Лекарственный комплекс для лечения диабета 2 типа и диабетической дислипидемии
Изобретение относится к медицине и фармации. Предложен комбинированный лекарственный препарат для лечения диабета 2 типа и дислипидемии у диабетических пациентов, включающий ингибитор пептидазы IV гемиглиптин или его соль, ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин или его соль и эксципиент гидрофосфат кальция дигидрат. Технический результат: изобретение обеспечивает эффективный контроль уровней сахара в крови и уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; при этом гидрофосфат кальция дигидрат (торговое наименование DI-TAB, Innophos) играет роль стабилизатора обоих активных ингредиентов, гемиглиптина (нестабилен в щелочных условиях) и розувастатина (стабилен в щелочных условиях и нестабилен в кислотных условиях, поэтому в обычных лекарственных формах часто используют сильное основание в качестве его эксципиента). 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 28 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для эффективного лечения диабета 2 типа и дислипидемии у диабетических пациентов. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает комбинированный препарат, включающий гемиглиптин, который является ингибитором дипептидилпептидазы IV, или его фармацевтически приемлемую соль, и розувастатин, который является ингибитором HMG-CoA редуктазы, или его фармацевтически приемлемую соль, для эффективного контроля глюкозы в крови и снижения фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
В 2011 году, по оценкам Международной диабетической федерации (IDF), 366 миллионов человек в мире страдали диабетом. Кроме того, согласно сообщениям IDF, 80% людей с диабетом живут в странах с низким и средним уровнем дохода, и около 36% людей с диабетом живут в западном тихоокеанском регионе, включая Корею. Однако, учитывая, что около 183 миллионов человек страдают диабетом, но не диагностированы, по оценкам IDF, в мире более 549 миллионов человек страдают диабетом, и сообщалось, что диабет стал причиной 4,6 миллиона смертей в 2011 году. (Международная диабетическая федерация, Один взрослый из десяти будет страдать диабетом к 2030 году, Press release, Brussels, 14 November 2011).
Диабет представляет собой метаболическое расстройство, при котором уровень глюкозы в крови является высоким из-за дефицита секреции инсулина, дефицита действия инсулина или того и другого. Диабет 1 типа является результатом разрушения бета-клеток поджелудочной железы (β-клеток) и является серьезным заболеванием, которое может вызвать кетоз, если его не лечить. У пациентов с диабетом 1 типа уровень глюкозы в крови должен контролироваться лечением инсулином. Диабет 1 типа обычно возникает у детей или молодых людей, но может возникать у взрослых, не страдающих ожирением, и первый симптом высокого уровня глюкозы в крови проявляется с годами. Диабет 2 типа, число случаев которого увеличилось в последнее время, составляет от 90 до 95% от всех случаев диабета. Диабет 2 типа является сложным заболеванием, и его механизм до сих пор неизвестен. Это обычно происходит у взрослых, но также наблюдается у подростков. Его симптомы несерьезны и проявляются в различных формах. Эти симптомы включают в комплексе нарушение функции бета-клеток, периферическую инсулинорезистентность, аномальный метаболизм глюкозы в печени и т.п. При диабете 2 типа контроль гликемии с течением времени становится более трудным, и, таким образом, каждые три или четыре года следует вводить новое гипогликемическое средство для надлежащего контроля гликемии. Кроме того, надлежащий гликемический контроль является трудным, несмотря на комбинированную терапию и инсулинотерапию.
Согласно рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации (ADA), когда уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составляет 6,5% или более у пациентов с диабетом 2 типа, необходимо начинать лечение или вводить новое гипогликемическое средство. Кроме того, ADA было рекомендовано, чтобы уровень HbA1c контролировался как можно ближе к недиабетическому диапазону или был снижен по меньшей мере до 7% как цели лечения, и цель лечения была классифицирована в соответствии с периодом диабетической болезни или фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (CVD) у пациентов. (Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1-112).
Диабет является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в то же время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти взрослых пациентов с диабетом. Гипертензия и дислипидемия также являются основными факторами сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым значительно увеличивая риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому у пациентов с сахарным диабетом 2 типа рекомендуется оценивать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний как минимум раз в год. (Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1-112).
В соответствии с UKPDS, представляющим собой крупномасштабное клиническое исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, сообщалось, что инфаркт миокарда или инсульт и стенокардия возникали примерно у 22% пациентов с диабетом 2 типа в течение 10 лет после постановки диагноза, и примерно у 30% пациентов умерли от макрососудистых осложнений. В этом исследовании, в результате анализа факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, HDL-C (холестерин липопротеинов низкой плотности) демонстрирует наивысшую корреляцию, а затем следуют по порядку LDL-C (холестерин липопротеинов высокой плотности), HbA1c, систолическое артериальное давление и курение (Turner RC et al., British Medical Journal, 1998, Vol. 316, pp. 823-828). В связи с этим, Steno-2 исследование впервые доказало, что эффективный контроль множества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на ранних стадиях может предотвратить риск сердечно-сосудистых событий или снизить смертность среди пациентов с диабетом 2 типа (Gaede P et al., The New England Journal of Medicine, 2003, Vol 348, pp. 383-393). Это показало необходимость активного контроля других множественных факторов риска, а также строгого гликемического контроля для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.
Когда использовали статины, был известен тот факт, что снижение уровня холестерина в крови, среди множества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, может снизить уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно исследованию 4S с использованием симвастатина, в случае введения 20 мг симвастатина пациентам со стенокардией или инфарктом миокарда, смертность снижалась на около 30%. В результате, статины были признаны в качестве лекарственных средств, которые могут снизить частоту возникновения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращая отрыв атеросклеротической бляшки (Pedersen TR et al., Atherosclerosis Supplements, 2004, Vol. 5, pp. 81-87). В настоящее время большинство руководств рекомендуют статины в качестве препаратов первой линии от дислипидемии с LDL-C в качестве основной мишени.
Известно, что, как правило, риск серьезного сосудистого события, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда снижается на 20-25% при снижении LDL-C приблизительно на 1,0 ммоль/л, а у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний поддержание LDL-C≤1,8 ммоль/л или снижение на 50% по сравнению с исходным значением показывает достаточный вторичный профилактический эффект. Эти результаты не отличались у пациентов с диабетом. (Baigent C et al., Lancet, 2010, Vol. 376, pp. 1670-1681). Из результатов многих клинических испытаний и мета-анализов было подтверждено, что статины как терапевтические препараты от дислипидемии у пациентов с диабетом значительно снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения концентрации LDL-C. Таким образом, статины были рекомендованы в качестве терапевтических средств от дислипидемии у пациентов с диабетом. Кроме того, даже для пациентов, имеющих более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний и в возрасте до 40 лет), было рекомендовано поддерживать LDL-C на уровне 100 мг/дл и рассмотреть возможность применения статинов для изменения образа жизни в случае наличия нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. (Reiner Ž et al., European Heart Journal, 2011 Vol.32, pp. 1769-1818)
То есть, поскольку как гликемический контроль, так и снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний непосредственно влияют на возникновение сердечно-сосудистых заболеваний, доступ к комплексному лечению является обязательным для пациентов с диабетом 2 типа.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Поэтому технической задачей настоящего изобретения является обеспечение комбинированного препарата, который улучшает соблюдение режима приема препарата пациентами с диабетом 2 типа и эффективно лечит дислипидемию, являющуюся одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете, а также контролирует уровень глюкозы в крови.
Решение задачи
Для решения вышеуказанной технической задачи настоящее изобретение обеспечивает комбинированный препарат, включающий гемиглиптин, который является ингибитором дипептидилпептидазы IV, или его фармацевтически приемлемую соль, и розувастатин, который является ингибитором HMG-CoA-редуктазы, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов.
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
Гемиглиптин является сильным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), который был разработан сравнительно недавно. Ингибитор DPP-IV представляет собой лекарственное средство, предназначенное для ингибирования разложения глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) под действием DPP-IV. GLP-1 представляет собой инкретин, который играет роль в стимулировании секреции инсулина бета-клетками, повышении поглощения глюкозы периферическими тканями, ингибировании секреции глюкагона альфа-клетками и снижении продукции глюкозы в печени.
Гемиглиптин можно использовать в различных формах фармацевтически приемлемой соли. В настоящем изобретении примеры фармацевтически приемлемой соли гемиглиптина включают соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, малеиновой кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, аскорбиновой кислоты, яблочной кислоты и метансульфоновой кислоты, и наиболее предпочтительно можено использовать соль винной кислоты (тартрат).
Розувастатин является статиновым препаратом, который является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA). Розувастатин имеет структуру, подобную HMG-CoA, таким образом, он может лечить дислипидемию, ингибируя HMG-CoA редуктазу путем конкурентного ингибирования, для задержки продукции холестерина.
Розувастатин можно использовать в различных формах фармацевтически приемлемой соли. В настоящем изобретении примеры фармацевтически приемлемой соли розувастатина включают соль кальция, аммония, лития, цинка или магния, и наиболее предпочтительно можно использовать соль кальция.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может представлять собой комбинацию фиксированных доз, где гемиглиптин или его фармацевтически приемлемая соль и розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль содержатся в одной лекарственной форме. В настоящем изобретении было подтверждено, что гемиглиптин или его фармацевтически приемлемая соль и розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль не изменяют свои скорости растворения или фармакокинетические свойства в одной лекарственной форме, не влияя друг на друга, обеспечивая, таким образом, комбинацию фиксированных доз.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация фиксированных доз может дополнительно включать стабилизатор, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, объемообразующий агент и т.п. в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента. Примеры связующего включают, но не ограничиваются этим, поливинилацетат, винилпирролидон-винилацетатный сополимер, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, коповидон, желатин, альгинат, кукурузный крахмал и картофельный крахмал. Примеры разрыхлителя включают, но не ограничиваются этим, натрий кроскармеллозу, кросповидон и натрий крахмалгликолят. Примеры смазывающего вещества включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния, водный диоксид кремния, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция, стеариновую кислоту и тальк. Примеры объемообразующего агента включают, но не ограничиваются этим, микрокристаллическую целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, маннит и лактозу.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация фиксированных доз может включать гидрофосфат кальция дигидрат (торговое наименование: DI-TAB, Innophos), который играет роль стабилизатора, в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента. Поскольку розувастатин стабилен в щелочных условиях и нестабилен кислотных условиях, в обычных лекарственных формах часто используют сильное основание в качестве эксципиента. Однако гемиглиптин нестабилен в щелочных условиях. Использование гидрофосфата кальция дигидрата может придавать стабильность обоим активным ингредиентам гемиглиптину и розувастатину.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может представлять собой двухслойную таблетку, которая включает слой, содержащий гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, и слой, содержащий розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль. В случае обеспечения комбинированного препарата в лекарственной форме двухслойной таблетки, лекарственную форму можно получить более легко без учета различий в физико-химических свойствах между гемиглиптином и розувастатином.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения двухслойная таблетка может дополнительно включать стабилизатор, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, объемообразующий агент и т.п. в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента. Примеры связующего включают, но не ограничиваются этим, поливинилацетат, винилпирролидон-винилацетатный сополимер, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, коповидон, желатин, альгинат, кукурузный крахмал и картофельный крахмал. Примеры разрыхлителя включают, но не ограничиваются этим, натрий кроскармеллозу, кросповидон и натрий крахмалгликолят. Примеры смазывающего вещества включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния, водный диоксид кремния, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция, стеариновую кислоту и тальк. Примеры наполнителя включают, но не ограничиваются этим, микрокристаллическую целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, маннит, лактозу и моногидрат лактозы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения слой, включающий гемиглиптин, двухслойной таблетки может предпочтительно содержать стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего вещества. Если стеарилфумарат натрия содержится в слое, включающем гемиглиптин, в качестве смазывающего вещества, это смазывающее вещество может придавать бóльшую стабильность гемиглиптину по сравнению с другими смазывающими веществами.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения слой, включающий розувастатин, двухслойной таблетки может включать гидрофосфат кальция дигидрат (торговое наименование: DI-TAB, Innophos), который играет роль стабилизатора, в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента. Если в качестве наполнителя содержится гидрофосфат кальция дигидрат, образование примесей может быть предотвращено, поскольку он способствует стабилизации розувастатина.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может включать предпочтительно от 25 до 100 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, и более предпочтительно от 40 до 80 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может включать предпочтительно от 1 до 50 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, и более предпочтительно от 3 до 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может включать, например, 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 5 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 10 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 20 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, или 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный препарат может иметь пленочное покрытие. Вещества, присутствующие в слое пленочного покрытия, могут включать обычные вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, коповидон, серию Opadry®, серию Eudragit®, но не ограничиваются этим.
