Средство для лечения множественной миеломы (мм)
Изобретение относится к области биотехнологии. Заявлено применение антитела, специфичного в отношении CD38, для лечения множественной миеломы, где указанное антитело вводят в дозе, составляющей от 8 мг/кг до 16 мг/кг, один раз в неделю (q1w) в течение по меньшей мере восьми недель. Изобретение обеспечивает существенное улучшение общей частоты и длительности ответа на лечение у пациентов, страдающих множественной миеломой. 6 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 6 пр.
Перечень последовательностей
Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и таким образом включен посредством ссылки в полном объеме. Указанная копия в формате ASCII, созданная 4 мая 2016 г., названа MS231PCT_SL.txt и имеет размер, составляющий 8236 байт.
Предпосылки изобретения
Множественная миелома представляет собой злокачественное новообразование с участием В-клеток, характеризующееся латентным накоплением в костном мозге секреторных плазматических клеток с низким индексом пролиферации и увеличенной продолжительностью жизни. В конечном счете заболевание поражает кости и костный мозг, что приводит к многочисленным опухолям и повреждениям костной системы.
Примерно 1% всех случаев заболевания раком и чуть более 10% всех случаев заболевания гемобластозом могут быть обусловлены множественной миеломой (ММ). Частота возникновения ММ увеличивается у стареющего населения, причем средний возраст на момент диагностирования составляет приблизительно 61 год. Доступные в настоящее время виды терапии множественной миеломы включают в себя химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток, Thalomid® (талидомид), Velcade® (бортезомиб), Aredia® (памидронат) и Zometa® (золедроновая кислота). Современные протоколы лечения, которые включают комбинацию химиотерапевтических средств, таких как винкристин, BCNU, мелфалан, циклофосфамид, адриамицин и преднизон или дексаметазон, обеспечивают долю пациентов с полной ремиссией, составляющую лишь приблизительно 5%, и медиана выживаемости составляет примерно 36-48 месяцев с момента диагностирования. Недавние достижения, при которых применяли химиотерапию высокими дозами с последующей трансплантацией аутогенного костного мозга или мононуклеарных клеток периферической крови, характеризуются повышенными долей пациентов с полной ремиссией и длительностью ремиссии. Тем не менее, продление общей выживаемости оказалось незначительным и не было получено доказательств излечения. В итоге, часто у пациентов с ММ наблюдают рецидив, даже при поддерживающей терапии интерфероном-альфа (IFN-α) отдельно или в комбинации со стероидами.
CD38 представляет собой пример антигена, экспрессирующегося на таких злокачественных В-клетках, плазматических клетках и других лимфоцитах. Функции, приписываемые CD38, включают в себя как посредничество в качестве рецептора в случаях адгезии и передачи сигнала, так и (экто-) ферментативную активность. В качестве эктофермента CD38 использует NAD+в качестве субстрата для образования циклической АДФ-рибозы (cADPR) и ADPR, а также никотинамидадениндинуклеотидфосфата и адениндинуклеотидфосфата никотиновой кислоты (NAADP). Было показано, что cADPR и NAADP выступают в качестве вторичных мессенджеров для мобилизации Са2+. Путем преобразования NAD+ в cADPR, CD38 регулирует концентрацию внеклеточного NAD+и, следовательно, выживание клеток путем модуляции NAD-индуцированной гибели клеток (NCID). Помимо передачи сигнала посредством Са2+, передача сигнала с участием CD38 происходит посредством перекрестной связи с комплексами антиген-рецептор на Т- и В-клетках или другими типами рецепторных комплексов, например молекулами МНС, и таким образом участвует в нескольких клеточных ответных реакциях, а также в переключении и секреции IgG.
Антитела, специфичные в отношении CD38, описаны в документах WO 1999/62526 (Mayo Foundation); WO 200206347 (Crucell Holland); US 2002164788 (Jonathan Ellis), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме; WO 2005/103083 (MorphoSys AG), патент США с серийным №10/588568, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме, WO 2006/125640 (MorphoSys AG), патент США с серийным №11/920830, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме, и WO 2007/042309 (MorphoSys AG), патент США с серийным №12/089806, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме; WO 2006099875 (Genmab), патент США с серийным №11/886932, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме; и WO 08/047242 (Sanofi-Aventis), патент США с серийным №12/441466, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Краткое изложение
Настоящее изобретение относится к некоторым неожиданным открытиям, впервые наблюдаемым в клиническом испытании на людях с использованием моноклонального антитела к CD38, MOR202, на пациентах с рецидивом множественной миеломы или трудноподдающейся лечению множественной миеломой (ММ).
