Способ получения гидрогелей, характеризующихся сочетанием высокого модуля упругости и высокой абсорбционной способности

Изобретение дополнительно относится к способам получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, композициям, содержащим поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, и способам применения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, например, для лечения избыточной массы тела или ожирения или для усиления гликемического контроля. Описана карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, для снижения потребления калорий, снижения массы тела, лечения ожирения, усиления гликемического контроля, лечения или профилактики диабета и/или для применения в качестве абсорбирующего материала, полученная способом, включающим поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой, где вязкость указанной карбоксиметилцеллюлозы в виде 1% (мас./мас.) водного раствора при 25°С составляет более 6000 сП и индекс полидисперсности составляет менее 8. Также предложены способ получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, способ лечения избыточной массы тела или ожирения у субъекта, способ усиления гликемического контроля у субъекта, способ лечения или профилактики диабета. Технический результат: улучшение абсорбционных и реологических свойств поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. 8 н. и 41 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 11 пр.

 

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки US 62/109392, поданной 29 января 2015 года. Полное содержание вышеуказанной заявки включено в настоящее описание посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Полимерные гидрогели представляют собой поперечно-сшитые гидрофильные полимеры, способные абсорбировать и удерживать большие количества воды. Некоторые из указанных материалов способны абсорбировать более 1 кг воды на грамм сухого полимера. Поперечные сшивки между макромолекулярными цепями образуют сетчатую структуру, которая обеспечивает структурную целостность системы полимер-жидкость и предотвращает полное растворение полимера, при этом позволяя удерживать водную фазу внутри молекулярной сетчатой структуры. Полимерные гидрогели, обладающие особенно большой способностью удерживать воду, называются суперабсорбирующими полимерными гидрогелями (SAP). Высокая абсорбционная способность под нагрузкой (AUL) также представляет собой общую характеристику SAP, которую, в общем, не демонстрируют полимерные гидрогели, обладающие меньшей способностью удерживать воду. Помимо давления, на способность полимерного гидрогеля, такого как SAP, удерживать воду, могут влиять рН и другие условия окружающей среды. Применения высокоабсорбирующих полимерных гидрогелей включают применения в качестве впитывающего слоя в области абсорбирующих средств для личной гигиены (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) и в качестве устройств для регулируемого высвобождения воды и питательных веществ в засушливые почвы.

В данной области техники известны карбоксиалкилцеллюлозные материалы и другие карбоксиалкилполисахариды. Карбоксиалкилцеллюлозные материалы можно получить обработкой целлюлозного материала карбоксиалкилирующим агентом, таким как хлоралкановая кислота, обычно монохлоруксусная кислота, и щелочью, такой как гидроксид натрия, необязательно в присутствии спирта. Такие карбоксиалкилцеллюлозы обычно растворимы, в воде. Известны различные способы, позволяющие сделать такие растворимые в воде карбоксиалкилцеллюлозы нерастворимыми в воде. Однако такие способы основаны на механизме стабилизации, который не включает применение какого-либо сшивающего агента; способ включает выбор соответствующего диапазона температуры и времени термообработки для преобразования водорастворимого производного целлюлозы в нерастворимую в воде форму. Полученная стабилизация обусловлена, по-видимому, главным образом физическими, а не химическими эффектами. Фактически, при определенных значениях рН, обычно от приблизительно 10 и выше, производные целлюлозы снова становятся растворимыми в воде. (Flory, J.P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953).

Другие способы придания нерастворимости карбоксиалкилцеллюлозным материалам включают термообработку карбоксиалкилцеллюлозы в присутствии избытка карбоксиалкилирующих реагентов и побочных продуктов реакции карбоксиалкилирования с получением нерастворимой в воде карбоксиалкилцеллюлозы, обладающей желаемыми свойствами и характеристиками абсорбирования и удержания жидкости. В указанных случаях, применение ускорителей и катализаторов для стимулирования стабилизации (т.е. постоянной поперечной сшивки), в сочетании с неравномерным распределением степени поперечной сшивки, дает нерастворимый материал с низкой способностью к набуханию (Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).

Гидрогели на основе целлюлозы можно получить путем физической или химической стабилизации водных растворов целлюлозных соединений. Дополнительные природные и/или синтетические полимеры объединяли с целлюлозой с получением композитных гидрогелей с конкретными свойствами [Chen, Н.; Fan, М. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273] (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio and L. Nicolais' "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel crosslinked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, No. 1 (2004) 92-96). Физические термообратимые гели обычно получают из водных растворов метилцеллюлозы и/или гидроксипропилметилцеллюлозы (в концентрации от 1 до 10 мас. %) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. Механизм гелеобразования включает образование гидрофобных связей между макромолекулами, содержащими метоксигруппы. При низких температурах полимерные цепи в растворе гидратированы и просто переплетены друг с другом. По мере повышения температуры макромолекулы постепенно теряют свою гидратацию до тех пор, пока не будут образованы полимер-полимерные гидрофобные связи, образуя, таким образом, сетчатую структуру гидрогеля. Температура перехода золь-гель зависит от степени замещения простых эфиров целлюлозы, а также от добавления солей. Более высокая степень замещения производных целлюлозы обеспечивает им более гидрофобный характер, тем самым понижая температуру перехода, при которой образуются гидрофобные связи. Аналогичный эффект достигают путем добавления солей к раствору полимера, так как соли уменьшают уровень гидратации макромолекул, притягивая молекулы воды в свое окружение. Как степень замещения, так и концентрацию солей можно соответствующим образом скорректировать для получения конкретных составов, превращающихся в гель при 37°C и, таким образом, потенциально подходящих для биомедицинских применений [Tate, М.С.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725.]. Однако физически поперечно-сшитые гидрогели обратимы [Те Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42] и, таким образом, могут быть текучими в данных условиях (например, при механической нагрузке) и могут неконтролируемо разрушаться. Из-за указанных недостатков физические гидрогели на основе метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) не рекомендуют для применения in vivo.

В отличие от физических гидрогелей, демонстрирующих свойства текучести, стабильные и жесткие сетчатые структуры целлюлозы можно получить, вызывая образование химических необратимых поперечных сшивок между цепями целлюлозы. Для образования стабильных сетчатых структур на основе целлюлозы можно применять либо химические реагенты, либо физические воздействия (т.е. высокоэнергетическое излучение, термическое поперечное сшивание). Степень поперечной сшивки, определяемая как число мест поперечной сшивки на единицу объема полимерной сетчатой структуры, влияет на диффузионные, механические свойства и свойства разрушения гидрогеля, а также на сорбционную термодинамику, и может контролироваться в определенной мере в процессе синтеза. Перед поперечным сшиванием для получения стабильных гидрогелей с заданными свойствами можно выполнить конкретные химические модификации целлюлозного скелета. Например, была разработана силилированная ГПМЦ, которую поперечно сшивают посредством реакций конденсации при снижении рН в водных растворах.

В качестве дополнительного примера, была синтезирована модифицированная тирамином карбоксиметилцеллюлоза натрия (NaKMU.) с получением составов, способных к ферментативному гелеобразованию, для доставки в клетки [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. Фото-поперечное сшивание водных растворов производных целлюлозы достигают при правильной функционализации целлюлозы. Однако применение химических сшивающих и/или функционализирующих агентов приводит к получению продукта, не подходящего для перорального введения, особенно в значительных количествах и при длительном применении.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится, в части, к обнаружению того факта, что химическое поперечное сшивание высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы с низким индексом полидисперсности приводит к образованию поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, обладающей значительными абсорбционными свойствами, реологическими свойствами и другими положительными характеристиками.

Настоящее изобретение относится к способам получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, содержащей поперечно-сшитую высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу. Изобретение дополнительно относится к поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозе, полученной с применением таких способов. Такие поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы обладают как высоким модулем упругости, так и высокой абсорбционной способностью, как описано здесь далее. Фактически, поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы по изобретению обладают значительно большей эластичностью, но при этом сходными абсорбционными свойствами по сравнению с известными в области техники поперечно-сшитыми карбоксиметилцеллюлозами. Это открытие стало неожиданным, поскольку повышение эластичности обычно сопровождается уменьшением абсорбционных свойств (Flory J.P., "Principles of Polymer Chemistry", Cornell University Press, Ithaca NY, (1953); Peppas L.B. and Harland R.S. in "Absorbent Polymer Technology" Ed by L.B. Peppas, Elsevier Pub., Amsterdam (1990); F.L. Buchholz and N.A. Peppas Superabsorbent Polymers, Eds., ACS Symposium Series 573, Washington, DC, 4, p. 50 (1994)).

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, включающему стадию поперечного сшивания высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой. Способ дополнительно обеспечивает поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы, полученные таким способом. Предпочтительно, высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу поперечно сшивают лимонной кислотой в количестве, составляющем от приблизительно 0,05 мас. % до приблизительно 0,5 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, включающему стадии (1) получения водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) необязательно перемешивания раствора, например, путем размешивания; (3) выделения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты из раствора и (4) нагревания композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты при температуре по меньшей мере приблизительно 80°C, осуществляя тем самым поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой. В одном варианте осуществления композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты измельчают до проведения стадии (4). В одном варианте осуществления композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты нагревают на стадии (4) до температуры приблизительно 80°C или выше. Способ дополнительно необязательно включает стадии (5) промывки поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со стадии (4) и (6) измельчения промытой поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

Водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты предпочтительно получают добавлением карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты к воде и перемешиванием, например, размешиванием полученной смеси в течение достаточного количества времени для создания гомогенного раствора.

Высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации по меньшей мере приблизительно 1 мас. % от массы воды, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 2 мас. %, 4 мас. % или 5 мас. %. В одном варианте осуществления концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет приблизительно 6 мас. % от массы воды. В некоторых вариантах осуществления концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 2 мас. % до приблизительно 10 мас. %, от приблизительно 4 мас. % до приблизительно 8 мас. %, от приблизительно 4,5 мас. % до приблизительно 7,5 мас. %, от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 7 мас. % или от приблизительно 5,5 мас. % до приблизительно 6,5 мас. % от массы воды.

Лимонная кислота предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от приблизительно 0,05 мас. % до приблизительно 0,5 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы. Более предпочтительно, лимонная кислота присутствует в концентрации от приблизительно 0,1 мас. % до 0,5 мас. %; 0,4 мас. % или менее; или 0,35 мас. % или менее от массы карбоксиметилцеллюлозы. В одном варианте осуществления лимонная кислота присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,4 мас. %, от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от 0,2 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от приблизительно 0,25 мас. % до приблизительно 0,35 мас. % или приблизительно 0,2 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы.

В одном варианте осуществления водный раствор состоит по существу из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, например, в виде натриевой соли, лимонной кислоты и воды. В предпочтительном варианте осуществления раствор состоит по существу из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы натрия, лимонной кислоты и воды. Вода предпочтительно представляет собой очищенную воду, такую как дистиллированная или деионизированная вода. В этом варианте осуществления способ проводят, по существу, при отсутствии любого другого агента, который может влиять на рН.

Реакцию поперечного сшивания предпочтительно проводят, по существу, при отсутствии катализатора.

В другом варианте осуществления изобретение относится к поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозе, полученной раскрытыми здесь способами. Такие поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы включают карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, обладающие высоким модулем упругости и высоким коэффициентом поглощения среды, если они определены, как указано здесь. Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза по настоящему изобретению дополнительно относительно нечувствительна к высокой ионной силе кишечного сока. Комбинация высокой сорбционной способности с высоким модулем упругости является преимуществом для ряда применений этих материалов в терапиях, направленных на желудочно-кишечный тракт, таких как лечение ожирения и гликемический контроль. Без привязки к конкретной теории полагают, что набухший гидрогель в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта благодаря эластичности, лучше связывая один из проглоченных продуктов, увеличивает периодичность опорожнения желудка и эластическую реакцию на стенки желудка. Более того, в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта более высокая эластичность набухшего гидрогеля может замедлить транспорт глюкозы, уменьшая гликемические пики, в дополнение к созданию большого объемного препятствия в кишечнике. Было показано, что в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта частично переваренная пища с высокой эластичностью и массой играет основную роль в метаболических путях, способствующих потере массы тела (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). Таким образом, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза по изобретению предполагается для лечения ожирения и усиления гликемического контроля посредством нескольких механизмов.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способам применения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы по изобретению, например, для снижения потребления калорий, снижения массы тела или лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в этом. Изобретение также относится к способам применения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы по изобретению в способах усиления гликемического контроля, лечения диабета или профилактики диабета у субъекта, нуждающегося в этом. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям и изделиям, содержащим поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу по изобретению.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1 иллюстрирует предлагаемый механизм поперечного сшивания целлюлозного полимера лимонной кислотой.

Фигура 2 представляет собой график, показывающий концентрацию глюкозы в диализате для испытаний, проведенных с гидрогелем А и гидрогелем В, в виде функции времени, как описано в примере 6.

Фигура 3 представляет собой график, показывающий коэффициент поглощения среды (MUR) в виде функции времени после распада капсулы для гидрогеля А и гидрогеля В, как описано в примере 7.

Фигура 4 представляет собой график, показывающий вязкость в виде функции времени для гидрогеля А и гидрогеля В, как описано в примере 8.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий коэффициент поглощения среды в виде функции времени для гидрогеля А и гидрогеля В, как описано в примере 8.

Фигура 6 представляет собой график, показывающий G' в виде функции времени для гидрогеля А и гидрогеля В, как описано в примере 8.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозе, способам получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, способам применения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и изделий, содержащих поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к обнаружению того, что химическое поперечное сшивание высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы обеспечивает поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, обладающую положительными свойствами.

Высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу можно поперечно сшивать химически, применяя подходящий полифункциональный, например, бифункциональный сшивающий агент, который образует ковалентные поперечные сшивки. Подходящие сшивающие агенты включают поликарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота или лимонная кислота, дивинилсульфон (ДВС), альдегиды, такие как ацетальдегид, формальдегид и глутаровый альдегид, диглицидиловый эфир, диизоцианаты, диметилмочевину, эпихлоргидрин, щавелевую кислоту, фосфорилхлорид, триметафосфат, триметилолемеламин и полиакролеин. Карбоксиметилцеллюлоза также может быть поперечно сшита сама по себе без присутствия сшивающего агента в продукте. Например, карбоксиметилцеллюлозу можно поперечно сшивать в присутствии карбокси активирующего агента, такого как карбодиимид, или путем термообработки. Также возможно получение ионно или физически поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

Предпочтительно высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу поперечно сшивают лимонной кислотой.

В одном варианте осуществления способ получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы включает стадии: (1) получения водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) необязательно перемешивания раствора; (3) выделения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты из раствора; и (4) нагревания композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты при температуре по меньшей мере приблизительно 80°C, получая тем самым поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу. В одном варианте осуществления композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты измельчают до проведения стадии (4) и необязательно просеивают для получения частиц требуемого диапазона размеров. В одном варианте осуществления продукт поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со стадии (4) промывают и измельчают, например, дроблением или размолом и, необязательно, просеивают.В некоторых вариантах осуществления композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты измельчают до проведения стадии (4) и необязательно просеивают для получения частиц требуемого диапазона размеров; и продукт поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со стадии (4) измельчают для получения поперечно-сшитых частиц карбоксиметилцеллюлозы, и частицы необязательно просеивают.

Карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации по меньшей мере приблизительно 1 мас. % от массы воды, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 2 мас. %, 4 мас. % или 5 мас. %. В одном варианте осуществления концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет приблизительно 6 мас. % от массы воды. В некоторых вариантах осуществления концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 2 мас. % до приблизительно 10 мас. %, от приблизительно 4 мас. % до приблизительно 8 мас. %, от приблизительно 4,5 мас. % до приблизительно 7,5 мас. %, от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 7 мас. % или от приблизительно 5,5 мас. % до приблизительно 6,5 мас. % от массы воды.

Лимонная кислота предпочтительно присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от приблизительно 0,05 мас. % до приблизительно 0,5 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно лимонная кислота присутствует в концентрации приблизительно 0,4 мас. % или менее, или 0,35 мас. % или менее от массы карбоксиметилцеллюлозы. В одном варианте осуществления лимонная кислота присутствует в растворе стадии (1) в концентрации от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 0,5 мас. %, от 0,15% до приблизительно 0,4 мас. %, от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от 0,2 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от приблизительно 0,25 мас. % до приблизительно 0,35 мас. % или приблизительно 0,2 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы.

В способах по изобретению композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты можно выделить из раствора любым способом, который позволяет избежать существенного ухудшения абсорбционных характеристик полученной поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Примеры таких способов включают сушку выпариванием, сушку вымораживанием, осаждение, центрифугирование, сушку распылением, сушку в критической точке и тому подобное.

В способах по изобретению композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты предпочтительно выделяют путем сушки выпариванием при температуре в диапазоне от приблизительно 10°C до приблизительно 100°C, предпочтительно от приблизительно 45°C до приблизительно 80°C. В некоторых вариантах осуществления сушку проводят при начальной температуре приблизительно 80°C или выше, например, от 80°C до 100°C, для того, чтобы существенно уменьшить объем раствора, затем температуру снижают ниже 80°C для завершения сушки. Например, раствор можно сушить сначала при 85°C, а затем температуру можно понизить до 50°C для завершения сушки. Естественно, могут быть применены более высокие температуры, если раствор находится под давлением. Более низкие температуры могут быть применены, если раствор помещают под вакуум. В одном предпочтительном варианте осуществления сушку выпариванием проводят при температуре от приблизительно 65°C до 75°C или приблизительно 70°C.

В вариантах осуществления способов по изобретению, где раствор сушат путем нагревания, стадию выделения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты и стадию поперечного сшивания композита можно объединить в одну стадию, предпочтительно с изменением температуры.

Другие способы выделения композита, которые могут быть применены в способах по изобретению, включают осаждение, при котором осаждающий агент (осадитель), такой как метанол, этанол или ацетон, добавляют к водному раствору для осаждения композита из раствора. Затем композит может быть извлечен путем фильтрации. Если для извлечения композита применяют осаждение, композит необязательно промывают водой для удаления осаждающего агента.

Если применяют сушку выпариванием при помощи сушки распылением, композит можно извлечь в виде частиц, хлопьев или гранул до стадии поперечного сшивания.

В одном варианте осуществления способ по изобретению включает стадии (1) получения водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты; (2) перемешивания раствора; (3) нагревания раствора для удаления воды и получения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты; (3а) измельчения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты для получения композитных частиц; (4) нагревания композитных частиц при температуре по меньшей мере приблизительно 80°C, осуществляя тем самым поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой и образование поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; (5) промывки поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; (6) сушки промытой поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и, необязательно, (7) измельчения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы с получением частиц поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Частицы, полученные на одной или обеих стадиях (3а) и (7), можно просеять, чтобы получить образец частиц в заданном диапазоне размеров.

Один предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению включает следующие стадии: (1), высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу и лимонную кислоту растворяют в очищенной воде с получением раствора, по существу состоящего из от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 7 мас. %, предпочтительно приблизительно 6 мас. % карбоксиметилцеллюлозы натрия от массы воды, и лимонной кислоты в количестве от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,40 мас. %, от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от приблизительно 0,15 мас. % до 0,25 мас. % или приблизительно 0,2 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы натрия; (2), поддержания раствора при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C или от 40°C до приблизительно 80°C, предпочтительно приблизительно 70°C, для испарения воды и образования композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты; (3), измельчения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты с образованием композитных частиц; и (4), поддержания композитных частиц при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 150°C или от приблизительно 100°C до приблизительно 150°C, от приблизительно 115°C до приблизительно 125°C, предпочтительно приблизительно 120°C, в течение периода времени, достаточного для достижения желательной степени поперечного сшивания и образования поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Способ может необязательно дополнительно включать одну или более из стадии (5), промывки поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы очищенной водой, причем предпочтительно количество очищенной воды от 100 до 200 раз больше массы поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно приблизительно в 150 раз больше массы поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; стадии (6), сушки промытой поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы при повышенной температуре, предпочтительно от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C или от 40°C до приблизительно 80°C, более предпочтительно приблизительно 70°C; и стадии (7), измельчения высушенной поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. В одном варианте осуществления полученные частицы просеивают до размера в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм, предпочтительно со средним размером в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления способ получения, поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы по изобретению включает стадии (а) обеспечения водного раствора, состоящего по существу из: (а) высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы натрия, лимонной кислоты и воды; (b) размешивания водного раствора; (с) выпаривания воды, например, путем выдерживания раствора при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C или от 40°C до приблизительно 80°C, предпочтительно приблизительно 70°C, с образованием композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты; (d) измельчения композита с образованием композитных частиц; и (е) нагревания композитных частиц до температуры по меньшей мере приблизительно 80°C или 100°C, например, от 100°C до 180°C, от 100°C до 150°C, от 110°C до 130°C, от приблизительно 115°C до приблизительно 125°C или приблизительно 120°C, осуществляя тем самым поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы и образование карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой.

Продукт стадии (е) необязательно измельчают с получением частиц, которые необязательно просеивают. В других вариантах осуществления продукт со стадии (е) промывают, сушат и затем измельчают с получением частиц, которые необязательно просеивают. В одном варианте осуществления поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза состоит, по существу, из частиц, размер которых находится в диапазоне от 1 мкм до 2000 мкм, предпочтительно от 10 мкм до 2000 мкм, и более предпочтительно от 100 мкм до 1000 мкм. Образец поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы состоит по существу из частиц в определенном диапазоне размеров, если более чем 50 мас. % частиц образца находится в определенном диапазоне размеров. Предпочтительно по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95 мас. % частиц образца находится определенном диапазоне размеров. Более предпочтительно по меньшей мере 90 или 95 мас. % частиц образца находится в диапазоне размеров от 100 мкм до 1000 мкм, предпочтительно со средним диаметром частиц в диапазоне от 400 мкм до 800 мкм.

Предпочтительно, чтобы высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза натрия присутствовала в водном растворе на стадии (а) в концентрации 4 мас. % или более, предпочтительно от приблизительно 4 мас. % до приблизительно 8 мас. %, от 5 мас. % до приблизительно 7 мас. %, от 5,5 мас. % до приблизительно 6,5 мас. % или приблизительно 6 мас. % по отношению к массе воды, используемой для приготовления раствора. Предпочтительно лимонная кислота присутствует в растворе в концентрации приблизительно 0,5 мас. % или менее, более предпочтительно приблизительно 0,35 мас. % или менее или приблизительно 0,3 мас. % или менее от массы производного целлюлозы. Предпочтительно концентрация лимонной кислоты составляет от приблизительно 0,15 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, предпочтительно от приблизительно 0,2 мас. % до приблизительно 0,35 мас. %, от 0,15 мас. % до приблизительно 0,3 мас. %, от 0,15 мас. % до 0,25 мас. % или приблизительно 0,2 мас. % от карбоксиметилцеллюлозы натрия, натриевая соль.

В любом варианте осуществления способов по изобретению, концентрация высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы в водном растворе составляет предпочтительно от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 7 мас. %, предпочтительно приблизительно 6 мас. % от массы воды, и концентрация лимонной кислоты составляет от 0,1 мас. % до 0,4 мас. %, предпочтительно от 0,15 мас. % до 0,3 мас. % от массы карбоксиметилцеллюлозы.

В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению, водный раствор сушат с образованием композита в виде листа, который измельчают с образованием композитных частиц. Предпочтительно наибольший размер композитных частиц составляет от приблизительно 10 мкм до приблизительно 2000 мкм, более предпочтительно от приблизительно 100 мкм до приблизительно 2000 мкм или от приблизительно 100 мкм до приблизительно 1600 мкм, причем средний размер составляет от 300 мкм до 600 мкм. Композитные частицы необязательно просеивают для получения частиц желаемого диапазона размеров.

В предпочтительных вариантах осуществления способов по изобретению, водный раствор помещают в кювету перед удалением воды. Нагрев предпочтительно проводят в подходящей печи или в вакуумной печи.

В способах по изобретению композит могут измельчать, например, путем дробления, размола или фрагментирования с образованием композитных частиц, а частицы выдерживают при повышенной температуре, тем самым осуществляя поперечное сшивание и получение частиц поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

Способы по изобретению могут дополнительно включать стадию промывки поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, например промывку поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в полярном растворителе, таком как вода, полярный органический растворитель, например спирт, такой как метанол или этанол, или их комбинации.

В предпочтительных вариантах осуществления способов по изобретению, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу промывают очищенной водой, количество которой в 50-250 раз больше (мас./мас.), чем количество поперечно-сшитого полимера. В некоторых вариантах количество очищенной воды в 100-200 раз больше (мас./мас.), чем количество поперечно-сшитого полимера. В некоторых вариантах осуществления количество очищенной воды приблизительно в 150 раз больше (мас./мас.), чем количество поперечно-сшитого полимера.

Промытую поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно дополнительно высушить для удаления большего количества или практически всей воды. Предпочтительно поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу сушат до содержания воды, составиляющего приблизительно 25 мас. % или менее, предпочтительно приблизительно 20 мас. %, приблизительно 15 мас. % или приблизительно 10 мас. % или менее. В некоторых вариантах осуществления содержание воды в высушенной поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозе составляет приблизительно 5 мас. % или менее.

В одном варианте осуществления стадию сушки проводят путем погружения полностью набухшей поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в целлюлозный осадитель - процесс, известный как инверсия фаз. "Целлюлозный осадитель" в контексте настоящего описания представляет собой жидкое соединение, которое не растворяет карбоксиметилцеллюлозу и не способствует набуханию поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, но предпочтительно смешивается с водой. Подходящие осадители целлюлозы включают, например, ацетон, метанол, этанол, изопропанол и толуол. После погружения в осадитель, остаточный осадитель может быть удален из поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы вакуумом и/или нагреванием.

В других вариантах осуществления поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу не подвергают сушке инверсией фаз. Промытую поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу предпочтительно сушат сушкой на воздухе, сушкой вакуумом, сушкой вымораживанием или сушкой при повышенной температуре, например, в сушильном шкафу или в вакуумной печи. Эти способы сушки можно применять по отдельности или в комбинации. Сушку в сушильном шкафу можно проводить при температуре, например, приблизительно от 30°C до 80°C, до тех пор, пока вода или остаточный осадитель не будут полностью удалены. Затем промытую и высушенную поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу можно применять как есть или можно измельчить и необязательно просеять для получения частиц поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы желаемого размера.

В способах по изобретению водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты можно получить при любой температуре, когда производное карбоксиметилцеллюлозы растворяется в воде. Обычно такие температуры будут находиться в диапазоне от приблизительно 10°C до приблизительно 100°C. Предпочтительно раствор готовят, по существу, при комнатной температуре, например, от 20°C до 30°C или приблизительно 25°C.