Эффекты изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, обеспечивается комбинированный препарат, включающий гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, который может улучшить соблюдение режима приема препарата пациентами, эффективно лечить дислипидемию у диабетических пациентов, а также эффективно лечить диабет 2 типа путем гликемического контроля.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет график, показывающий изменения Hb1Ac (%) при каждом визите.
Фиг. 2 представляет график, показывающий изменения LDL-C (мг/дл) при каждом визите.
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение объясняется более подробно при помощи следующих примеров. Однако должно быть понятно, что объем правовой охраны настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1: Получение фиксированной дозы
Получали комбинации фиксированных доз 3 композиций с разным содержанием розувастатина в соответствии с соответствующей композицией Таблицы 1.
| Таблица 1 | |||||||
| № | Ингредиент | Композиция I (50/20) | Композиция II (50/10) | Композиция III (50/5) | |||
| мг/таб. | % | мг/таб. | % | мг/таб. | % | ||
| 1 | Розувастатин кальция | 20,8 | 4,00 | 10,4 | 2,00 | 5,2 | 1,00 |
| 2 | Supertab 21AN1) | 215,8 | 41,50 | 222,2 | 42,73 | 225,4 | 43,35 |
| 3 | Prosolv SMCC 502) | 100 | 19,23 | 104 | 20,00 | 106 | 20,38 |
| 4 | DI-TAB3) | 44 | 8,46 | 44 | 8,46 | 44 | 8,46 |
| 5 | Коллидон VA644) | 18 | 3,46 | 18 | 3,46 | 18 | 3,46 |
| 6 | Кросповидон | 25 | 4,81 | 25 | 4,81 | 25 | 4,81 |
| 7 | Гемиглиптин тартрат | 68,9 | 13,25 | 68,9 | 13,25 | 68,9 | 13,25 |
| 8 | Стеарат магния | 7,5 | 1,44 | 7,5 | 1,44 | 7,5 | 1,44 |
| 9 | Пленочное покрытие | 20 | 3,85 | 20 | 3,85 | 20 | 3,85 |
| Всего | 520 | 100 | 520 | 100 | 520 | 100 | |
| 1) Supertab 21AN: безводная лактоза 2) Prosolv SMCC 50: силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 3) DI-TAB: гидрофосфат кальция дигидрат 4) Коллидон VA64: винилпирролидон-винилацетатный сополимер |
Пример 2: Получение двухслойной таблетки
Двухслойные таблетки 3 композиций с разным содержанием розувастатина получали в соответствии с соответствующей композицией Таблицы 2. Способ получения представлен в Таблице 3.
| Таблица 2 | ||||||||
| № | Ингредиент | Композиция I (50/20) | Композиция II (50/10) | Композиция III (50/5) | ||||
| мг/таб. | % | мг/таб. | % | мг/таб. | % | |||
| Первый слой | 1 | Гемиглиптин тартрат | 68,9 | 12,09 | 68,9 | 12,09 | 68,9 | 12,09 |
| 2 | Flowlac 1001) | 177,1 | 12,28 | 177,1 | 12,28 | 177,1 | 12,28 | |
| 3 | Микрокристаллическая целлюлоза | 70,0 | 31,07 | 70,0 | 31,07 | 70,0 | 31,07 | |
| 4 | Натрий кроскармелоза | 14,0 | 2,46 | 14,0 | 2,46 | 14,0 | 2,46 | |
| 5 | Стеарилфумарат натрия | 10,0 | 1,75 | 10,0 | 1,75 | 10,0 | 1,75 | |
| Второй слой | 6 | Розувастатин кальция | 20,8 | 3,56 | 10,4 | 1,82 | 5,2 | 0,91 |
| 7 | Flowlac 1001) | 110,6 | 19,4 | 121,0 | 21,23 | 126,2 | 22,14 | |
| 8 | Микрокристаллическая целлюлоза | 40,0 | 7,02 | 40,0 | 7,02 | 40,0 | 7,02 | |
| 9 | DI-TAB2) | 21,0 | 3,68 | 21,0 | 3,68 | 21,0 | 3,68 | |
| 10 | Коллидон VA643) | 5,0 | 0,88 | 5,0 | 0,88 | 5,0 | 0,88 | |
| 11 | Кросповидон | 10,5 | 1,84 | 10,5 | 1,84 | 10,5 | 1,84 | |
| 12 | Стеарат магния | 2,1 | 0,37 | 2,1 | 0,37 | 2,1 | 0,37 | |
| Пленочное покрытие | 20,0 | 3,51 | 20,0 | 3,51 | 20,0 | 3,51 | ||
| Всего | 570,0 | 100,0 | 570,0 | 100,0 | 570,0 | 100,0 | ||
| 1) Flowlac 100: лактоза моногидрат 2) DI-TAB: гидрофосфат кальция дигидрат 3) Коллидон VA64: винилпирролидон-винилацетатный сополимер |
||||||||
| Таблица 3 | ||||||||
| № | Способ | Ингредиент | Оборудование | |||||
| 1 | Отвешивание | Гемиглиптин тартрат | Весы | |||||
| Розувастатин кальция | ||||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | ||||||||
| Лактоза моногидрат | ||||||||
| Дикальцийфосфат дигидрат | ||||||||
| Коповидон | ||||||||
| Натрий кроскармелоза | ||||||||
| Кросповидон | ||||||||
| Стеарат магния | ||||||||
| Стеарилфумарат натрия | ||||||||
| 2 | Просеивание 1 | Гемиглиптин тартрат | Конусная мельница | |||||
| 3 | Смешивание 1 | Полуфабрикат просеивания 1 | IBC | |||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | ||||||||
| Лактоза моногидрат | ||||||||
| Натрий кроскармелоза | ||||||||
| 4 | Смазывание 1 | Полуфабрикат смешивания 1 | IBC | |||||
| Стеарилфумарат натрия | ||||||||
| 5 | Смешивание 2 | Розувастатин кальция | IBC | |||||
| Лактоза моногидрат | ||||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | ||||||||
| Дикальцийфосфат дигидрат | ||||||||
| 6 | Гранулирование 1 | Полуфабрикат смешивания 2 | Конусная мельница | |||||
| 7 | Смешивание 3 | Полуфабрикат гранулирования 1 | IBC | |||||
| Коповидон | ||||||||
| Кросповидон | ||||||||
| Лактоза моногидрат | ||||||||
| 8 | Смазывание 2 | Полуфабрикат смешивания 3 | IBC | |||||
| Стеарат магния | ||||||||
| 9 | Таблетирование | Полуфабрикат способа 4 | Таблетировочная машина | |||||
| Полуфабрикат способа 8 | ||||||||
| 10 | Пленочное покрытие | Покрывающий агент | Установка для нанесения покрытия |
Пример 3: Испытание на стабильность
Испытание на стабильность композиций двухслойных таблеток, полученных в Примере 2, осуществляли в условиях ускоренного испытания (40°C, 75% влажности) в течение 6 месяцев. Результаты представлены в Таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||||||
| Органическая примесь (процент площади пика, %) | ||||||||||
| Композиция | Время (месяц) | Анализ | Гемиглиптин (Gemi.) | Розувастатин (Rosu.) | Всего | |||||
| Геми. | Розу. | DP-IMP-1 | DP-IMP-2 | DP-IMP-3 | 5-оксо | Лактон | GS-IMP-1 | |||
| Композиция I (50/20) | 0 | 100,2 | 98,0 | 0,38 | 0,00 | 0,01 | 0,05 | 0,03 | 0,00 | 0,60 |
| 3 | 98,5 | 97,7 | 1,13 | 0,02 | 0,01 | 0,18 | 0,19 | 0,00 | 1,69 | |
| 6 | 97,8 | 97,4 | 1,19 | 0,03 | 0,02 | 0,28 | 0,30 | 0,03 | 2,23 | |
| Композиция II (50/10) | 0 | 102,3 | 99,3 | 0,41 | 0,00 | 0,01 | 0,06 | 0,03 | 0,00 | 0,71 |
| 3 | 101,6 | 98,8 | 1,13 | 0,02 | 0,01 | 0,17 | 0,37 | 0,03 | 2,06 | |
| 6 | 101,4 | 98,3 | 1,24 | 0,05 | 0,03 | 0,30 | 0,87 | 0,14 | 3,43 | |
| Композиция III (50/5) | 0 | 100,7 | 101,8 | 0,41 | 0,00 | 0,01 | 0,05 | 0,03 | 0,00 | 0,89 |
| 3 | 99,9 | 10,9 | 1,36 | 0,01 | 0,01 | 0,17 | 0,32 | 0,01 | 2,38 | |
| 6 | 98,9 | 100,6 | 1,48 | 0,03 | 0,02 | 0,29 | 0,45 | 0,04 | 3,10 | |
| Критерии приемлемости | - | - | ≤2,0 | ≤0,2 | ≤0,2 | ≤1,5 | ≤1,5 | ≤0,2 | ≤5,0 |
DP-IMP-1:
2-[(2S)-6,6-дифтор-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]-1-этанон
DP-IMP-2:
2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-он
DP-IMP-3:
(3S)-3-амино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)-1-[8-гидрокси-2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]бутан-1-он, соль винной кислоты
5-Оксо:
Бис (6E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R)-3-гидрокси-5-оксогепт-6-еновая кислота
Лактон:
N-(4-(4-фторфенил)-5-(1E)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2H-пиран-2-ил]этенил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-N-метилметансульфонамид
GS-IMP-1:
1-[(S)-2-[(3R,5R,E)-7-{2-[N-Метил(метилсульфонил)амино]-4-(п-фторфенил)-6-изопропил-5-пиримидинил}-3,5-дигидрокси-6-гептеноиламино]-4-[2,4-бис(трифторметил)-1,3,7-триаза-5,6,7,8-тетрагидронафт-7-ил]-4-оксобутил]-5,5-дифтор-2-пиперидинон
Как можно видеть из Таблицы 4, из результатов испытания стабильности можно заключить, что все композиции удовлетворяют критериям приемлемости, что касается примесей.
