Комбинация, ее применение и способ лечения
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. 1 объект представляет собой комбинацию для предупреждения и/или лечения рака простаты, включающую бензогетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или изотопное соединение и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, причем комбинация может дополнительно включать преднизон. 2 объект – фармацевтическую композицию для предупреждения и/или лечения рака простаты, включающую соответствующие комбинации. 3-5 объекты – применение соединений в комбинации для изготовления соответствующего лекарственного средства. 6 объект – способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение комбинации, а 7 объект – соответствующий набор с комбинацией соединений, включенных в композиции. Технический результат заключается в синергическом эффекте действия компонентов в комбинации, обеспечивающей ингибирование роста клеток рака предстательной железы. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл., 3 пр.
Настоящая заявка испрашивает приоритет по китайской патентной заявке № CN201611170723.1, поданной 16 декабря 2016 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинации, ее применению и способу лечения.
Предшествующий уровень техники
Рак предстательной железы представляет собой распространенную злокачественную опухоль репродуктивной системы мужчин. Статистические исследования, которые были приведены Международной ассоциацией по изучению рака Всемирной организации здравоохранения в 2012 г., показали, что число пациентов, у которых впервые диагностировали рак предстательной железы, в мире составляло 1,1 миллиона за данный год, составляя приблизительно 15% от общего числа новых случаев рака, что делает его вторым по распространенности раком у мужчин по всему миру. В Соединенных Штатах частота возникновения рака предстательной железы занимает первое место среди всех злокачественных опухолей, при этом со вторым наивысшим показателем смертности, вторым только после рака легких. Несмотря на то, что частота возникновения рака предстательной железы в Китае значительно ниже, чем в западных странах, он проявляет значительную тенденцию роста за последние годы и занимает первое место среди урологических опухолей у мужчин, и при этом наибольшее количество случаев рака предстательной железы диагностировали в терминальной стадии.
Росту клеток рака предстательной железы способствуют андрогены, в том числе тестостерон. Вследствие этого, стратегии целевой терапии в отношении рака предстательной железы главным образом направлены на синтез андрогена и его связывание с андрогеновым рецептором. Например, энзалутамид, лекарственное средство против рака предстательной железы, одобренное для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в августе 2012 г., представляет собой небольшую молекулу антагониста андрогенового рецептора, которая окончательно ингибирует сигнальный путь андрогенового рецептора путем конкурентного ингибирования связывания андрогена с его рецептором, благодаря чему достигается эффект лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Клинические исследования показали, что энзалутамид также вызывает некоторые побочные эффекты, такие как слабость или усталость, люмбаго, диарея, боль в суставах, приступообразные ощущения жара, отек тканей, мышечноскелетная боль, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, головокружение, спинальная компрессия и синдром конского хвоста, мышечная слабость, расстройство засыпания, инфекция нижних дыхательных путей, гематурия, покалывание, тревога и повышенное кровяное давление и т. д.
При лечении рака в клинической практике часто используется комбинация лекарственных средств для улучшения эффекта лечения, например, при лечении рака предстательной железы применяется комбинация доцетаксела и преднизона. Однако люди сталкиваются с большими неудачами при изучении новых схем приема таких комбинаций. Одним из типичных примеров является то, что хотя комбинация доцетаксела и преднизона может обеспечить лечение рака предстательной железы (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), схема приема комбинации доцетаксела, преднизона и леналидомида оказалась безрезультатной в клиническом испытании фазы III при участии более чем 1000 пациентов, больных раком предстательной железы (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). Следует также отметить, что результаты нескольких клинических исследований фазы II также указывали на то, что клиническая эффективность леналидомида отдельно в лечении рака предстательной железы была неудовлетворительной (Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). Вследствие этого, насущной технической задачей, требующей решения в данной области техники, становится изучение схем приема комбинаций лекарственных средств против рака предстательной железы (в том числе энзалутамида и т.д.) для улучшения эффективности и уменьшения токсического и побочного действия.
Содержание настоящего изобретения
Технической задачей, которую нужно решить в настоящем изобретении, является повышение эффективности существующих лекарственных средств для лечения рака предстательной железы для достижения лучших эффектов клинического применения. Настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, ее применение и способ лечения. Комбинация и способ лечения по настоящему изобретению могут более эффективно ингибировать рост клеток рака предстательной железы.
Настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, включающую одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора;
в формуле (I) n1 имеет значение 0 или 1;
L1 и L2 независимо представляют собой CH2, CHD или CD2;
X представляет собой NH, ND или O;
R1 и R3 независимо представляют собой H или D;
R2 представляет собой H, D или галоген;
Z представляет собой 
; где R4 представляет собой H, D, CH3, CH2D, CHD2 или CD3; R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой H или D; углерод, помеченный звездочкой *, представляет собой центр асимметрии;
R10 представляет собой H, D или 
, где R1', R2', R3' и R4' независимо представляют собой H, D, галоген, циано, гидроксил, замещенный или незамещенный (C1-C12) алкил, замещенный или незамещенный (C1-C12) алкокси, (C2-C20) гетероциклоалкил или дейтерированный C2-C20 гетероциклоалкил;
заместитель в замещенном (C1-C12) алкокси представляет собой одну или несколько из следующих групп: D, галоген, гидроксил, (C1-C12) алкокси, (C2-C20) гетероциклоалкил и (C2-C20) гетероциклоалкил, замещенный (C1-C12) алкилом;
заместитель в замещенном (C1-C12) алкиле представляет собой одну или несколько из следующих групп: D, (C2-C20) гетероциклоалкил, дейтерированный (C2-C20) гетероциклоалкил, (C2-C20) гетероциклоалкил, замещенный (C1-C12) алкилом, и (C2-C20) гетероциклоалкил, замещенный дейтерированным (C1-C12) алкилом;
когда несколько заместителей присутствуют в замещенном (C1-C12) алкиле или замещенном (C1-C12) алкокси, эти заместители являются одинаковыми или отличными друг от друга;
в каждой из указанных выше групп (C2-C20) гетероциклоалкил, который указан в (C2-C20) гетероциклоалкиле, дейтерированном (C2-C20) гетероциклоалкиле, (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12) алкилом, и (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12) алкилом, независимо представляет собой (C2-C20) гетероциклоалкил, где гетероатом представляет собой один или несколько из O, N и S;
в общей формуле (I), когда n1 имеет значение 0, X представляет собой NH или ND, R10 представляет собой H или D, тогда R2 представляет собой F;
в общей формуле (I), когда n1 имеет значение 1, тогда R10 представляет собой 
;
D представляет собой обогащенный дейтерием водород, и H представляет собой не обогащенный дейтерием водород;
модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой один или несколько из Энзалутамида, ARN-509, ODM-201, VT-464, Ортеронела, EPI-001, Андарина, RD162, BMS-641988, CH5137291, Флутамида, Гидроксифлутамида, RU58642, LG120907, LG105, Галетерона, Спиронолактона, MK-2866, AZD3514, Ципротерона ацетата, ORM-15341, Бикалутамида, Нилутамида, Дегареликса, Гозерелина ацетата, Лейпролида ацетата, Абиратерона и Абиратерона ацетата;
когда модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из одного из указанных выше соединений, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора не является Бикалутамидом, Нилутамидом, Лейпролида ацетатом, Ципротерона ацетатом или Спиронолактоном.
В формуле (I) центр асимметрии предпочтительно относится к углероду в (S)-конфигурации, углероду в (R)-конфигурации или рацемату.
В формуле (I) Z предпочтительно представляет собой любую из следующих структур:
; в некоторых вариантах осуществления изобретения Z более предпочтительно представляет собой любую из следующих структур 
, 
, где углерод, помеченный звездочкой *, представляет собой центр асимметрии, и центр асимметрии, H и D имеют значения, определенные выше.
В формуле (I), предпочтительно, (C2-C20) гетероциклоалкил, который указан в (C2-C20) гетероциклоалкиле, дейтерированном (C2-C20) гетероциклоалкиле, (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12) алкилом, или (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12) алкилом, независимо относится к (C2-C6) гетероциклоалкилу, где гетероатом представляет собой N или O и количество гетероатомов составляет 1-2. (C2-C6) гетероциклоалкил, где гетероатом представляет собой N или O и количество гетероатомов составляет 1-2, предпочтительно представляет собой морфолинил (например, 
).
В формуле (I), предпочтительно, (C1-C12) алкил, который указан в замещенном или незамещенном (C1-C12) алкиле, (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12) алкилом, и (C2-C20) гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12) алкилом, независимо представляет собой (C1-C4) алкил. (C1-C4) алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, или трет-бутил. Замещенный (C1-C12) алкил предпочтительно представляет собой 
В формуле (I), предпочтительно, ʺ(C1-C12) алкоксиʺ, который указан в (C1-C12) алкокси и замещенном или незамещенном (C1-C12) алкокси, независимо представляет собой (C1-C4) алкокси; (C1-C4) алкокси предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или трет-бутокси.
В формуле (I) 
предпочтительно представляет собой 
В указанной комбинации одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений:
его фармацевтически приемлемую соль и стереоизомер.
В указанной комбинации одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства более предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений: B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, его фармацевтически приемлемую соль и стереоизомер. Одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства наиболее предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений: B101, B102, B103, B104, B105, B106, C111, его фармацевтически приемлемую соль и стереоизомер.
В указанной комбинации модулятор сигнального пути андрогенового рецептора предпочтительно выбран из одного или более из Энзалутамида, ARN-509, Абиратерона, Абиратерона ацетата, Галетерона, ODM-201 и ORM-15341.
В указанной комбинации модулятор сигнального пути андрогенового рецептора более предпочтительно представляет собой Энзалутамид, ARN-509, Галетерон, ODM-201, ORM-15341, Абиратерон, Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Галетерон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Абиратерон, Энзалутамид и ODM-201, Энзалутамид и ORM-15341, ARN-509 и Галетерон, ARN-509 и Абиратерона ацетат, ARN-509 и Абиратерон, ARN-509 и ODM-201, ARN-509 и ORM-15341, ODM-201 и Галетерон, ODM-201 и Абиратерона ацетат, ODM-201 и Абиратерон, ORM-15341 и Галетерон, ORM-15341 и Абиратерона ацетат, или ORM-15341 и Абиратерон.
В указанной комбинации модулятор сигнального пути андрогенового рецептора наиболее предпочтительно представляет собой Энзалутамид, ARN-509, Галетерон, ODM-201, Абиратерон, Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Галетерон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат, ARN-509 и Галетерон, ARN-509 и Абиратерона ацетат, ODM-201 и Энзалутамид, ODM-201 и ARN-509, ODM-201 и Галетерон, ODM-201 и Абиратерон, или ODM-201 и Абиратерона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления комбинация ʺодного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой такую, где: ʺодно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ выбрано из B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера такого соединения; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из одного или более из Энзалутамида, ARN-509, Абиратерона, Абиратерона ацетата, Галетерона, ODM-201 и ORM-15341.
В некоторых вариантах осуществления комбинация ʺодного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой такую, где: ʺодно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ выбрано из B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера такого соединения; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой Энзалутамид, ARN-509, Галетерон, ODM-201, ORM-15341, Абиратерон, Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Галетерон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Абиратерон, Энзалутамид и ODM-201, Энзалутамид и ORM-15341, ARN-509 и Галетерон, ARN-509 и Абиратерона ацетат, ARN-509 и Абиратерон, ARN-509 и ODM-201, ARN-509 и ORM-15341, ODM-201 и Галетерон, ODM-201 и Абиратерона ацетат, ODM-201 и Абиратерон, ORM-15341 и Галетерон, ORM-15341 и Абиратерона ацетат, или ORM-15341 и Абиратерон.