В любом варианте осуществления способов по изобретению предпочтительно, чтобы рН водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты составлял от приблизительно 5 до приблизительно 9, от приблизительно 5 до приблизительно 8, от приблизительно 6 до 8, от приблизительно 6 до приблизительно 7, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5 или от приблизительно 5,5 до приблизительно 7. Более предпочтительно рН раствора составляет от 6 до 7.

Без привязки к конкретной теории полагают, что композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты, выделенный из водного раствора, подходит для химического поперечного сшивания для образования поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, обладающей улучшенными абсорбционными свойствами из-за межцепных переплетений. Без привязки к конкретной теории полагают, что растворение обеспечивает молекулярные переплетения, которые создают более плотную сетчатую структуру и предпочтительное распределение карбоксильных групп и гидроксильных групп между карбоксиметилцеллюлозой и лимонной кислотой. Большее переплетение цепей карбоксиметилцеллюлозы, таким образом, приводит к более равномерному поперечному сшиванию при термообработке, что, в свою очередь, позволяет получать суперабсорбирующую поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу с большей способностью поглощения среды и значительно улучшенными механическими и реологическими свойствами.

В способах по изобретению, включающих стадию измельчения композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты, максимальный диаметр поперечного сечения или наибольший размер полученных композитных частиц предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2000 мкм, предпочтительно в диапазоне от приблизительно от 100 мкм до 1000 мкм, и более предпочтительно средний диаметр поперечного сечения частиц составляет от приблизительно 300 мкм до приблизительно 800 мкм.

Без привязки к конкретной теории полагают, что стадия измельчения композита перед поперечным сшиванием обеспечивает однородное распределение участков поперечной сшивки, а также повышенное выпаривание воды до начала реакции поперечного сшивания, в результате чего получают материал с высоким консервативным модулем (C') и равномерной химической стабилизацией и увеличивается степени реакции.

В способах по изобретению выделенный композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты или его частицы предпочтительно нагревают до температуры по меньшей мере приблизительно 80°C для поперечного сшивания карбоксиметилцеллюлозы. Любая комбинация температуры и времени, которая позволяет достичь желаемой степени поперечного сшивания, без нежелательного повреждения карбоксиметилцеллюлозы, подходит для применения в настоящем изобретении. Предпочтительно композит нагревают до температуры 80°C или выше, например, 100°C или выше. В некоторых вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 100°C до приблизительно 250°C, предпочтительно от приблизительно 100°C до приблизительно 200°C и более предпочтительно от приблизительно 110°C до приблизительно 150°C. В особенно предпочтительном варианте осуществления композит нагревают от 110°C до 130°C или приблизительно до 120°C. Как правило, процесс термообработки будет продолжаться в течение от приблизительно 1 минуты до приблизительно 600 минут, предпочтительно от приблизительно 1 минуты до приблизительно 300 минут и более предпочтительно от приблизительно 175 минут до приблизительно 300 минут или приблизительно от 200 минут до 250 минут. В предпочтительных вариантах осуществления композит поперечно сшивают путем нагревания при температуре приблизительно 120°C в течение от 200 минут до 250 минут или приблизительно 225 минут.

Термообработка композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты в способах по изобретению заставляет цепи карбоксиметилцеллюлозы поперечно сшиваться лимонной кислотой и становиться нерастворимыми в воде. В процессе термообработки желательно получить карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, обладающую модулем упругости и способностью абсорбировать водные жидкости, в частности желудочный сок, имеющие высокую соленость и низкий уровень рН.

В контексте настоящего описания термин "композит карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты" или "композит" относится к по существу сухому материалу, содержащему смесь карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты. В вариантах осуществления, где такой композит получают путем сушки выпариванием водного раствора высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и лимонной кислоты, композит представляет собой по существу сухой остаток, который остается после удаления воды. Композит может удерживать некоторое количество связанной воды и может содержать, например, до 5 мас. %, 10 мас. % или 20 мас. % воды. Предпочтительно композит содержит приблизительно 10 мас. % воды или менее.

Без привязки к конкретной теории полагают, что получение поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, как раскрыто здесь, происходит посредством ковалентной поперечной сшивки карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой. На Фиг. 1 показано поперечное сшивание растворимого производного целлюлозы, такого как карбоксиметилцеллюлоза, лимонной кислотой. В указанном механизме С1-карбоксильная группа лимонной кислоты активируется путем образования ангидрида при нейтральном рН и при повышенной температуре и в присутствии очень небольшого количества воды, и в отсутствии катализатора реагирует с гидроксильной группой целлюлозы с образованием сложного эфира. Затем карбоксильную группу С5 активируют путем образования ангидрида и проводят взаимодействие с гидроксильной группой другой полимерной цепи целлюлозы с образованием межмолекулярной ковалентной поперечной сшивки или такой же цепи с образованием внутримолекулярной ковалентной поперечной сшивки. Поскольку это равновесная реакция с водой в качестве продукта, то чем больше воды устраняют во время процедуры стабилизации, тем выше степень конверсии, которая может быть достигнута. Таким образом, удаление воды из раствора карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты с образованием композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты перед поперечным сшиванием необходимо для образования ангидрида/проведения реакции этерификации.

Термин "карбоксиметилцеллюлоза" (КМЦ) в контексте настоящего описания относится к карбоксиметилцеллюлозе (карбоксиметиловому простому эфиру целлюлозы) в форме кислоты, в виде соли или в виде комбинации форм кислоты и соли. Предпочтительные формы солей включают карбоксиметилцеллюлозу натрия и карбоксиметилцеллюлозу калия. В особенно предпочтительных вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза присутствует в растворе в виде натриевой соли (NaКМЦ).

Специалистам в данной области известны способы получения карбоксиметилцеллюлозы. Соответственно, обеспечивают целлюлозный материал, такой как хлопок или древесная масса. Целлюлозный материал может быть в виде волокон или волокон, измельченных до формы частиц. Целлюлозный материал диспергируют в инертном растворителе, таком как спирт, и вводят в дисперсию карбоксиалкилирующий агент. Карбоксиалкилирующие агенты обычно включают хлоралкановую кислоту, такую как монохлоруксусная кислота, и гидроксид натрия. Возможно осуществление карбоксиметилирования исходной целлюлозы таким образом, что происходит непосредственное образование раствора карбоксиметилцеллюлозы в воде. То есть процесс карбоксиметилирования может быть осуществлен в водной среде таким образом, чтобы после образования карбоксиметилцеллюлозы она бы растворялась в воде. Таким образом, не требуется никакой стадии извлечения между образованием карбоксиметилцеллюлозы и образованием раствора карбоксиметилцеллюлозы в воде.

В некоторых вариантах осуществления высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу получают из целлюлозы, выделяемой из хлопка. В других вариантах осуществления высоковязкую карбоксиметилцеллюлозу получают из целлюлозы, выделяемой как из хлопка, так и из древесной массы.

В контексте настоящего описания термин "высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза" относится к карбоксиметилцеллюлозе, обычно в виде натриевой соли, которая образует 1% (мас./мас.) раствор в воде с вязкостью по меньшей мере 6000 сП. Вязкость определяют в соответствии со способом, описанным в примере 5, который соответствует ASTM D1439-03(2008)e1 (ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), включенным здесь в качестве ссылки в полном объеме). В предпочтительных вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза также обладает низким индексом полидисперсности, например, индексом полидисперсности, составляющим приблизительно 8 или менее.

В любом варианте осуществления изобретения высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно образует 1% (мас./мас.) раствор в воде, обладающий вязкостью при 25°C по меньшей мере приблизительно 6000, 7000, 7500 или 8000 сП. В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью от 6000 сП до приблизительно 10000 сП или от приблизительно 6000 сП до 11000 сП при 25°C. В определенном варианте осуществления карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью от приблизительно 6000 сП до приблизительно 9500 сП или от приблизительно 7000 сП до 9500 сП при 25°C. В другом варианте осуществления карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью от приблизительно 7000 сП до приблизительно 9200 сП или от приблизительно 7500 сП до 9000 сП при 25°C. В еще одном варианте осуществления карбоксиметилцеллюлоза образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью от приблизительно 8000 сП до приблизительно 9300 сП или приблизительно 9000 сП при 25°C. Предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза находится в форме натриевой соли. В предпочтительных вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, которая образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью приблизительно 7800 сП или выше, например, от приблизительно 7800 сП до 11000 сП или от приблизительно 8000 сП до приблизительно 11000 сП. В предпочтительных вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза дополнительно обладает индексом полидисперсности (Mw/Mn), составляющим приблизительно 8 или менее, предпочтительно приблизительно 7 или менее, или 6 или менее. В одном варианте осуществления индекс полидисперсности составляет от приблизительно 3 до приблизительно 8, от приблизительно 3 до приблизительно 7, от приблизительно 3 до приблизительно 6,5, от приблизительно 3,0 до приблизительно 6; от приблизительно 3,5 до приблизительно 8, от приблизительно 3,5 до приблизительно 7, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6, от приблизительно 4 до приблизительно 8, от приблизительно 4 до приблизительно 7, от приблизительно 4 до приблизительно 6,5, от приблизительно 4 до приблизительно 6, от приблизительно 4,5 до приблизительно 8, от приблизительно 4,5 до приблизительно 7, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, от приблизительно 5 до приблизительно 8, от приблизительно 5 до приблизительно 7,5, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5 до приблизительно 6,5 или от приблизительно 5 до приблизительно 6.

В контексте настоящего описания термин "индекс полидисперсности" в отношении карбоксиметилцеллюлозы относится к индексу полидисперсности, определенному с помощью методики, описанной в примере 10.

Высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза или ее соль предпочтительно обладают средней степенью замещения от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,2. В особенно предпочтительных вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза обладает степенью замещения от приблизительно 0,60 до приблизительно 0,95, от 0,65 до 0,95, от 0,65 до 0,90, от 0,70 до 0,80, от 0,72 до 0,78 или от 0,73 до 0,75. Степень замещения относится к среднему числу карбоксильных групп, приходящихся на одно звено ангидроглюкозы в целлюлозном материале. Карбоксиметилцеллюлозы со средней степенью замещения в диапазоне от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5 обычно растворимы в воде. В контексте настоящего описания карбоксиметилцеллюлоза считается "растворимой в воде", когда она растворяется в воде с образованием настоящего раствора.

В некоторых вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, которая образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью приблизительно 7600 сП или выше, например, от приблизительно 7800 сП до 15000 сП, от приблизительно 7800 сП до приблизительно 11000 сП, от приблизительно 8000 сП до приблизительно 15000 сП или от приблизительно 8000 сП до приблизительно 11000 сП и имеет индекс полидисперсности от приблизительно 3 до приблизительно 8, от приблизительно 3 до приблизительно 7, от приблизительно 3 до приблизительно 6,5, от приблизительно 3 до приблизительно 6; от приблизительно 3,5 до приблизительно 8, от приблизительно 3,5 до приблизительно 7, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6, от приблизительно 4 до приблизительно 8, от приблизительно 4 до приблизительно 7, от приблизительно 4 до приблизительно 6,5, от приблизительно 4 до приблизительно 6, от приблизительно 4,5 до приблизительно 8, от приблизительно 4,5 до приблизительно 7, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, от приблизительно 5 до приблизительно 8, от приблизительно 5 до приблизительно 7,5, от приблизительно 5 до приблизительно 7, от приблизительно 5 до приблизительно 6,5 или от приблизительно 5 до приблизительно 6. В некоторых вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза натрия дополнительно обладает степенью замещения от 0,65 до 0,90, от 0,70 до 0,80, от 0,72 до 0,78 или от 0,73 до 0,75.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза натрия образует 1% (мас./мас.) водный раствор, обладающий вязкостью при 25°C от приблизительно 8000 сП до приблизительно 11000 сП, обладает степенью замещения от 0,65 до 0,90 или от 0,70 до 0,80 и имеет индекс полидисперсности от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5.

В некоторых вариантах осуществления высоковязкая карбоксиметилцеллюлоза обладает среднемассовой молекулярной массой (Mw) по меньшей мере 2800 кДа при определении, как описано в примере 10. Предпочтительно, Mw составляет по меньшей мере приблизительно 2900 кДа или по меньшей мере приблизительно 3000 кДа или приблизительно от 2800 кДа до 3500 кДа.

Карбоксиметилцеллюлоза и лимонная кислота, используемые в способах по изобретению, предпочтительно каждый представляют собой пищевой или фармацевтический материал. Например, как карбоксиметилцеллюлозу, так и лимонную кислоту применяют в качестве пищевых добавок и фармацевтических наполнителей и поэтому они доступны в формах, подходящих для этих целей.

Подходящей натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы для применения в способах по изобретению является AQUALON™ 7H4FM, продаваемая Ashland Inc.

Настоящее изобретение дополнительно относится к поперечно-сшитым карбоксимети л целлюлозам, включая суперабсорбирующие поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы, которые могут быть получены путем поперечного сшивания высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой, например, с применением способов по изобретению, также называемым здесь "карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой". Изобретение включает изделия, фармацевтические композиции, продукты питания, пищевые продукты и медицинские устройства, продукты сельского хозяйства и садоводства, продукты личной гигиены, содержащие такие поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы. Изобретение дополнительно включает способы применения поперечно-сшитых карбоксиметилцеллюлоз по изобретению для получения продуктов питания, лечения ожирения и диабета и усиления гликемического контроля.

