Способ получения хлоргидратов цис-или транс-1,3-диметил-4- пропионилокси-4-фенил пиперидина
(») 27О736
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социаиистических
Республик (6l) Дополнительное к авт. свьд-ву (22) Заявлено26.03.68 (21)1228532/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) ОпубликованоСб.Сб, 76.,Бюллетень №17 (45) Дата опубликования описания10.05.76 (51) М. Кл.
С 07 Д 21 1/22
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК
547.822.3.07 (088.8) Б. В. Унковский и Ю. E. Казанцев (72) Авторы изобретения (7т) заявитель Московский оРдена ТРУдового КРасного Знамени инститУт тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТОВ
IIHC- ИЛИ ТРАНС-1,3-ДИМЕТИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИ-4-ФЕНИЛПИПЕРИДИНА
Известен способ получения смеси циси транс-иэомеров хлоргидратов 1,3-димеl атил-4-пропионилокси-4 фенилпиперидина, (анальгетика продина) взаимодействием
:1,3-диметилпиперидина-4 с фениллитием, образовавшуюся при этом смесь цис- и транс-из омер ов 1, 3-диметил-4-фенилпиперидола-4 подвергают разделению на индивидуальные геометрические иэомеры и последние этерификацией .хлористым пропионилом щ превращают в транс- или цис-продины.
В образующейся. смеси изомеров 1,3-диьетил-4-фенилпиперидолов-4, разделение которой связано с большими технологическими трудностями, количественно пре- П обладает транс-изомер (75%), отвечающий менее активному продину. Выход цис-изомера спирта, отвечающего более активному продину, не превышают обычно 25% от образующейся смеси. 20
С целью упрощения процесса путем исключения сложной и трудоемкой процедуры разделения стереоиэомерной смеси цис- и
1 транс-иэомеров, достижения строгой сте.реоселективности процесса, позволяющей 25
2 йолучать направленно в качестве единстве;ного изомера индивидуальные цис- и транс,продины без применения другого иэомера, предложен способ получения хлоргидратов цис- или транс-1,3-диметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина-4 (анальгетика продина). Способ заключается в том, что : на цис- или транс-иэомер 3,5,6-триметил
-(или 3-метил-6-этил)-6-фенилтетрагидро
-1,3-оксаэиц действуют 18%-ной соляной кислотой с последующим ацилированием об1,раэовавщегося при этом соответствующего стереоиэомерного 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 хлористым пропионилом. Кроме того, возможно дополнительно повысить выход цис- и транс-изомеров 1,3-диметил . .-4-фенилпиперидол-4 до 62-63% и отвечающих им транс- и цис-продинов до 5657% путем повторного вовлечения в про-, цесс не вступивших в реакцию исходных ,тетрагидро-1,3-оксазинов.
Пример 1. Получение цис-иэомера продина (P -продина).
A. Транс-изомер 3,5,6-триметил-6.фе ,нилтетрагидро-1,3 оксаэина. К раствору
270736
,3 < о
П р " м е р 3. Получение транс-изомере продина (А -продине).
А. Пис-изомер 3,5, б — триметил-6-фенилтетрагидрэ-1,3-оксазине. Аналогично огисанному в примере 1 при получении трекс4О изомера 3,5,6-триметил-б-фенилтетрегидро-1,3-оксазине из 8,5 -. (0,037 моль) .хлоргидрете транс-изомера 1,2-диметил. -l-фенил-3-метилеминопрэпаноле-l, 8,5 г
40%-ного формалина в присутствии 14 г поташа нагреванием в 30 мл спирта получают 7,1 г (7,5%) цис-изэмере 3,5,6-три метил-6-фе нил-те туегидр о- l, 3-c zc азина с т.кип. 105-107 С (0,35 мм рт,ст,);
Л о 1;5220;3 0,65 (Hag 5$ l> степени
5О активности, ацетон: гексен 1:2 ); т.к л. и хлоргидрете 202-203 С (из ацетона).
8,5 г (0,037 моль) хлоргидрета зритраизомера 1,2-метил-l-фенил-3-метилеминопропанола-l, 8,5 г 40%-ного водного раствора формальдегида в 30 мл спирта прибавляют 14 г поташа и нагревают 10 час на кипящей водяной бане, спирт отгоняют, остаток растворяют в 30 мл g g,зкстрагируют 100 мл эфира и экстракт высушивают безводным потаШем. После этгонки эфира
> и перегонки остатка в вакууме получают
7,5 г (80%) транс-изомера 3,5,6-триметил-.б-фенилтетрагидро-1,3-оксезина с т.кип. и 20
87-90 С при 0,35 мм рт.ст. д„1,5265;
EQ 0,7 — (gg gg. П степени ект11вности, ацетон: гексен 1:2) образующего хлоргидо И .рат с т.пл. 192-193 С (из ацетона).
Найдено, .к С Г4,51; Н 8,56; Я 5,85, Вычислено,%. С 64,58; Н 8,33;Ы 5,79.