В некоторых вариантах осуществления комбинация из ʺодного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой такую, где: ʺодно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ выбрано из B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера такого соединения; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой Энзалутамид, ARN-509, Галетерон, ODM-201, Абиратерон, Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Галетерон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат, ARN-509 и Галетерон, ARN-509 и Абиратерона ацетат, ODM-201 и Энзалутамид, ODM-201 и ARN-509, ODM-201 и Галетерон, ODM-201 и Абиратерон, или ODM-201 и Абиратерона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления комбинация бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора более предпочтительно представляет собой: B101 и Энзалутамид, B102 и Энзалутамид, B103 и Энзалутамид, B104 и Энзалутамид, B105 и Энзалутамид, B106 и Энзалутамид, C111 и Энзалутамид, B101 и ARN-509, B102 и ARN-509, B103 и ARN-509, B104 и ARN-509, B105 и ARN-509, B106 и ARN-509, C111 и ARN-509, B101 и Абиратерон, B102 и Абиратерон, B103 и Абиратерон, B104 и Абиратерон, B105 и Абиратерон, B106 и Абиратерон, C111 и Абиратерон, B101 и Абиратерона ацетат, B102 и Абиратерона ацетат, B103 и Абиратерона ацетат, B104 и Абиратерона ацетат, B105 и Абиратерона ацетат, B106 и Абиратерона ацетат, C111 и Абиратерона ацетат, B101 и Галетерон, B102 и Галетерон, B103 и Галетерон, B104 и Галетерон, B105 и Галетерон, B106 и Галетерон, C111 и Галетерон, B101 и ODM-201, B102 и ODM-201, B103 и ODM-201, B104 и ODM-201, B105 и ODM-201, B106 и ODM-201, C111 и ODM-201, B101 и Энзалутамид и Галетерон, B102 и Энзалутамид и Галетерон, B103 и Энзалутамид и Галетерон, B104 и Энзалутамид и Галетерон, B105 и Энзалутамид и Галетерон, B106 и Энзалутамид и Галетерон, C111 и Энзалутамид и Галетерон, B101 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B102 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B103 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B104 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B105 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B106 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, C111 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B101 и ARN-509 и Галетерон, B102 и ARN-509 и Галетерон, B103 и ARN-509 и Галетерон, B104 и ARN-509 и Галетерон, B105 и ARN-509 и Галетерон, B106 и ARN-509 и Галетерон, C111 и ARN-509 и Галетерон, B101 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B102 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B103 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B104 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B105 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B106 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, C111 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B101 и ODM-201 и Энзалутамид, B102 и ODM-201 и Энзалутамид, B103 и ODM-201 и Энзалутамид, B104 и ODM-201 и Энзалутамид, B105 и ODM-201 и Энзалутамид, B106 и ODM-201 и Энзалутамид, C111 и ODM-201 и Энзалутамид, B101 и ODM-201 и ARN-509, B102 и ODM-201 и ARN-509, B103 и ODM-201 и ARN-509, B104 и ODM-201 и ARN-509, B105 и ODM-201 и ARN-509, B106 и ODM-201 и ARN-509, C111 и ODM-201 и ARN-509, B101 и ODM-201 и Галетерон, B102 и ODM-201 и Галетерон, B103 и ODM-201 и Галетерон, B104 и ODM-201 и Галетерон, B105 и ODM-201 и Галетерон, B106 и ODM-201 и Галетерон, C111 и ODM-201 и Галетерон, B101 и ODM-201 и Абиратерон, B102 и ODM-201 и Абиратерон, B103 и ODM-201 и Абиратерон, B104 и ODM-201 и Абиратерон, B105 и ODM-201 и Абиратерон, B106 и ODM-201 и Абиратерон, C111 и ODM-201 и Абиратерон, B101 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, B102 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, B103 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, B104 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, B105 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, B106 и ODM-201 и Абиратерона ацетат, или C111 и ODM-201 и Абиратерона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления комбинация фармацевтически приемлемой соли бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора предпочтительно представляет собой любую из комбинаций, описанных выше, с той лишь разницей, что "бензогетероциклическое соединение формулы (I)" заменено "фармацевтически приемлемой солью бензогетероциклического соединения формулы (I)". Например, комбинация B101 и Энзалутамида в абзаце выше соответствует фармацевтически приемлемой соли B101 и энзалутамида в этом абзаце.
В некоторых вариантах осуществления комбинация стереоизомеров бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора предпочтительно представляет собой любую из комбинаций, описанных в абзаце выше, с той лишь разницей, что "фармацевтически приемлемая соль бензогетероциклического соединения формулы (I)" заменена "стереоизомерами бензогетероциклического соединения формулы (I)". Например, комбинация фармацевтически приемлемой соли B101 и Энзалутамида в абзаце выше соответствует стереоизомерам B101 и энзалутамида в этом абзаце.
Комбинация может дополнительно включать гормональное соединение, при этом гормональное соединение представляет собой одно или более из преднизона, дексаметазона, дегидроэпиандростерона, изоандростерона и мегестрола ацетата. Гормональное соединение предпочтительно представляет собой преднизон. Поэтому комбинация может включать одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и гормональное соединение.
В указанной комбинации комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения предпочтительно представляет собой Галетерон и преднизон, преднизон и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, Энзалутамид и дексаметазон, Энзалутамид и Галетерон и преднизон, Энзалутамид и Галетерон и дексаметазон, Энзалутамид и ODM-201 и преднизон, Энзалутамид и ODM-201 и дексаметазон, Энзалутамид и ORM-15341 и преднизон, Энзалутамид и ORM-15341 и дексаметазон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и дексаметазон, Энзалутамид и Абиратерон и преднизон, Энзалутамид и Абиратерон и дексаметазон, ARN-509 и дексаметазон, ARN-509 и Галетерон и преднизон, ARN-509 и Галетерон и дексаметазон, ARN-509 и ODM-201 и преднизон, ARN-509 и ODM-201 и дексаметазон, ARN-509 и ORM-15341 и преднизон, ARN-509 и ORM-15341 и дексаметазон, ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, ARN-509 и Абиратерона ацетат и дексаметазон, ARN-509 и Абиратерон и преднизон, ARN-509 и Абиратерон и дексаметазон, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и дексаметазон, ODM-201 и Галетерон и преднизон, ODM-201 и Галетерон и дексаметазон, ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и Абиратерона ацетат и дексаметазон, ODM-201 и Абиратерон и преднизон, ODM-201 и Абиратерон и дексаметазон, ORM-15341 и преднизон, ORM-15341 и дексаметазон, ORM-15341 и Галетерон и преднизон, ORM-15341 и Галетерон и дексаметазон, ORM-15341 и Абиратерона ацетат и преднизон, ORM-15341 и Абиратерона ацетат и дексаметазон, ORM-15341 и Абиратерон и преднизон, ORM-15341 и Абиратерон и дексаметазон, Галетерон и дексаметазон, или Абиратерона ацетат и дексаметазон.
В указанной комбинации комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения более предпочтительно представляет собой Галетерон и преднизон, преднизон и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, Энзалутамид и Галетерон и преднизон, Энзалутамид и ODM-201 и преднизон, Энзалутамид и ORM-15341 и преднизон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, Энзалутамид и Абиратерон и преднизон, ARN-509 и Галетерон и преднизон, ARN-509 и ODM-201 и преднизон, ARN-509 и ORM-15341 и преднизон, ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, ARN-509 и Абиратерон и преднизон, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и Галетерон и преднизон, ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и Абиратерон и преднизон, ORM-15341 и преднизон, ORM-15341 и Галетерон и преднизон, ORM-15341 и Абиратерона ацетат и преднизон, или ORM-15341 и Абиратерон и преднизон.
В указанной комбинации комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения наиболее предпочтительно представляет собой Галетерон и преднизон, преднизон и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, Энзалутамид и Галетерон и преднизон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, ARN-509 и Галетерон и преднизон, ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и Галетерон и преднизон, ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и Абиратерон и преднизон, Энзалутамид и ODM-201 и преднизон, или ARN-509 и ODM-201 и преднизон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация ʺодного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения предпочтительно представляет собой такую, где: ʺодно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарстваʺ выбрано из B101, B102, B103, B104, B105, B106, C107, C108, C109, C110, C111, C112, фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера такого соединения; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой Галетерон и преднизон, преднизон и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, Энзалутамид и Галетерон и преднизон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, ARN-509 и Галетерон и преднизон, ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и Галетерон и преднизон, ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, ODM-201 и Абиратерон и преднизон, Энзалутамид и ODM-201 и преднизон, или ARN-509 и ODM-201 и преднизон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения более предпочтительно представляет собой B101 и Энзалутамид и преднизон, B102 и Энзалутамид и преднизон, B103 и Энзалутамид и преднизон, B104 и Энзалутамид и преднизон, B105 и Энзалутамид и преднизон, B106 и Энзалутамид и преднизон, C111 и Энзалутамид и преднизон, B101 и ARN-509 и преднизон, B102 и ARN-509 и преднизон, B103 и ARN-509 и преднизон, B104 и ARN-509 и преднизон, B105 и ARN-509 и преднизон, B106 и ARN-509 и преднизон, C111 и ARN-509 и преднизон, B101 и Галетерон и преднизон, B102 и Галетерон и преднизон, B103 и Галетерон и преднизон, B104 и Галетерон и преднизон, B105 и Галетерон и преднизон, B106 и Галетерон и преднизон, C111 и Галетерон и преднизон, B101 и ODM-201 и преднизон, B102 и ODM-201 и преднизон, B103 и ODM-201 и преднизон, B104 и ODM-201 и преднизон, B105 и ODM-201 и преднизон, B106 и ODM-201 и преднизон, C111 и ODM-201 и преднизон, B101 и преднизон и Абиратерона ацетат, B102 и преднизон и Абиратерона ацетат, B103 и преднизон и Абиратерона ацетат, B104 и преднизон и Абиратерона ацетат, B105 и преднизон и Абиратерона ацетат, B106 и преднизон и Абиратерона ацетат, C111 и преднизон и Абиратерона ацетат, B101 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B102 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B103 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B104 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B105 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B106 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, C111 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B101 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B102 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B103 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B104 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B105 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B106 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, C111 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B101 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B102 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B103 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B104 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B105 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B106 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, C111 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B101 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B102 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B103 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B104 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B105 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B106 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, C111 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B101 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B102 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B103 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B104 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B105 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B106 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, C111 и ODM-201 и Энзалутамид и преднизон, B101 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B102 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B103 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B104 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B105 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B106 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, C111 и ODM-201 и ARN-509 и преднизон, B101 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B102 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B103 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B104 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B105 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B106 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, C111 и ODM-201 и Галетерон и преднизон, B101 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B102 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B103 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B104 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B105 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B106 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, C111 и ODM-201 и Абиратерон и преднизон, B101 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, B102 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, B103 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, B104 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, B105 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, B106 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон, или C111 и ODM-201 и Абиратерона ацетат и преднизон.
В некоторых вариантах осуществления комбинация фармацевтически приемлемой соли бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой более предпочтительно любую из комбинаций, описанных в абзаце выше, с той лишь разницей, что "бензогетероциклическое соединение формулы (I)" заменено "фармацевтически приемлемой солью бензогетероциклического соединения формулы (I)". Например, комбинация B101 и Энзалутамида и преднизона в абзаце выше соответствует комбинации фармацевтически приемлемой соли B101 и энзалутамида и преднизона в этом абзаце.
В некоторых вариантах осуществления комбинация стереоизомеров бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения более предпочтительно представляет собой любую из комбинаций, описанных в абзаце выше, с той лишь разницей, что "фармацевтически приемлемая соль бензогетероциклического соединения формулы (I)" заменена "стереоизомером бензогетероциклического соединения формулы (I)". Например, комбинация фармацевтически приемлемой соли B101 и Энзалутамида и преднизона в абзаце выше соответствует комбинации стереоизомера B101 и энзалутамида и преднизона в этом абзаце.
Каждый из компонентов в комбинации можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно); когда компоненты в комбинации вводят одновременно, компоненты в комбинации могут быть однородно смешаны (т.е. смесь компонентов).