Пример 4: Клиническое исследование
Для оценки эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз (FDC) гемиглиптина/розувастатина у пациентов с диабетом 2 типа с сопутствующей дислипидемией, в соответствии с руководством для клинических испытаний комбинированных препаратов, эффективность и безопасность сравнивали с каждой монотерапией.
В соответствии с руководством для клинических испытаний, изданному Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарств Кореи, как правило, в фазе III клинических испытаний терапевтических средств для лечения диабета лекарственные средства следует вводить в течение 24 недель и более, а в фазе III клинических испытаний терапевтических средств для лечения дислипидемии лекарственные средства следует вводить в течение 12 недель и более. Таким образом, после введения лекарственных средств для клинических испытаний в течение 24 недель, что считалось достаточным для подтверждения эффективности гемиглиптина и розувастатина, осуществляли оценку эффективности.
Метформин, который предназначен для фоновой терапии, является гипогликемическим средством для перорального применения, широко используемым в качестве монотерапии первой линии для пациентов с диабетом 2 типа. Так же, как в случае других гипогликемических средств для перорального введения, поскольку трудно получить непрерывный гликемический контроль, необходима комбинация с новым гипогликемическим средством для перорального введения, которое является эффективным и обладает хорошей лекарственной устойчивостью. Поскольку эффект гемиглиптина на снижение уровня глюкозы в крови при сочетании с метформином было подтверждено в фазе III клинических испытаний, гемиглиптин можно использовать в комбинированной терапии с метформином. Поэтому в этом клиническом исследовании пациенты, которые не реагировали на метформин, были включены в исследуемую популяцию.
Кроме того, учитывая дозозависимое нежелательное явление и повышенное системное воздействие розувастатина у азиатских пациентов (примерно в 2 (два) раза выше среднего значения AUC и Cmax), известные по результатам различных исследований, дозу розувастатина принудительно увеличивали с восьминедельными интервалами от начальной дозы до максимальной (20 мг) и оценивали эффективность и безопасность каждые 8 недель.
Поскольку пациенты с диабетом 2 типа с сопутствующей дислипидемией, в случае, если это пациенты, которые не реагируют на монотерапию метформином в фиксированной дозе (≥1000 мг/день), сами или их представители дали согласие в письменной форме, был проведен скрининг-тест для определения, соответствуют ли пациенты критериям включения/исключения. Субъекты, соответствующие критериям включения/исключения, проходили период TLC (изменение терапевтического жизненного цикла) в течение 2 недель, а затем им вводили в общей сложности 3 таблетки плацебо (плацебо (гемиглиптин/розувастатин FDC), плацебо (гемиглиптин) и плацебо (розувастатин)) в течение 2-недельного вводного периода с использованием одного слепого исследования. В случае введения терапевтического средства от дислипидемии в течение 4 недель до Визита 1, после 4-недельного периода вымывания следовал 2-недельный период TLC и 2-недельный вводный период.
А затем субъектов, соблюдающих режим приема каждого лекарственного средства фоновой терапии (метформин, ≥1000 мг/день) и в общей сложности 3 таблеток плацебо (плацебо (гемиглиптин/розувастатин FDC), плацебо (гемиглиптин) и плацебо (розувастатин)) в течение 2-недельного вводного периода к Визиту 3 (рандомизация; неделя 0), которые составляли 70% или более и которые соответствовали критериям включения/исключения по результатам теста, проведенного при Визите 2, случайным образом распределяли в одну из 3 групп.
И затем в течение 24-недельного периода введения субъектам назначали визиты через 8 недель, 16 недель и 24 недели, и общий период клинического исследования, включая период вымывания, период TLC и вводный период, составлял около 28-32 недель.
Визит планировали на основании Визита 3 (рандомизация; неделя 0), и затем допустимый период для Визита 4 (неделя 8), Визита 5 (неделя 16) и Визита 6 (неделя 24) составлял±10 дней.
В течение всего периода клинических исследований, включая период вымывания, период TLC и вводный период, субъекты прекращали прием лекарственного средства от дислипидемии (включая дополнительное диетическое питание), которое может влиять на уровень липидов, за исключением лекарственных препаратов для клинического исследования, поддерживали фоновую терапию (метформин, ≥1000 мг/день), и разрешались регулярные физические упражнения/контроль режима питания без значительного изменения образа жизни.
Пример 4-1: Вводимые лечения
После рандомизации в общей сложности 3 таблетки (по 1 таблетке каждого), как показано в Таблице 5, вводили раз в день в одно и то же время каждое утро в общей сложности в течение 24 недель. Однако, в некоторых случаях, субъектам разрешали принимать их во время, предписанное непосредственно перед визитом.
| Таблица 5 | |||
|
FDC гемиглиптина
/розувастатина |
гемиглиптин | розувастатин | |
| FDC Гемиглиптина/розувастатина | Активное средство | Плацебо | Плацебо |
| Гемиглиптин | Плацебо | Активное средство | Плацебо |
| Розувастатин | Плацебо | Плацебо | Активное средство |
Фоновая терапия: метформин (≥1000 мг/день) вводили в одно и то же время каждый день в соответствии с предписанным приемом дозой.
Для всех субъектов дозу розувастатина обязательно увеличивали в соответствии со следующим способом, независимо от уровня LDL-C. Однако, если дозу для субъекта нельзя было принудительно увеличивать по соображениям безопасности, причину соответствующем образом указывали в истории болезни и дозу розувастатина корректировали.
- Введение розувастатина 5 мг каждый день в течение 8 недель с Визита 3 (Неделя 0) до Визита 4 (Неделя 8).
- Введение розувастатина 10 мг каждый день в течение 8 недель с Визита 4 (Неделя 8) до Визита 5 (Неделя 16).
- Введение розувастатина 20 мг каждый день в течение 8 недель с Визита 5 (Неделя 16) до Визита 6 (Неделя 24).
Пример 4-2: Способ распределения субъектов по группам лечения
В этом клиническом исследовании была составлена таблица рандомизации методом стратифицированной блочной рандомизации с двойным слепым испытанием. Для рандомизации статистики назначают достаточный размер рандомизационных номеров при рассмотрении заранее определенного размера блока и стратифицированного фактора (больше или меньше 8,5% HbA1c при Визите 2) с использованием SAS® ver. 9.2. Для рандомизации этого клинического исследования использовали интерактивную систему с доступом через интернет (IWRS). Лица, проводящие испытание, имели доступ к веб-сайту IWRS через присвоенный ID и пароль, и осуществляли рандомизацию путем ввода информации о субъектах, подлежащих рандомизации, в том порядке, в котором эти субъекты были зачислены в испытание. Номера ноборов вместе с номером рандомизации были присвоены для поддержания двойной анонимности, и рандомизационный код во время чрезвычайной ситуации также должен быть публично доступным через IWRS. Рандомизационный код не был обнародован во время этого клинического исследования.
Пример 4-3: Слепой метод
Это клиническое исследование представляет собой двойное слепое испытание, в котором как лица, проводящие испытание, так и испытуемые не знали, являются ли лекарственные препараты для клинического исследования испытываемыми препаратами или плацебо, чтобы поддерживать объективность результатов испытания. Однако, поскольку во время вводного периода вводили только плацебо, этот период проходил при осуществлении простого слепого испытания.
Для поддержания двойной анонимности в этом исследовании использовали плацебо в такой же лекарственной форме, которую нельзя отличить от испытываемого лекарственного средства по внешнему виду, и они отличались по № набора для рандомизированного назначения. Таким образом, только лицо, отвечающее за подготовку рандомизационного кода, диспетчер кода и диспетчер IWRS знали, в какую группу были распределены субъекты, а другие участники исследования, включая лиц, проводящих испытание, и испытуемых, не знали.
После того, как все результаты испытаний были внесены в базу данных и доступ к базе данных был защищен, ответственное лицо от LG Chem. Ltd. (ранее LG Life Sciences Ltd.) могло знать результаты рандомизации.
Пример 4-4: Комплаентность к исследуемому лечению
Для оценки комплаентности в медицинской карте пациента регистрировали количества испытываемых препаратов/комбинированных препаратов, предоставляемых субъектам, возвращенных препаратов и препаратов, принимаемых субъектами. Соблюдение режима приема препарата рассчитывали по следующей формуле.
* Расчет дозировки каждого лекарственного средства
[FDC гемиглиптина/розувастатина и гемиглиптин 50 мг]
- Визит 3 (Неделя 0) - Визит 4 (Неделя 8), Визит 4 (Неделя 8) - Визит 5 (Неделя 16), Визит 5 (Неделя 16) - Визит 6 (Неделя 24): 56 таблеток (раз в день в течение 8 недель)
[розувастатин]
- Визит 3 (Неделя 0) - Визит 4 (Неделя 8): 5 мг * 56 дней (1 таблетка (5 мг) раз в день в течение 8 недель (единовременная доза * количество в день))
- Визит 4 (Неделя 8) - Визит 5 (Неделя 16): X мг * 56 дней (1 таблетка (X мг) раз в день в течение 8 недель (единовременная доза * количество в день))
- Визит 5 (Неделя 16) - Визит 6 (Неделя 24): X мг * 56 дней (1 таблетка (X мг) раз в день в течение 8 недель (единовременная доза * количество в день))
- Когда назначали снижение доз розувастатина во время Визита 3 - Визита 6, дозировку рассчитывали как X мг от непосредственно предшествующего регулярного визита до дня перед началом снижения, и рассчитывали как уменьшенную дозировку от дня начала снижения до дня перед следующим регулярным визитом.
- X мг: суточная доза розувастатина, принимаемая субъектами в период Визит 4 - Визит 6
- В случае выбывания комплаентность на период визита рассчитывали на основании количества, которое субъект должен был принять с момента непосредственно предшествующего регулярного визита, и включали в общую комплаентность.
Пример 4-5: Оценка эффективности
Определения параметров, используемых для оценки эффективности, являются следующими:
• Гемоглобин A1c (HbA1c)
Известно, что снижение уровня HbA1c связано с уменьшением риска развития микрососудистых осложнений. HbA1c является наиболее подходящим основным параметром оценки эффективности, обычно используемым для измерения длительного статуса гликемического контроля при диабете типа 1 и типа 2, и отражает средний уровень глюкозы в крови за последние 2-3 месяца. Собранную кровь анализировали с использованием стандартизированного и валидированного анализа HbA1c.
• Холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Уровень LDL-C является основным параметром оценки снижающей уровень холестерина терапии. Болезни липидного обмена в основном относятся к гиперхолестеринемии, и, в частности, существует много эпидемиологических доказательств корреляции и причинно-следственной связи между уровнем сывороточного LDL-C и риском заболеваний коронарных артерий. Кроме того, другие клинические симптомы атеросклероза связаны с уровнем LDL-C в крови. То есть, поскольку риск заболеваний коронарных артерий снижается, когда снижается уровень LDL-C, этот параметр установлен как суррогатный индикатор для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, что является основной целью лечения заболеваний липидного обмена.
• Уровень глюкозы в плазме натощак (FPG)
В качестве параметра оценки эффективности были исследованы изменения контроля уровня глюкозы в плазме натощак после введения лекарственных средств для клинического исследования.
• Инсулин в сыворотке натощак
В случае снижения количества инсулина в крови в соответствии с использованием перорального гипогликемического средства, можно рассматривать улучшение инсулинорезистентности наряду с рассмотрением снижения уровня HbA1c. Как таковой, этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств, используемых в клиническом исследовании.
• Проинсулин в сыворотке натощак
При диабете 2 типа инсулин не полностью вырабатывается из-за дисфункции бета-клеток, и концентрация проинсулина увеличивается. Этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств для клинического исследования на функцию бета-клеток путем определения отношения проинсулин/инсулин натощак).
• С-пептид в сыворотке натощак
С-пептид является частью, которая отделяется в процессе образования инсулина из предшественника проинсулина. Поскольку он присутствует в соотношении 1:1 с инсулином, способность бета-клеток поджелудочной железы к секреции инсулина может быть посредством этого косвенно подтверждена. Как таковой, этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств, используемых в клиническом исследовании.
• HOMA-β (оценка гомеостатической модели)
Этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств для клинического исследования на функцию бета-клеток и рассчитан по следующей формуле.
• HOMA-IR (HOMA-Инсулинорезистентность)
Этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств для клинического исследования на инсулинорезистентность.
• Масса тела и окружность талии
Поскольку ожирение повышает инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания, эти параметры были разработаны для оценки эффекта лекарственных средств для клинического исследования в этой связи.
• Параметры липидов натощак (общий холестерин, HDL-C, триглицериды)
Поскольку общий холестерин (TC), триглицериды (TG) и HDL-C все чаще используются в качестве подпараметров для лечения дислипидемии, их следует оценивать как вторичные оцениваемые параметры. Гипертриглицеридемия является еще одним независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и фактором риска панкреатита. В противоположность этому, низкий уровень HDL-C в крови является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, и, в частности, он часто сопровождается гипертриглицеридемией у пациентов с диабетом 2 типа и считается таким же важным фактором, как LDL-C.
• Отношение LDL-C/HDL-C натощак
Характеристики дистрибуции липопротеинов в крови, приводящие к артериосклерозу, включают высокий уровень LDL-C, низкий уровень HDL-C и сопутствующее повышение уровня TG. LDL-C/HDL-C отношение является более убедительным фактором, прогнозирующим риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем один LDL-C. Сообщалось, что если отношение LDL-C/HDL-C составляет > 5 или более, вероятность развития заболевания коронарных артерий в течение 8 лет составляет 19,2%, и эта вероятность еще больше возрастает при сопутствующем повышении TG. Этот параметр был разработан для оценки эффекта лекарственных средств для клинического исследования в этой связи.
• Уровень Apo A-I в сыворотке натощак, уровень Apo B в сыворотке натощак, отношение Apo B/Apo A-I в сыворотке натощак
Apo A-1 является основным аполипопротеином, который составляет HDL-C и считается фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, так же как и HDL-C. Apo B является основным аполипопротеином, который составляет LDL-C и существует в соотношении 1:1 с LDL-C. Его используют эквивалентно оценке LDL-C, и известно, что высокий уровень TG является более точным показателем для оценки, чем LDL-C. Поэтому соотношение Аро В/Аро А-I является одним из факторов прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний.
• Lp (a) в сыворотке натощак
Липопротеин (а) представляет собой липопротеин низкой плотности, присоединенный к аполипопротеину (а). Высокие уровни Lp (a) ассоциируются с повышенным риском заболевания коронарных артерий и ишемического инсульта, в частности, для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется его оценка.
(1) Результаты оценки основных параметров эффективности
Основными параметрами оценки эффективности в этом клиническом исследовании были изменения HbA1c и LDL-C при Визите 6 (неделя 24) по сравнению с исходным уровнем при Визите 3 (рандомизация; неделя 0). Величину изменения и процентное изменение (%) использовали для HbA1c и LDL-C, соответственно.
Для HbA1c сравнивали величину изменения между группой FDC гемиглиптина/розувастатина и группой розувастатина. Для LDL-C сравнивали процентное изменение между группой FDC гемиглиптина/розувастатина и группой гемиглиптина. Каждое сравнение подтверждает превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина.
<HbA1c>
Исходный уровень HbA1c в каждой группе составлял 7,79±0,79% в группе гемиглиптина/розувастатина и 7,78±0,78% в группе розувастатина, соответственно, и между группами не было значимого различия (P=0,9537).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем HbA1c в качестве ковариаты представлены в таблице 6.
При Визите 6 (24-я неделя) МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,539±0,081% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и 0,273±0,080% в группе розувастатина. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала значительное снижение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), тогда как группа розувастатина напротив показала значительное увеличение по сравнению с исходным уровнем (P=0,0007).
Разница величин изменения между двумя группами составила -0,812±0,113%, а в группе FDC гемиглиптина/розувастатина уровень HbA1c значительно снижался по сравнению с группой розувастатина. Исходя из доверительного интервала(ДИ) 95% (-1,035, -0,588), где верхний предел составляет менее 0, было подтверждено превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина, что касается эффективности снижения HbA1c (P <0,0001).
<LDL-C>
Исходный уровень LDL-C в каждой группе составлял 133,39±25,84 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и 141,99±29,58 мг/дл в группе гемиглиптина, соответственно, и была значимая разница между этими группами (P=0,0263).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем LDL-C в качестве ковариаты представлены в Таблице 7.
При Визите 6 (Неделя 24), МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) процентного изменения уровня LDL-C (%) по сравнению с исходным уровнем было -53,002±1,929% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -1,135±1,939% в группе гемиглиптина. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), тогда как группа гемиглиптина не показала никакого значимого изменения (P=0,5587).
Разница в процентном изменении между двумя группами составила -51,867±2,745%, и в группе FDC гемиглиптина/розувастатина LDL-C был значительно ниже по сравнению с группой гемиглиптина. Исходя из 95% ДИ (-57,271, -46,463), в котором верхний предел меньше 0, было подтверждено превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина в эффективности снижения LDL-C (P <0,0001).
| Таблица 7 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
P-значение1) | ||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | 133,39 (± 25,84) | 141,99 (± 29,58) | 0,0263 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 130 (87, 217) | 142,5 (62, 242) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (113, 150) | (121, 160) | ||
| Неделя 24 | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | 61,80 (± 26,28) | 137,37 (± 31,99) | <0,0001 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 56 (24, 201) | 134 (59, 238) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (47, 71) | (118, 157) | ||
| % изменения от исходного уровня на неделе 24 | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | -52,57 (± 20,56) | -1,98 (± 19,86) | <0,0001 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -56,64 (-80,65, 45,37) | -3,85 (-34,44, 109,68) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-64,29, -46) | (-12,75, 6,87) | ||
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 ‡ | 0,0418 ‡ | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка2) МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -53,002(± 1,929) | (-56,8, -49,205) | <0,0001 | |
| Гемиглиптин | -1,135(± 1,939) | (-4,952, 2,682) | 0,5587 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | -51,867(± 2,745) | (-57,271, -46,463) | <0,0001 | |
| Исследование взаимодействия3) | Лечение*Исходное значение | 0,0623 | ||
| 1) Сравнение между группами FDC гемиглиптина/розувастатина и Гемиглиптина 2) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень LDL-C в качестве ковариаты 3) P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
(2) Результаты оценки вторичных показателей эффективности
В качестве вторичных параметров оценки эффективности оценивали изменения HbA1c и LDL-C при Визите 6 (Неделя 24) по сравнению с исходным уровнем. Для HbA1c, сравнивали величину изменения в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и группе гемиглиптина. Для LDL-C, сравнивали процентное изменение в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и в группе розувастатина.
<HbA1c>
Исходный уровень HbA1c в каждой группе составлял 7,79±0,79% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и 7,79±0,78% в группе гемиглиптина, соответственно, и не было никакой значимой разницы между этими группами (P=0,8923).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем LDL-C в качестве ковариаты представлены в Таблице 8.
При Визите 6 (Неделя 24), МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) величины изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,539±0,081% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -1,007±0,081% в группе гемиглиптина. Обе группы показали существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), но группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала меньшее снижение HbA1c, чем группа гемиглиптина, и была статистически значимая разница (P=0,0001).
| Таблица 8 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
P-значение1) | ||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | 7,79 (± 0,79) | 7,79 (± 0,78) | 0,8923 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 7,61 (6,7, 10,24) | 7,54 (6,82, 11,09) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (7,21, 8,25) | (7,25, 8,2) | ||
| Неделя 24 | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | 7,25 (± 1,01) | 6,79 (± 0,92) | 0,0001 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 7,11 (5,5, 11,34) | 6,65 (5,27, 12,77) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6,53, 7,67) | (6,23, 7,12) | ||
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 94 | 94 | ||
| Среднее значение (±SD) | -0,54 (± 0,79) | -1,01 (± 0,74) | <,0001 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -0,58 (-2,49, 1,59) | -0,97 (-3,2, 1,68) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-1,09, -0,03) | (-1,35, -0,59) | ||
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 † | <,0001 ‡ | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка2) МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -0,539(± 0,081) | (-0,698, -0,380) | <0,0001 | |
| Гемиглиптин | -1,007(± 0,081) | (-1,166, -0,848) | <0,0001 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 0,468(± 0,114) | (0,244, 0,693) | 0,0001 | |
| Исследование взаимодействия3) | Лечение*Исходное значение | 0,1608 | ||
| 1) Сравнение между группами FDC гемиглиптина/розувастатина и Гемиглиптина 50мг 2) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты 3) P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<LDL-C>
Исходный уровень LDL-C в каждой группе составлял 133,39±25,84 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и 133,63±27,20 мг/дл в группе розувастатина, соответственно, и не было никакой значимой разницы между этими группами (P=0,9747).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем LDL-C в качестве ковариаты представлены в Таблице 9.