В некоторых вариантах осуществления, карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, полученные описанными здесь способами, образуют гидрогели, обладающими более высоким модулем упругости, чем гидрогели на основе карбоксиметилцеллюлозы, полученные другими способами, сохраняя при этом значительные абсорбционные свойства. В предпочтительных вариантах осуществления показатели G' и MUR карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, по изобретению являются такими, как указано ниже. В более предпочтительных вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, дополнительно обладает насыпной плотностью после уплотнения, как указано ниже.

Способы по изобретению приводят позволяют получать карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, сочетающие как физическое, так и химическое поперечное сшивание и обладающие хорошими механическими свойствами, долговременной стабильностью в сухом и набухшем виде и хорошей удерживающей способностью и биосовместимостью. Поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы по изобретению обладают хорошими свойствами поглощения среды, высокой насыпной плотностью после уплотнения, высоким модулем упругости и демонстрируют экономически эффективное производство. Дополнительно, поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы демонстрируют быструю кинетику поглощения среды в биологических жидкостях.

В любом варианте осуществления карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению предпочтительно обладают коэффициентом поглощения среды в дистиллированной воде по меньшей мере приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90 или приблизительно 100. Например, в некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению обладают коэффициентом поглощения среды в дистиллированной воде от приблизительно 20 до приблизительно 1000, от приблизительно 35 до приблизительно 750, от приблизительно 50 до приблизительно 500, от приблизительно 50 до приблизительно 250, от приблизительно 50 до приблизительно 150. В некоторых вариантах осуществления, карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению обладают коэффициентом поглощения среды в дистиллированной воде от приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 до приблизительно 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 или выше или в любом диапазоне, ограниченном любым из этих нижних пределов и любым из этих верхних пределов.

В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению могут поглощать такое количество одной или нескольких биологических жидкостей, таких как кровь, плазма крови, моча, кишечный сок или желудочный сок, которое по меньшей мере в 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 раз больше, чем их сухая масса. Способность карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, поглощать жидкости организма может быть испытана с применением обычных средств, включая тесты образцов жидкостей организма, полученных от одного или более субъектов, или искусственных жидкостей организма, таких как искусственные моча или желудочный сок.

В любых вариантах осуществления изобретения карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению может предпочтительно абсорбировать значительные количества SGF/воды (1:8). В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению обладают коэффициентом поглощения среды по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150 в SGF/воде (1:8). В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению обладают коэффициентом поглощения среды от 10 до 300, от 20 до 250, от 30 до 200, от 50 до 180, от 50 до 150, от 50 до 100 или от 50 до 80 в SGF/воде (1:8). В предпочтительных вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, обладает коэффициентом поглощения среды приблизительно 40 или более, или 50 или более в SGF/воде (1:8), например, от приблизительно 50 до приблизительно 110, от приблизительно 55 до приблизительно 100, от приблизительно 60 до приблизительно 95, от приблизительно 60 до приблизительно 90, от приблизительно 60 до приблизительно 85, от приблизительно 50 до приблизительно 120, от приблизительно 60 до приблизительно 100 или от приблизительно 70 до приблизительно 100.

Предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению обладает G' при набухании в SGF/воде (1:8) по меньшей мере 1500 Па, 2000 Па, 2200 Па, 2500 Па или 2700 Па, как определено в соответствии со способом, описанным в примере 5. В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению обладает G' при набухании в SGF/воде (1:8) по меньшей мере приблизительно 2800 Па. В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению обладает G' при набухании в SGF/воде (1:8) от приблизительно 1800 Па до приблизительно 4000 Па, от приблизительно 2000 Па до приблизительно 3500 Па, от приблизительно 2100 Па до приблизительно 3400 Па или от приблизительно 2500 Па до приблизительно 3500 Па.

Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению предпочтительно представляют собой стекловидные, но аморфные, или стеклообразные материалы, будучи по существу сухими или в форме ксерогеля. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению предпочтительно обладает насыпной плотностью после уплотнения по меньшей мере приблизительно 0,45 г/мл. В более предпочтительных вариантах осуществления насыпная плотность после уплотнения составляет от приблизительно 0,50 до приблизительно 0,8 г/мл или от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,8 г/мл, при определении, как описано в примере 5. В предпочтительном варианте осуществления насыпная плотность после уплотнения составляет приблизительно 0,6 г/мл или более, например, от приблизительно 0,6 г/мл до примерно 0,8 г/мл. В некоторых вариантах осуществления насыпная плотность после уплотнения составляет от приблизительно 0,65 г/мл до приблизительно 0,75 г/мл.

Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению включают поперечно-сшитые полимеры, обладающие различной степенью гидратации. Например, карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, могут быть представлены в состоянии гидратации в пределах от сухого или безводного состояния, такого как ксерогель или состояние, при котором от приблизительно 0 мас. % до приблизительно 5 мас. % или до приблизительно 10 мас. % карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, составляет вода или водная жидкость, до состояний, содержащих значительное количество воды или водной жидкости, в том числе до состояния, при котором карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, абсорбирует максимальное количество воды или водной жидкости. В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, имеет содержание воды 25 мас. % или менее, 20 мас. % или менее, 15 мас. % или менее, 10 мас. % или менее или 5 мас. % или менее. Предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, имеет содержание воды менее приблизительно 10 мас. %, более предпочтительно приблизительно 6% или менее или приблизительно 5% при определении способом согласно примеру 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к карбоксиметилцеллюлозе, поперечно сшитой лимонной кислотой, которая обладает значением G', коэффициентом поглощения среды и насыпной плотностью после уплотнения, как описано ниже, если находится в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас. % которых находится в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм и обладает потерей при сушке 10% или менее (мас./мас). Такая поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза может быть получена, например, в соответствии с описанными здесь способами.

(A) G': по меньшей мере приблизительно 1500 Па, 1800 Па, 2000 Па, 2200 Па, 2500 Па или 2700 Па. В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза по изобретению имеет значение G' при набухании в SGF/воде (1:8) по меньшей мере приблизительно 2800 Па. В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза по изобретению имеет значение G' при набухании в SGF/воде (1:8) от приблизительно 1800 Па до приблизительно 3000 Па, от приблизительно 2000 Па до приблизительно 4000 Па, от приблизительно 2100 Па до приблизительно 3500 Па, от приблизительно 2100 Па до приблизительно 3400 Па или от приблизительно 2500 Па до приблизительно 3500 Па.

(B) Коэффициент поглощения среды (MUR) в SGF/воде (1:8): по меньшей мере приблизительно 50, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60. В некоторых вариантах осуществления MUR поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы составляет от приблизительно 50 до приблизительно 110, от приблизительно от 55 до приблизительно 100, от приблизительно 60 до приблизительно 95, от приблизительно 60 до приблизительно 90 или от приблизительно 60 до приблизительно 85.

(C) Насыпная плотность после уплотнения: по меньшей мере 0,5 г/мл, предпочтительно от приблизительно 0,55 г/мл до приблизительно 0,9 г/мл. В предпочтительном варианте осуществления насыпная плотность после уплотнения составляет приблизительно 0,6 г/мл или более, например, от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл, от приблизительно 6,5 г/мл до приблизительно 7,5 г/мл или от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,7 г/мл.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к карбоксиметилцеллюлозе, поперечно сшитой лимонной кислотой, обладающей значением G' и коэффициентом поглощения среды, как указано ниже, если находится в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас. % которых находится в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм и обладает потерей при сушке 10% или менее (мас./мас.):

(A) G' от приблизительно 1200 Па до приблизительно 2000 Па и коэффициент поглощения среды по меньшей мере приблизительно 90,

(B) G' от приблизительно 1400 Па до приблизительно 2500 Па и коэффициент поглощения среды приблизительно от 80 до 89,

(C) G' от приблизительно 1600 Па до приблизительно 3000 Па и коэффициент поглощения среды приблизительно от 70 до 79,

(D) G' от приблизительно 1900 Па до приблизительно 3500 Па и коэффициент поглощения среды приблизительно от 60 до 69,

(E) G' от приблизительно 2200 Па до приблизительно 4000 Па и коэффициент поглощения среды приблизительно от 50 до 59, или

(F) G' от приблизительно 2600 до приблизительно 5000 Па и коэффициент поглощения среды приблизительно от 40 до 49.

В этих вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, необязательно дополнительно обладает насыпной плотностью после уплотнения по меньшей мере 0,5 г/мл, предпочтительно от приблизительно 0,55 г/мл до приблизительно 0,9 г/мл. В предпочтительном варианте осуществления насыпная плотность после уплотнения составляет приблизительно 0,6 г/мл или более, например, от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл, от приблизительно 6,5 г/мл до приблизительно 7,5 г/мл или от приблизительно 0,6 г/мл до приблизительно 0,7 г/мл.

В иллюстративном неограничивающем варианте осуществления, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, имеет G' по меньшей мере приблизительно 2100 Па и коэффициент поглощения среды по меньшей мере приблизительно 80; или G' по меньшей мере приблизительно 2700 Па и коэффициент поглощения среды по меньшей мере приблизительно 70.

Если не указано иное, все измерения значений G', MUR и насыпной плотности после уплотнения, описанные здесь, производят на образцах карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, обладающей (1) потерей при сушке 10% (мас./мас.) или менее; и (2) находящийся в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас. % которых находится в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм.

Термин "искусственный желудочный сок/вода (1:8)" и эквивалентный термин "SGF/вода (1:8)" в контексте настоящего описания относятся к раствору, полученному в соответствии со способом, описанным в примере 4.

В контексте настоящего описания термин "коэффициент поглощения среды" или "MUR" поперечно-сшитого полимера представляет собой меру способности поперечно-сшитого полимера абсорбировать определенную водную среду в соответствии с уравнением:

где W_cух. представляет собой массу исходного сухого поперечно-сшитого полимерного образца, а W_{набухш.} представляет собой массу поперечно-сшитого полимера при равновесном набухании. Если не указано иное, ссылка на коэффициент поглощения среды или MUR в контексте настоящего описания относится к значению, полученному в SGF/воде (1:8), в соответствии со способом, описанным в примере 5. Следует понимать, что единицы значений MUR, описанных здесь, представлены в г/г.

В контексте настоящего описания "модуль упругости" или G' определяют для поперечно-сшитого полимера, набухшего в SGF/воде (1:8) в соответствии со способом, описанным в примере 5.

В контексте настоящего описания "насыпную плотность после уплотнения" образца определяют в соответствии со способом, описанным в примере 5.

В контексте настоящего описания "содержание воды" или "потерю при сушке" образца определяют в соответствии со способом, описанным в примере 5.

Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению можно применять в способах лечения избыточной массы тела или ожирения, снижения потребления пищи или калорий, или достижения или поддержания чувства сытости у субъекта. Поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу по изобретению также можно применять для усиления гликемического контроля и для лечения или профилактики диабета у субъекта. Способы включают стадию введения в желудок субъекта эффективного количества карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, по изобретению, предпочтительно путем перорального введения, например, давая субъекту, такому как млекопитающее, включая человека, проглотить карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, необязательно в сочетании с приемом некоторого объема воды. При контакте с водой или водным содержанием желудка, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, набухает и занимает объем желудка, уменьшая емкость желудка для пищи и/или скорость всасывания пищи в желудке. При попадании в организм в сочетании с пищей, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, увеличивает объем пищевого комка без увеличения калорийности пищи. Субъект может принимать карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, перед едой или в сочетании с пищей, например, в виде смеси карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, с пищей.

Субъект может, например, представлять собой человека, для которого снижение массы тела принесет пользу для здоровья, такого как человек, имеющий избыточную массу тела с индексом массы тела от 25 до 29,9 или ожирение, с индексом массы тела 30 или выше. Субъект может представлять собой человека с нормальной массой тела, с индексом массы тела от 18,5 до 24,9, но с риском нездорового увеличения массы. В дополнение к избыточной массе тела или ожирению, субъект, представляющий собой человека, также может иметь одно или более других состояний или сопутствующих заболеваний, таких как предиабет, диабет или сердечно-сосудистое заболевание. Например, субъект может иметь одно или более из следующих состояний: гипертония, при которой артериальное давление составляет 140/90 мм рт.ст. или выше; высокий уровень холестерина ЛПНП; низкий уровень холестерина ЛПВП, например, менее чем 35 мг/дл; высокий уровень триглицеридов, например, выше 250 мг/дл; высокий уровень глюкозы в крови натощак, например, больший или равный 100 мг/дл; преждевременные болезни сердца в семейном анамнезе; физическая инертность; и курение сигарет.

В одном варианте осуществления субъект, представляющий собой человека, страдает от предиабета, что определяют с помощью одного или более измерений уровня глюкозы в крови натощак, уровня А1С и перорального теста на толерантность к глюкозе, в соответствии с критериями, установленными Американской ассоциацией диабета (Diabetes Саrе 2004, 27: S15-35). Например, у субъекта, страдающего от предиабета, уровень глюкозы в крови натощак может составлять от 100 мг/дл до 125,9 мг/дл, уровень А1С от 5,7 до 6,4% и/или результат перорального теста на толерантность к глюкозе от 140 до 199 мг/дл. Предпочтительно, у субъекта, страдающего от предиабета, уровень глюкозы в крови натощак составляет от 100 мг/дл до 125,9 мг/дл.

В другом варианте осуществления субъект представляет собой человека, страдающего от диабета, что определяют с помощью одного или нескольких измерений уровня глюкозы в крови натощак, уровня А1С и перорального теста на толерантность к глюкозе. Например, у субъекта, страдающего от диабета, уровень глюкозы в крови натощак может составлять 126 мг/дл или выше, уровень А1С 6,5% или выше и/или результат перорального теста на толерантность к глюкозе 200 мг/дл или выше. Предпочтительно, у субъекта, страдающего от диабета, уровень глюкозы в крови натощак составляет 126 мг/дл или выше.