Компоненты в комбинации можно сформулировать в виде одной фармацевтической композиции для одновременного введения, или каждый из компонентов можно индивидуально сформулировать в виде одной отдельной фармацевтической композиции, которую можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В настоящем изобретении термин ʺкомпонентʺ относится к компоненту в комбинации по изобретению, который представляет собой одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или гормонального соединения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую описанную выше комбинацию и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В одном аспекте, фармацевтическая композиция по изобретению может включать вышеуказанное одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, вышеуказанный модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте, фармацевтическая композиция по изобретению может включать вышеуказанное одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, вышеуказанный модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, вышеуказанное гормональное соединение и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут представлять собой такие, которые широко используются в фармацевтическом производстве. Вспомогательное вещество главным образом используется для обеспечения безопасной, стабильной и функционализированной фармацевтической композиции, а также может обеспечивать способ, с помощью которого активный ингредиент растворяется с необходимой скоростью после того, как субъекту произведут введению, или же обеспечивает эффективную абсорбцию активных ингредиентов после введения композиции субъекту. Вспомогательное вещество может представлять собой инертный наполнитель или обеспечивать определенную функцию, такую как стабилизация общего значения pH композиции или предотвращение разложения активных ингредиентов композиции. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может содержать одно или более из следующих вспомогательных веществ: связующее вещество, суспендирующее средство, эмульгатор, разбавитель, наполнитель, гранулирующее средство, адгезив, разрыхлитель, смазывающее средство, антиадгезивное средство, средство, обеспечивающее скольжение, смачивающее средство, желатинирующее средство, замедлитель абсорбции, ингибитор растворения, упрочняющее средство, адсорбент, буфер, хелатообразующее средство, консервант, краситель, ароматизирующее средство и подсластитель.
Фармацевтическая композиция может состоять из описанной комбинации и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Способы получения фармацевтических композиций, известные специалистам в данной области, включают, но не ограничиваются этим, обычное смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, измельчение, инкапсулирование, пропитку или лиофилизацию. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, либо путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора, гормонального соединения и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде любой формы, пригодной для введения, включая инъекционное (внутривенное) введение, введение через слизистую оболочку, пероральное введение (твердого и жидкого препарата), ингаляционное, глазное введение, ректальное введение, местное применение или парентеральное (с помощью инфузии, инъекции, имплантации, подкожное, венозное, артериальное, внутримышечное) введение. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также представлять собой препарат с контролируемым высвобождением или препарат с отсроченным высвобождением. Примеры твердых пероральных препаратов включают без ограничения порошок, капсулу, капсуловидную таблетку, мягкую капсулу, пилюлю и таблетку. Примеры жидких препаратов для перорального введения или введения через слизистую оболочку включают без ограничения суспензию, эмульсию, настойку и раствор. Примеры препаратов для местного применения включают без ограничения эмульсию, гель, мазь, крем, пластырь, пасту, пену, лосьон, капли или сывороточный препарат. Примеры препаратов для парентерального введения включают без ограничения раствор для инъекции, сухой препарат, который может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, инъекционную суспензию и инъекционную эмульсию. Примеры других подходящих препаратов на основе фармацевтической композиции включают без ограничения глазные капли и другие офтальмологические препараты; аэрозоль, такой как назальный спрей или средство для ингаляции; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения; суппозитории и пастилки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к препаратам с контролируемым высвобождением. Используемый в настоящем документе «препарат с контролируемым высвобождением» относится к препарату, где терапевтически активный ингредиент фармацевтической композиции характеризуется регулируемой скоростью высвобождения или конкретным временем задержки для контроля области высвобождения терапевтически активного ингредиента у субъекта, которому ввели фармацевтическую композицию. Один препарат с контролируемым высвобождением может содержать средство, обеспечивающее контролируемое высвобождение, такое как средство, обеспечивающее замедленное высвобождение (замедленное высвобождение), и средство, обеспечивающее отсроченное высвобождение (отсроченное высвобождение).
Используемые в настоящем документе термины «замедленное высвобождение» и «отсроченное высвобождение» относятся к продлению высвобождения терапевтически активного ингредиента из фармацевтической композиции. Используемый в настоящем документе термин «отсроченное высвобождение» относится к тому, что терапевтически активный ингредиент высвобождается из фармацевтической композиции в конкретной области или в желательной среде, когда композиция достигает желательной среды в организме субъекта, которому ее ввели, или после конкретного периода времени после введения субъекту.
Используемые в настоящем документе термины «средство, обеспечивающее замедленное высвобождение» и «средство, обеспечивающее отсроченное высвобождение» относятся к соединению или добавке, которые обеспечивают контролируемое высвобождение терапевтически активного ингредиента из композиции, для того чтобы сделать высвобождение постепенным и продлить время высвобождения. Средство, обеспечивающее замедленное или отсроченное высвобождение, может обеспечить высвобождение терапевтически активного ингредиента в течение конкретного периода времени после введения композиции субъекту.
«Контролируемое высвобождение» из фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть достигнуто с помощью ряда условий, включающих без ограничения значение pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать энтеросолюбильное покрытие, которое обеспечивает контролируемое высвобождение активного ингредиента фармацевтической композиции, обеспечивая высвобождение из композиции постепенно и непрерывно в течение необходимого периода времени, так что активный ингредиент может выполнять терапевтическую или профилактическую функцию в течение длительного периода времени. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать одно или более из других терапевтических средств или лекарственных препаратов, раскрытых ниже. Специалисту в данной области техники такие подходящие препараты с контролируемым высвобождением, средства, обеспечивающие замедленное и отсроченное высвобождение, могут быть знакомы исходя из раскрытого содержания. Неограничивающие примеры средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение, которые могут быть введены в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением с целью обеспечения композиции с контролируемым высвобождением, включают полимеры (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза), гель, проницаемую оболочку, частицу, липосому, микросферу и их комбинацию. Любая композиция, описанная в настоящем документе, может быть подходящей для препарата с контролируемым высвобождением, такого как таблетка, капсула, мягкая капсула и капсуловидная таблетка.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает набор, включающий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B;
Фармацевтическая композиция A включает одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; Фармацевтическая композиция B включает модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Набор может состоять из фармацевтической композиции A и фармацевтической композиции B. Фармацевтическая композиция A может состоять из одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; Фармацевтическая композиция B может состоять из модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства в фармацевтической композиции A, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B и их комбинация предпочтительно являются такими, как описано выше.
Набор может дополнительно включать фармацевтическую композицию C, которая включает гормональное соединение, описанное выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Набор может состоять из фармацевтической композиции A, фармацевтической композиции B и фармацевтической композиции C. Фармацевтическая композиция C может состоять из гормонального соединения, описанного выше, и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; Предпочтительно, одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства в фармацевтической композиции A, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B, гормональное соединение в фармацевтической композиции C и их комбинация являются такими, как описано выше.
Фармацевтические композиции в наборе можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В указанном наборе термин ʺфармацевтически приемлемые вспомогательные веществаʺ имеет значение, определенное выше.
В настоящем изобретении термин "активный ингредиент" относится к активному ингредиенту в фармацевтической композиции или наборе по изобретению, т.е. к одному или нескольким из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятору сигнального пути андрогенового рецептора, гормональному соединению или описанной выше их комбинации.
Вышеуказанная комбинация, вышеуказанная фармацевтическая композиция или вышеуказанный набор можно использовать для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Рак предстательной железы предпочтительно представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает применение вышеуказанного одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеуказанным модулятором сигнального пути андрогенового рецептора.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает применение вышеуказанного одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеуказанным модулятором сигнального пути андрогенового рецептора и вышеуказанным гормональным соединением.
Изобретение обеспечивает применение вышеуказанного модулятора сигнального пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеуказанным одним или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства.
Изобретение обеспечивает применение вышеуказанного модулятора сигнального пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеуказанным одним или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и вышеуказанным гормональным соединением.
Изобретение обеспечивает применение вышеуказанного гормонального соединения в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеуказанным одним или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и вышеуказанным модулятором сигнального пути андрогенового рецептора.
При применении изобретения вышеуказанное одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, вышеуказанный модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и вышеуказанное гормональное соединение можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
При вышеуказанном применении одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, гормональное соединение и их комбинация являются такими, как описано выше.
Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанной комбинации пациентам, нуждающимся в этом. Рак предстательной железы может представлять собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанного одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанного модулятора сигнального пути андрогенового рецептора пациентам, нуждающимся в этом;
При этом, вышеуказанное одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства и вышеуказанный модулятор сигнального пути андрогенового рецептора можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предпочтительно включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанного одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанного модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеуказанного гормонального соединения пациентам, нуждающимся в этом.
При этом, вышеуказанное одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, вышеуказанный модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и вышеуказанное гормональное соединение можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).
В способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы одно или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, гормональное соединение и их комбинация являются такими, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество соединения (описанного в настоящем документе как одно или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его кристаллической формы, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон), вводимого каждому субъекту, составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,02 до приблизительно 25 мг/день или от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество (описанное в настоящем документ как терапевтически или профилактически эффективное количество одного или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон) составляет приблизительно 0,01, приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,8, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/день/субъект.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по изобретению мольное соотношение бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может быть выбрано в соответствии с традиционным способом, например, 1:0,0002-1:300, например, 1:0,0005-1:222 (1:0,0002, 1:0,0005, 1:0014, 1:0,0041, 1:0,012, 1:0,0037, 1:0,11, 1:0,33, 1:1, 1:3, 1:9, 1:27, 1:79, 1:222), например, 1:0,1-1:222.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по изобретению количество бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора конкретно не ограничивается, и оно может быть выбрано в соответствии с традиционным способом, при этом количество бензогетероциклического соединения формулы (I) может составлять, например, 0,001-300 мкМ, например, 0,05-300м кМ (например, 300,00 мкМ, 100,00 мкМ, 33,33 мкМ, 11,11 мкМ, 3,70 мкМ, 1,23 мкМ, 0,41 мкМ, 0,14 мкМ или 0,05 мкМ); количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может составлять 0,01-300мкМ, например, 0,05-50мкМ, например, 0,05-11,11мкМ.
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по изобретению, когда дополнительно включено гормональное соединение, количество гормонального соединения конкретно не ограничивается, например, мольное соотношение гормонального соединения и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может составлять 1:0,01-1:100, еще в одном примере 1:0,1-1:10 (еще в одном примере 1:0,1, 1:1, 2:1, 1:10).
В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по изобретению, когда дополнительно включено гормональное соединение, количество гормонального соединения конкретно не ограничивается, например, количество каждого из гормонального соединения и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может составлять 0,01-300 мкМ, еще в одном примере 0,05-50мкМ, еще в одном примере, 0,1-10 мкМ.
Когда каждый из компонентов в комбинации по настоящему изобретению вводят субъекту для лечения или предупреждения заболевания, расстройства или состояния, каждый компонент в комбинации можно вводить одинаковым или разным путем введения. Путь введения может представлять собой любой путь, описанный в настоящем документе, в том числе без ограничения пероральный, ингаляционный, инъекционный, глазной, через слизистую оболочку, ректальный, с помощью эмульсии, липосомы, имплантата длительного действия, или способ, обеспечивающий замедленное контролируемое высвобождение. Конкретный путь введения будет зависеть собственно от терапевтического средства и препарата, а также заболевания, расстройства или состояния, подлежащих предупреждению или лечению. В соответствии с настоящим изобретением уровня квалификации обычного специалиста в данной области техники достаточно для определения пути введения других терапевтических средств. Активный ингредиент фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить субъекту в течение периода времени (периода введения), после которого следует период без введения соединения (период отсутствия введения). Период введения и период отсутствия введения могут повторяться необходимое количество раз. Необходимые длительность и количество периодов введения или периодов отсутствия введения будут зависеть от типа и/или тяжести заболевания, расстройства или состояния, подлежащих лечению или предупреждению, а также пола, возраста, веса и других параметров (например, биологического, физического и физиологического состояния отдельного субъекта и т. д.) отдельного субъекта. Каждый из активных ингредиентов фармацевтической композиции по настоящему изобретению может вводиться субъекту одновременно с остальными в течение некоторого периода времени, а также активные ингредиенты могут вводиться субъекту последовательно в течение некоторого периода времени. В соответствии с настоящим изобретением уровня квалификации обычного специалиста в данной области техники достаточно для определения подходящих длительности и количества периодов введения и/или периодов отсутствия введения.