При Визите 6 (Неделя 24), МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) процентного изменения LDL-C (%) по сравнению с исходным уровнем составило -53,002±1,929% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -54,288±1,909% в группе розувастатина. Обе группы показали существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), и не было никакой значимой разницы в процентном изменении LDL-C между этими двумя группами (P=0,6354).
| Таблица 9 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
P-значение1) | ||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 96 | ||
| Среднее значение (±SD) | 133,39 (± 25,84) | 133,63 (± 27,20) | 0,9747 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 130 (87, 217) | 129 (77, 237) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (113, 150) | (116, 149,5) | ||
| Неделя 24 | 94 | 96 | ||
| Среднее значение (±SD) | 61,80 (± 26,28) | 61,52 (± 25,34) | 0,8908 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 56 (24, 201) | 57 (22, 153) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (47, 71) | (43,5, 72,5) | ||
| % изменения от исходного уровня на неделе 24 | 94 | 96 | ||
| Среднее значение (±SD) | -52,57 (± 20,56) | -53,89 (± 16,64) | 0,8825 ** | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -56,64 (-80,65, 45,37) | -57,04 (-79,25, 10,45) | ||
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-64,29, -46) | (-63,96, -47,32) | ||
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 ‡ | <,0001 ‡ | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка2) МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -53,002(± 1,929) | (-56,8, -49,205) | <,0001 | |
| Розувастатин | -54,288(± 1,909) | (-58,045, -50,531) | <,0001 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 1,286(± 2,709) | (-4,047, 6,618) | 0,6354 | |
| Исследование взаимодействия3) | Лечение*Исходное значение | 0,0623 | ||
| 1) Сравнение между группами FDC гемиглиптина/розувастатина и Гемиглиптина 50мг 2) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты 3) P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
(3) Результаты дополнительной оценки эффективности
<Изменения уровня HbAlc (%) при каждом визите>
Изменения Hb1Ac (%) у субъектов за весь период клинического исследования представлены на Фиг. 1.
Исходный уровень HbA1c в каждой группе составлял 7,79±0,79% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 7,79±0,78% в группе гемиглиптина и 7,78±0,78% в группе розувастатина, и не было никакой значимой разницы между этими группами (P=0,9900). В группе FDC гемиглиптина/розувастатина и группе гемиглиптина HbA1c был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите вплоть до Визита 6 (Неделя 24) (P<0,0001), но в группе розувастатина HbA1c существенно не изменялся, а наоборот был значительно выше при Визите 6 (Неделя 24) (0,27±0,83%, P=0,0016).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем HbA1c в качестве ковариаты представлены в Таблице 10.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня HbA1c от исходного уровня между этими группами при каждом визите, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное уменьшение HbA1c по сравнению с группой розувастатина при всех визитах, но показала меньшее снижение, чем группа гемиглиптина (существенно меньшее снижение HbA1c после Визита 5 (Неделя 16)).
| Таблица 10 | ||||
| Оценка* МНКсреднее(±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 4 (Неделя 8) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -0,686(± 0,055) | (-0,794, -0,578) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,776(± 0,055) | (-0,885, -0,667) | ||
| (Розувастатин) | -0,074(± 0,055) | (-0,182, 0,035) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 0,090(± 0,078) | (-0,064, 0,243) | 0,2501 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -0,613(± 0,078) | (-0,766, -0,460) | <0,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,6070 | |||
| Визит 5 (Неделя 16) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -0,660(± 0,075) | (-0,808, -0,511) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,963(± 0,075) | (-1,111, -0,814) | ||
| (Розувастатин) | 0,073(± 0,075) | (-0,074, 0,220) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 0,303(± 0,107) | (0,093, 0,513) | 0,0048 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -0,732(± 0,106) | (-0,941, -0,523) | <,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,6271 | |||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -0,539(± 0,081) | (-0,698, -0,380) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -1,007(± 0,081) | (-1,166, -0,848) | ||
| (Розувастатин) | 0,273(± 0,080) | (0,116, 0,430) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 0,468(± 0,114) | (0,244, 0,693) | 0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -0,812(± 0,113) | (-1,035, -0,588) | <,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,1608 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения уровня LDL-C (%) при каждом визите>
Изменения уровня LDL-C у субъектов за весь период клинического исследования представлены на Фиг. 2.
Исходный уровень LDL-C в каждой группе составлял 133,39±25,84 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 141,99±29,58 мг/дл в группе гемиглиптина и 133,63±27,20 мг/дл в группе розувастатина, и была статистически значимая разница (P=0,0267). В группе FDC гемиглиптина/розувастатина и группе розувастатина уровень LDL-C был значительно снижен по сравнению с исходным уровнем при каждом визите вплоть до Визита 6 (Неделя 24) (P<0,0001), а в группе гемиглиптина уровень LDL-C был значительно снижен по сравнению с исходным уровнем при Визите 4 (Неделя 8) и Визите 6 (Неделя 24) (P<0,05).
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем LDL-C в качестве ковариаты представлены в Таблице 11.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения LDL-C от исходного уровня между этими группами при каждом визите, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное снижение LDL-C по сравнению с группой гемиглиптина при всех визитах, и не показывала никакой значимой разницы по сравнению с группой розувастатина при всех визитах.
| Таблица 11 | ||||
|
Оценка* МНКсреднее
(±SE) |
95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 4 (Неделя 8) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -42,906(± 1,804) | (-46,456, -39,355) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -2,126(± 1,822) | (-5,712, 1,460) | ||
| (Розувастатин) | -45,031(± 1,802) | (-48,578, -41,485) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -40,780(± 2,573) | (-45,846, -35,713) | <0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | 2,126(± 2,545) | (-2,885, 7,136) | 0,4043 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0259 | |||
| Визит 5 (Неделя 16) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -47,983(± 1,896) | (-51,716, -44,251) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | 0,039(± 1,906) | (-3,712, 3,791) | ||
| (Розувастатин) | -49,981(± 1,876) | (-53,673, -46,288) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -48,023(± 2,698) | (-53,334, -42,712) | <0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | 1,997(± 2,662) | (-3,244, 7,238) | 0,4538 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0067 | |||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -53,002(± 1,929) | (-56,8, -49,205) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -1,135(± 1,939) | (-4,952, 2,682) | ||
| (Розувастатин) | -54,288(± 1,909) | (-58,045, -50,531) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -51,867(± 2,745) | (-57,271, -46,463) | <0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | 1,286(± 2,709) | (-4,047, 6,618) | 0,6354 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0623 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения уровня глюкозы в плазме натощак (мг/дл) при каждом визите>
Результаты ковариационного анализа (ANCOVA) с исходным уровнем FPG в качестве ковариаты представлены в Таблице 12.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения FPG от исходного уровня между этими группами при каждом визите, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенно меньшее снижение FPG, чем группа гемиглиптина при всех визитах, но показывала существенно большее снижение FPG, чем группа розувастатина, при всех визитах.
| Таблица 12 | ||||
| Оценка* МНКсреднее(±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 4 (Неделя 8) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -11,962(± 2,801) | (-17,476, -6,448) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -20,821(± 2,796) | (-26,326, -15,317) | ||
| (Розувастатин) | 4,570(± 2,783) | (-0,909, 10,049) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 8,860(± 3,960) | (1,064, 16,655) | 0,0261 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -16,532(± 3,954) | (-24,316, -8,749) | <0,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Визит 5 (Неделя 16) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -11,906(± 3,177) | (-18,161, -5,651) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -21,390(± 3,139) | (-27,569, -15,211) | ||
| (Розувастатин) | 9,948(± 3,108) | (3,83, 16,065) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 9,484(± 4,469) | (0,687, 18,281) | 0,0347 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -21,853(± 4,449) | (-30,612, -13,095) | <0,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -9,105(± 3,146) | (-15,298, -2,913) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -17,844(± 3,125) | (-23,994, -11,693) | ||
| (Розувастатин) | 11,522(± 3,094) | (5,432, 17,612) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 8,738(± 4,436) | (0,005, 17,471) | 0,0499 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -20,627(± 4,417) | (-29,322, -11,933) | <,0001 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0004 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения общего холестерина (мг/дл) при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения TG от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенно большее снижение TG, чем группа гемиглиптина, и не показала никакой значимой разницы в изменении TC по сравнению с группой розувастатина (Таблица 13).
| Таблица 13 | ||||
|
Оценка* МНКсреднее
(±SE) |
95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -78,175(± 2,761) | (-83,609, -72,740) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -3,150(± 2,790) | (-8,643, 2,343) | ||
| (Розувастатин) | -78,175(± 2,761) | (-83,609, -72,740) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -75,024(± 3,935) | (-82,769, -67,279) | <0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -2,857(± 3,889) | (-10,512, 4,798) | 0,4631 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения уровня HDL-C (мг/дл) при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня HDL-C от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы в изменении HDL-C по сравнению с группой гемиглиптина, и показала существенно меньшее повышение HDL-C, чем группа розувастатина (Таблица 14).
| Таблица 14 | ||||
|
Оценка* МНКсреднее
(±SE) |
95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | 1,452(± 0,804) | (-0,13, 3,034) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,594(± 0,804) | (-2,176, 0,988) | ||
| (Розувастатин) | 4,535(± 0,796) | (2,969, 6,101) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 2,046(± 1,137) | (-0,192, 4,283) | 0,0729 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -3,084(± 1,131) | (-5,31, -0,857) | 0,0068 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0268 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения уровня триглицеридов (TG, мг/дл) при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня TG от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение уровня TG по сравнению с группой гемиглиптина, и не показала никакой значимой разницы в изменении TG по сравнению с группой розувастатина (Таблица 15).
| Таблица 15 | ||||
| Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -62,433(± 8,771) | (-79,699, -45,167) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -6,993(± 8,777) | (-24,27, 10,285) | ||
| (Розувастатин) | -61,823(± 8,718) | (-78,984, -44,662) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -55,440(± 12,391) | (-79,832, -31,048) | <,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -0,610(± 12,397) | (-25,013, 23,793) | 0,9608 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <,0001 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения отношения LDL-C/HDL-C при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения отношения LDL-C/HDL-C от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенно большее снижение отношения LDL-C/HDL-C, чем группа гемиглиптина, и не показала никакой значимой разницы в LDL-C/HDL-C отношении по сравнению с группой розувастатина (Таблица 16).
| Таблица 16 | ||||
| Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -1,649(± 0,059) | (-1,765, -1,532) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,012(± 0,059) | (-0,128, 0,105) | ||
| (Розувастатин) | -1,746(± 0,059) | (-1,862, -1,631) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -1,637(± 0,084) | (-1,802, -1,472) | <0,0001 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | 0,098(± 0,083) | (-0,066, 0,262) | 0,2421 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения массы тела (кг) при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения массы тела от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенно меньшее снижение массы тела, чем группа розувастатина, и не показала никакой значимой разницы в массе тела по сравнению с группой гемиглиптина (Таблица 17).
| Таблица 17 | ||||
| Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -0,132(± 0,244) | (-0,612, 0,348) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,407(± 0,243) | (-0,887, 0,072) | ||
| (Розувастатин) | -0,893(± 0,241) | (-1,367, -0,418) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | 0,275(± 0,344) | (-0,403, 0,954) | 0,4245 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | 0,761(± 0,343) | (0,086, 1,436) | 0,0274 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,2405 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменение окружности талии (см) при каждом визите>
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения окружности талии от исходного уровня между группами при Визите 6 (Неделя 24), группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы в окружности талии по сравнению с другими двумя контрольными группами (Таблица 18).
| Таблица 18 | ||||
| Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | ||
| Визит 6 (Неделя 24) | ||||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) | -0,738(± 0,373) | (-1,472, -0,005) | ||
| (Гемиглиптин 50 мг) | -0,144(± 0,372) | (-0,877, 0,590) | ||
| (Розувастатин) | -0,150(± 0,369) | (-0,876, 0,576) | ||
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Гемиглиптин 50 мг) | -0,595(± 0,527) | (-1,631, 0,442) | 0,2597 | |
| (FDC Гемиглиптина/Розувастатина)-(Розувастатин) | -0,589(± 0,525) | (-1,621, 0,444) | 0,2629 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,1854 | |||
| Сравнение между группами FDC Гемиглиптина/Розувастатина и Розувастатина Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты : P-значение, полученное с использованием критерия хи-квадрат,: P-значение, полученное с использованием точного критерия Фишера #: P-значение, полученное методом ANOVA, ##: P-значение, полученное с использованием критерия Краскела-Уоллиса |
<Изменения уровня инсулина в сыворотке натощак (мкМЕ/мл) на неделе 24>
Изменения уровня инсулина в сыворотке натощак у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 19.