Для того, чтобы установить подходящую дозу для дальнейших исследования и лечения пациентов, был выполнен тщательный анализ фармакокинетических данных и клинических ответов. Неожиданно была обнаружена корреляция между общей частотой ответа, длительностью ответа, временем до прогрессирования (ТТР) и/или выживаемостью без прогрессирования (PFS) пациентов и введением дозы, составляющей 8 мг/кг или более или 16 мг/кг или более.
Неожиданно была обнаружено, что общая частота ответа пациентов, получающих введение 16 мг/кг один раз в неделю, q1w, существенно улучшилась по сравнению с пациентами, получающими 4 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 4 мг/кг один раз в неделю, q1w, и/или получающими 8 мг/кг один раз в две недели q2w или 8 мг/кг один раз в неделю q1w.
Соответственно, выбор подходящей дозы для дальнейших исследования и лечения пациентов может быть сделан на основании этих обнаруженных данных.
Условные обозначения для фигур
На фигуре 1 показана аминокислотная последовательность вариабельных доменов антитела MOR202.
На Фигуре 2 показаны наилучшие ответы и время лечения пациентов из когорт 5-8, получающих по меньшей мере 1 цикл лечения.
На Фигуре 3 показано наилучшее изменение уровня М-белка для пациентов из когорт 5-8, получающих по меньшей мере 1 цикл лечения.
На Фигуре 4 показаны результаты соотношения дозы MOR202 и общего ответа в клиническом испытании MOR03087 (MOR202) с участием взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой.
На Фигуре 5 показаны минимальные уровни MOR202 в соответствии с наилучшим ответом в клиническом испытании MOR03087 (MOR202) с участием взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой.
На Фигуре 6 показаны любые связанные с вливаниями реакции в клиническом испытании MOR03087 (MOR202) с участием взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой.
На Фигуре 7А - D показаны концентрации MOR202 в сыворотке крови с течением времени в клиническом испытании MOR03087 (MOR202) с участием взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой.
На Фигуре 8 показаны средние минимальные уровни MOR202, являющиеся результатом определенных режимов дозирования, в клиническом испытании MOR03087 (MOR202) с участием взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой.
Подробное описание изобретения
Термин "антитело" означает моноклональные антитела, в том числе любой изотип, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE. Антитело IgG состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемых "определяющими комплементарность областями" ("CDR") или "гипервариабельными областями", которые в первую очередь отвечают за связывание эпитопа антигена. Они обозначены как CDR1, CDR2 и CDR3, пронумерованные последовательно от N-конца. Более высоко консервативные части вариабельных областей вне CDR называются "каркасными областями". Термин "фрагмент антитела" означает фрагмент Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 или другой фрагмент, который содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой или вариабельную область легкой цепей, при этом каждая содержит CDR и каркасные области.
"VH" относится к вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина из антитела или фрагмента антитела. "VL" относится к вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина из антитела или фрагмента антитела.
"CDR" в данном документе определены либо у Chothia и др., либо у Kabat и др. См. Chothia С, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17, что включено посредством ссылки в полном объеме. См. Kabat Е.А, Wu ТТ., Perry Н.М., Gottesman K.S. and Foeller С. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC.
Термин "CD38" относится к белку, известному как CD38, имеющему следующие синонимы: ADP-рибозилциклаза 1, cADPr-гидролаза 1, гидролаза 1 циклической ADP-рибозы, Т10.
CD38 человека имеет аминокислотную последовательность
(SEQ ID NO: 10).
"MOR202", антитело к CD38, чья аминокислотная последовательность представлена на фигуре 1. MOR202 раскрыт в патенте США №8088896, содержание которого включено посредством ссылки в полном объеме. "MOR202" и "MOR03087" используются как синонимы для описания антитела, показанного на фигуре 1.
Последовательность ДНК, кодирующая вариабельный домен тяжелой цепи MOR202, представляет собой
(SEQ ID NO: 11).
Последовательность ДНК, кодирующая вариабельный домен легкой цепи MOR202, представляет собой
(SEQ ID NO: 12).
MOR202 содержит Fc-область lgG1.