Терапевтический способ в настоящем изобретении включает введение каждого из компонентов в комбинации по настоящему изобретению субъекту с помощью любых подходящих способов, таких как инъекционный, через слизистую оболочку, пероральный, ингаляционный, глазной, ректальный, с помощью имплантата длительного действия, липосомы, эмульсии или способ, обеспечивающий замедленное высвобождение.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически или профилактически эффективное количество каждого из компонентов или активных ингредиентов в комбинации фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением может варьировать в зависимости от таких факторов для конкретного субъекта, как возраст, рацион, состояние здоровья и т. д., симптома или заболевания, подлежащих лечению или предупреждению, тяжести заболевания или состояния, и осложнений, и типов, и используемых препаратов и т. д. В соответствии с описаниями в настоящем изобретении специалист в данной области техники может легко определить необходимое терапевтически или профилактически эффективное количество, вводимое субъекту, для того чтобы вызвать необходимую биологическую или медицинскую ответную реакцию у субъекта.
Совместное использование каждого из компонентов или активных ингредиентов в комбинации, фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением может иметь синергический эффект в лечении или профилактике любого заболевания, расстройства или состояния (такого как рак предстательной железы).
В любых способах, описанных в настоящем документе, включая, но не ограничиваются этим, вышеуказанные терапевтические способы, применения и т.д., комбинация, фармацевтическая композиция или набор в соответствии с настоящим изобретением может применяться отдельно или в комбинации с ультразвуковой терапией, лучевой терапией (указанной как радиотерапия) или радиоиммунотерапией и т. д, и может также применяться в комбинации с одним или более из других фармакологически активных терапевтических средств (называемых далее по тексту «другие терапевтические средства»). Количество и тип других терапевтических средств будет зависеть от заболевания, расстройства или состояния, подлежащих лечению или предупреждению; тяжести заболевания, расстройства или состояния; таких факторов субъекта, которому вводят композицию, как возраст, вес, физические состояния и т. д; пути введения и т. д. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения другое терапевтическое средство может представлять собой природное, полусинтетическое или синтетическое соединение. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой небольшую молекулу, такую как синтетическая органическая или неорганическая молекула; или большую молекулу, или биомолекулу, такую как белок или нуклеиновая кислот с фармакологической активностью. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой одно или более из химиотерапевтического препарата, антиангиогенного лекарственного средства (также называемого ингибитором ангиогенеза), иммуномодулирующего средства, иммунотерапевтического средства, моноклонального антитела, поликлонального антитела и ингибитора киназы.
Химиотерапевтический препарат (химиотерапевтическое средство) представляет собой химически синтезированное лекарственное средство. В настоящее время химиотерапевтический препарат представляет собой основное лекарственное средство при лечении рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, при этом обычно применяют: эпирубицин, доксорубицин, даунорубицин, митомицин, фторурацил дезоксинуклеотид и т. д.
Антиангиогенное лекарственное средство обеспечивает ингибирование ангиогенеза путем ингибирования проангиогенного фактора роста, рецептора фактора роста или сигнального пути от 5'-конца к 3'-концу и т. д. таким образом, что обеспечивается ингибирование роста и метастазирования опухолей, при этом главным образом оно включает в себя ингибитор эндотелиального фактора роста сосудов, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, ингибитор сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, рекомбинантный слитый белок (например, афлиберцепт), действующий в отношении VEGF-A, VEGF-B и плацентарного фактора роста, рекомбинантный эндостатин человека и т. д.
Иммуномодулирующее средство представляет собой лекарственное средство, которое может усиливать, стимулировать и регулировать иммунные функции и оказывает определенный эффект в отношении иммунной дисфункции, некоторых заболеваний в виде вторичного иммунодефицита и некоторых злокачественных опухолей. В соответствии с функциональным назначением иммуномодулирующего средства иммуномодулирующее средство главным образом подразделяют на иммунодепрессант и иммуностимулятор. Первый применяется для обеспечения противовоспалительного действия, против аутоиммунных реакций, против аллергической реакции, против отторжения трансплантата и против опухоли, при этом последний применяется против инфекции, против аллергической реакции и против опухоли. Различные виды лекарственных средств относятся к иммунодепрессантам, включая антиметаболические лекарственные средства (циклоспорин А, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, микофенолат, такролимус, мизорибин и т. д.), глюкокортикоид, моноклональное антитело (моноклональное антитело к TNF-альфа/рецептору, IFN-γ и CD25 и т. д.), цитокины IFN-β, IL-10 и TGF-β, химические вещества (лефлуномид и антагонист 5-HT3-рецепторов), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нуклеиновые кислоты, гиполипидемические лекарственные средства, относящиеся к статинам, ингибитор HMG-кофермент А-редуктазы, растения (Tripterygium wilfordii, экстракт Cordyceps sinensis FTY720, артемизинин и Parviline и т. д.) и другие биологические продукты (субъединица холерного токсина B, слитый белок sNTB-A-Fc, ингибитор носителя CMV-IkappaBa и ингибитор B7-HI и т. д.). Существуют также различные виды иммуностимуляторов, включая цитокины (интерферон α, интерферон γ, тимусный пептид, тимопентин, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, рекомбинантный эритропоетин человека, эпидермальный фактор роста, фактор межклеточной адгезии 1, относящийся к хемокинам, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, P-селектин, другие молекулы межклеточной адгезии и т. д.), биологические продукты [IVIG, фактор переноса, иммунная рибонуклеиновая кислота, бактерии и их экстракты (бацилла Кальмета-Герена и ее экстракт, обезжиренная и дезактивированная микобактериальная вакцина, другие бактериальные экстракты, V или V антиген LcrV, образующийся при отсутствии в питательной среде ионов кальция, продукты Zot холерного вибриона, микобактерии и т. д.)], растительные лекарственные средства (полисахариды, сапонины и другие растительные компоненты), химические препараты (левамизол, тагамет, пидотимод, NS-398 имиквимод, пропагерманиум, липосома и т. д.), питательные микроэлементы (витамин A/C/D, элементы железо, цинк, селен в следовых количествах) и другие (макролидные антибиотики, аминофиллин).
Иммунотерапия относится к модуляции иммунной реакции у субъекта для обеспечения необходимого терапевтического эффекта, при этом иммунотерапевтическое средство относится к лекарственному средству, которое при введении субъекту модулирует иммунную систему субъекта для обеспечения достаточного окончательного уменьшения симптомов, обусловленных неблагоприятной иммунной реакцией, или окончательного уменьшения симптомов, вызванных увеличением необходимой иммунной реакции.
Моноклональное антитело относится к антителу с высоко однородной структурой, продуцируемому клоном одной В-клетки, нацеливающемуся только на конкретный эпитоп.
Поликлональное антитело относится к разным антителам, продуцируемым за счет применения антигенного иммунного рецептора, который содержит многочисленные антигенные детерминанты для стимуляции многочисленных клонов В-клетки в организме, нацеливающимся на многочисленные антигенные эпитопы.
В биохимии киназы представляют собой ферменты, которые переносят фосфатные группы от высокоэнергетичных донорных молекул (таких как АТФ) к специфичным целевым молекулам (субстратам); и этот процесс называется фосфорилированием; при этом ингибитор киназы относится к классу молекул, которые могут связываться с киназами и снижать их активность.
В предпочтительном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из одного или более из даратумумаба, элотузумаба, палбоциклиба, панобиностата, ниволумаба, пембролизумаба, пеметрекседа, топотекана, доксорубицина, бортезомиба, гемцитабина, дакарбазина, биаксина, винкристина, азацитидина, CAR-T, ритуксимаба, трастузумаба, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора HDAC, регуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, отличных от указанных выше регуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, доцетаксела, инъекции клофарабина, ублитуксимаба, ромидепсина, ингибитора BTK, эритропоэтина, элтромбопага, миноциклина и мелфалана.
В другом варианте осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон, в фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением может быть ниже эффективного количества, когда соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, его сольват, его полиморф, его сокристалл, его стереоизомер, его изотопное соединение, его метаболит или пролекарство на его основе не вводятся.
В настоящем изобретении количество вводимого соединения, терапевтически или профилактически эффективное количество, дозировка, начальная дозировка и тому подобное скорее относятся к конкретному соединению, например, конкретному гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату, его полиморфу, его сокристаллу, его стереоизомеру, его изотопному соединению, его метаболиту или пролекарству на его основе, конкретному модулятору сигнального пути андрогенового рецептора или конкретному гормону, нежели к количеству комбинации нескольких соединений.
В настоящем изобретении терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон, в способе хорошо известно специалистам в данной области техники, и руководство по введению можно найти в патентах и опубликованных патентных заявках, приведенных в настоящем документе, Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton и Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)
Термин «модулятор сигнального пути андрогенового рецептора» в настоящем изобретении предусматривает ингибитор андрогена, ингибитор андрогенового рецептора, ингибитор биосинтеза андрогена и другие лекарственные средства, воздействующие на сигнальный путь андрогенового рецептора.
Термин ʺгормоныʺ означает класс химических веществ, которые продуцируются некоторыми тканями нормального организма и затем диффундируют в кровь и транспортируются к другим тканям в организме через кровоток для проявления специальных физиологических функций. Гормональные соединения включают синтетические или природные гормональные химические вещества.
Если при использовании в настоящем документе конкретную соль, композицию, вспомогательное вещество и т. д. называют «фармацевтически приемлемыми», это означает, что соль, композиция, вспомогательное вещество и т. д., как правило, являются нетоксичными, безопасными и подходящими для применения в отношении субъекта, предпочтительно субъекта-млекопитающего, более предпочтительно в отношении субъекта-человека.
В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли. Примеры соли включают без ограничения: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, гидросульфат, фосфат, кислый фосфат, соль изоникотиновой кислоты, лактат, соль салициловой кислоты, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и эмбонат (т. е. 1-1-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения в соответствии в настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие соли щелочного металла включают без ограничения соль алюминия, соль кальция, соль лития, соль магния, соль калия, соль натрия, соль цинка, соль висмута и соль диэтаноламина. Для обзора фармацевтически приемлемых солей смотрите Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl и Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).
Используемый в настоящем документе термин «метаболит» относится к действующему веществу, продуцированному за счет изменений химического строения, которым подвергается молекула лекарственного средства in vivo, при этом действующее вещество, как правило, представляет собой производное указанной выше молекулы лекарственного средства и также может быть химически модифицированным.
Используемый в настоящем документе термин «полиморф» относится к одной или более кристаллическим структурам, образуемым за счет различного расположения молекул в пространственной решетке при кристаллизации.
Используемый в настоящем документе термин «сокристалл» относится к многокомпонентной системе, содержащей молекулы одного или более АФИ (активных фармацевтических ингредиентов) и молекулы одного или более объектов (или лигандов). В сокристалле молекулы АФИ и молекулы объекта (или лиганда) существуют как твердые вещества при комнатной температуре, если они используются только в их чистом виде (чтобы отличать сокристалл от сольвата или гидрата). Из этого отдельного определения следует, что соли, в которых происходит значительный или полный протонный обмен между молекулами АФИ и гостевыми молекулами, исключаются. В сокристалле АФИ и лиганды взаимодействуют через водородные связи и другие возможные нековалентные взаимодействия. Отмечено, что собственно сокристалл может образовывать сольваты, включая гидраты. Объект (или лиганд) относится к другим физиологически приемлемым кислотам, щелочам или неионогенным соединениям.
Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к кристаллической форме соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита или пролекарства на его основе, которая дополнительно содержит молекулу(-ы) одного или более растворителей, включенную(-ые) в структуру кристалла. Сольват может включать стехиометрическое количество или нестехиометрическое количество растворителя, и молекула растворителя в растворителе может существовать в упорядоченном или неупорядоченном расположении. Сольват, содержащий нестехиометрическое количество молекул растворителя, может быть получен путем потери сольватом по меньшей мере одной молекулы растворителя (но не всех). В отдельном варианте осуществления сольват относится к гидрату, а значит, кристалл соединения дополнительно содержит молекулы воды, при этом молекулы воды выступают в качестве растворителя.
Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к производному соединения, содержащему биологически реакционноспособную функциональную группу, при этом биологически реакционноспособная функциональная группа может отщепляться от соединения или иным образом вступать в реакцию с получением соединения в биологических условиях (in vivo или в vitro). Как правило, пролекарство является неактивным или же по меньшей мере характеризуется более низкой активностью, чем собственно соединение, так что соединение проявляет свою активность только после отщепления биологически реакционноспособной функциональной группы. Биологически реакционноспособная функциональная группа может быть гидролизована или окислена в биологических условиях с получением соединения. Например, пролекарство может содержать биологически гидролизуемую группу. Примеры биологически гидролизуемой группы включают без ограничения: биологически гидролизуемый фосфат, биологически гидролизуемый сложный эфир, биологически гидролизуемый амид, биологически гидролизуемый сложный эфир угольной кислоты, биологически гидролизуемый карбамат и биологически гидролизуемый уреид. Для обзора пролекарства смотрите, например, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 и Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).
Соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, эвтектическая смесь, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может содержать один или более центров асимметрии («стереоизомер»). Используемый в настоящем документе термин «стереоизомер» относится ко всем стереоизомерам, в том числе энантиомерам, диастереоизомерам, эпимерам, эндо- и экзо-изомерам, атропоизомерам, региоизомерам, цис- и транс-изомерам. В настоящем документе «стереоизомер» включает также «чистый стереоизомер» и «обогащенный стереоизомер» или «рацемический изомер» различных вышеупомянутых стереоизомеров. Такие стереоизомеры могут быть получены в соответствии со способом асимметрического синтеза, или разделены, очищены и обогащены с помощью способа хирального разделения (включая, без ограничения, тонкослойную хроматографию, ротационную хроматографию, колоночную хроматографию, газовую хроматографию, жидкостную хроматографию высокого давления и т. д.), а также могут быть получены с помощью хирального разделения посредством связывания (химического связывания и т. д.) или образования соли (физического связывания и т. д.) с другим(-и) хиральным(-и) соединением(-ями). Термин «чистый стереоизомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей не менее 95% по сравнению с другими стереоизомерами соединения. Термин «обогащенный стереоизомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей не менее 50% по сравнению с другими стереоизомерами соединения. Термин «рацемический изомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей, равной массовой доле других стереоизомеров соединения.
Используемый в настоящем документе D представляет собой обогащенный дейтерием атом водорода, и H представляет собой необогащенный дейтерием атом водорода. «Обогащенное дейтерием» соединение означает, что распространенность дейтерия на любом соответственном участке в соединении, представленном формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвате, его полиморфе, его сокристалле, его стереоизомере, его изотопном соединении, его метаболите или пролекарстве на его основе больше, чем его природная распространенность на том участке (0,0156%). Так в «обогащенных дейтерием» соединениях распространенность дейтерия на любых связанных с ним участках может быть в диапазоне от 0,0156% до 100%. Примером способа получения обогащенных дейтерием соединений может быть обмен водорода с дейтерием или синтезирование соединения из обогащенного дейтерием исходного материала.
Исходя из известных знаний в данной области техники, символ H может быть пропущен в необогащенных дейтерием участках. «Необогащенный дейтерием» относится к водороду в природе, т. е. в форме смеси изотопов H (водород или протий), D (2H или дейтерий) и T (3H или тритий).
Термин «изотопное соединение», используемый в настоящем документе, относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим один или более атомных изотопов с природной или не встречающейся в природе распространенностью. Атомные изотопы с не встречающейся в природе распространенностью включают без ограничения: дейтерий (2H или D), тритий (3H или T), йод-125 (125I), фосфор-32 (32P), углерод-13 (13C) или углерод-14 (14C). Указанные выше изотопные соединения могут также использоваться как терапевтическое или диагностическое средство (т. е. внутреннее средство для визуализации) или инструмент исследования. Все варианты изотопов соединения в соответствии с настоящим изобретением, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Термин «обогащенный изотопом», используемый в настоящем документе, относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим один или более атомных изотопов с не встречающейся в природе распространенностью. Термин «обогащенный изотопом» также относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим по меньшей мере один изотопный атом с не встречающейся в природе распространенностью.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» или «пациент» относится к любому животному, подлежащему лечению или вылеченному с помощью соединения или композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, предпочтительно к млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку. Термин «млекопитающее», используемый в настоящем документе, включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения крупный рогатый скот, лошадь, овцу, свинью, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку, обезьяну, человека и т. п., при этом наиболее предпочтительным является человек. В одном варианте осуществления термины «лечить» и «лечение» относятся к улучшению, предупреждению или устранению заболевания, или состояния, или по меньшей мере одного из их идентифицируемых симптомов, такому как лечение рака путем уменьшения или стабилизации симптомов рака или состояния, обусловленного им. В другом варианте осуществления «лечить» или «лечение» относятся к улучшению, предупреждению или устранению по меньшей мере одного измеримого параметра организма при заболевании или состоянии, которое подлежит лечению, но может быть не идентифицировано у млекопитающего. Однако в другом варианте осуществления термины «лечить» или «лечение» относятся к замедлению прогрессирования заболевания или состояния в физическом аспекте, например, к стабилизации идентифицируемых симптомов, или в физиологическом аспекте, например, к стабилизации физических параметров, или обоих. В другом варианте осуществления термины «лечить» или «лечение» относятся к задержке развития заболевания или симптома.
В некоторых вариантах осуществления комбинацию, фармацевтическую композицию или набор вводят с целью предупреждения. Используемые в настоящем документе «предупреждать» или «предупреждение» относятся к снижению риска возникновения данного заболевания или состояния. В предпочтительном варианте осуществления указанную фармацевтическую композицию вводят субъекту с целью предупреждения, например, субъекту с семейным анамнезом или склонностью к раку или аутоиммунному заболеванию.
Используемое в настоящем документе «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения или композиции (которые пытаются найти исследователи, ветеринары, врачи или другие клиницисты), способному вызывать биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей животного или человека, которая может включать облегчение симптомов заболевания или симптома, подлежащего лечению. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество является количеством, которого достаточно для эффективного лечения, нормализации или предупреждения рака, состояния, обусловленного раком, или нежелательного ангиогенеза.
Термин «профилактически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или лекарственного препарата (которые пытаются найти исследователи, ветеринары, врачи или другие клиницисты), способному ингибировать развитие заболевания у субъекта. Профилактически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, используемого отдельно или в комбинации с другим активным соединением, которое может обеспечить терапевтическую пользу для лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства.
Каждое из вышеуказанных предпочтительных условий может быть объединено случайным образом, не отступая от общедоступных сведений в данной области техники, формируя тем самым различные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Если не указано иное, то форма единственного числа термина, используемого в настоящем документе, включает также значение множественного числа.
Если не указано иное, то термины «или» или «и», используемые в настоящем документе, относятся к «и/или».
В настоящем документе приведены или описаны различные публикации, статьи и патенты. Предполагается, что упоминание или описание данных источников, или же их включение во всей полноте, или их обсуждение иллюстрирует предпосылки к настоящему изобретению, а не означает то, что их содержания формируют часть уровня техники настоящего изобретения.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает специалист в данной области техники, к которой это изобретение относится. В противном случае значение определенных терминов, используемых в настоящем документе, имеет значение, определяемое далее в этом описании.
В настоящем изобретении структуры модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, выглядят следующим образом:
| Энзалутамид |
|
| ARN-509 (Апалутамид) |
|
| ODM-201 (BAY-1841788) |
|
| VT-464 |
|
| Ортеронел (TAK-700) |
|
| EPI-001 |
|
| Бикалутамид |
|
| Андарин (GTx-007) |
|
| RD162 |
|
| BMS-641988 |
|
| CH5137291 |
|
| Флутамид |
|
| Гидроксифлутамид |
|
| Нилутамид |
|
| RU58642 |
|
| LG120907 |
|
| LG105 |
|
| Галетерон (TOK-001) |
|
| Абиратерона ацетат |
|
| Абиратерон |
|
| Спиронолактон |
|
| MK-2866 (GTx-024) |
|
| AZD3514 |
|
| Дегидроэпиандростерон |
|
| Эпиандростерон |
|
| Ципротерона Ацетат |
|
| Мегестрола Ацетат |
|
| ORM-15341 |
|
| Преднизон |
|
| Дегареликс |
|
| Гозерелина ацетат |
|
| Лейпролида ацетат |
|
Все реагенты, используемые в настоящем изобретении, имеются в продаже. Соединение, представленное формулой (I), и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора в настоящем изобретении могут быть получены коммерчески или получены специалистами в данной области техники в соответствии со способами синтеза, хорошо известными в данной области техники, или легко синтезированы в соответствии с опубликованными в литературе данными или патентами, такими как WO2016065980, WO9803502, WO2010056344, WO2012079022, WO2012015986, WO2011100380, WO2014116573, WO2008039489, WO2014110558, WO2014039421, WO2006124118 и т. д. Полные содержания вышеуказанных патентов включены в настоящий документ посредством ссылки.
Положительный эффект настоящего изобретения состоит в том, что комбинация по настоящему изобретению может более эффективно ингибировать рост клеток рака предстательной железы. Присутствует синергический эффект между каждыми из компонентов в комбинации.
Подробное описание вариантов осуществления
Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами, но это не следует истолковывать так, что изобретение органичивается объемом этих примеров. Экспериментальные способы, которые подробно не описаны в следующих примерах, осуществляют в соответствии с традиционными методами и условиями или в соответствии с руководствами по использованию продуктов.
Эффект варианта осуществления 1, оцениваемый с помощью анализа клеточной пролиферации CTG
In vitro испытание ингибиторного эффекта соединения в комбинации с модуляторами сигнального пути андрогенового рецептора на пролиферацию клеток рака предстательной железы.