В другом варианте осуществления субъект страдает от метаболического синдрома, диагностируемого с использованием критериев, изложенных Американской ассоциацией сердца в 2004 г. (Grundy SM, et al., Circulation. 2004; 109:433-438). Согласно этим рекомендациям, субъекту диагностируют метаболический синдром, если выполнены по меньшей мере три из следующих пяти условий: (1) повышенная окружность талии (мужчины: более 40 дюймов (101,6 см); женщины: более 35 дюймов (88,9 см)); (2) повышенный уровень триглицеридов (150 мг/дл или выше); (3) сниженный уровень холестерина ЛПВП (мужчины: менее 40 мг/дл; женщины: менее 50 мг/дл); (4) повышенное кровяное давление (130/85 мм рт.ст. или выше) или применение лекарственных препаратов для лечения гипертонии; (5) повышенный уровень глюкозы в крови натощак (более или равный 100 мг/дл) или применение лекарственных препаратов для лечения гипергликемии.

В другом варианте осуществления уровень глюкозы в крови натощак у субъекта составляет приблизительно 90 мг/дл или выше или приблизительно 92 или 93 мг/дл или выше. Субъекты с уровнем глюкозы натощак в этом диапазоне включают тех, чьи уровни глюкозы натощак находятся в нормальном диапазоне (от 90 до менее 100 мг/дл), субъектов, страдающих от предиабета (от 100 до 125 мг/дл) и субъектов, больных сахарным диабетом (126 мг/дл или выше).

Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, предпочтительно вводят в сочетании с водой. Количество вводимой воды предпочтительно представляет собой количество, достаточное для набухания карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, в желудке субъекта. В одном варианте осуществления вводят по меньшей мере приблизительно 100 мл воды на грамм поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Воду могут вводить одновременно с или после введения фармацевтической композиции.

В одном варианте осуществления карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, вводят до или во время приема пищи, например, за до 2 часов, до 1 часа или до 0,5 часа до приема пищи.

Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, можно принимать отдельно, в смеси с жидкой или сухой пищей или в качестве компонента пищи или пищевой основы в сухом, частично набухшем или полностью набухшем состоянии, но предпочтительно принимают внутрь в состоянии гидратации, которое значительно меньше его поглощающей способности, более предпочтительно карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, принимают по существу в безводном состоянии, что составляет приблизительно 10 мас. % или менее воды. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, для перорального введения может быть выполнена в лекарственной форме капсулы, саше или таблетки, или суспензии. При введении по существу в безводной форме, объем желудка, занимаемый карбоксиметилцеллюлозой, поперечно сшитой лимонной кислотой, будет значительно больше, чем объем карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, принятой субъектом. Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению могут также занимать объем и/или оказывать давление на стенку тонкого кишечника, посредством перемещения из желудка в тонкий кишечник и поглощения среды. Предпочтительно, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, будет оставаться набухшей в тонком кишечнике в течение периода времени, достаточного для прекращения приема пищи субъектом, до достаточной усадки для выделения из организма. Время, достаточное для прекращения приема пищи субъектом, обычно будет временем, которое необходимо субъекту для приема пищи, и для того, чтобы проглоченная пища прошла через тонкий кишечник; такая усадка может происходить, например, путем разрушения за счет распада поперечных сшивок, высвобождения жидкости и уменьшения объема в достаточной степени для выведения из организма.

Данные, представленные в примере 6, показывают, что гидрогели, полученные, как раскрыто здесь, обеспечивают больший барьер для диффузии глюкозы по сравнению с гидрогелями, полученными с применением карбоксиметилцеллюлозы с более низкой вязкостью. Кроме того, в примере 9 показано, что набухшие поперечно-сшитые карбоксиметилцеллюлозы, полученные как раскрыто здесь, обладают реологическими свойствами, сходными с реологическими свойствами пережеванной пищи. Полагают, что после перорального введения такие материалы будут имитировать проглоченную пищу, проходя через пищеварительный тракт. Например, такие материалы могут имитировать непереваренную пищу, попаданию которой подвергается кишечник после шунтирования желудка, которое, как считают, играет роль в регуляции уровня глюкозы у пациентов, подвергнутых шунтированию (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). Таким образом, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза по изобретению может усиливать гликемический контроль посредством множества механизмов.

Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению демонстрируют рН-зависимое поглощение среды из-за присутствия ионных групп, прикрепленных к полимерной основной цепи, причем при большем рН наблюдается большее поглощение среды, чем при меньшем рН. Таким образом, такой полимер не будет значительно набухать в желудке в отсутствие пищи и/или воды, которые повышают рН содержимого желудка и будет перемещаться в тонкий кишечник. При приеме с пищей карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, предпочтительно первоначально набухает в желудке, сжимается, когда желудок освобождается от пищи и рН снижается, а затем перемещается из желудка в тонкий кишечник. При более высоком рН в среде тонкого кишечника, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, снова набухает, занимая объем тонкого кишечника и/или оказывая давление на стенку тонкого кишечника.

Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, необязательно может быть введена в сочетании с агентом, модифицирующим рН, который представляет собой агент, изменяющий рН микросреды карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, тем самым изменяя ее способность абсорбировать жидкости. Например, для карбоксиметилцеллюлоз, поперечно сшитых лимонной кислотой, содержащих анионный полимер, агенты, повышающие рН микросреды, могут увеличивать набухаемость карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой. Подходящие агенты, модифицирующие рН, для применения с карбоксиметилцеллюлозами, поперечно сшитыми лимонной кислотой, по изобретению включают буферные агенты, блокаторы H₂, ингибиторы протонного насоса, антацидные препараты, белки, питательные коктейли и их комбинации. Подходящие буферные агенты и антацидные препараты включают бикарбонат аммония, бикарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, карбонат алюминия, карбонат магния, гидроксид магния, бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и их комбинации. Подходящие блокаторы H₂ включают циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и их комбинации. Подходящие ингибиторы протонного насоса включают омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол, абепразол и их комбинации.

Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, по изобретению можно вводить субъекту в виде таблетки, капсулы, саше или другой лекарственной формы, подходящей для перорального введения. Таблетка или капсула могут дополнительно включать один или несколько дополнительных агентов, таких как агент, модифицирующий рН, и/или фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, также может быть введена в качестве компонента пищи или напитка, как описано в WO 2010/059725, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, по изобретению. Фармацевтическая композиция может содержать карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, в качестве активного агента, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Например, фармацевтическая композиция может быть предназначена для перорального введения для лечения ожирения, обеспечения чувства сытости, усиления гликемического контроля, лечения или профилактики диабета, или содействия в контроле массы тела.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, в комбинации с другим активным агентом.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, по изобретению, обладающей (1) потерей при сушке 10% (мас./мас.) или менее; и (2) находящейся в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас. % которых находится в диапазоне от 100 мкм до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм. Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, можно заключать, например, в капсулу, такую как твердая или мягкая желатиновая капсула. Предпочтительно композиция не содержит разрыхлитель. В некоторых вариантах осуществления капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу размером 00EL и в условиях, описанных в примере 7 (37°C в SGF/воде 1:8), капсула распадается в течение 7,5 минут и карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, гомогенно гидратируется в течение 15 минут.

Объем настоящего изобретения включает применение карбоксиметилцеллюлоз, поперечно сшитых лимонной кислотой, по изобретению в качестве абсорбирующего материала в продуктах, способных абсорбировать воду и/или водные растворы и/или способных поглощать среду при приведении в контакт с водой и/или водным раствором. Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, по настоящему изобретению можно применять в качестве абсорбирующего материала в следующих областях, которые представлены в качестве неограничивающих примеров: пищевые добавки (например, в качестве агентов, создающих объем, в пищевых добавках для гипокалорийных диет, способных придать ощущение продолжительного насыщения, оставаясь в желудке в течение ограниченного периода времени, или в качестве компонентов воды и источников низкомолекулярных соединений, таких как минеральные соли или витамины, для включения в напитки в сухом или набухшем виде); в сельскохозяйственных продуктах, например, в устройствах для контролируемого высвобождения воды и/или питательных веществ и/или фитохимикатов, особенно для выращивания в засушливых, пустынных районах и во всех случаях, когда невозможно проводить частое орошение; такие продукты, смешанные в сухом виде с почвой в областях вокруг корней растений, абсорбируют воду во время орошения и способны удерживать ее, в некоторых случаях медленно высвобождая ее вместе с питательными веществами и фитохимическими веществами, полезными для культивирования; в предметах личной гигиены и бытовых абсорбирующих изделиях, таких как, например, впитывающий слой в подгузниках, гигиенических салфетках и т.п. В игрушках и устройствах, таких как, например, в продуктах, которые способны значительно изменять свой размер после приведения в контакт с водой или водным раствором; в области биомедицины, например, в биомедицинских и/или медицинских устройствах, таких как впитывающие повязки для лечения высоко экссудативных ран, таких как язвы и/или ожоги, или в полимерных пленках с медленным высвобождением, подходящих для медленного высвобождения жидкостей, адаптированных для применения в офтальмологии; в области управления биологическими жидкостями, например, для контроля количества жидкостей в организме, например, в продуктах, способных стимулировать выведение жидкостей из организма, например, в случае отека, ЗСН (застойной сердечной недостаточности), диализа; и в чистящих средствах для дома.

Вышеупомянутые продукты, содержащие карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой по настоящему изобретению в качестве абсорбирующего материала, также подпадают под объем изобретения.

Изобретение дополнительно включает применение в медицине любой из карбоксиметилцеллюлоз, поперечно сшитых лимонной кислотой по изобретению. Такое применение включает применение поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в получении лекарственных средств для лечения ожирения или любого медицинского расстройства или заболевания, при котором ограничение калорийности имеет терапевтическое, паллиативное или профилактическое воздействие.

Карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, по изобретению обладают преимуществами по сравнению с ранее описанной поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой, например, приведенной в US 2013/0089737. Как указано в примерах, карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитые лимонной кислотой, полученные с применением высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют сопоставимый коэффициент поглощения среды и насыпную плотность после уплотнения по сравнению с полученными с применением карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью, обладая при этом значительно более высоким значением G'. Как показано в примерах, карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению обеспечивает больший барьер для диффузии глюкозы, более быстрое и однородное набухание и стабильное открытие капсулы без необходимости добавления разрыхлителя по сравнению с карбоксиметилцеллюлозой, поперечно сшитой лимонной кислотой, полученной с применением карбоксиметилцеллюлозы с более низкой вязкостью. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно сшитая лимонной кислотой, по изобретению также чувствительна к изменениям рН внешней среды. Поэтому ожидают, что пероральные лекарственные формы, содержащие карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, приведут к более медленному опорожнению желудка, усиленному гликемическому контролю, более последовательному дозированию и более быстрому началу действия по сравнению с поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой, известной из уровня техники. Улучшенная эластичность этих материалов также может играть фундаментальную роль в активации метаболических путей в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта для улучшенной потери массы тела (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

Примеры

Пример 1: Получение поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в масштабе лаборатории

Поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу получали по следующему протоколу.

Материалы

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaКMЦ): Aqualon 7H4FM (Ashland Inc.), вязкость от 7600 сП до 9000 сП (1 мас./мас. % раствор в воде при 25°C)

Лимонная кислота

Очищенная вода

Очищенную воду (3 кг) помещали в чашу смесителя. Добавляли 0,36 г лимонной кислоты и смесь перемешивали до полного растворения лимонной кислоты. 180 г NaКМЦ медленно добавляли к раствору лимонной кислоты и полученную суспензию непрерывно перемешивали в течение 18 часов в смесителе с плоской лопастью.

Часть материала из чаши смесителя помещали с помощью ложки на силиконовый лист в кювету из нержавеющей стали. Используя пластиковый шпатель, материал распределяли до тех пор, пока он не становился однородным, не проливая за край. Это повторяли с применением дополнительных кювет, пока весь материал не был распределен по кюветам.

Кюветы помещали в сушильный шкаф, нагретый до 50°C. После завершения сушки (приблизительно 23 часа) кюветы вынимали из сушильного шкафа. В этом и других примерах, изложенных здесь, сушка считается полной, когда потери при сушке, определенные как описано в примере 5, составляют 10% или менее.

Листы высушенного материала, оставшиеся после сушки, разбивали на мелкие кусочки, которые можно было легко измельчить. Измельчение начинали путем медленного добавления материала в собирательный бункер во избежание перегрева материала при измельчении. После измельчения материал просеивали с получением частиц размером от 100 до 1600 мкм.

Измельченный материал (50 г) помещали в небольшой алюминиевый лоток. Алюминиевый лоток помещали в сушильный шкаф, нагретый до 120 (±1)°C для индуцирования поперечного сшивания. Через 4 часа лоток удаляли из сушильного шкафа.

Поперечно-сшитый материал (10 г) помещали в химический стакан с 1500 г воды и размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный набухший материал фильтровали и воду удаляли с помощью вакуумного насоса. Коэффициент полученного набухания составил 55,6 г/г.

Промытый материал помещали в пластиковую кювету. Используя пластиковый шпатель, материал равномерно распределяли по кюветам. Кюветы помещали в сушильный шкаф на 50 (±1)°C. После завершения сушки (20 ч) кюветы вынимали из сушильного шкафа.

Высушенный материал медленно помещали в собирательный бункер измельчителя во избежание перегрева при измельчении. Измельченный материал просеивали с получением частиц размером от 100 до 1000 мкм.

