Получения гетероциклических соединенийспособ

 

f !

Г

1 (А Й И Е 2758

Со!ое Советоких

Социалиотичеоких

Реопублик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 02 1!.1966 (№ 1053413/1131657f23-4) Кл. 12р., 1/20

12р, 10/10 !

ЧПК С 07d

С 07 1

Приоритет

Комитет оо делает ивооретеиий и открытий

Qpll Совете Министров

СССР

УДК 547.833.1.07 (С88.8) Опубликовано ОЗ.Ч11.1970. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 25.ХП.1970

Лвтор изобретения

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос ЛГ» (Швейцария) Зая L-, è Tåëü

СПОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ ГПЕРОЦИКЛИ11ЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

115

G=0

N !

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения гетероциклических соединений общей формулы где P

Rs = R1 — водород, метильнач группа;

R5 — Водород;

Рв — алкильный остаток, содержащий от 1 до 4- атомов углерода, алкинил- или алкенилгруппа, содержащие от 3 до 4 атомов углерода, или низшая диалкиламиноалкилгруппа;

Х вЂ” водород, хлор, трифторметильный остаток.

Способ. заключается в том, что соединение общей формулы где R>, R, Ra, R1, R5, Х вЂ” имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке соеди15 пением общей формулы Re — Y, где

RÄ- имеет вышеуказанные значения, а

Y — хлор, бром, йод; в среде инертного органического растворителя, например диметилсульфоксида, диоксана, диметилформамида, B присутствии сильного безводного основания, например третичного бутоксида калия, гидрида натрия, этоксида натрия. Продукты выделяют пзвестным способом.

Пример 1. Гидрохлорид 5-метил-5,6,7,9, 25 10,14b-гексагидроизохиноло - (2,1- d) - бензо(1,4) - диазепин-6-он.

1 г 5, 6, 7, 9, 10, 146 - гексагпдроизохиноло - (2,1-d-)-бензо-(1,4)-диазеппн -6 - он растворяют в 6 сп диметплформамида. За30 тем к полученному раствору добавля275882 ют 0,14 г гидрида натрия (56 / >-ный раствор в минеральном масле), и эту смесь нагревают

30 лаан при температуре 80 С. После того как температура достигнет 80 С к полученной смеси добавляют в течение 30»гин раствор

0,58 г йодистого метила в 3 слй диметнлформамида. По окончании добавления нагревание продолжают 1 час, поддерживая температуру на уровне 80 С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 8 сл- ацетона и пропускают газообразный сухой хлористый водород. При этом получают гидрохлорид 5 - метил-5,6,7,9,10,14b-гексагидропзохиноло- (2,1-d) -бензо - (1,4) - дпазсппн-б - она с т. пл. 260 — 262 С.

Пример 2. 2-Хлор-5-этил-5,6,7,9,10,146-гексагидроизохпноло - (2,1-d) -бензо - (1,4) диазепин-б-он.

6 г 2- хлор-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d)-бензо-(1,4) - диазепин - б - oltB растворяют в 25 с» 3 очищенного диметилформамида. К полученному раствору добавляют небольшими дозами 1,03 г гидрида натрия (56- /о-ный раствор в минеральном масле), и смесь нагревают до температуры 90 — 100 С.

После 30-минутного перемешивания раствор становится молочно-белым, затем к нему добавляют 3,56 г йодистого этила, растворенного в 5 слз абсолютного диметилформамнда в течение 1 час. Полученную смесь дополнительно выдерживают 90 яин при температуре

90 — 100 С. Далее растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 с»а хлороформа, который предварительно дважды промывают водой порциями по 75 с» . Полученный раствор сушат над сернокислым натрием.

Из отфильтрованного раствора хлороформ удаляют при уменьшенном давлении. Остающийся коричневый маслообразный продукт кристаллизуют из 80 сл 95 /о-ного этанола при 0 С. Кристаллы отфильтровывают и промывают 10 c»i> этанола. Получают 2-хлор-5этил - 5,6,7,9,10,146-гексагидроизохиноло- (2,1d)-бензо-(1,4) - диазепин-6-он с т. пл. 168—

170 С. После двукратной перекристаллизацип продукта из этанола т. пл. до 171 †1 С.