Фармацевтическая композиция включает активное средство, например антитело для терапевтического применения у людей. Фармацевтическая композиция дополнительно может включать фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества.
"Множественная миелома" также известна под названиями плазмаклеточная миелома, миеломатоз или болезнь Калера (в честь Отто Калера) и представляет собой рак плазматических клеток, типа белых кровяных клеток, обычно отвечающим за образование антител. При множественной миеломе скопления аномальных плазматических клеток накапливаются в костном мозге, где они могут мешать образованию нормальных кровяных клеток. В большинстве случаев характерной особенностью множественной миеломы также является продуцирование парапротеина, аномального антитела, которое может вызывать проблемы с почками.
Также часто присутствуют повреждения костей и гиперкальцемия (высокие уровни кальция в крови).
Множественную миелому диагностируют с помощью анализов крови (электрофореза сывороточных белков, анализа свободных каппа/лямбда легких цепей в сыворотке крови), исследования костного мозга, электрофореза белков в моче и рентгенограмм обычно поражаемых костей.
М-белок или миеломный белок представляет собой аномальный фрагмент иммуноглобулина или легкую цепь иммуноглобулина, которая продуцируется на избыточном уровне путем аномальной клональной пролиферации плазматических клеток, обычно при множественной миеломе.
"Введенный" или "введение" относится к доставке фармацевтической композиции с помощью инъецируемой формы, при помощи такого как, например, внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, или подкожный путь доставки, или путь доставки через слизистые, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или в виде проглатываемых раствора, капсулы или таблетки.
Антитело, вводимое согласно настоящему раскрытию, вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве. "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для излечения, уменьшения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания или расстройства, т.е. ММ и его осложнений.
Мг/кг обозначает миллиграмм антитела на килограмм веса тела.
"Cmax" относится к наивысшей концентрации антитела в плазме крови, наблюдаемой в интервале отбора образцов.
"AUC" или "площадь под кривой" относится к площади под кривой зависимости концентрация в плазме крови - время, которую рассчитывали по правилу трапеций за полный интервал забора образцов.
Доза лекарственного средства, которая вызывает терапевтический эффект, также может быть описана применительно к суммарному воздействию на пациента, измеренному по площади под кривой.
Количество, которое эффективно для конкретной терапевтической цели, будет зависеть от тяжести заболевания или поражения, а также от веса и общего состояния субъекта. Будет понятно, что определение подходящей дозы может быть выполнено с помощью проведения общепринятых экспериментов, путем построения матрицы значений и проверки разных точек в матрице, причем все это находится в пределах обычных навыков подготовленного терапевта или исследователя в области клинической медицины.
Антитело согласно настоящему раскрытию можно вводить в разные моменты времени и цикл лечения может иметь разную длительность. Антитела можно вводить ежедневно, через день, три раза в неделю, раз в неделю или раз в две недели. Антитела также можно вводить в течение по меньшей мере четырех недель, в течение по меньшей мере пяти недель, в течение по меньшей мере шести недель, в течение по меньшей мере семи недель, в течение по меньшей мере восьми недель, в течение по меньшей мере девяти недель, в течение по меньшей мере десяти недель, в течение по меньшей мере одиннадцати недель или в течение по меньшей мере двенадцати недель.
Термин "эпитоп" включает в себя любую детерминанту белка, способную специфически связываться с антителом или иным образом взаимодействовать с молекулой. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи углеводов или Сахаров, и могут обладать специфическими характеристиками трехмерной структуры, а также специфическими характеристиками заряда. Эпитоп может быть "линейным" или "конформационным". Термин "линейный эпитоп" относится к эпитопу, в котором все точки взаимодействия между белком и молекулой для взаимодействия (такой как антитело) возникают линейно вдоль первичной аминокислотной последовательности белка (непрерывной). Термин "конформационный эпитоп" относится к эпитопу, в котором присутствуют прерывающиеся аминокислоты, которые объединяются вместе в трехмерную конформацию. В конформационном эпитопе точки взаимодействия возникают среди аминокислотных остатков белка, которые отделены друг от друга.
Варианты осуществления
Один аспект предусматривает способ лечения множественной миеломы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, специфичного в отношении CD38, где указанное антитело содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) или SYYMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7), где указанное антитело вводят в дозе, составляющей 8 мг/кг или более.
Один аспект предусматривает применение антитела, специфичного в отношении CD38, где указанное антитело содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) или SYYMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7) в изготовлении лекарственного препарата для лечения множественной миеломы, где указанное антитело вводят в дозе, составляющей 8 мг/кг или более.