Исходный уровень инсулина в сыворотке натощак в каждой группе, 9,26±4,42 мкМЕ/мл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 11,02±10,59 мкМЕ/мл в группе гемиглиптина и 9,12±3,95 мкМЕ/мл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа розувастатина показали существенное повышение уровня инсулина в сыворотке натощак по сравнению с исходным уровнем, тогда как группа гемиглиптина не показала никакой значимой разницы по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня инсулина в сыворотке натощак от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем в сыворотке инсулина натощак в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала повышение уровня инсулина в сыворотке натощак по сравнению с группой гемиглиптина и снижение уровня инсулина в сыворотке натощак по сравнению с группой розувастатина. Однако оба отличия не были существенно значимыми.
| Таблица 19 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 9,26 (± 4,42) | 11,02 (± 10,59) | 9,12 (± 3,95) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 8,25 (2, 33,4) | 8,95 (4, 101,2) | 8,1 (1,9, 23,4) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6,2, 11,2) | (6,3, 12) | (6,2, 10,95) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 10,17 (± 4,70) | 10,50 (± 5,69) | 10,33 (± 5,33) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 9,7 (2, 26) | 9 (3,5, 38,6) | 8,7 (2,1, 32) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (131, 157) | (6,6, 12,7) | (7,1, 12,5) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,79 (± 3,47) | -0,81 (± 9,66) | 1,26 (± 4,22) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,4 (-16,6, 10,9) | -0,1 (-79, 15,4) | 1 (-7,3, 19,8) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-1, 2,7) | (-2, 2,5) | (-1,2, 2,5) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,0197 ‡ | 0,9360 ‡ | 0,0186 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,1731 ** | 0,6702 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями |
Оценка* МНКсреднее
(±SE) |
95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 0,444(± 0,479) | (-0,499, 1,387) | ||
| Гемиглиптин | 0,059(± 0,492) | (-0,911, 1,029) | ||
| Розувастатин | 0,717(± 0,509) | (-0,285, 1,719) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 0,385(± 0,688) | (-0,971, 1,741) | 0,5764 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | -0,273(± 0,697) | (-1,647, 1,100) | 0,6955 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня проинсулина в сыворотке натощак (мкМЕ/мл) на неделе 24>
Изменения уровня проинсулина в сыворотке натощак у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 20.
Исходный уровень проинсулина в сыворотке натощак в каждой группе, 14,99±11,11 мкМЕ/мл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 17,64±15,77 мкМЕ/мл в группе гемиглиптина и 14,77±10,52 мкМЕ/мл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакого существенного изменения по сравнению с исходным уровнем, группа гемиглиптина показала существенное уменьшение уровня проинсулина в сыворотке натощак по сравнению с исходным уровнем, и группа розувастатина показала существенное повышение уровня проинсулина в сыворотке натощак по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня проинсулина в сыворотке натощак от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем проинсулина в сыворотке натощак в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное повышение уровня проинсулина в сыворотке натощак по сравнению с группой гемиглиптина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 20 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 14,99 (± 11,11) | 17,64 (± 15,77) | 14,77 (± 10,52) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 12,08 (2, 59,59) | 13,02 (2, 101,5) | 11,86 (2,35, 54,21) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6,2, 11,2) | (6,85, 20,22) | (7,72, 20,59) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 17,52 (± 21,50) | 15,12 (± 11,35) | 16,75 (± 14,01) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 11,94 (2, 160,24) | 13,04 (2, 56,02) | 15,22 (2, 108,16) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (131, 157) | (7,01, 19,02) | (7,03, 18,92) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 2,28 (± 14,38) | -3,18 (± 13,22) | 2,30 (± 9,34) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -0,07 (-18,52, 100,65) | -1,85 (-76,5, 34,15) | 1,57 (-23,28, 56,22) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-2,91, 4,3) | (-5,84, 2,37) | (-1,99, 5,72) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,8361 ‡ | 0,0128 ‡ | 0,0077 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,0257 ** | 0,0856 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 2,137(± 1,316) | (-0,455, 4,729) | ||
| Гемиглиптин | -2,779(± 1,353) | (-5,444, -0,115) | ||
| Розувастатин | 2,024(± 1,399) | (-0,732, 4,779) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 4,916(± 1,891) | (1,192, 8,640) | 0,0099 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 0,113(± 1,919) | (-3,666, 3,892) | 0,9530 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня C-пептида в сыворотке натощак (нг/мл) на неделе 24>
Изменения уровня C-пептида в сыворотке натощак у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 21.
Исходный уровень в C-пептида сыворотке натощак в каждой группе, 2,14±0,89 нг/мл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 2,48±1,29 нг/мл в группе гемиглиптина и 2,23±0,86 нг/мл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) все 3 группы не показали никакого существенного изменения по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня C-пептида в сыворотке натощак от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем C-пептида в сыворотке натощак в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное повышение уровня C-пептида в сыворотке натощак по сравнению с группой гемиглиптина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 21 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 2,14 (± 0,89) | 2,48 (± 1,29) | 2,23 (± 0,86) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 2,04 (0,49, 4,59) | 2,27 (1,13, 10,72) | 2,21 (0,69, 5,48) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6,2, 11,2) | (1,47, 2,75) | (1,63, 2,93) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 2,30 (± 1,05) | 2,29 (± 0,90) | 2,23 (± 1,02) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 2,11 (0,79, 6,08) | 2,14 (0,86, 5,29) | 2,06 (0,62, 6,76) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (131, 157) | (1,44, 2,89) | (1,72, 2,69) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,13 (± 0,59) | -0,24 (± 1,08) | 0,03 (± 0,82) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,05 (-0,93, 2,72) | -0,11 (-7,23, 1,3) | -0,09 (-2,33, 3,56) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-0,21, 0,37) | (-0,53, 0,38) | (-0,42, 0,27) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,1712 ‡ | 0,1573 ‡ | 0,4151 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,0446 ** | 0,1386 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 0,080(± 0,080) | (-0,077, 0,238) | ||
| Гемиглиптин | -0,148(± 0,082) | (-0,311, 0,014) | ||
| Розувастатин | -0,006(± 0,085) | (-0,173, 0,161) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 0,229(± 0,116) | (0,001, 0,456) | 0,0488 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 0,086(± 0,117) | (-0,143, 0,316) | 0,4595 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак на неделе 24>
Изменения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак у субъектов по сравнению с исходным значением при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 22.
Исходное отношение проинсулин/инсулин в сыворотке натощак в каждой группе, 0,23±0,13 в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 0,24±0,13 в группе гемиглиптина и 0,23±0,13 в группе розувастатина, было схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа розувастатина не показали никакого существенного изменения по сравнению с исходным значением, а группа гемиглиптина показала существенное уменьшение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак от исходного значения между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным отношением проинсулин/инсулин в сыворотке натощак в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала повышение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак по сравнению с группой гемиглиптина, но разница не была значимой, и не показала никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 22 | ||||
|
FDC Гемиглиптин
/Розувастатин (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин (N=96) | ||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,23 (± 0,13) | 0,24 (± 0,13) | 0,23 (± 0,13) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,2 (0,04, 0,76) | 0,2 (0,05, 0,66) | 0,21 (0,06, 0,94) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (0,14, 0,27) | (0,15, 0,29) | (0,14, 0,27) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,23 (± 0,16) | 0,21 (± 0,14) | 0,24 (± 0,12) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,2 (0,03, 0,97) | 0,17 (0,05, 0,89) | 0,2 (0,05, 0,55) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (0,13, 0,26) | (0,13, 0,26) | (0,16, 0,32) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,00 (± 0,14) | -0,03 (± 0,10) | 0,01 (± 0,10) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -0,01 (-0,49, 0,46) | -0,04 (-0,3, 0,29) | 0,02 (-0,38, 0,24) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-0,07, 0,05) | (-0,09, 0,01) | (-0,02, 0,06) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,6804 ‡ | 0,0018 ‡ | 0,1220 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,0728 ** | 0,1799 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 0,003(± 0,011) | (-0,02, 0,025) | ||
| Гемиглиптин | -0,026(± 0,012) | (-0,05, -0,003) | ||
| Розувастатин | 0,005(± 0,012) | (-0,019, 0,029) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 0,029(± 0,016) | (-0,003, 0,061) | 0,0770 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | -0,002(± 0,017) | (-0,035, 0,031) | 0,8882 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,5170 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня HOMA-β на неделе 24>
Изменения уровня HOMA-β у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 23.
Исходный уровень HOMA-β в каждой группе, 46,86±27,22 в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 50,76±37,16 в группе гемиглиптина и 42,76±25,74 в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа гемиглиптина показала существенное повышение HOMA-β по сравнению с исходным уровнем, но группа розувастатина не показала никакого существенного изменения уровня HOMA-β по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня HOMA-β от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем HOMA-β в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное повышение HOMA-β по сравнению с группой розувастатина и никакой значимой разницы в величине изменений по сравнению с группой гемиглиптина.
| Таблица 23 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 93 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 46,86 (± 27,22) | 50,76 (± 37,16) | 42,76 (± 25,74) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 40,65 (8,9, 148,6) | 42,18 (8,65, 319,99) | 38,17 (11,64, 182,76) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (28,44, 58,26) | (29,74, 59,32) | (25,91, 48,58) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 59,13 (± 31,48) | 64,96 (± 34,46) | 45,10 (± 24,47) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 54,3 (6,2, 174,36) | 56,15 (9,87, 215,37) | 40,5 (10,66, 133,3) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (35,46, 72,2) | (41,68, 81,17) | (26,86, 53,3) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 88 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 10,94 (± 26,04) | 13,11 (± 37,67) | 3,21 (± 25,15) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 7,61 (-100,44, 92,24) | 11,63 (-179,53, 163,99) | 1,71 (-75,1, 87,53) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-2,28, 22,62) | (-1,87, 25,58) | (-6,93, 10,14) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 ‡ | <,0001 ‡ | 0,1838 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,5487 ** | 0,0140 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее(±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 11,249(± 2,832) | (5,671, 16,826) | ||
| Гемиглиптин | 15,279(± 2,892) | (9,583, 20,975) | ||
| Розувастатин | 0,531(± 3,005) | (-5,386, 6,449) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | -4,031(± 4,045) | (-11,998, 3,937) | 0,3200 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 10,717(± 4,131) | (2,58, 18,854) | 0,0100 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0683 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения HOMA-IR на неделе 24>
Изменения HOMA-IR у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 24.