Коэффициент поглощения среды полученного порошка, определенный по примеру 5, составил 73. G', определенный, как описано в примере 5, составил 2028 Па.

Пример 2. Получение поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в крупном масштабе

Поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу получали в крупном масштабе, по следующему протоколу.

Материалы

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ): AQUALON™ 7Н4 FM (Ashland Inc.), вязкость от 7600 сП до 9000 сП (1 мас./мас. % раствор в воде при 25°C)

Лимонная кислота

Очищенная вода

К 5 кг NaКMЦ в чаше смесителя добавляли 21 кг воды и начинали смешивание. Через 10 минут раствор 5 г лимонной кислоты в 21 кг воды подвергали постоянному перемешиванию в течение 10 минут. Затем добавляли 21 кг воды и перемешивали в течение 10 минут. Наконец, добавляли раствор 5 г лимонной кислоты в 21 кг воды и перемешивали смесь в течение 200 минут.

Часть материала из чаши смесителя помещали с помощью ложки на силиконовый лист в кювету из нержавеющей стали. Используя пластиковый шпатель, материал распределяли до тех пор, пока он не становился однородным, не проливая за край. Это повторяли с применением дополнительных кювет, пока весь материал не был распределен по кюветам.

Кюветы помещали в сушильный шкаф, нагретый до 70°C. После завершения сушки (48 часов) кюветы вынимали из сушильного шкафа.

Листы высушенного материала разбивали на мелкие кусочки, которые можно было легко измельчить. Измельчение начинали путем медленного добавления материала в собирательный бункер во избежание перегрева материала при измельчении. После измельчения материал просеивали с получением частиц размером от 100 до 1600 мкм.

Измельченный материал помещали в барабан из нержавеющей стали. Барабан помещали в сушильный шкаф, нагретый до 120 (±1)°C для индуцирования поперечного сшивания. Барабан вынимали из сушильного шкафа через 4 часа.

1 кг поперечно-сшитого материала помещали в резервуар из нержавеющей стали, содержащий 150 кг воды при постоянном размешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный набухший материал фильтровали с применением сита и воду удаляли с помощью вакуумного насоса. Коэффициент полученного набухания составил 73,2 г/г.

Промытый материал помещали в пластиковые кюветы. Используя пластиковый шпатель, материал равномерно распределялся в кюветах. Кюветы помещали в сушильный шкаф, нагретый до 70 (±1)°C. После завершения сушки (72 ч) кюветы вынимали из сушильного шкафа.

Высушенный материал медленно помещали в собирательный бункер измельчителя во избежание перегрева при измельчении. Измельченный материал просеивали с получением частиц размером от 100 до 1000 мкм.

Коэффициент поглощения среды полученного порошка, определенный по примеру 5, составил 70,29 г/г. G', определенный, как описано в примере 5, составил 2967 Па.

Карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую лимонной кислотой, также получали, применяя общий способ, описанный выше, но с общим количеством лимонной кислоты 15,0 г. Материалы, полученные в результате этих синтезов, охарактеризованы в таблицах 1 и 2 ниже. В каждом случае часть композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты сшивали.

Пример 3: Получение поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы из карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью

Очищенную воду (80 кг) помещали в смеситель Хобарта объемом 140 л и перемешивали. К воде добавляли лимонную кислоту (14,4 г) и растворяли. Затем к раствору добавляли NaКМЦ (4,8 кг; 7H3SXF (AQUALON™)), обладающую вязкостью от 1000 до 2600 сП в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при 25°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный раствор помещали в 30 кювет из нержавеющей стали (по 2700 г раствора на кювету). Кюветы помещали в сушильный шкаф SHELLAB при температуре 70°C на 48 часов. После высушивания материал измельчали с помощью режущей мельницы (режущая мельница Retsch), оснащенной ситом с ячейками размером 2 мм. Затем измельченный материал просеивали с получением частиц размером от 0,1 до 1,6 мм и затем помещали в барабан из нержавеющей стали для проведения реакции поперечного сшивания в сушильном шкафу Salvis Thermocenter ТС240 при 120°C в течение 7 часов. Полученный таким образом поперечно-сшитый полимерный гидрогель промывали очищенной водой в течение 3 часов при умеренном перемешивании для удаления непрореагировавших реагентов. Коэффициент поглощения среды поперечно-сшитого полимера возрастает благодаря стадии промывки за счет увеличения релаксации сетчатой структуры, таким образом, увеличивается способность поглощения среды конечного материала, полученного после дополнительной стадии высушивания. После промывки материал помещали в кюветы и помещали в сушильный шкаф при 70°C на 72 часа для сушки. Затем сухой материал измельчали и просеивали с получением частиц размером от 100 мкм до 1000 мкм.

Пример 4. Получение искусственного желудочного сока/воды (1:8)

Реагенты, использованные для получения раствора SGF/воды (1:8), представляют собой очищенную воду, хлорид натрия, 1 М соляную кислоту и пепсин.

1. В литровый мерный цилиндр влить приблизительно 880 мл воды.

2. Установить цилиндр на магнитную мешалку, добавить магнитный якорь и начать перемешивание.

3. Начать мониторинг рН воды с помощью рН-метра.

4. Добавить достаточное количество 1М соляной кислоты для доведения уровня рН до 2,1±0,1.

5. Добавить 0,2 г NaCl и 0,32 г пепсина. Перемешивать раствор до полного растворения.

6. Удалить магнитный якорь и электрод из цилиндра.

7. Добавить количество воды, необходимое, чтобы довести объем до 900 мл.

Пример 5. Характеристика карбоксиметилцеллюлозы и поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы

(А) Определение вязкости растворов карбоксиметилцеллюлозы

Оборудование и материалы:

Водяная баня с постоянной температурой.

Стеклянная бутылка, 500 мл с крышкой, диаметр горлышка по меньшей мере 80 мм.

Вискозиметр Брукфильда, модель Myr VR3000 (ЕС0208) или эквивалент, оснащенный:

Шпинделем L4

Термопринтер (PRP-058GI)

Механическая верхнеприводная мешалка с якорной мешалкой из нержавеющей стали.

Цепной зажим для удерживания стеклянной посуды.

Лабораторный шпатель.

Алюминиевый тигель

Аналитические весы для взвешивания с точностью до 0,001 г.

Калиброванные весы для взвешивания с точностью до 0,1 г.

Очищенная вода

Методика

Получение тестовых образцов:

Получить три раствора КМЦ/вода, как описано ниже:

1. Измерить содержание влаги в порошке КМЦ, как описано ниже в пункте [В].

2. Рассчитать необходимое количество воды, используя уравнение:

необходимое количество воды [г] = 3*(99-LOD_{среднее}).

3. Взвесить необходимое количество воды для получения раствора КМЦ в химическом стакане.

4. Влить приблизительно половину указанной воды в бутылку, а остальная часть воды останется в химическом стакане.

5. Поместить и закрепить бутылку под двигателем мешалки цепным зажимом.

6. Вставить мешалку.

7. Смешать образец для того, чтобы обеспечить однородность.

8. Взвесить 3,0±0,1 г порошка КМЦ.

9. Насыпать порошок в небольших количествах в бутылку при перемешивании на низкой скорости (приблизительно 600 об/мин).

10. Смешивать в течение 2 минут и установить скорость перемешивания 1000 об/мин.

11. Смешивать не менее 10 минут, но не более 30 минут.

12. Добавить оставшуюся воду.

13. Смешивать еще 30 минут.

14. Если КМЦ полностью не растворилась, продолжать размешивание.

15. После того как вся КМЦ растворена, удалить якорную мешалку из нержавеющей стали и поместить крышку на бутылку.

16. Поместить колбу на водяную баню с постоянной температурой 25,0°C±0,1°C по меньшей мере на 30 минут, но не более чем на один час.

17. Встряхивать бутылку энергично в течение 10 секунд. Раствор готов к тестированию.

Измерение вязкости:

1. Определить вязкость каждого образца в соответствии с инструкциями для вискозиметра. Установить вращение шпинделя ровно на 3 минуты.

2. Определить среднюю вязкость трех растворов.

(B) Определение потери при сушке

Содержание влаги в карбоксиметилцеллюлозе или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозе определяют в соответствии с USP <731>, потеря при сушке.

Инструменты/Оборудование

Анализатор влажности Radwag, модель WPS 50S

Лабораторный шпатель

Алюминиевый тигель

Осушитель с силикагелем

Методика

1. Поместить образец в осушитель не менее, чем на 12 часов.

2. Поместить алюминиевый тигель на чашу весов анализатора влажности и тарировать вес.

3. Точно взвесить 1,000±0,005 г образца в алюминиевом тигле. Начальная масса образца представляет собой W_i.

4. Установить анализатор влажности на нагрев образца при 105°C в течение 30 минут при давлении и влажности окружающей среды.

5. Включить анализатор влажности и запустить программу LOD (30 минут при 105°C).

6. Взвесить образец. Конечная масса образца представляет собой W_f. Величину LOD определяют в соответствии с уравнением:

LOD=(W_i-W_f)/W_i×100%.

Потерю при сушке (LOD) определяют трижды, и полученное значение LOD представляет собой среднее трех значений.

(C) Определение диапазона размеров частиц

Оборудование и материалы:

Встряхиватель для сита Retsch, модель AS 200 базовая

Сита из нержавеющей стали с размерами ячеек 1000 мкм и 100 мкм

Алюминиевая чаша весов

Лабораторный шпатель из нержавеющей стали

Калиброванные весы для взвешивания с точностью до 0,1 г.

Методика:

1. Взвесить пустые сита и алюминиевую чашу с точностью до приблизительно 0,1 г.

2. Взвесить 40,0±0,1 г порошка.

3. Сложить друг на друга тестовые сита с размерами ячеек 1000 и 100 мкм с большим размером ячеек сверху и с меньшим снизу. Установить алюминиевую чашу в нижней части набора.

4. Насыпать образец в сито с размером ячеек 1000 мкм в верхней части стопки.

5. Поместить указанную стопку между крышкой и конечной чашей встряхивателя, чтобы образец оставался внутри.

6. Повернуть главный выключатель встряхивателя.

7. Установить ручку UV2 встряхивателя для непрерывной работы.

8. Повернуть ручку MN2 встряхивателя вправо, чтобы увеличить уровень вибрации до 50.

9. Встряхивать указанную стопку встряхивателем в течение 5 минут.

10. Разобрать сита и взвесить каждое сито заново.

11. Определить массовый процент тестируемого образца в каждом сите, как описано в пункте 8.

12. После измерения массы полных и пустых тестовых сит, определить по разнице массу материала внутри каждого сита.

13. Аналогичным образом определить массу материала в сборной чаше.

14. Использовать массу образца, содержащегося в каждом сите и в сборной чаше для расчета % распределения, согласно следующему уравнению:

Wx% = Wx/Wобразца*100%

где:

Wx% представляет собой массу образца в каждом сите или в сборной чаше, в процентах, где индекс "x" равен:

"более 1000" для частиц размером более 1000 мкм.

"от 100 до 1000" для размера частиц от 100 до 1000 мкм.

"менее 100" для частиц размером менее 100 мкм.

Wобразца представляет собой начальную массу тестируемого образца.

(D) Определение насыпной плотности после уплотнения

Оборудование и материалы:

Стеклянный мерный цилиндр объемом 100 мл

Стеклянный химический стакан объемом 100 мл

Лабораторный шпатель

Механический определитель насыпной плотности, модель JV 1000 от Copley Scientific

Калиброванные весы для взвешивания с точностью до 0,1 г.

Методика:

1. Взвесить 40,0±0,1 г тестируемого образца. Это значение обозначается М.

2. Поместить образец в сухой мерный стеклянный цилиндр объемом 100 мл.

3. Аккуратно выровнять порошок без уплотнения и замерить видимый неуплотненный объем, V0, по ближайшей градуированной единице.

4. Установить механический тестер насыпной плотности для первоначального встряхивания цилиндра 500 раз и измерить насыпной объем, V500, по ближайшей градуированной единице.

5. Повторить встряхивание 750 раз и измерить насыпной объем, V750, по ближайшей градуированной единице.

6. Если разница между этими двумя объемами составляет менее 2%, V750 представляет собой окончательный насыпной объем, Vf, в противном случае повторить встряхивания с шагом в 1250 раз по мере необходимости до тех пор, пока разница между последующими измерениями не составит менее 2%.

Расчеты:

Вычислить насыпную плотность после уплотнения, DT, в граммах на мл, по формуле:

DT=М/Vf

где:

М представляет собой массу образца, в граммах, округленную с точностью до 0,1 г.

Vf представляет собой окончательный объем в мл.

(Е) Определение коэффициента поглощения среды в SGF/воде (1:8)

Коэффициент поглощения среды поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в SGF/воде (1:8) определяют в соответствии со следующим протоколом.

1. Поместить высушенную воронку из спеченного стекла на подставку и вылить 40,0±1,0 г очищенной воды в воронку.

2. Подождать, пока не стекут все капли в горловине воронки (около 5 минут), и высушить кончик воронки впитывающей бумагой.

3. Поместить воронку в пустой и сухой стеклянный химический стакан (стакан #1), поместить их на тарированную чашу весов и записать массу пустого аппарата (W_tare).

4. Поместить магнитный якорь в химический стакан объемом 100 мл (стакан #2); поместить стакан #2 на чашу весов и тарировать.

5. Добавить 40,0±1,0 г раствора SGF/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан #2.

6. Поместить стакан #2 на магнитную мешалку и осторожно перемешать при комнатной температуре.