Альтернативный способ получения 2-хлор5 - этил - 5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло(2,1-d) — бензо - (1,4)-диазепин-б-она.

К раствору 2 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло-(2,1-d)-бензо - (1,4)-диазепин6-она в 25 лл диметилсульфоксида прибавляют 0,8 г трет-бутоксида калия. Затем смесь выдерживают 15 лшн при комнатной температуре, и после этого прибавляют по каплям

1 г этилйодида. Полученную таким образом реакционную смесь оставляют на ночь прп комнатной температуре, а затем медленно разбавляют водой. При этом 2-хлор-5-этил-5,6,7, 9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) -бепзо(1,4)-диазепин-б-он выпадает в осадок в виде белых игл.

Применяемое как исходное соединение для получения соединения примера 2 2-хлор-5,6, 7,9,10,14b - гексагидроизохиноло-(2,14) - бен5

15 го

65 зо- (1,4) -диазепип-6-он можно получить следующим образом. а) N- (P-Фенэтил) -2-нитро-5-хлорбепзамид.

Раствор из б г 2-нитро-5-хлорбензоплхлорида в 6 сл диоксана прикапывают прн сильном перемешивании в течение 30 лаан к смеси пз 3 г р-фенэтиламипа и 1 г натрийгидроксида в 15 сл воды и 5 сл> диоксана при 35 — 40 С.

Затем продолжают перемешивать в продолжении 30 лин. При добавлении воды выкрпсталлизовывают N- (P-фенэтил) 2-нитро-5-хлорбензамид, который перекр IcTBJIëèçoâûâàþò из смеси этилацетата и простого диэтилэфира. Полученный таким образом N- (р-фенэтил) -2-нитро-5-хлорбепзамид кристаллизуется в виде белых призм с т. пл. 102 — 104 С. б) 1- (2-Нитро-5-хлорфенил) - 3,4 - дигидроизохннолин.

К горячему раствору из 1 г N-(р-фснэтил)2-нитро-5-хлорбензамида в 5 сл> ксилола прибавляют 2 г фосфорпентокспда и нагревают 5 час с обратным холодильником. Затем упаривают органический растворитель в вакууме и липкий остаток подвергают разложению с ледяной водой. Полученный водный слой экстрагируют с простым диэтилэфиром, причем регенерируют непрореагировавший исходньш продукт. Далее подщелачивают водный слой с помощью концентрированного натрового щелока, Выпавший при этом кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из простого диэтилэфира/пентана.

Полученный таким образом 1-(2-нитро-5-хлорфенил) -3,4-дигидроизохинолпн кристаллизуется в виде желтых призм с т. пл. 124 — 125 С. в) 1- (2-Амино-5-хлорфепил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин.

10 г 1- (2-нитро-5-хлорфенил) -3,4 - дигпдроизохинолина растворяют в 40 л л метанола и

20 c»I> диоксана, и к полученному раствору прибавляют 0,5 г углевого палладийкатализатора (10 /О палладия) в 50 с,я3 метанола и

15 сл воды. К этой смеси приливают в течение 45 лаан при 50 — 60 С раствор из 7 г натрийборгидрида в 50 c,è метанола. Затем избыток натрийборгидрида подвергают разложению уксусной кислотой и отфильтровывают катализатор. Смесь подщелачивают 2 н. водным раствором гидроксида натрия, после чего разбавляют водой, причем выкристаллизовывается 1- (2-амино-5-хлорфепил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин. После перекристаллизации из смеси метанола и воды соединение плавится при 135 †1 С. г) 1-(2-Амино-5-хлорфенил) - 2 - карбоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Смесь из 5 г 1-(2-амина-5-хлорфенил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина, 4 г этилбромацетата, 2.,5 г триэтиламина и 1 г йодида натрия в 100 сл этанола нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 150 сю этанола и 40 сло 2н. водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор нагревают 3 час до 60 С, Затем упаривают

275882

Таблица

Вычислено, о, Найдено, о

/go примера

Соединение

С Н

О Ci

68,7 6,1

9,3

5,1

68,7

6,0

8,9

5,0

69,9

6,1

8,6

10,4

69,8 5,9

8,6

4,9 10,8

5,0 спирт в вакууме, при этом выпадает непрореагировавший исходный продукт, который отфильтровывают. К фильтрату прибавляют

40 смз 2 н. соляной кислоты, причем реакционный продукт выпадает в виде мелких белых кристаллов. После перекристаллизации из этанола получают 1- (2-амино 5-хлорфепил) -2карбоксиметил-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин с т. пл. 163 — 165 С. д) 2-Хлор-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло- (2,1-d) -бензо- (1,4) -диазепин-6-оп.