В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие относится к антителу, специфичному в отношении CD38, где указанное антитело содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) или SYYMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7), для применения в лечении множественной миеломы, где указанное антитело вводится в дозе, составляющей 8 мг/кг или больше.
В одном варианте осуществления антитело содержит область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1).
В одном варианте осуществления антитело содержит область HCDR1 с последовательностью SYYMN (SEQ ID NO: 2).
В одном варианте осуществления множественная миелома является рецидивирующей / трудноподдающейся лечению.
В определенных вариантах осуществления раскрытое антитело, специфичное в отношении CD38, вводят в дозе, составляющей 16 мг/кг или более.
В определенных вариантах осуществления антитело вводят один раз каждые две недели (q2w) в течение по меньшей мере восьми недель.
В определенных вариантах осуществления антитело вводят один раз в неделю (q1w) в течение по меньшей мере восьми недель.
В определенных вариантах осуществления антитело вводят внутривенно.
В определенных вариантах осуществления антитело вводят внутривенно в течение периода, составляющего два часа.
В определенных вариантах осуществления антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью
(SEQ ID NO: 8) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью
(SEQ ID NO: 9)
В определенных вариантах осуществления антитело содержит Fc-область lgG1. В вариантах осуществления антитело вводят в комбинации с дексаметазоном. В вариантах осуществления антитело вводят в комбинации с дексаметазоном, где дексаметазон вводят в дозе, составляющей 20 мг или 40 мг, один раз в неделю (q1 W).
Примеры
Пример 1. Отбор пациентов
Исследование представляло собой открытое многоцентровое исследование с увеличением дозы (схема 3+3) для определения безопасности и предварительной эффективности антитела к CD38 человека MOR03087 (MOR202) у взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой в качестве монотерапии и у взрослых субъектов с рецидивом множественной миеломы/трудноподдающейся лечению множественной миеломой в комбинации с общепринятой терапией. Идентификатор в базе ClinicalTrials.gov: NCT01421186.
Пациенты могли участвовать в исследовании, если они соответствовали следующим критериям:
1. их возраст составлял >18 лет,
2. рецидив множественной миеломы или трудноподдающаяся лечению множественная миелома, определенные как:
группы А, В и С:
(i) неудача по меньшей мере 2 предыдущих эпизодов терапии, которые должны были включать иммуномодулирующее средство и ингибитор протеосом (либо совместно, либо как часть разных эпизодов терапии), (ii) все субъекты должны характеризоваться задокументированным прогрессированием заболевания во время или после предыдущего эпизода терапии множественной миеломы;
группа D:
(i) по меньшей мере 2 предыдущих эпизода терапии, включающие леналидомид и ингибитор протеосом, (ii) все субъекты должны характеризоваться задокументированным прогрессированием заболевания во время предыдущего эпизода терапии множественной миеломы или в течение 60 дней после него;
группа Е:
(i) имел место по меньшей мере один предыдущий эпизод терапии, (ii) все субъекты должны характеризоваться задокументированным прогрессированием заболевания во время или после предыдущего эпизода терапии множественной миеломы.
Дополнительные критерии включения были следующими:
1. присутствие М-белка в сыворотке крови ≥0,5 г на 100 мл (≥5 г/л) и/или М-белка в моче ≥200 мг за период в 24 часа;
2. абсолютное число нейтрофилов (ANC) s 1000 / мм3;
3. гемоглобин ≥8 г/дл и
4. способность соблюдать требования всех связанных с исследованием процедур, применений лекарственных препаратов и оцениваний.
Главные критерии исключения в основном включали трудноподдающуюся лечению ММ; солитарную плазмоцитому или плазмоклеточный лейкоз и предшествующую трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
В таблицах 1А и В описаны демографические данные пациентов, которые получали лечение в настоящем исследовании.
ASCT, трансплантация аутологичных стволовых клеток; PS, показатель общего состояния.
ASCT, трансплантация аутологичных стволовых клеток; Dex, дексаметазон; LEN, леналидомид; РОМ, помалидомид; PS, показатель общего состояния; q1w, раз в неделю.