Исходное значение HOMA-IR в каждой группе, 3,23±1,67 в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 4,10±4,65 в группе гемиглиптина и 3,37±1,63 в группе розувастатина, было схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа гемиглиптина не показали никакого существенного изменения HOMA-IR по сравнению с исходным значением, а группа розувастатина показала существенное повышение HOMA-IR по сравнению с исходным значением.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения значения HOMA-IR от исходного значения между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным значением HOMA-IR в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение HOMA-IR по сравнению с группой розувастатина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой гемиглиптина.
| Таблица 24 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 93 | 94 | 96 | |
| Среднее значение (±SD) | 3,23 (± 1,67) | 4,10 (± 4,65) | 3,37 (± 1,63) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 3,04 (0,71, 12,28) | 3,14 (1,08, 44,19) | 2,87 (0,4, 8,98) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (2,18, 3,76) | (2,15, 4,59) | (2,17, 4,15) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 3,40 (± 1,98) | 3,43 (± 2,32) | 4,19 (± 3,23) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 3,03 (0,42, 10,65) | 2,99 (0,8, 15,81) | 3,32 (0,69, 21,31) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (1,88, 4,14) | (2,01, 4,2) | (2,46, 4,59) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 88 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,14 (± 1,52) | -0,77 (± 4,46) | 0,83 (± 2,45) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -0,08 (-3,33, 6,57) | -0,32 (-37,62, 4,68) | 0,47 (-3,57, 12,86) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-0,66, 0,63) | (-1,42, 0,47) | (-0,37, 1,1) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,9605 ‡ | 0,0517 ‡ | 0,0044 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,0749 ** | 0,0289 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -0,092(± 0,245) | (-0,574, 0,391) | ||
| Гемиглиптин | -0,382(± 0,250) | (-0,875, 0,111) | ||
| Розувастатин | 0,670(± 0,258) | (0,161, 1,179) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 0,291(± 0,352) | (-0,402, 0,983) | 0,4092 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | -0,762(± 0,356) | (-1,462, -0,061) | 0,0331 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня Apo A-I в сыворотке (мг/дл) на неделе 24>
Изменения уровня Apo A-I у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 25.
Исходный уровень Apo A-I в каждой группе, 145,24±24,51 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 144,47±22,37 мг/дл в группе гемиглиптина и 142,14±24,75 мг/дл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа гемиглиптина не показали никакого существенного изменения уровня Apo A-I по сравнению с исходным уровнем, а группа розувастатина показала существенное повышение Apo A-I по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня Apo A-I от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем Apo A-I в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с двумя контрольными группами.
| Таблица 25 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Среднее значение (±SD) | 145,24 (± 24,51) | 144,47 (± 22,37) | 142,14 (± 24,75) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 143 (70, 212) | 143 (92, 203) | 141 (94, 201) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (130, 160) | (128, 158) | (122, 159) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 145,04 (± 23,02) | 140,89 (± 23,55) | 150,08 (± 29,68) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 142 (72, 220) | 138 (81, 220) | 148 (90, 257) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (131, 157) | (123, 157) | (129, 168) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,84 (± 23,86) | -2,94 (± 18,58) | 6,96 (± 20,80) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 2 (-53, 81) | -4 (-48, 43) | 3 (-41, 59) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-14, 16) | (-13, 10) | (-8, 19) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | 0,7398 † | 0,1482 † | 0,0039 † | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,2437 * | 0,08 * | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее(±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 0,996(± 2,092) | (-3,125, 5,117) | ||
| Гемиглиптин | -2,909(± 2,141) | (-7,126, 1,307) | ||
| Розувастатин | 6,755(± 2,221) | (2,381, 11,129) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 3,905(± 2,993) | (-1,99, 9,801) | 0,1932 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | -5,759(± 3,051) | (-11,769, 0,250) | 0,0603 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | 0,0087 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня Apo B (мг/дл) в сыворотке на неделе 24>
Изменения уровня Apo B у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 26.
Исходный уровень Apo B в каждой группе, 121,90±20,57 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 128,40±23,65 мг/дл в группе гемиглиптина и 119,46±22,15 мг/дл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) все 3 группы показали существенное уменьшение Apo B по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения уровня Apo B от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем Apo B в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение Apo B по сравнению с группой гемиглиптина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 26 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Среднее значение (±SD) | 121,90 (± 20,57) | 128,40 (± 23,65) | 119,46 (± 22,15) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 121 (80, 174) | 126 (80, 233) | 118 (76, 191) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (108, 134) | (113, 144) | (102, 133) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 65,78 (± 18,54) | 120,86 (± 25,57) | 64,71 (± 19,38) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 61 (38, 143) | 119 (80, 217) | 62 (34, 147) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (52, 74) | (101, 133) | (52, 72) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | -55,82 (± 24,53) | -6,71 (± 15,64) | -54,34 (± 20,97) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -57 (-115, 31) | -7 (-42, 35) | -56 (-96, 31) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-72, -40) | (-16, 6) | (-65, -46) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 † | 0,0002 † | <0,0001 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | <,0001 * | 0,7882 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -56,393(± 1,903) | (-60,141, -52,645) | ||
| Гемиглиптин | -4,456(± 1,961) | (-8,318, -0,593) | ||
| Розувастатин | -56,118(± 2,028) | (-60,112, -52,124) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | -51,937(± 2,738) | (-57,331, -46,544) | <0,0001 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | -0,275(± 2,777) | (-5,744, 5,194) | 0,9212 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения уровня Липопротеина (a) (мг/дл) на неделе 24>
Изменения уровня липопротеина (a) (Lp (a)) у субъектов по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 27.
Исходный уровень Lp (a) в каждой группе, 17,27±19,72 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 19,41±19,31 мг/дл в группе гемиглиптина и 16,12±14,06 мг/дл в группе розувастатина, был схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа розувастатина показали существенное повышение Lp (a) по сравнению с исходным уровнем, а группа гемиглиптина не показала никакого существенного изменения уровня Lp (a) по сравнению с исходным уровнем.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения Lp (a) от исходного уровня между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным уровнем Lp (a) в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное повышение Lp (a) по сравнению с группой гемиглиптина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 27 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Среднее значение (±SD) | 17,27 (± 19,72) | 19,41 (± 19,31) | 16,12 (± 14,06) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 10 (6, 122) | 13 (6, 108) | 11 (6, 68) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6, 21) | (6, 22) | (6, 22) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 22,76 (± 26,84) | 18,58 (± 17,47) | 21,39 (± 23,18) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 12 (6, 157) | 12 (6, 93) | 11 (6, 106) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (6, 27) | (7, 23) | (6, 30) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 5,85 (± 13,02) | -0,26 (± 7,19) | 4,70 (± 12,36) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 2 (-22, 67) | 0 (-48, 12) | 1 (-22, 49) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (0, 8) | (-2, 3) | (0, 7) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | <0,0001 ‡ | 0,4002 ‡ | 0,0003 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | 0,0018 ** | 0,4616 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | 5,930(± 1,160) | (3,645, 8,215) | ||
| Гемиглиптин | -0,435(± 1,188) | (-2,776, 1,905) | ||
| Розувастатин | 4,800(± 1,232) | (2,375, 7,226) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | 6,366(± 1,661) | (3,093, 9,638) | 0,0002 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 1,130(± 1,692) | (-2,202, 4,461) | 0,5049 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
<Изменения отношения Apo A-I/Apo B на неделе 24>
Изменения отношения Apo A-I/Apo B у субъектов, включенных в полную популяцию для анализа, по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24) представлены в Таблице 28.
Исходное отношение Apo A-I/Apo B в каждой группе, 0,87±0,25 в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, 0,91±0,23 в группе гемиглиптина и 0,86±0,21 в группе розувастатина, было схожим. При Визите 6 (Неделя 24) группа FDC гемиглиптина/розувастатина и группа розувастатина показали существенное уменьшение отношения Apo A-I/Apo B по сравнению с исходным отношением, а группа гемиглиптина не показала никакого существенного изменения отношения Apo A-I/Apo B по сравнению с исходным отношением.
Когда сравнивали МНКсреднее (средние значения, полученные методом наименьших квадратов) изменения отношения Apo A-I/Apo B от исходного значения между этими группами при Визите 6 (Неделя 24) с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), с исходным отношением Apo A-I/Apo B в качестве ковариаты, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение отношения Apo A-I/Apo B по сравнению с группой гемиглиптина и никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина.
| Таблица 28 | ||||
|
FDC Гемиглиптина
/Розувастатина (N=94) |
Гемиглиптин
(N=94) |
Розувастатин
(N=96) |
||
| Исходный уровень (Неделя 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,87 (± 0,25) | 0,91 (± 0,23) | 0,86 (± 0,21) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,83 (0,49, 2,4) | 0,89 (0,51, 1,86) | 0,84 (0,46, 1,55) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (0,72, 1) | (0,75, 1,02) | (0,7, 1,03) | |
| Визит 6 (Неделя 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | 0,47 (± 0,16) | 0,88 (± 0,25) | 0,44 (± 0,14) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | 0,42 (0,21, 1,01) | 0,85 (0,46, 1,81) | 0,43 (0,17, 1,18) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (0,36, 0,55) | (0,73, 1) | (0,36, 0,51) | |
| Изменение от исходного уровня на неделе 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Среднее значение (±SD) | -0,41 (± 0,22) | -0,03 (± 0,13) | -0,41 (± 0,18) | |
| Медианное значение (мин., макс.) | -0,39 (-1,47, 0,30) | -0,03 (-0,37, 0,41) | -0,43 (-0,93, 0,32) | |
| Межквартильный размах (Q1,Q3) | (-0,51, -0,28) | (-0,13, 0,05) | (-0,5, -0,33) | |
| P-значение (сравнение внутри групп) | <,0001 ‡ | 0,0543 † | <0,0001 ‡ | |
| P-значение (сравнение между группами) | <0,0001 ** | 0,4785 ** | ||
| Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и разница между лечениями | Оценка* МНКсреднее (±SE) | 95% ДИ | P-значение | |
| FDC гемиглиптина/розувастатина | -0,409(± 0,015) | (-0,439, -0,379) | ||
| Гемиглиптин | -0,014(± 0,016) | (-0,045, 0,016) | ||
| Розувастатин | -0,425(± 0,016) | (-0,457, -0,393) | ||
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Гемиглиптин) | -0,394(± 0,022) | (-0,437, -0,351) | <0,0001 | |
| (FDC гемиглиптина/розувастатина)-(Розувастатин) | 0,016(± 0,022) | (-0,028, 0,060) | 0,4713 | |
| Исследование взаимодействия (Лечение* Исходное значение)** | <0,0001 | |||
| Сравнение между Комбинацией (FDC Гемиглиптина/Розувастатина) и Монотерапией (Гемиглиптин 50 мг или Розувастатин) Оценки по методу наименьших квадратов (тип III), полученные с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты P-значение, полученное методом ANCOVA, ANCOVA модель включала группу лечения и исходный уровень HbA1c в качестве ковариаты и Лечение*Исходное значение в качестве эффектов взаимодействия †: P-значение, полученное с использованием парного t-критерия, ‡: P-значение, полученное с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона *: P-значение, полученное с использованием двухвыборочного t-критерия, **: P-значение, полученное с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона |
(3) Обобщение результатов оценки эффективности
Для HbA1c, сравнивали величину изменений в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и группе розувастатина. Для LDL-C, сравнивали процентное изменение в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и группе гемиглиптина. Каждое сравнение подтверждало превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,539±0,081% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и 0,273±0,080% в группе розувастатина. Исходя из 95% ДИ (-1,035, -0,588), в котором верхний предел меньше 0, было подтверждено превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина в эффективности снижения HbA1c по сравнению с группой розувастатина.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее процентного изменения уровня LDL-C (%) по сравнению с исходным уровнем составило -53,002±1,929% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -1,135±1,939% в группе гемиглиптина. Исходя из 95% ДИ (-57,271, -46,463), в котором верхний предел меньше 0, было подтверждено превосходство группы FDC гемиглиптина/розувастатина в эффективности снижения LDL-C по сравнению с группой гемиглиптина.