Сырой 1-(2-аминохлорфенил) - 2 - карбоксиметил — 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 30 .иин до 170 С. Затем перекристаллизовывают кристаллический сырой продукт из этанола и получают при этом 2-;лор-5,6,г,9, 10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-д) - бензо(1,4) -диазепин-6-он с т. пл. 220 — 2 2 С.

Исходные соединения, используемые в остальных примерах, мо кно получи ь аналогичным образом из соответствующих соединений.

Пример 3. 2-Хлор-5-пропаргил-5,6,7,9,10, 140 - гексагидроизохиноло - (2,1 - d) - бензо(1,4) -диазепин-б-он.

Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14-b-гексагпдроизохиноло-2,1-d) - бензо- (1,4) -диазепин-6-она, 1,03 г

56%-ного гидрата натрия и 2,88 г бромистого пропаргила получают 2-хлор-5-пропаргпл-5,6, 7,9,10,14b - гексагидроизохиноло-(2,1-d)-бензо(1,4)-диазепин, имеющий т. пл. 168 — 170 С.

Пример 4. 2-Хлор-5-аллил-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2,1-d) -бензо- (1,4) - диазепин-6-он.

Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло - (2,1-д) -бензо- (1,4) -диазепин - 6 - она, 1,03 г 56о о-ного гидрата натрия и 2,9 г бромистого аллила, получают 2-хлор-5-аллил5,6,7,9,10,14b — гексагидроизохиноло - (2,1 - d)бензо- (1,4) -диазепин-6-он, имеющий т. пл.

159 †1 С.

Пример 5. 2-Хлор-5-пропил-5,6,7,9,10,146гексагидроизохиноло - (2,1 - d) - бензо- (1,4)— диазепин-6-он.

Согласно способу, описанному в примере 2, в результате проведения реакции обмена между 6 г 2-хлор-5,6,7,9,10,140-гексагидроизохиноло - (2,1-d) -бензо- (1,4) -диазепин-6-она, 1,03 г

Гидрохлорид 5-метил-5,6,7,9,10,14Ь - гексагидроизохиноло - (2,1d) -бензо- (1,4) - дпазепин-6-оиа .

2-Хлор-5-этил-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо-(1,4)-диазепин6-он

5%-ного гидрата натрия и 4,1 г йодистого пропила получают 2-хлор-5-пропил - 5,6,7,9, 10,14b - гексагпдроизохиноло — (2,1 - d)-бензо(1,4) -диазепин-6-о, имеющий т. пл. 187— 90 С.

Пример 6. Дигидрохлорид 2-хлор-5- (3-диметиламинопропил-1) — 5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло-2,1-d-бензо- (1,4) - диазеппн-б-она.

Согласно способу, описанному в примере 2, в результате реакции обмена между 8 г

2-хлор - 5,6,7,9,10,14b - гексагидро - нзохиноло(2,1-d)-бензо — (1,4) - дпазепин-6-она, 1,39 г

56%-ного гидрида натрия и 4,88 г 3-xëîð-1диметилампнопропаíа получают 2-хлор-5(3-диметиламинопроппл - 1)-5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло - (2,1-d) -бепзо- (1,4) - диазепин-6-он, дигпдрохлорид, имеющий т. пл.

193 — 200 С (с разложением).

По описанному в примере 2 методу проводят реакции обмена, приведенные в следующих примерах.

Пример 7. Проводят реакцшо обмена 2хлор-12,13-диметокси-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохпноло — (2,1-d) - бензо-(1,4) - диазепин6-она с метилйодом. Получают 2-хлор-12,13диметокси-5-метил-5,6,7,9,10,14b - гексагидропзохино Io - (2,1-а) -бензо- (1,4) -диазепин-6-он с т. Пл. 175 — 177 С.