Б. Цис-изомер-1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4. Смесь 7,1 г (0,035 моль) транс-изомере 3, 5, 6-триметил-б-фе нилтетрегидро-1,3-оксезина и 9 мл 18%-ной соляной кислоты нагревают 30 мин на кипящей водяной бане и эставляют на 24 чес при комнатной температуре. После этого вновь негревеют 2,5 час не кипящей бане и эстав;1яют на ночь, На другой день добавляют
28 мл воды, нейтрализуют 26%-ны..l водным раствором аммиака и зкстрегируют 80100 мл тэ 1уола. При концентрировании тс лу ольн ого экс тр акта и олучают с мес ь кристаллов и масла, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакуумном зкстракторе.
Получают 2,56 г (36,6%) цис-изомера
1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 с т.пл.
117-118 С (из гептена);Я 0,45 (Я О3
Я степени активности, ацетон; гексен 1:2).
11аслообразный остаток (4,5 г) дает при тонкослойной .хроматографии две пятна с 7 0,72 (исходный оксазин НЖ 0,45), примесь цис-нзомера 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4. При повтэрном вовлечении остатка в реакцию аналогичным путем по1 ° .. лучают дополнительно 1,7 г цис-изомера.
Всего получают 4„26 г (60%) цис-изомере 1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4.
В, Цис -изомер 1.3-диметил-4-фенин-4-прэпионилэксипиперидина. 4 г цис-изомера
1,3-диметил-4-феннлпиперидоле-4 с -..пл. о
117-118 С растворяют в 20 мл прэпионового ангидрида. После нагревания в течение 10 чес не кипящей водной баке и. быток пропионового ангидриде отгоняют в 55 вакууме, остаток переводят в основание избытком 109 К СО . Выделивц ееся мес1с
3 зкстрегируют эфиром и зфирьгу1о вытя1кку сушат безводным углекислым калием. 3ÂTeì эфирную вь тяжку,гтфильтро ;.ывеют и обре- 4
t бетывают гезообразнымЯЯ. Осадок цис,изэмера 1 3-диметил-4-фенил-4-пропионилэксийиперидина хлоргидрата отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацео
1тон-метанол, т.пл, 195-196 С. Выход
3,55 г.
Пример 2. Получение цис-moMepa продина (g -продина). Аналогично писанному в примере 1 при получении тренс3,5,6-триметил-б-фенилтетрагидро-l, 3-оксазана из 7,5 r (0,033 моль) хлоргидрата 1-этил-1-фенил-3-метиламинопропаноле 7,5 r 40 /-ного формальдегида в присутствии 12,5 г г:.этеше получают 7,1 r (8 9%) 1-метил-б-фенил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксазина с т.кип. 89-90 С (0,25 мм рт,ст),gд 1 5220;gf 0,71 (3403
Й-степень активности, ацетон; гексан 1:2 ).
Полученный продукт нагревают с Ь Мп
1Ю1-нэй соляной кисло ы, как описано в примере 1, и после аналогичной обработки получают 2,7 г (38%) цис-изомера
1,3-диметил-4-фенилпиперидола-4 с т.пл. о
117-118 С (из гептене);Щ 0,45. Вещество этерифицируют и после этерификации получают хлоргидрет цис-изэмера 1,3-диметил-4-фенил-4-пропионоксипиперидинв о с т.пл. 195-196 С после перекристаллизеции из смеси метанол-ацетон. Продукт полностью идентичен полученному в примере 1. Депрессии не дает.
Найдено,. 1ь: С 64,50; Н 8,45, И 5,93. Н К И
Вьт 1ис;1знэ,", : С 64,58; Н 8.,3 3; М 5,79.
Б. Транс-1 зо. .р-l,Ç-диметил-4-фенил-4-llpo. Нэнилоксипиперидина 1,С -ирэдин), Л11Е11ОГИЧ«Э ЭПИСЕННО!.. У В ИPP tttt" Ре l ПРИ
\ г пэлу чении транс 11 1эм1 .р:- . 1, 3 — ди Г,. ети 1-4270736
Составител H. Бочарова
Редактор Т. Рыбалова Техред А. Демьянова- Корректор 3. Фанта
Заказ 293/10 Тираж 576 Подписное
UHNHfIH Государственногв комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035,Москва, Ж-Э5, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, Ул. Гагарина, 101 -фенилпиперидола-4- нагреванием 7,0 г (0,035 моль) цис-изомера 3,5,6-триме-. тил-6-фенил гетрагидро-l,3-оксазина с
19 мл 19%-й.ой соляной кислоты получают
42,5 г (37%) транс-изомера 1,3-диметил-!
-4-фенилпиперидола-4 с т.пл. 103-104 С с (из гептана);ф 0,35 (Я8 0д Ц степени активности, ацетон: гексан 1 Х
После этерификации этого спирта получают хлоргидрат транс-изомера 1,3-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперицина о (продана) с т.пл. 220-221 С (из смеси метанол-ацетон). формула изобретения !
Способ получения хлоргидратов цис- или
|транс-1,3-диметил-4-пропионилокси-4-фениппиперидина, о т л и ч а ю ш и и с я
5 тем, что, с целью повышения выхода и сте,реонаправленности процесса, цис- или трансиз омер-3, 5, 6-три метил-, или (3-метил-6) -этил ) -б-фенил-тетрагидро-1, 3-оксазин об, рабатывают соляной кислотой с последуюцщм
16,ацилированием образовавшегося при этом соответствующего стереоизомерного 1,3 -диметил-4-фенил-пиперидола-4- хлористым пропионилом,