7. Точно взвесить 0,250±0,005 г порошка поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W_in).

8. Добавить порошок в стакан #2 и осторожно перемешивать в течение 30±2 мин с использованием магнитной мешалки без генерации вихрей.

9. Удалить магнитный якорь из полученной суспензии, поместить воронку на подставку и влить суспензию в воронку, собирая любой оставшийся материал с помощью шпателя.

10. Дать материалу стечь в течение 10±1 мин.

11. Поместить воронку, содержащую стекающий материал, внутрь стакана #1 и взвесить его (W'_fin).

Коэффициент поглощения среды (MUR) рассчитывают по формуле:

MUR=(W_fin-W_in)/W_in.

W_fin представляет собой массу набухшего гидрогеля, рассчитанного следующим образом:

W_fin=W'_fin-W_tare,

W_in представляет собой массу исходного сухого образца.

MUR определяют трижды для каждого образца поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, и значение MUR является средним трех определений.

(F) Определение модуля упругости

Модуль упругости (G') определяют в соответствии с протоколом, изложенным ниже. Используют реометр Rheometer Discovery HR-1 (5332-0277 DHR-1) от ТА Instruments или эквивалент, оснащенный пластиной Пельтье; нижней плоской пластиной Xhatch, диаметром 40 мм; и верхней плоской пластиной Xhatch, диаметром 40 мм.

1. Поместить магнитный якорь в химический стакан объемом 100 мл.

2. Добавить 40,0±1,0 г раствора SGF/вода (1:8), полученного, как описано выше, в стакан.

3. Поместить стакан на магнитную мешалку и осторожно перемешивать при комнатной температуре.

4. Тщательно отвесить 0,250±0,005 г порошка поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы с помощью бумаги для взвешивания (W_in).

5. Добавить порошок в стакан и осторожно перемешивать в течение 30±2 мин магнитной мешалкой без генерации вихрей.

6. Удалить магнитный якорь из полученной суспензии, поместить воронку на подставку и влить суспензию в воронку, собирая любой оставшийся материал с помощью шпателя.

7. Дать материалу стечь в течение 10±1 мин.

8. Собрать полученный материал.

9. Измерение материала реометром с разверткой частоты и определение значения при угловой частоте 10 рад/с.

Измерения проводят трижды. Окончательное значение G' представляет собой среднее трех определений.

(G) Сравнение свойств поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученной из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью

В приведенной ниже таблице показаны диапазоны MUR, G' и насыпной плотности после уплотнения, полученные для нескольких образцов карбоксиметилцеллюлозы, поперечно сшитой лимонной кислотой, полученных способами, описанными в примерах 2 (высокая вязкость) и 3 (низкая вязкость). Измерения, описанные ниже, сделаны с применением образцов поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со следующими характеристиками: 1) потеря при сушке 10% или менее; и (2) находится в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас. % которых находится в диапазоне от 100 до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм.

Результаты показывают, что материалы, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, обладают значениями MUR и насыпной плотности после уплотнения, сравнимыми с материалами, полученными из карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью. Примечательно, что материалы, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют значительно более высокие значения G', чем материалы, полученные из карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью.

Пример 6: Ингибирование диффузии глюкозы

Гидрогель А получали так, как описано в примере 3.

Гидрогель В

Гидрогель В получали так, как описано ниже. Этот способ по существу аналогичен способу, описанному в примере 2.

Очищенную воду (80 кг) помещали в смеситель Хобарта объемом 140 л и перемешивали. К воде добавляли лимонную кислоту (9,6 г) и растворяли. Затем к раствору добавляли NaКМЦ (Aqualon 7Н4 FM (Ashland Inc.) с диапазоном вязкости от 6000 до 9000; 4,8 кг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный раствор помещали в 30 кювет из нержавеющей стали (по 2700 г раствора на кювету). Кюветы помещали в сушильный шкаф SHELLAB при температуре 70°C на 48 часов. После высушивания материал измельчали с помощью режущей мельницы (Retsch), оснащенной ситом с ячейками размером 2 мм. Затем измельченный материал просеивали с получением частиц размером от 0,1 до 1,6 мм и затем помещали в барабан из нержавеющей стали для проведения реакции поперечного сшивания в сушильном шкафу Salvis Thermocenter ТС240 при 120°C в течение 4 часов. Полученный таким образом поперечно-сшитый полимерный гидрогель промывали очищенной водой в течение 3 часов при умеренном перемешивании для удаления непрореагировавших реагентов. Коэффициент поглощения среды поперечно-сшитого полимера возрастает благодаря стадии промывки за счет увеличения релаксации сетчатой структуры, таким образом, увеличивается способность поглощения среды конечного материала, полученного после дополнительной стадии высушивания. После промывки материал помещали в кюветы и помещали в сушильный шкаф при 70°C на 72 часа для сушки. Затем сухой материал измельчали и просеивали с получением частиц размером от 100 мкм до 1000 мкм.

Способность глюкозы диффундировать через набухшую поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу определяли с помощью следующей методики:

1. Растворить глюкозу в воде в течение ночи при концентрации 1000 мг/дл.

2. Подготовить диализную пробирку, промывая ее в химическом стакане с очищенной водой в течение 3 часов и заменяя воду каждый час.

3. Поместить 0,5% (мас./об.) сухой поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы в 80 мл раствора глюкозы и размешивать в течение 30 минут.

4. Налить гидратированный гель и раствор глюкозы со стадии 3 в открытый конец диализной трубки и запечатать двумя зажимами для диализных трубок.

5. Поместить диализную трубку в полиэтиленовый пакет, содержащий очищенную воду, при 37°C.

6. Измерить концентрацию глюкозы в диализате через 15 минут, 30 минут и каждые 30 минут до 300 минут, используя глюкометр Accu-Chek™.

Результаты

Гидрогель А получали в соответствии со способом, описанным выше в примере 3, который, по существу, описан в примере 7 опубликованной заявки US 2013/0089737, включенной здесь в качестве ссылки в полном объеме, начиная с карбоксиметилцеллюлозы натрия AQUALON™ 7H3SXF (Ashland Inc.), обладающей вязкостью от 1000 сП до 2800 сП в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при 25°C. Гидрогель В получали, как описано выше, начиная с карбоксиметилцеллюлозы натрия AQUALON™ 7H4FM (Ashland Inc.), обладающей вязкостью от 6000 сП до 9000 сП в виде 1% (мас./мас.) раствора в воде при 25°C.

Фигура 2 представляет собой график, показывающий концентрацию глюкозы в диализате для гидрогеля А и гидрогеля В, в виде функции времени. Результаты показывают, что глюкоза диффундирует через диализную мембрану значительно быстрее при тестировании гидрогеля А, чем при для гидрогеля В. Это говорит о том, что гидрогель В будет более эффективен, чем гидрогель А, при ингибировании диффузии глюкозы через стенки кишечника in vivo и, следовательно, более эффективен при замедлении скорости абсорбции глюкозы.

Пример 7: Открытие капсул, заполненных поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой

Распад твердых желатиновых капсул размера 00EL, заполненных поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой, определяли в соответствии с методикой, описанной в USP<701>, включенным здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Оборудование

рН-метр, модель PC 700 от Eutech Instrument или эквивалент

Аналитические весы для взвешивания с точностью до 0,01 г

Бумага для взвешивания

Лабораторный шпатель

Мерный цилиндр объемом 1 л

Магнитная мешалка

Прибор для определения распадаемости, модель DTG 1000 от Copley Scientific (код оборудования: ЕС0067), оснащенный:

Неразъемной водяной баней PETG

Наружный нагреватель с мешалкой с защитой от перегрева/низкого уровня воды

Датчик измерения температуры Pt100

Химический стакан объемом 1000 мл

Корзинный блок

1. Поместить раствор SGF/вода (1:8), полученный, как в примере 3, в химический стакан объемом 1000 мл.

Объем жидкости в сосуде таков, что в самой высокой точке при движении вверх проволочная сетка должна находиться по меньшей мере на 15 мм ниже поверхности жидкости и при движении вниз опускаться до не менее 25 мм от дна сосуда. Ни в коем случае не должна погружаться верхняя часть корзинного блока.

2. Включить нагреватель на бане прибора для определения распадаемости и установить температуру на 37°C.

3. Для проведения теста убедиться, что температура водяной бани составляет 37°C±2°C, что температура среды в испытательном сосуде является правильной, и что корзина прибора для определения распадаемости, содержащая тестируемые дозированные единицы, закреплена на подвесном держателе.

4. Поместить одну капсулу в каждую из 6 капсульных отсеков в корзинах.

5. Установить прибор для определения распадаемости на 7,5 мин.

6. По истечении установленного времени корзину поднять из сосуда. Изучить состояние капсул и определить, сколько из них распалось. Если некоторые капсулы не распались, прибор можно запустить еще на 7,5 мин, и снова определить степень распадаемости.

Тест на определение распадаемости капсул проводили в соответствии с USP<701> на гидрогелях А и В, как описано в примере 6. Тест предназначен для правильного количественного определения распада капсул в искусственной желудочной среде (SGF/вода 1:8). Тест проводили в течение 15 мин с промежуточной контрольной временной точкой в 7,5 мин. Оператор считал капсулу полностью распавшейся только в случае, если в корзине отсутствовали кусочки исходной капсулы. Оператор также собирал информацию о наличии агрегатов или комков в конце теста, вылив материал на кювету из нержавеющей стали.

При тестировании обоих гидрогелей А (включая фумарат в качестве разрыхлителя) и В (без разрыхлителя) желатиновые капсулы распадались через 7,5 минут, но образцы демонстрировали различную гидратацию. В частности, через 15 минут гидрогель А включал не полностью гидратированные частицы; напротив, через 15 минут гидрогель В гомогенно гидратировался. Коэффициент поглощения среды для обоих гидрогелей определяли через 5, 10, 15, 30 и 45 минут после распада капсулы. Результаты, приведенные на фигуре 3, показывают, что гидрогель В набухает намного быстрее, чем гидрогель А, и, в частности, является значительно более набухшим в течение первых 15 минут после распада. Оба гидрогеля достигают равновесного набухания приблизительно через 30 минут после распада.

Пример 8: Определение кинетики набухания

Кинетику гидратации гидрогелей А и В (пример 6) в SGF/воде (1:8) определяли (i) с применением вискозиметрии и (ii) путем измерения коэффициента поглощения среды во времени, как описано ниже.

(А) Вискозиметрия

Оборудование:

Реометр, Discovery HR-1 от ТА Instruments, оснащенный:

Ячейкой для характеристики гелеобразования крахмалопродуктов с контролем температуры.

Спиральным ротором (диаметр барабана 32,40 мм, длина барабана 12 мм).

Параметры теста удержания пиковых значений:

Угловая скорость: 6,28 рад/с (скорость, прикладываемая к образцу двигателем при каждом измерении).

Продолжительность: 3600 с.

Температура: 37°C.

Раствор: SGF/вода (1/8) рН 2,1.

Концентрация гидрогелей А и В: 1 мас./мас. %

Результаты данного теста показаны на фигуре 4, которая представляет собой график, показывающий вязкость в виде функции времени. Вязкость гидрогеля В растет значительно быстрее, чем вязкость гидрогеля А, и достигает гораздо большего значения, чем у гидрогеля А.

(B) Коэффициент поглощения среды в виде функции времени

Коэффициенты поглощения среды гидрогеля А и гидрогеля В определяли, как описано в примере 5(D), за исключением того, что измерения проводили через 5, 10, 20, 30 и 60 минут. Результаты, представленные на фигуре 5, показывают, что гидрогель В быстрее поглощает SGF/воду (1:8) в течение первых 10-15 минут по сравнению с гидрогелем А.

(C) G' в виде функции времени

Данный эксперимент проводили с использованием оборудования и способа, описанных выше в пункте (А), но с частотой 10 рад/сек. Результаты представлены на фигуре 6, которая представляет собой график, показывающий G' в виде функции времени для гидрогеля А и гидрогеля В. Гидрогель В имеет значительно более высокое значение G' по сравнению с гидрогелем А в любой момент времени. Эта разница в значениях G' особенно значительна в начальные моменты времени.

Пример 9: Сравнение набухших гидрогелей с пережеванной пищей

G' определяли для 124 партий поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученных согласно примеру 3 (КМЦ с низкой вязкостью) и 36 партий, полученных согласно примеру 2 (высоковязкая КМЦ). Кроме того, трижды измеряли значение G' пережеванного пищевого комка, состоящего из гамбургера Биг Мак™, порции картофеля фри и 350 мл среды, состоящей из 50 мл чистого SGF и 300 мл газированного напитка Спрайт™. Значения G' определяли, как описано в примере 5, и среднее значение G', определенное для каждого типа образца, представлено в таблице 4 ниже.

Результаты показывают, что у гидрогелей, полученных из высоковязкой КМЦ, значение G' намного ближе к пережеванной пище, чем у гидрогелей, полученных из КМЦ с низкой вязкостью.

Пример 10: Определение молекулярной массы полимера и индекса полидисперсности

Среднемассовая молекулярная масса и индекс полидисперсности образцов карбоксиметилцеллюлозы натрия (КЦМ) определяли с помощью способа, описанного ниже. Данные анализировали с использованием компьютера с программным обеспечением для анализа данных.

Аппарат для гель-проникающей хроматографии

1) Защитная колонка:

Марка: защитная колонка Agilent Technologies PL-aquagel-OH

Размер: 50×7,5 мм (длина × диаметр); 8 мкм (размер частиц).