Пример 2. План исследования
Главные показатели результата исследования были следующими:
1. идентифицировать максимально переносимую дозу (MTD) и/или рекомендованную дозу/схему приема MOR202 в качестве монотерапии с дексаметазоном (DEX) и без него и в комбинации с помалидомидом (РОМ)/DEX и леналидомидом (LEN)/DEX;
2. оценить безопасность на основании частоты возникновения и тяжести нежелательных явлений (АЕ);
3. оценить иммуногенность MOR202.
Вспомогательные показатели результата исследования были следующими:
1. оценить фармакокинетику (РК) MOR202 с POM/DEX и LEN/DEX и без них;
2. идентифицировать общую частоту ответа, длительность ответа, время до прогрессирования и выживаемость без прогрессирования.
Пациентов распределили в следующие когорты
q1w: раз в неделю; q2w: раз в 2 недели; DEX: дексаметазон; LEN: леналидомид; РОМ: помалидомид.
Циклы лечения составляли 28 дней. Начальные дозы MOR03087 составляли 0,01 мг/кг в группе А, 4 мг/кг в группах В и С и 8 мг/кг в группах D и Е; во всех группах дозы MOR03087 увеличивали до максимального значения 16 мг/кг.В группе А пациенты один раз в две недели получали внутривенное вливание MOR03087, которое вводили на 1 и 15 дни цикла. В группах В - Е пациенты один раз в неделю получали внутривенное вливание MOR03087, которое вводили на 1, 8, 15 и 22 дни цикла.
Во всех группах ударную дозу MOR03087 вводили на 4 день 1 цикла.
В соответствующих случаях, пациенты получали дексаметазон перорально; 40 мг (≤ 75 лет) или 20 мг (>75 лет) на 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Дополнительную дозу вводили на 4 день цикла 1.
Для соответствующих когорт, пациенты получали помалидомид перорально, 4 мг на 1-21 дни 28-дневного цикла.
Для соответствующих когорт, пациенты получали леналидомид перорально, 25 мг на 1-21 дни 28-дневного цикла.
Для всех групп, пациенты получали лечение до тех пор, пока болезнь не начинала прогрессировать или до максимального периода, составляющего 2 года с момента первой обработки.
Пример 3. Завершение исследования
В группы А-С входили пациенты с ггММ, которые характеризовались неудачными 2 предыдущими эпизодами терапии, включающей иммуномодулирующее лекарственное средство и ингибитор протеосом.
Длительность лечения была такой, как представленные ниже.
Пациентов из группы А (когорты 1-6) лечили в течение не более 2 циклов (2×28 дней). Пациентов из последующих когорт лечили/будут лечить до начала прогрессирования болезни (PD) в течение не более 2 лет.
Путем введения MOR202 было 2-часовое внутривенное (IV) вливание.
В соответствующих случаях, премедикация представляла собой жаропонижающий блокатор гистаминового рецептора Н1.
По завершении исследования с участием групп А-Е запланировано использование подтверждающих когорт (каждая по £6 пациентов) для подтверждения MTD и/или рекомендованной дозы/схемы приема MOR202 в качестве монотерапии с дексаметазоном и без него (q1w или q2w) и в сочетании с POM/DEX и LEN/DEX (q1w).
По состоянию на 13 апреля 2015 г. 42 пациента получили лечение; 14 и 28 пациентов в когортах 1-4 и 5-8 соответственно.
По состоянию на 26 октября 2015 г. всего 52 пациента получили лечение, причем 17 из этих пациентов получали лечение согласно клинически значимым режимам дозирования.
Пример 4. Оценка токсичности
42 (100%) пациента испытывали нежелательные явления (АЕ) в ходе лечения, независимо от причинной обусловленности.
18 (42,9%) пациентов прекратили лечение, причем 3 (7,1%) пациента - из-за предполагаемой причинной связи.
Смерти, связанные с лечением, отсутствовали.
Максимально переносимая доза (MTD) MOR202 еще не была достигнута. В таблице 2 указаны наиболее частые сообщаемые АЕ.
*Классы систем органов согласно Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности "Нарушения кровеносной и лимфатической систем" и "Научные исследования" применимы к настоящему документу и, следовательно, включены предпочтительные термины из обоих классов;
**WBC, белая кровяная клетка.
Переносимость вливаний
2-часовое IV вливание выполняли с участием всех пациентов. Реакции, связанные с вливаниями (IRR), зарегистрированы у 13 (31%) пациентов, получающих MOR202 без DEX, в основном во время первого вливания.
Все IRR относились к 1-2 степеням, за исключением 1 пациента (3 степень).