Ингибиторный эффект соединений, таких как B101, B102, B103, B104, B105, B106, C111 и т.п., модуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, гормональных соединений, отдельно или в комбинации друг с другом, на пролиферацию клеток рака предстательной железы испытывали на клетках Vcap (андрогеновый рецептор (+) клетки рака предстательной железы) (ATCC, номер по каталогу CRL-2876). Конкретная экспериментальная процедура была следующей: 5×103 Vcap клеток на лунку инокулировали в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и белыми стенками (Corning, номер по каталогу CLS3903), содержащие специальную среду, и культивировали в инкубаторе при 37°C, 5% CO2 в течение 24 часов. Тестируемые соединения и модуляторы сигнального пути андрогенового рецептора получали в виде 150 мМ исходного раствора с DMSO (Sigma, номер по каталогу 276855), разбавляли культуральной средой до желаемых концентраций (конечная концентрация DMSO 0,2%) и затем добавляли в каждую лунку, 2 лунки/концентрация, затем инкубировали в инкубаторе при 37°C, 5% CO2 в течение 5 дней. Тестируемые соединения использовали отдельно или в комбинации с другими модуляторами сигнального пути андрогенового рецептора и/или гормональными соединениями, соответственно. Используемые в комбинации лекарственные средства были следующими: Энзалутамид(Selleck, номер по каталогу S1250), ARN-509 (Selleck, номер по каталогу S2840), Абиратерона ацетат (Selleck, номер по каталогу S2246), Галетерон (Selleck, номер по каталогу S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) или Преднизон (Selleck, номер по каталогу S1622). Установленная концентрация каждого лекарственного средства показана в следующих таблицах экспериментальных результатов. После этого 100 мкл реагента CellTiter-Glo® для анализа жизнеспособности клеток (Promega, номер по каталогу G7570) добавляли в каждую лунку и тщательно смешивали на вибрационном устройстве в течение 10 минут для индукции лизиса клеток. 96-луночный планшет оставляли при комнатной температуре на 10 минут для стабилизации сигнала люминесценци. Белую мембрану наклеивали на дно планшета и планшет испытывали с использованием EnSpire. Данные обрабатывали при помощи программ Graphpad/Prism и Calcusyn для расчета среднего процента ингибирования клеточной пролиферации или процента клеточного выживания для каждого соединения или индекса синергизма комбинации лекарственных средств, и конкретные экспериментальные результаты показаны в Таблицах 1-12.
| Таблица 1 Процент ингибирования пролиферации клеток Vcap: комбинация B105 и Энзалутамида |
|||||||||||
| B105 (мкМ) | |||||||||||
| 300,00 | 100,00 | 33,33 | 11,11 | 3,70 | 1,23 | 0,41 | 0,14 | 0,05 | 0,00 | ||
| Энзалутамид (мкМ) | 11,11 | 62,2% | 64,6% | 65,4% | 64,6% | 62,5% | 63,4% | 60,2% | 59,2% | 52,3% | 38,9% |
| 3,70 | 65,8% | 67,7% | 67,3% | 67,8% | 67,0% | 64,5% | 63,9% | 59,8% | 53,4% | 38,2% | |
| 1,23 | 62,9% | 63,2% | 64,5% | 66,4% | 64,6% | 61,8% | 60,2% | 54,1% | 48,2% | 30,0% | |
| 0,41 | 55,4% | 51,9% | 53,0% | 52,3% | 50,5% | 49,7% | 48,1% | 45,4% | 37,1% | 29,5% | |
| 0,14 | 41,0% | 39,7% | 41,4% | 40,9% | 37,8% | 38,5% | 39,7% | 36,2% | 28,3% | 20,8% | |
| 0,05 | 33,3% | 29,5% | 34,6% | 33,8% | 32,2% | 33,5% | 33,6% | 31,9% | 25,8% | 17,7% | |
| 0,00 | 22,8% | 25,1% | 27,4% | 27,0% | 25,9% | 26,3% | 28,2% | 23,9% | 17,4% | 6,5% |
Примечания к таблице 1: Процент ингибирования клеточной пролиферации (%) измеряли после обработки клеток Vcap разными концентрациями B105 и Энзалутамида, отдельно или в комбинации, в течение 5 дней. Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент ингибирования на Vcap клетках составил 26,3% при использовании B105 отдельно (концентрация 1,23 мкМ), процент ингибирования на Vcap клетках составил 30% при использовании Энзалутамида отдельно (концентрация 1,23 мкМ), и процент ингибирования на Vcap клетках составил 61,8% при использовании этих двух средств в комбинации (1,23 мкМ B105 и 1,23 мкМ Энзалутамида).
| Таблица 2 Индекс синергизма комбинации B105 и Энзалутамида (осуществление анализа синергизма на экспериментальных данных комбинации лекарственных средств в таблице 1) |
||||||||||
| B105 (мкМ) | ||||||||||
| 300,00 | 100,00 | 33,33 | 11,11 | 3,70 | 1,23 | 0,41 | 0,14 | 0,05 | ||
| Энзалутамид (мкМ) | 11,11 | 0,018 | 0,011 | 0,01 | 0,011 | 0,017 | 0,014 | 0,027 | 0,033 | 0,126 |
| 3,70 | 0,003 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,004 | 0,004 | 0,01 | 0,034 | |
| 1,23 | 0,002 | 0,002 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,002 | 0,003 | 0,01 | 0,03 | |
| 0,41 | 0,003 | 0,005 | 0,004 | 0,005 | 0,007 | 0,008 | 0,01 | 0,017 | 0,088 | |
| 0,14 | 0,014 | 0,018 | 0,013 | 0,014 | 0,026 | 0,023 | 0,018 | 0,036 | 0,201 | |
| 0,05 | 0,024 | 0,055 | 0,018 | 0,021 | 0,03 | 0,023 | 0,022 | 0,032 | 0,132 |
Примечания к таблице 2: Анализ синергизма осуществляли на экспериментальных данных комбинации лекарственных средств B105 и Энзалутамида, представленных в таблице 1, с получением данных, представленных в таблице 2, которые показали сильный синергизм, когда два лекарственных средства использовали в комбинации.
Примечания, касающиеся индекса синергизма комбинации лекарственных средств (то же относится к представленному ниже): <0,1: очень сильный синергизм; 0,1-0,3: сильный синергизм; 0,3-0,7: синергизм; 0,7-0,85: умеренный синергизм; 0,85-0,90: незначительный синергизм; 0,90-1,10: приблизительно аддитивное действие; 1,10- 1,20: незначительный антагонизм; 1,20-1,45: умеренный антагонизм; 1,45-3,3: антагонизм; 3,3-10: сильный антагонизм; >10: очень сильный антагонизм.
| Таблица 3 Процент ингибирования пролиферации клеток Vcap: комбинация C111 и Энзалутамида |
|||||||||||
| C111(мкМ) | |||||||||||
| 300,00 | 100,00 | 33,33 | 11,11 | 3,70 | 1,23 | 0,41 | 0,14 | 0,05 | 0,00 | ||
| Энзалутамид (мкМ) | 11,11 | 68,8% | 64,2% | 62,8% | 58,3% | 57,0% | 55,7% | 54,0% | 53,5% | 53,3% | 36,6% |
| 3,70 | 70,7% | 64,4% | 58,5% | 57,5% | 55,2% | 52,9% | 54,3% | 51,6% | 51,9% | 37,0% | |
| 1,23 | 70,1% | 64,3% | 59,5% | 57,0% | 52,2% | 54,7% | 51,1% | 52,5% | 49,8% | 36,8% | |
| 0,41 | 61,6% | 53,1% | 48,3% | 47,5% | 45,5% | 42,1% | 44,9% | 40,7% | 41,1% | 33,9% | |
| 0,14 | 54,0% | 43,3% | 44,9% | 44,4% | 36,4% | 42,0% | 40,9% | 41,4% | 38,3% | 27,7% | |
| 0,05 | 44,4% | 38,4% | 37,9% | 33,8% | 34,6% | 34,7% | 30,2% | 31,7% | 29,8% | 17,0% | |
| 0,00 | 33,9% | 31,6% | 29,1% | 28,8% | 25,4% | 23,4% | 24,9% | 20,9% | 19,6% | 6,9% |
Примечания к таблице 3: Процент ингибирования клеточной пролиферации (%) измеряли после обработки клеток Vcap разными концентрациями C111 и Энзалутамида, отдельно или в комбинации, в течение 5 дней. Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент ингибирования на Vcap клетках составил 23,4% при использовании C111 отдельно (концентрация 1,23 мкМ), процент ингибирования на Vcap клетках составил 36,8% при использовании Энзалутамида отдельно (концентрация 1,23 мкМ), и процент ингибирования на Vcap клетках составил 54,7% при использовании этих двух средств в комбинации (1,23 мкМ C111 и 1.23 мкМ Энзалутамида).
| Таблица 4 Индекс синергизма комбинации C111 и Энзалутамида (осуществление анализа синергизма на экспериментальных данных комбинации лекарственных средств в таблице 3) |
||||||||||
| C111(мкМ) | ||||||||||
| 300,00 | 100,00 | 33,33 | 11,11 | 3,70 | 1,23 | 0,41 | 0,14 | 0,05 | ||
| Энзалутамид (мкМ) | 11,11 | 0,001 | 0,005 | 0,007 | 0,02 | 0,028 | 0,038 | 0,056 | 0,063 | 0,066 |
| 3,70 | 0 | 0,002 | 0,006 | 0,008 | 0,014 | 0,024 | 0,018 | 0,033 | 0,031 | |
| 1,23 | 0 | 0,001 | 0,002 | 0,003 | 0,009 | 0,005 | 0,012 | 0,009 | 0,017 | |
| 0,41 | 0 | 0,003 | 0,008 | 0,009 | 0,015 | 0,034 | 0,017 | 0,047 | 0,043 | |
| 0,14 | 0,001 | 0,011 | 0,006 | 0,007 | 0,049 | 0,012 | 0,015 | 0,014 | 0,029 | |
| 0,05 | 0,006 | 0,036 | 0,023 | 0,065 | 0,033 | 0,027 | 0,092 | 0,057 | 0,094 |
Примечания к таблице 4: Анализ синергизма осуществляли на экспериментальных данных комбинации лекарственных средств C111 и Энзалутамида, представленных в таблице 3, с получением данных, представленных в таблице 4, которые показали сильный синергизм при использовании двух лекарственных средств в комбинации.
| Таблица 5 Процент выживания Vcap клеток: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с Энзалутамидом или ARN-509 |
|||||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ Энзалутамида | в комбинации с 1мкМ ARN-509 | ||||||
| 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | |
| Энзалутамид | 52,3% | 54,0% | 74,5% | ||||||
| ARN-509 | 48,9% | 52,2% | 81,8% | ||||||
| B101 | 64,7% | 65,4% | 77,7% | 24,4% | 25,2% | 30,6% | 24,5% | 24,3% | 29,3% |
| B105 | 72,7% | 72,5% | 83,3% | 27,5% | 27,5% | 31,6% | 27,0% | 28,0% | 30,6% |
| C111 | 77,0% | 81,0% | 81,5% | 36,6% | 35,8% | 36,3% | 37,3% | 35,6% | 37,0% |
Примечания к таблице 5: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 65,4%, 72,5%, 81,0%, 54,0% и 52,2%, когда B101, B105, C111, энзалутамид и ARN-509, соответственно, использовали отдельно при 1,0 мкМ. Процент клеточного выживания составил 25,2%, 27,5% и 35,8%, когда 1,0 мкМ B101, B105 или C111 использовали в комбинации с 1,0 мкМ энзалутамида, соответственно. Процент клеточного выживания составил 24,3%, 28,0% и 35,6%, когда 1,0 мкМ B101, B105 или C111 использовали в комбинации с 1,0 мкМ ARN-509, соответственно.
Таблица 6
Процент выживания Vcap клеток: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с Галетероном или Абиратерона ацетатом
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ Галетерона | в комбинации с 1мкМ Абиратерона ацетата | ||||||
| 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | |
| B101 | 64,7% | 65,4% | 77,7% | 32,5% | 34,4% | 38,6% | 52,9% | 56,6% | 61,8% |
| B105 | 72,7% | 72,5% | 83,3% | 36,3% | 36,7% | 40,9% | 58,0% | 57,1% | 65,0% |
| C111 | 77,0% | 81,0% | 81,5% | 47,8% | 47,0% | 46,6% | 66,1% | 68,5% | 65,5% |
| Галетерон | 19,3% | 62,8% | 95,9% | ||||||
| Абиратерона ацетат | 31,4% | 91,7% | 106,3% |
Примечания к таблице 6: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 65,4%, 72,5%, 81,0%, 62,8% и 91,7%, когда B101, B105, C111, Галетерон и Абиратерона ацетат, соответственно, использовали отдельно при 1,0 мкМ. Процент клеточного выживания составил 34,4%, 36,7% и 47,0%, когда 1,0 мкМ B101, B105 или C111 использовали в комбинации с 1,0 мкМ Галетерона, соответственно. Процент клеточного выживания составил 56,6%, 57,1% и 68,5%, когда 1,0 мкМ B101, B105 или C111 использовали в комбинации с 1,0 мкМ Абиратерона ацетата, соответственно.
| Таблица 7 Процент выживания Vcap клеток: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с ODM-201 |
||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ ODM-201 | ||||
| 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | |
| ODM-201 | 75,4% | 69,0% | 90,7% | |||
| B101 | 65,8% | 71,1% | 81,7% | 32,5% | 37,1% | 43,8% |
| B105 | 65,5% | 69,7% | 77,9% | 32,2% | 36,6% | 43,3% |
| C111 | 63,3% | 72,0% | 76,3% | 37,2% | 43,1% | 45,9% |
Примечания к таблице 7: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 69,0%, 71,1%, 69,7% и 72,0%, соответственно, когда ODM-201, B101, B105 и C111 использовали отдельно при 1,0 мкМ. Процент клеточного выживания составил 37,1%, 36,6% и 43,1%, когда 1,0 мкМ B101, B105 или C111 использовали в комбинации с 1,0 мкМ ODM-201, соответственно.