2) Колонка:

Марка: Agilent Technologies PL-aquagel-OH Mixed-H

Размер: 300×7,5 мм (длина × диаметр); 8 мкм (размер частиц).

Получение водного элюента

1. В мерный цилиндр объемом 1 л влить 500 мл очищенной воды.

2. Взвесить 17 г±0,05 г нитрата натрия и влить его в мерный цилиндр.

3. Взвесить 1,56 г±0,05 г одноосновного фосфата натрия и влить его в мерный цилиндр.

4. Добавить очищенную воду в цилиндр до 1 л.

5. Поместить магнитный якорь в цилиндр и накрыть его парафильмом.

6. Поместить цилиндр на магнитную мешалку и размешать до полного растворения соли.

7. Измерить рН растворителя и при необходимости отрегулировать значение рН до 7±1 с помощью 0,2 Н гидроксида натрия.

8. Отфильтровать 200 мл элюента, применяя шприцевой фильтр (размер ячейки 0,2 мкм), и хранить его в накрытом химическом стакане для получения образца для анализа гель-проникающей хроматографией.

Гель-проникающая хроматография

Калибровка:

Установить температуру хроматографического аппарата на 35°C.

Настроить режим на поток элюента до 1 мл/мин и оставить рефрактометрический детектор для стабилизации.

Подготовить стандарты пуллулана для калибровки следующим образом:

Растворить каждый стандарт в отфильтрованном элюенте при 0,15% мас./об. в соответствии со следующей последовательностью:

667, 6000, 21700, 48800, 210000, 805000, 1330000, 2560000 [г/моль]

Дать стандартам полностью раствориться в элюенте и вводить стандарты по одному за раз.

Создать калибровочную кривую.

Стабильность аппарата проверяют с течением времени, применяя время удерживания внутреннего стандарта: D-сорбит 182 г/моль (0,15 мас./мас. % в элюенте)

Анализ карбоксиметилцеллюлозы натрия:

Каждый образец КМЦ получают путем растворения 0,015 г порошка КМЦ в 10 мл элюента в закрытом флаконе. Образцы готовят в трех экземплярах.

Дать образцам КМЦ раствориться в элюенте путем размешивания в течение ночи при комнатной температуре.

Ввести каждый образец.

Данные анализируют с применением сопряженного компьютера и соответствующего программного обеспечения для анализа данных (Empower3, Waters Corporation) для определения Mw и индекса полидисперсности (алгоритм интеграции: ApexTrack).

Результаты

Результаты анализа AQUALON 7H4FM и 7H3SXF в трех повторах приведены ниже в таблице 5.

Эти результаты показывают, что образцы AQUALON™ 7H4FM обладают значительно большей вязкостью и Mw, по сравнению с образцами 7H3SXF. Образцы 7H4FM также имеют значительно более низкий индекс полидисперсности, что указывает на более узкое молекулярно-массовое распределение и большую гомогенность молекулярной массы этого материала по сравнению с образцами 7H3SXF.

Пример 11. Определение набухания и значения G' в искусственном кишечном соке.

Получение искусственного кишечного сока

Тестовый раствор искусственного кишечного сока (SIF), известный формально как "кишечный сок, искусственный TS (тестовый раствор)", получали в соответствии со способом Фармакопеи США 33-28NF (2010). Одноосновной фосфат калия (6,8 г) растворяли в 250 мл воды и затем к этому раствору добавляли 77 мл 0,2 Н гидроксида натрия и 500 мл воды. Затем добавляли 10,0 г панкреатина и рН полученного раствора регулировали с помощью 0,2 Н гидроокиси натрия или 0,2 Н соляной кислоты до значения рН 6,8±0,1 ив конце разбавляли водой до объема 1000 мл.

Значение G' и коэффициент поглощения среды в SGF/воде 1:8 и искусственном кишечном соке (SIF) определяли для двух образцов поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, полученных в соответствии со способом примера 2 (гидрогель В), и двух образцов, полученных в соответствии со способом примера 3 (гидрогель А). Значения G' и MUR в искусственном кишечном соке определяли, как описано в примере 5, за исключением того, что искусственный кишечный сок применяли вместо SGF/воды 1:8. Результаты представлены в таблице 6 ниже.

Результаты показывают, что материалы, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы, имеют значительно большее значение G' при набухании в SIF или SGF/воде 1:8 по сравнению с материалами, полученными из карбоксиметилцеллюлозы с низкой вязкостью. Неожиданно было обнаружено, что тогда как значение MUR материала с низкой вязкостью в SGF/воде 1:8 был немного больше, чем у высоковязкого материала, в SIF два типа материалов были по существу эквивалентными. Примечательно, что, переходя от SGF/воды 1:8 к SIF, снижение значения MUR высоковязкого материала было значительно меньше, чем для материала с низкой вязкостью.

Эти результаты важны, поскольку наличие набухшего гидрогеля в тонком кишечнике играет фундаментальную роль в отношении механизмов, которые влияют на гликемический контроль, особенно на создание диффузионного барьера для замедления всасывания глюкозы за счет увеличения эластичности и вязкости потребляемой пищи. Кроме того, более высокий эластичный ответ содержимого тонкого кишечника может способствовать достижению эффекта, аналогичного эффекту шунтирования желудка (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

Кишечные соки обладают высокой ионной силой, что значительно уменьшает набухание гидрогеля из-за уменьшения набухания, обусловленного эффектом Доннана (см. A. Sannino и L. Nicolais, Polymer, 46(13) 4676-4685 (2005)). Эффект Доннана способствует набуханию гидрогеля вследствие осмотического давления, создаваемого внутри и снаружи гидрогеля, что позволяет воде проникать в гидрогель, и линейно зависит от разницы в концентрации ионных зарядов внутри и снаружи гидрогеля; чем выше разница, тем выше эффект Доннана.

Гидрогели, полученные из высоковязкой карбоксиметилцеллюлозы с низкой полидисперсностью, неожиданно улучшают скорость гидратации в сочетании с более высоким значением G' по сравнению с гидрогелями на основе КМЦ, описанными в предшествующем уровне техники, а также имеют лучшее сочетание значений G'/MUR в моделях тонкого кишечника, так, как описано в примере 5. Указанное улучшение является неожиданным, учитывая более высокую ионную силу жидкостей тонкого кишечника.

В то время как данное изобретение было представлено и описано со ссылками на предпочтительные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны, но без отступления от объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

1. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, для снижения потребления калорий, снижения массы тела, лечения ожирения, усиления гликемического контроля, лечения или профилактики диабета и/или для применения в качестве абсорбирующего материала, полученная способом, включающим поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой, где вязкость указанной карбоксиметилцеллюлозы в виде 1% (мас./мас.) водного раствора при 25°С составляет более 6000 сП и индекс полидисперсности составляет менее 8.

2. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 1, (i) в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас.% которых находится в диапазоне от 100 до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм, и (ii) обладающая потерей при сушке 10% или менее (мас./мас.).

3. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, для снижения потребления калорий, снижения массы тела, лечения ожирения, усиления гликемического контроля, лечения или профилактики диабета и/или для применения в качестве абсорбирующего материала, отличающаяся тем, что она обладает значением G', составляющим от 2000 до 4000 Па, и коэффициентом поглощения среды, составляющим от 60 до 90;

при определении на образце указанной карбоксиметилцеллюлозы, поперечно-сшитой лимонной кислотой, которая (i) находится в виде частиц, размер по меньшей мере 95 мас.% которых находится в диапазоне от 100 до 1000 мкм со средним размером в диапазоне от 400 до 800 мкм, и (ii) обладает потерей при сушке 10% или менее (мас./мас.).

4. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 2 или 3, обладающая насыпной плотностью после уплотнения от 0,5 до 0,9 г/мл.

5. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 4, обладающая насыпной плотностью после уплотнения от 0,65 до 0,75 г/мл.

6. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 3, полученная способом, включающим поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой, где вязкость указанной карбоксиметилцеллюлозы в виде 1% (мас./мас.) водного раствора при 25°С составляет более 6000 сП, и индекс полидисперсности составляет менее 8.

7. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 1 или 6, где вязкость составляет от 7800 до 11000 сП и индекс полидисперсности составляет от 4 до 7.

8. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по п. 1 или 6, где вязкость составляет от 7800 до 11000 сП и индекс полидисперсности составляет от 5 до 7.

9. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по любому из пп. 1-8, где степень замещения карбоксиметилцеллюлозы составляет от 0,65 до 0,95.

10. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по любому из пп. 1-9, где карбоксиметилцеллюлозу поперечно сшивают лимонной кислотой в количестве, составляющем от 0,05 до 0,5% от массы карбоксиметилцеллюлозы.

11. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по любому из пп. 1 и 3-10, в виде частиц, где размер по меньшей мере 80 мас.% частиц находится в диапазоне от 100 до 1000 мкм, и средний размер частиц находится в диапазоне от 400 до 800 мкм.

12. Карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитая лимонной кислотой, по любому из пп. 1 и 3-11, обладающая потерей при сушке 10% или менее.

13. Способ получения поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, включающий стадии:

(a) получения водного раствора карбоксиметилцеллюлозы, обладающей вязкостью в виде 1% (мас./мас.) водного раствора при 25°С по меньшей мере 6000 сП и индексом полидисперсности менее 8, где концентрация карбоксиметилцеллюлозы составляет по меньшей мере 1 мас.% от массы воды, и количество лимонной кислоты составляет менее 0,5 мас.% от массы полисахаридного производного;

(b) перемешивания раствора;

(c) сушки раствора с образованием композита карбоксиметилцеллюлозы/лимонной кислоты;

(d) измельчения композита с получением композитных частиц;

(e) нагревания композитных частиц при температуре по меньшей мере 80°С, осуществляя тем самым поперечное сшивание карбоксиметилцеллюлозы лимонной кислотой и образование поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

14. Способ по п. 13, где концентрация карбоксиметилцеллюлозы на стадии (а) составляет от 4 до 8 мас.% от массы воды, и концентрация лимонной кислоты на стадии (а) составляет от 0,15 до 0,3 мас.% от массы карбоксиметилцеллюлозы.

15. Способ по п. 14, где концентрация карбоксиметилцеллюлозы на стадии (а) составляет 6 мас.% от массы воды, и концентрация лимонной кислоты на стадии (а) составляет 0,2 мас.% от массы карбоксиметилцеллюлозы.

16. Способ по п. 15, где индекс полидисперсности составляет от 5 до 7.

17. Способ по любому из пп. 13-16, дополнительно включающий стадии:

(f) промывки поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со стадии (е) водой; и

(g) сушки промытой поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

18. Способ по п. 17, дополнительно включающий стадию:

(h) измельчения продукта поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы со стадии (g).

19. Способ по любому из пп. 13-18, где карбоксиметилцеллюлоза в водном растворе со стадии (a) представляет собой карбоксиметилцеллюлозу натрия.

20. Способ по п. 19, где вязкость составляет от 7800 до 11000 сП и индекс полидисперности составляет от 4 до 7.

21. Поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза для снижения потребления калорий, снижения массы тела, лечения ожирения, усиления гликемического контроля, лечения или профилактики диабета и/или для применения в качестве абсорбирующего материала, полученная способом по любому из пп. 13-20.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу по любому из пп. 1-12 и 21, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22 в форме, подходящей для перорального введения.

24. Фармацевтическая композиция по п. 23 в форме саше, таблетки или капсулы.

25. Способ лечения избыточной массы тела или ожирения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию перорального введения субъекту количества фармацевтической композиции по п. 23, вызывающего чувство сытости.

26. Способ по п. 25, дополнительно включающий пероральное введение субъекту количества воды, эффективного для набухания поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

27. Способ по п. 26, где воду вводят одновременно с или после введения фармацевтической композиции.

28. Способ по п. 25, где индекс массы тела субъекта составляет по меньшей мере 30.

29. Способ по п. 25, где фармацевтическую композицию вводят за до 2 часов до приема пищи.

30. Способ по п. 29, где фармацевтическую композицию вводят за до 1 часа до приема пищи.

31. Способ по п. 30, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 0,5 часа до приема пищи.

32. Способ усиления гликемического контроля у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию перорального введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 23.

33. Способ по п. 32, дополнительно включающий пероральное введение субъекту количества воды, эффективного для набухания поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

34. Способ по п. 33, где воду вводят одновременно с или после введения фармацевтической композиции.

35. Способ по любому из пп. 32-34, где уровень глюкозы в крови субъекта натощак не соответствует норме.

36. Способ по любому из пп. 32-34, где субъект страдает от предиабета.

37. Способ по п. 33, где субъект страдает от диабета.

38. Способ по любому из пп. 32-37, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 2 часов до приема пищи.

39. Способ по п. 38, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 1 часа до приема пищи.

40. Способ по п. 39, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 0,5 часа до приема пищи.

41. Способ лечения или профилактики диабета у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию перорального введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 23.

42. Способ по п. 41, дополнительно включающий пероральное введение субъекту количества воды, эффективного для набухания поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

43. Способ по п. 42, где воду вводят одновременно с или после введения фармацевтической композиции.

44. Способ по любому из пп. 41-43, где у субъекта уровень глюкозы в крови натощак не соответствует норме.

45. Способ по любому из пп. 41-43, где субъект страдает от предиабета.

46. Способ по любому из пп. 41-43, где субъект страдает от диабета.

47. Способ по любому из пп. 41-46, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 2 часов до приема пищи.

48. Способ по п. 47, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 1 часа до приема пищи.

49. Способ по п. 48, где фармацевтическую композицию вводят за от 0 до 0,5 часа до приема пищи.