Во вторую очередь, для оценки изменения уровня HbA1c и LDL-C в группе FDC гемиглиптина/розувастатина HbA1c сравнивали с группой гемиглиптина, а LDL-C сравнивали с группой розувастатина.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее величины изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,539±0,081% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -1,007±0,081% в группе гемиглиптина. Обе группы показали существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), но группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала меньшее снижение HbA1c, чем группа гемиглиптина, и была статистически значимая разница (P=0,0001).
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее процентного изменения LDL-C (%) по сравнению с исходным уровнем составило -52,57±20,56% в группе FDC гемиглиптина/розувастатина и -53,89±16,64% в группе розувастатина. Обе группы показали существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем (P <0,0001), и не было никакой значимой разницы в процентном изменении LDL-C между обеими группами(P=0,6354).
При каждом визите в течение 24 недель группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное уменьшение HbA1c и FPG по сравнению с группой розувастатина и существенное уменьшение LDL-C по сравнению с группой гемиглиптина.
- В течение 24 недель HbA1c в группе FDC гемиглиптина/розувастатина был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения уровня HbA1c от исходного уровня -0,686±0,055% при Визите 4(Неделя 8) было самым большим снижением. С другой стороны, в группе розувастатина HbA1c был несколько снижен до -0,074±0,055% при Визите 4 (Неделя 8), но затем снова повышался. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное уменьшение HbA1c по сравнению с группой розувастатина, и разница в величине изменения между группами была самой большой на неделе 24 (-0,812±0,113% (P<0,0001)). В то же время, при сравнении с группой гемиглиптина, группа гемиглиптина показала существенно большее снижение HbA1c, чем группа FDC гемиглиптина/розувастатина, после Визита 5 (Неделя 16).
- В течение 24 недель уровень FPG в группе FDC гемиглиптина/розувастатина был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения уровня FPG от исходного уровня -11,962±2,801 мг/дл при Визите 4 (Неделя 8) было самым большим снижением. С другой стороны, в группе розувастатина уровень FPG был постоянно повышенным. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное уменьшение FPG по сравнению с группой розувастатина, и разница в величине изменения между группами на неделе 24 составила -20,627±4,417 мг/дл. В то же время, при сравнении с группой гемиглиптина, группа гемиглиптина показывала существенно большее снижение FPG, чем группа FDC гемиглиптина/розувастатина, при каждом визите.
- В течение 24 недель уровень LDL-C в группе FDC гемиглиптина/розувастатина был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения уровня LDL-C от исходного уровня -53,002±1,929% при Визите 6 (Неделя 24) было самым большим снижением. С другой стороны, в группе гемиглиптина уровень LDL-C существенно не изменялся от исходного уровня. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенное уменьшение LDL-C по сравнению с группой гемиглиптина, и разница в процентном изменении между группами на неделе 24 составила -51,867±2,745%. В то же время, при сравнении с группой розувастатина, снижение LDL-C в группе FDC гемиглиптина/розувастатина существенно не отличалось от группы розувастатина при каждом визите.
Что касается других параметров оценки, указывающих на диабет, группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное улучшение HOMA-β и HOMA-IR при Визите 6 (Неделя 24).
- Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакого существенного изменения отношения проинсулин/инсулин в сыворотке натощак по сравнению с исходным значением или каждой контрольной группой при Визите 6 (Неделя 24).
- Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакого существенного изменения уровня C-пептида в сыворотке натощак по сравнению с исходным уровнем при Визите 6 (Неделя 24), никакой значимой разницы в величине изменения по сравнению с группой розувастатина, но показала статистически значимое увеличение уровня C-пептида в сыворотке натощак по сравнению с группой гемиглиптина (P=0,0488).
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения HOMA-β по сравнению с исходным значением в группе FDC гемиглиптина/розувастатина составило 11,249±2,832, что было существенным увеличением по сравнению со значением (0,531±3,005) группы розувастатина (P=0,0100), и существенно не отличалось от значения (15,279±2,892) группы гемиглиптина.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения HOMA-IR по сравнению с исходным значением в группе FDC гемиглиптина/розувастатина составило -0,092±0,245, что не было существенным изменением по сравнению с исходным значением, и было существенно ниже по сравнению со значением (0,670±0,258) группы розувастатина (P=0,0331) и существенно не отличалось от значения (-0,382±0,250) группы гемиглиптина.
Большинство из оцениваемых параметров, связанных с дислипидемией, в группе FDC гемиглиптина/розувастатина были существенно улучшены при Визите 6 (Неделя 24).
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее величины изменения Apo B по сравнению с исходным уровнем составило -56,393±1,903 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что было существенным уменьшением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение по сравнению с группой гемиглиптина (-4,456±1,961) (P<0,0001), и не было никакой значимой разницы по сравнению с группой розувастатина (-56,118±2,028). Эти результаты совпадают с тенденцией LDL-C.
- В течение 24 недель общий холестерин (TC) в группе FDC гемиглиптина/розувастатина был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения уровня TC от исходного уровня 78,175±2,761 мг/дл при Визите 6 (Неделя 24) было самым большим снижением. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенно большее снижение TC, чем группа гемиглиптина, и разница в величине изменения между группами на неделе 24 составила -75,024±3,935 мг/дл. В то же время, при сравнении с группой розувастатина, группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показывала никакой значимой разницы в снижение TC при каждом визите.
- В течение 24 недель уровень триглицеридов (TG) в группе FDC гемиглиптина/розувастатина был существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения уровня TG от исходного уровня -62,433±8,771 мг/дл при Визите 6 (Неделя 24) было самым большим снижением. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенно большее снижение TG, чем группа гемиглиптина, и разница в величине изменения между группами на неделе 24 составила -55,440±12,391 мг/дл. В то же время, при сравнении с группой розувастатина, группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показывала никакой значимой разницы в снижении TG при каждом визите.
- В течение 24 недель отношение LDL-C/HDL-C в группе FDC гемиглиптина/розувастатина было существенно ниже по сравнению с исходным уровнем при каждом визите. Среднеквадратичное среднее изменения отношения LDL-C/HDL-C от исходного уровня -1,649±0,059 при Визите 6 (Неделя 24) было самым большим снижением. При каждом визите группа FDC гемиглиптина/розувастатина показывала существенно большее снижение отношения LDL-C/HDL-C, чем группа гемиглиптина, и разница в величине изменения между группами на неделе 24 составила -1,637±0,084. В то же время, при сравнении с группой розувастатина, группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показывала никакой значимой разницы в уменьшении отношения LDL-C/HDL-C при каждом визите.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее величины изменения отношения Apo A-I/Apo B по сравнению с исходным уровнем составило -0,409±0,015 в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что было существенным уменьшением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение по сравнению с группой гемиглиптина (-0,014±0,016) (P<0,0001), и никакой значимой разницы по сравнению с группой розувастатина (-0,425±0,016). Эти результаты совпадают с тенденцией отношения LDL-C/HDL-C.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения HDL-C по сравнению с исходным уровнем составило 1,452±0,804 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что не было существенным изменением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы по сравнению с группой гемиглиптина (-0,594±0,804 мг/дл), но показала существенно меньшее повышение, чем группа розувастатина (4,535±0,796 мг/дл).
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения Apo A-I по сравнению с исходным уровнем составило 0,996±2,092 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что не было существенным изменением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы по сравнению с группой гемиглиптина (-2,909±2,141 мг/дл) или группой розувастатина (6,755±2,221 мг/дл).
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения уровня липопротеина (a) по сравнению с исходным уровнем составило 5,930±1,160 мг/дл в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что было существенным увеличением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина показала существенное уменьшение по сравнению с группой гемиглиптина (-0,435±1,188 мг/дл), но никакой значимой разницы по сравнению с группой розувастатина (4,800±1,232 мг/дл).
В то же время, при Визите 6 (Неделя 24) не было никакого существенного изменения в окружности талии и массе тела в группе FDC гемиглиптина/розувастатина.
- При Визите 6 (Неделя 24) среднеквадратичное среднее изменения окружности талии по сравнению с исходным уровнем составило -0,738±0,373 см в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что было существенным уменьшением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы по сравнению с группой гемиглиптина (-0,144±0,372 см) или группой розувастатина (-0,150±0,369 см).
- При Визите 6 (Неделя 24), среднеквадратичное среднее изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем составило -0,132±0,244 кг в группе FDC гемиглиптина/розувастатина, что не было существенным изменением по сравнению с исходным уровнем. Группа FDC гемиглиптина/розувастатина не показала никакой значимой разницы по сравнению с группой гемиглиптина (-0,407±0,0,243 кг), но показала существенно меньшее снижение, чем группа розувастатина (-0,893±0,241 кг).
1. Комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа и дислипидемии у диабетических пациентов, который находится в лекарственной форме комбинации фиксированных доз, включающий:
гемиглиптин, который является ингибитором дипептидилпептидазы IV, или его фармацевтически приемлемую соль и розувастатин, который является ингибитором HMG-CoA редуктазы, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов и
гидрофосфат кальция дигидрат в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента.
2. Комбинированный препарат по п. 1, который находится в лекарственной форме двухслойной таблетки, включающей слой, включающий гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, и слой, включающий розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Комбинированный препарат по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль гемиглиптина представляет собой тартрат.
4. Комбинированный препарат по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль розувастатина представляет собой кальциевую соль.
5. Комбинированный препарат по п. 2, который дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент.
6. Комбинированный препарат по п. 5, где фармацевтически приемлемый эксципиент, содержащийся в слое, включающем гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой стеарилфумарат натрия.
7. Комбинированный препарат по п. 5, где фармацевтически приемлемый эксципиент, содержащийся в слое, включающем розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой гидрофосфат кальция дигидрат.
8. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, который включает 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 5 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, который включает 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 10 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, который включает 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 20 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, который включает 50 мг гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