| Таблица 8 Процент выживания клеток Vcap: B105 в комбинации с Энзалутамидом, ARN-509, Преднизоном, Галетероном или Абиратерона ацетатом, соответственно |
|||||||||||
| комбинация лекарственных средств | B105 | Энзалутамид | ARN-509 | Преднизон | Галетерон | Абиратерона ацетат | Процент клеточного выживания | ||||
| 1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | ||
| комбинация 2 лекарственных средств | v | v | 51,8% | ||||||||
| v | v | 54,5% | |||||||||
| v | v | 84,6% | |||||||||
| v | v | 50,9% | |||||||||
| v | v | 52,4% | |||||||||
| v | v | 59,5% | |||||||||
| v | v | 51,7% | |||||||||
| v | v | 50,7% | |||||||||
| v | v | 69,7% | |||||||||
| v | v | 47,4% | |||||||||
| v | v | 54,3% | |||||||||
| v | v | 79,6% | |||||||||
| v | v | 46,5% | |||||||||
| v | v | 50,8% | |||||||||
| v | v | 61,0% | |||||||||
| v | v | 46,6% | |||||||||
| v | v | 50,5% | |||||||||
| v | v | 68,9% | |||||||||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 50,4% | |||||||
| v | v | v | 49,5% | ||||||||
| v | v | v | 54,3% | ||||||||
| v | v | v | 46,3% | ||||||||
| v | v | v | 45,9% | ||||||||
| v | v | v | 68,5% | ||||||||
| v | v | v | 46,2% | ||||||||
| v | v | v | 47,5% | ||||||||
| v | v | v | 58,3% | ||||||||
| v | v | v | 44,1% | ||||||||
| v | v | v | 46,1% | ||||||||
| v | v | v | 69,3% | ||||||||
| v | v | v | 35,6% | ||||||||
| v | v | v | 53,1% | ||||||||
| v | v | v | 23,9% | ||||||||
| v | v | v | 23,0% | ||||||||
| v | v | v | 24,5% | ||||||||
| v | v | v | 21,7% | ||||||||
| v | v | v | 22,8% | ||||||||
| v | v | v | 25,5% | ||||||||
| v | v | v | 22,8% | ||||||||
| v | v | v | 22,0% | ||||||||
| v | v | v | 22,6% | ||||||||
| v | v | v | 21,6% | ||||||||
| v | v | v | 22,7% | ||||||||
| v | v | v | 23,6% | ||||||||
| v | v | v | 27,6% | ||||||||
| v | v | v | 37,0% | ||||||||
| v | v | v | 46,4% | ||||||||
| v | v | v | 27,9% | ||||||||
| v | v | v | 32,5% | ||||||||
| v | v | v | 39,8% | ||||||||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 28,8% | ||||||
| v | v | v | v | 27,3% | |||||||
| v | v | v | v | 23,8% | |||||||
| v | v | v | v | 22,2% | |||||||
| v | v | v | v | 25,5% | |||||||
| v | v | v | v | 25,9% | |||||||
| v | v | v | v | 25,5% | |||||||
| v | v | v | v | 23,4% | |||||||
| v | v | v | v | 28,8% | |||||||
| v | v | v | v | 38,8% | |||||||
| v | v | v | v | 27,1% | |||||||
| v | v | v | v | 32,7% | |||||||
| ʺVʺ относится к компонентам, содержащимся в комбинации. Пустая ячейка означает, что компонент не содержался в комбинации. То же относится к нижеследующему. |
Примечания к таблице 8: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 50,7%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 22,0%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B105. Процент клеточного выживания составил 45,9%, когда 1,0мкМ Энзалутамид использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 25,9%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B105.
| Таблица 9 Процент выживания клеток Vcap: C111 в комбинации с Энзалутамидом, ARN-509, Преднизоном, Галетероном или Абиратерона ацетатом, соответственно |
|||||||||||
| Комбинация лекарственных средств | C111 | Энзалутамид | ARN-509 | Преднизон | Галетерон | Абиратерона ацетат | Процент клеточного выживания | ||||
| 1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | ||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 51,4% | |||||||
| v | v | v | 52,8% | ||||||||
| v | v | v | 64,1% | ||||||||
| v | v | v | 50,2% | ||||||||
| v | v | v | 49,8% | ||||||||
| v | v | v | 68,1% | ||||||||
| v | v | v | 48,7% | ||||||||
| v | v | v | 54,0% | ||||||||
| v | v | v | 57,4% | ||||||||
| v | v | v | 48,4% | ||||||||
| v | v | v | 55,5% | ||||||||
| v | v | v | 66,5% | ||||||||
| v | v | v | 41,9% | ||||||||
| v | v | v | 64,9% | ||||||||
| v | v | v | 39,0% | ||||||||
| v | v | v | 38,4% | ||||||||
| v | v | v | 38,8% | ||||||||
| v | v | v | 34,3% | ||||||||
| v | v | v | 34,1% | ||||||||
| v | v | v | 35,4% | ||||||||
| v | v | v | 37,2% | ||||||||
| v | v | v | 40,1% | ||||||||
| v | v | v | 41,6% | ||||||||
| v | v | v | 39,5% | ||||||||
| v | v | v | 38,8% | ||||||||
| v | v | v | 38,8% | ||||||||
| v | v | v | 44,4% | ||||||||
| v | v | v | 49,6% | ||||||||
| v | v | v | 56,7% | ||||||||
| v | v | v | 42,6% | ||||||||
| v | v | v | 47,7% | ||||||||
| v | v | v | 60,0% | ||||||||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 36,3% | ||||||
| v | v | v | v | 38,1% | |||||||
| v | v | v | v | 34,5% | |||||||
| v | v | v | v | 33,2% | |||||||
| v | v | v | v | 36,4% | |||||||
| v | v | v | v | 35,3% | |||||||
| v | v | v | v | 34,9% | |||||||
| v | v | v | v | 33,2% | |||||||
| v | v | v | v | 35,8% | |||||||
| v | v | v | v | 40,8% | |||||||
| v | v | v | v | 34,1% | |||||||
| v | v | v | v | 41,3% |
Примечания к таблице 9: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 50,7% (в таблице 8), когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 40,1%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ C111. Процент клеточного выживания составил 49,8%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 35,3%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона, 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ C111.
| Таблица 10 Процент выживания клеток Vcap: B101 в комбинации с Энзалутамидом, ARN-509, Преднизоном, Галетероном или Абиратерона ацетатом, соответственно |
|||||||||||
| Комбинация лекарственных средств | B101 | Энзалутамид | ARN-509 | Преднизон | галетерон | Абиратерона ацетат | Процент клеточного выживания | ||||
| 1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | 1мкМ | ||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 56,1% | |||||||
| v | v | v | 54,1% | ||||||||
| v | v | v | 60,1% | ||||||||
| v | v | v | 50,2% | ||||||||
| v | v | v | 51,3% | ||||||||
| v | v | v | 69,1% | ||||||||
| v | v | v | 49,8% | ||||||||
| v | v | v | 51,8% | ||||||||
| v | v | v | 65,1% | ||||||||
| v | v | v | 47,6% | ||||||||
| v | v | v | 48,2% | ||||||||
| v | v | v | 71,8% | ||||||||
| v | v | v | 37,5% | ||||||||
| v | v | v | 57,6% | ||||||||
| v | v | v | 29,0% | ||||||||
| v | v | v | 26,2% | ||||||||
| v | v | v | 27,5% | ||||||||
| v | v | v | 24,3% | ||||||||
| v | v | v | 25,6% | ||||||||
| v | v | v | 26,6% | ||||||||
| v | v | v | 26,6% | ||||||||
| v | v | v | 26,7% | ||||||||
| v | v | v | 27,0% | ||||||||
| v | v | v | 25,8% | ||||||||
| v | v | v | 25,4% | ||||||||
| v | v | v | 24,9% | ||||||||
| v | v | v | 30,5% | ||||||||
| v | v | v | 40,1% | ||||||||
| v | v | v | 48,6% | ||||||||
| v | v | v | 32,3% | ||||||||
| v | v | v | 35,1% | ||||||||
| v | v | v | 45,3% | ||||||||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 28,3% | ||||||
| v | v | v | v | 29,3% | |||||||
| v | v | v | v | 22,5% | |||||||
| v | v | v | v | 21,7% | |||||||
| v | v | v | v | 27,4% | |||||||
| v | v | v | v | 27,2% | |||||||
| v | v | v | v | 25,0% | |||||||
| v | v | v | v | 24,6% | |||||||
| v | v | v | v | 26,2% | |||||||
| v | v | v | v | 34,9% | |||||||
| v | v | v | v | 28,7% | |||||||
| v | v | v | v | 33,3% |
Примечания к таблице 10: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 50,7% (в таблице 8), когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 26,7%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B101. Процент клеточного выживания составил 51,3%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 27,2%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона, 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B101.
| Таблица 11 Процент выживания клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с B101 или B105 |
|||||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ B101 | в комбинации с 1мкМ B105 | ||||||
| Концентрация тестируемого соединения | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ |
| B101 | 73,3% | 77,9% | 83,3% | / | / | / | / | / | / |
| B105 | 80,0% | 79,1% | 81,5% | / | / | / | / | / | / |
| Преднизон | 99,4% | 99,7% | 99,1% | 75,3% | 76,9% | 84,0% | 79,7% | 80,6% | 87,5% |
| бикалутамид | 92,0% | 94,0% | 99,2% | 64,0% | 66,5% | 70,5% | 63,4% | 67,3% | 75,9% |
| MK-2866 | 69,4% | 77,4% | 76,5% | 52,7% | 63,6% | 61,4% | 52,5% | 59,7% | 62,6% |
| ARN-509 | 61,9% | 70,4% | 95,9% | 38,4% | 39,2% | 42,7% | 38,0% | 38,6% | 45,3% |
| Андарин | 69,4% | 82,7% | 85,6% | 53,8% | 65,5% | 69,8% | 53,5% | 64,6% | 71,1% |
| Флутамид | 73,1% | 96,7% | 105,4% | 42,8% | 65,1% | 80,4% | 43,8% | 64,6% | 76,5% |
| Дегидроэпиандростерон | 100,4% | 102,4% | 101,2% | 75,4% | 84,5% | 85,6% | 72,9% | 78,6% | 84,2% |
| Эпиандростерон | 90,4% | 82,0% | 87,3% | 79,8% | 71,1% | 71,0% | 77,4% | 64,6% | 71,5% |
| Ципротерона Ацетат | 83,5% | 96,0% | 97,2% | 78,9% | 85,0% | 85,0% | 79,4% | 84,0% | 82,1% |
| Мегестрола Ацетат | 88,9% | 102,9% | 99,7% | 75,2% | 83,1% | 85,2% | 76,6% | 83,3% | 82,1% |
| Спиронолактон | 72,5% | 91,3% | 100,2% | 65,9% | 77,3% | 85,3% | 64,5% | 79,6% | 87,2% |
| Абиратерона ацетат | 60,5% | 97,0% | 96,1% | 66,7% | 70,5% | 72,2% | 69,2% | 70,7% | 77,3% |
| Таблица 12 Процент выживания клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с Энзалутамидом или ARN-509 |
|||||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ Энзалутамида | в комбинации с 1мкМ ARN-509 | ||||||
| Концентрация тестируемого соединения | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ |
| B102 | 78,4% | 80,9% | 84,7% | 40,1% | 41,1% | 46,3% | 38,3% | 40,2% | 47,2% |
| B103 | 85,5% | 84,1% | 86,3% | 42,9% | 42,7% | 50,2% | 38,3% | 41,7% | 48,8% |
| B104 | 74,0% | 77,4% | 84,4% | 38,8% | 41,2% | 47,1% | 37,8% | 40,5% | 45,7% |
| B106 | 74,1% | 79,0% | 86,8% | 38,2% | 40,5% | 50,6% | 39,9% | 41,1% | 50,6% |
| Энзалутамид | 58,4% | 65,7% | 85,9% | / | / | / | / | / | / |
| ARN-509 | 61,9% | 70,4% | 95,9% | / | / | / | / | / | / |
Примечания к таблице 12: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 80,9%, 84,1%, 77,4%, 79%, 65,7% и 70,4%, когда B102, B103, B104, B106, Энзалутамид и ARN-509, соответственно, использовали отдельно. Процент клеточного выживания составил 41,1%, 42,7%, 41,2% и 40,5%, когда 1,0 мкМ B102, B103, B104 или B106, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ Энзалутамида. Процент клеточного выживания составил соответственно 40,2%, 41,7%, 40,5%, 41,1%, когда 1,0 мкМ B102, B103, B104 или B106, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ ARN-509.