Пример 8. Проводят реакцию обмена

2-трифторметил — 5, 6,7,9.10,14b-гексагидроизохиноло - (2,1-d) -бензо- (1,4) -диазепин-6-она с метилйодидом. Получают 2-трифторметил-5метил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло(2,1-d)-бензо-(1,4)-диазепин-6-он с т. пл. гидрохлорида 221 — 225 С.

Пример 9. Проводят реакцию обмена

2-хлор-10,10-дпметил — 5,6,7,9,10,146 — гексагидроизохиноло — (2,14) - бензо (1,4) - диазепин6-она с метилйодидом. Получают 2-хлор-5,10, 10-трпметил - 5,6,7,9,10,14b — гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо-(1,4) - диазепин-6-он с т. пл. 190 †1 С.

Пример 10. Проводят реакцшо обмена

2 - хлор-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло(2,1-d) - бензо- (1,4) -дназеппн-6-она с метплйодидом. Получают 2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10, 14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо(1,4)-диазепин-6-он с т. пл. 95 — 97 C. Гидрохлорид т. пл. 267 — 270 С.

В таблице приведен элементарный анализ полученных соединений.

275882

П р о д о л ж е н и е.

Найдено, е

Вычислено, % 1 а примера н м

Соединение

О

N О

2-Хлор-5 - пропаргил - 5,6,7,9,10,14Ь - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо - (1,4)диазепин-6-он .

10,6

5,3 8,6

71,1

5,1

8,3 4,8

71,3

5,0

10,5

2-Хлор-5-аллил - 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бепзо - (1,4)-диазеппн-6-он

8,3 4,7

10,4

5,9 8,2

4,9

5,7

70,9

10,5

71,1

2-Хлор-5-пропил-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) -бензо - (1,4) -диазепин-6-он

6,7

8,2 4,7

10,7

4,7

6,5 8,0

70,5

10,4

70 1

2-Хлор-5- (3-диметиламинопропил-1) - 5,6,7, 9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d)бензо- (1,4) -диазепин-6-он

22,4

6,3

9,0 4,3

4,4

6,4 9,0

22,7

57,7

57,9

Гидрохлорид 2-хлор - 12,13,-диметокси - 5метил-5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло- (2,1-d) -бензо- (1 4) -диазепин-6-он

6,85,4

11,7

5,2 6,7

17,3

17,5

58,7

11,7

58,4

Гидрохлорид 2-трифторметил - 5-метил-5,6, 7,9,10,14b - гексагидропзохиноло-(2,1-d)бензо-(1,4) - диазепин-6-он

4,7

7,3

9,2

59,6

9,3

4,6 7,1

59,7

2-Хлор - 5,10,10- триметил - 5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2,1 - d) - бензо(1,4) -диазепин-6-он

70,1

6,7

8,2 4,7

10,7

10,4

70,5

4,7

6,5 8,0

2 - Хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14b - гексагидро,изохиноло-(2,1-d)-бензо-(1,4) - диазепин6-он

5,8

5,1

11,3

68,9

11,4

5,3

6,0

68,8

Предмет изобретения

С=О

)т

45

Составитель С. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Корректоры: Л. Б. Бадылама и О. Б. Тюрина

Заказ 3714/19 Тираж 480 Подписное

Ц1П П1ПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы где R<=R — водород, оксиметильная группа;

Кз=К водород, метильная группа;

Кз — водород;

R — алкил с С до С1, низшая диалкиламиноалькильная группа, алкинил или алкенил с Сз до

С, Х вЂ” водород, хлор, трифторметильная группа, 35 отличающийся тем, что соединение общей формулы. подвергают взаимодействию с соединением о6щей формулы

Re — г где Ri Кв, Кз, R4, Кв, Рв, Х имеют вышеука. занные значения, а Y — хлор, бром, йод, и

55 среде инертного органического растворителя, например диоксана, диметилформамида, диметилсульфоксида, в присутствии сильного безводного основания, например третичного бутоксида калия, гидрида натрия, этоксида натрия, 60 с последующим выделением продукта известным способом.