У пациентов, получающих DEX, не было зарегистрировано IRR. IRR показаны на фигуре 6.
Пример 5. Оценка проведенного лечения и ответов
На фигуре 2 показаны ответы по состоянию на 13 апреля 2015 г. На фигуре 3 показано изменение уровня М-белка по состоянию на сегодняшний день.
Будут оцениваться общая частота ответа, длительность ответа, время до прогрессирования и выживаемость без прогрессирования всех пациентов.
Пример 6. Фармакокинетика
На фигурах 7А-D показаны концентрации MOR202 в сыворотке крови с течением времени. У большинства пациентов, которых лечили с помощью 4 мг/кг q2w, наблюдали доминантный опосредованный мишенью эффект поглощения, приводящий к низким или не обнаруживаемым минимальным уровням в сыворотке крови, см. фигуры 7А и С. В отличие от этого, у пациентов, которых лечили ≥4 мг/кг q1w, наблюдали постоянные или слегка нарастающие минимальные уровни, см. фигуру 7В и D.
Данные введений 8 мг/кг и 16 мг/кг q2w на фигурах 7А и С указывают на то, что увеличение дозы приводит к полному целевому насыщению при этих более высоких уровнях доз.
Период полувыведения в конечной фазе, составляющий 2-3 недели, был предварительно вычислен путем сравнения смоделированных концентраций MOR202 в сыворотке крови (при 4 мг/кг, q1w) с измеренными данными пациентов.
Лишь у 1 пациента (0,15 мг/кг q2w) развился кратковременный гуморальный иммунный ответ против MOR202.
Данные РК указывают на потенциал для полного целевого захвата у большинства пациентов, получающих 8 и 16 мг/кг q1w.
Неожиданно было обнаружено, что общая частота ответа, длительность ответа, время до прогрессирования и/или выживаемость без прогрессирования пациентов, получающих введение 8 мг/кг один раз в две недели, q2w, и/или один раз в неделю, q1w, значительно улучшались по сравнению с пациентами, получающими 4 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 4 мг/кг один раз в неделю, q1w.
Неожиданно было обнаружено, что общая частота ответа, длительность ответа, время до прогрессирования и/или выживаемость без прогрессирования пациентов, получающих введение 16 мг/кг один раз в две недели, q2w, и/или один раз в неделю, q1w, значительно улучшались по сравнению с пациентами, получающими 4 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 4 мг/кг один раз в неделю, q1w, и/или получающими 8 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 8 мг/кг один раз в неделю, q1w.
На фигуре 4 показаны более высокие общие частоты ответов при введении MOR202 в дозе, составляющей 16 мг/кг, один раз в неделю, q1w, при лечении множественной миеломы. На фигуре 5 показано обоснование прямой связи между минимальными уровнями MOR202 и клиническими ответами, причем более высокие минимальные уровни приводят к лучшим клиническим ответам. На фигуре 8 показано обоснование прямой связи между дозой MOR202, частотой введения дозы и минимальными уровнями, демонстрирующее, что более высокие минимальные уровни были связаны с более высокими дозами.
В итоге, неожиданно была обнаружено, что общая частота ответа пациентов, получающих введение 16 мг/кг один раз в неделю, q1w, существенно улучшалась по сравнению с пациентами, получающими 4 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 4 мг/кг один раз в неделю, q1w, и/или получающими 8 мг/кг один раз в две недели, q2w, или 8 мг/кг один раз в неделю, q1w.
1. Применение антитела, специфичного в отношении CD38, содержащего область HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) или SYYMN (SEQ ID NO: 2), область HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), область LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), область LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 6) и область LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7), для лечения множественной миеломы, где указанное антитело вводят в дозе, составляющей от 8 мг/кг до 16 мг/кг, один раз в неделю (q1w) в течение по меньшей мере восьми недель.
2. Применение по п.1, где указанное антитело вводят внутривенно.
3. Применение по любому из пп.1, 2, где указанное антитело вводят внутривенно в течение периода, составляющего два часа.
4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).
5. Применение по любому из пп.1-4, где указанное антитело содержит Fc-область IgG1.
6 Применение по любому из пп.1-5, где указанное антитело вводят в комбинации с дексаметазоном.
7. Применение по п.6, где указанное антитело вводят в комбинации с дексаметазоном, где дексаметазон вводят в дозе, составляющей 20 мг или 40 мг, один раз в неделю (q1W).