Эффект варианта осуществления 2, оцениваемый с помощью эксперимента в отношении степени ингибирования PSA
Цель этого эксперимента заключалась в том, чтобы проверить изменение уровня секреции PSA (простатического антигена) в надосадочной жидкости клеток VCap, обработанных тестируемыми соединениями в комбинации с Энзалутамидомом в течение 5 дней.
Клетки VCap обрабатывали 0,5 мкМ энзалутамида отдельно и 3 тестируемыми соединениями в разных концентрациях в комбинации с 0,5 мкМ энзалутамида в течение 5 дней соответственно, затем проверяли уровень PSA каждой экспериментальной группы с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа.
Экспериментальные материалы и способы
1. Клеточная линия
Условия культивирования клеток: 37°C, 5% CO2 и влажность 95%.
2. Реагенты
1) Среда DMEM (Thermo scientific, номер продукта: SH30243.01).
2) FBS (фетальная бычья сыворотка) (Gibco, номер продукта: 10099-141).
3) 0,25% трипсин-EDTA (Gibco, номер продукта: 25200-072).
4) DMSO (Sigma, номер продукта: D2650).
5) Реагент специфического антигена простаты (Roche, номер продукта: 04641655190) (предоставлен Первым народным госпиталем г. Тайцан (Taicang First People's Hospital)).
3. Оборудование
1) термостат с подачей двуокиси углерода: SANYO Electric Co., Ltd. (Япония). (Идентификационный номер оборудования: TAINC0490)
2) Микроскоп: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (г. Чунцин, Китайская Народная Республика). (Идентификационный номер оборудования: TAMIC0130)
3) Холодильник: Haier Z16TXZ (Китай). (Идентификационный номер оборудования: TAREF0490)
4) Электронные весы: Mettlertoledo AL104 (г. Шанхай, Китай). (Идентификационный номер оборудования: TBBAL0560)
5) Автоматический анализатор для электрохимического иммуноанализа: Roche Cobas e601 (Первый народный госпиталь г. Тайцан)
4. Степень ингибирования тестируемыми соединениями секреции PSA в клетках VCap
Инокуляция клеток
Отбирали клетки в экспоненциальной фазе роста для подсчета жизнеспособных клеток. Клеточную суспензию доводили до 4,17×10e4/мл с помощью среды, указанной выше. В каждую лунку 96-луночного культурального планшета добавляли по 120 мкл клеточной суспензии, при этом конечная концентрация клеток составляла 5000 клеток/лунка. Клетки культивировали на протяжении ночи при 37°C в термостате с 5% CO2.
Обработка с использованием разных доз
С помощью растворения каждого тестируемого соединения в DMSO получали по 10 мМ исходного раствора. Серии 4-х последовательных градиентных разведений получали с использованием исходного раствора и DMSO с последующим разведением средой до 10-кратных разведений соответственно, и в то же время получали 10-кратно разбавленный раствор энзалутамида. Энзалутамид и эквивалентный объем соответствующего раствора тестируемого соединения добавляли в каждую лунку для каждой клеточной линии соответственно, и для каждой концентрации лекарственного средства была предназначена дублирующая лунка. Конечные концентрации энзалутамида и тестируемого соединения, используемого в тесте, представлены в таблице 11. Конечная концентрация DMSO в лунке составляла 0,2%. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°C в термостате с 5% CO2.
Обнаружение
После 5-дневной обработки лекарственным средством собирали клеточную надосадочную жидкость каждой лунки и центрифугировали при 2000 об./мин. в течение 5 минут, затем переносили в чистую EP пробирку для обнаружения PSA.
5. Анализ полученных данных
Расчетная формула степени ингибирования PSA: (1-(Vобразца/VDMSO)) × 100%. Где Vобразца представляет собой измеренное значение PSA группы, обработанной лекарственным средством, и VDMSO представляет собой среднюю величину PSA контрольной группы с растворителем.
| Таблица 13 Процент ингибирования PSA (%): 0,5 мкМ Энзалутамида использовали отдельно и в комбинации с разными концентрациями тестируемого соединения |
||||||||
| нцентрация тестируемого соединения (мкМ) | 100 | 25 | 6,25 | 1,56 | 0,39 | 0,10 | 0,02 | 0,01 |
| Энзалутамид (0,5мкМ)+B105 | 66,4 | 67,7 | 66,7 | 65,1 | 62,7 | 60,4 | 50,6 | 44 |
| Энзалутамид (0,5мкМ)+C111 | 68 | 57,3 | 58,8 | 60,6 | 58,6 | 52,8 | 55,3 | 51,7 |
| Процент ингибирования PSA составил 30,7%, когда Энзалутамид (0,5мкМ) использовали отдельно |
Примечания к таблице 13: Процент ингибирования PSA составил 30,7%, когда 0,5мкМ Энзалутамида использовали отдельно. Проценты ингибирования PSA составили 60,4% и 52,8%, когда 0,5мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 0,1мкМ B105 и C111, соответственно. Как можно видеть, эффект комбинации лекарственных средств был значительно выше по сравнению с Энзалутамидом, используемым отдельно.
Эффект варианта осуществления 3
Оценку осуществляли в соответствии со способом оценки эффекта варианта осуществления 1, Vcap клетки заменяли LNCap клетками (андрогеновый рецептор (+) клетки рака предстательной железы) (ATCC, номер по каталогу CRL-1740), и результаты были следующими:
| Таблица 14 Процент выживания LNCap клеток: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с Энзалутамидом или ARN-509 |
|||||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ Энзалутамида | в комбинации с 1мкМ ARN-509 | ||||||
| 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | |
| Энзалутамид | 59,3% | 70,5% | 101,5% | ||||||
| ARN-509 | 60,2% | 86,7% | 105,2% | ||||||
| B101 | 42,4% | 63,0% | 99,6% | 27,1% | 34,1% | 59,3% | 32,4% | 46,3% | 86,7% |
| B105 | 40,8% | 61,5% | 102,9% | 25,8% | 32,0% | 57,5% | 32,4% | 44,7% | 82,6% |
Примечания к таблице 14: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 63%, 61,5%, 70,5% и 86,7%, когда B101, B105, энзалутамид и ARN-509, соответственно, использовали отдельно при 1,0 мкМ. Процент клеточного выживания составил 34,1% и 32%, когда 1,0 мкМ B101 или B105, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ энзалутамида. Процент клеточного выживания составил 46,3% или 44,7%, когда 1,0 мкМ B101 или B105, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ ARN-509.
| Таблица 15 Процент выживания LNCap клеток: тестируемое соединение отдельно, тестируемое соединение в комбинации с Галетероном или Абиратерона ацетатом |
|||||||||
| тестируемое соединение | тестируемое соединение отдельно | в комбинации с 1мкМ Галетерона | в комбинации с 1мкМ Абиратерона ацетата | ||||||
| 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | 10мкМ | 1мкМ | 0,1мкМ | |
| B101 | 42,4% | 63,0% | 99,6% | 31,4% | 43,6% | 76,3% | 33,2% | 46,2% | 82,4% |
| B105 | 40,8% | 61,5% | 102,9% | 30,6% | 40,6% | 73,4% | 31,7% | 47,9% | 83,7% |
| Галетерон | 24,2% | 79,0% | 104,9% | ||||||
| Абиратерона ацетат | 45,2% | 90,7% | 109,2% |
Примечания к таблице 15: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 63%, 61,5%, 79% и 90,7%, когда B101, B105, Галетерон и Абиратерона ацетат, соответственно, использовали отдельно при 1,0 мкМ. Процент клеточного выживания составил 43,6% и 40,6%, когда 1,0 мкМ B101 или B105, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ Галетерона. Процент клеточного выживания составил 46,2% и 47,9%, когда 1,0 мкМ B101 или B105, соответственно, использовали в комбинации с 1,0 мкМ Абиратерона ацетата.
| Таблица 16 Процент выживания LNCap клеток: B105 в комбинации с Энзалутамидом, ARN-509, Преднизоном, Галетероном или Абиратерона ацетатом, соответственно |
|||||||||
| Комбинация лекарственных средств | Энзалутамид (0,1, 1,0, 10 мкМ) | ARN-509 (0,1, 1,0, 10мкМ) |
B105 (1 мкМ) |
Преднизон (1мкМ) |
Галетерон (1 мкМ) |
Абиратерона ацетат (1 мкМ) |
Процент клеточного выживания (10 мкМ) | Процент клеточного выживания (1 мкМ) |
Процент клеточного выживания (0,1мкМ) |
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 44,5% | |||||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 48,2% | |||||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 51,5% | 55,7% | 68,8% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 51,4% | 56,7% | 69,9% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,2% | 28,8% | 30,3% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,6% | 29,0% | 31,6% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 28,4% | 30,8% | 41,0% | |||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 25,2% | 26,8% | 29,5% | ||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 26,5% | 28,6% | 32,8% | ||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 54,3% | 65,7% | 75,7% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 51,3% | 66,9% | 77,4% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 27,3% | 30,9% | 31,4% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,1% | 30,8% | 35,5% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,7% | 35,1% | 46,0% | |||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 26,5% | 30,6% | 37,4% | ||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 26,5% | 31,2% | 36,6% | ||
| ʺVʺ относится к компонентам, содержащимся в комбинаци. Пустая ячейка означает, что компонент не содержался в комбинации. То же относится к нижеследующему. |
Примечания к таблице 16: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 56,7%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 28,6%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B105. Процент клеточного выживания составил 55,7%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Галетерона. Процент клеточного выживания снижался до 26,8%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Галетерона и 1,0мкМ B105.
| Таблица 17 Процент выживания LNCap клеток: B101 в комбинации с Энзалутамидом, ARN-509, Преднизоном, Галетероном или Абиратерона ацетатом, соответственно |
|||||||||
| Комбинация лекарственных средств | Энзалутамид (0,1, 1,0, 10 мкМ) | ARN-509 (0,1, 1,0, 10мкМ) |
B101 (1мкМ) |
Преднизон (1 мкМ) |
Галетерон (1 мкМ) |
Абиратерона ацетат (1 мкМ) |
Процент клеточного выживания (10 мкМ) | Процент клеточного выживания (1 мкМ) | Процент клеточного выживания (0,1 мкМ) |
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 43,5% | |||||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 49,8% | |||||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 50,6% | 53,4% | 64,0% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 50,5% | 57,6% | 69,5% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,9% | 28,6% | 31,6% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 27,4% | 28,4% | 33,8% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 28,3% | 29,3% | 41,6% | |||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 24,2% | 26,6% | 31,3% | ||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 25,4% | 27,5% | 32,5% | ||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 48,4% | 66,2% | 71,1% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 50,1% | 71,4% | 79,0% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 27,4% | 32,4% | 36,7% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,6% | 32,6% | 36,9% | |||
| комбинация 3 лекарственных средств | v | v | v | 26,2% | 36,8% | 47,4% | |||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 25,1% | 28,0% | 32,5% | ||
| комбинация 4 лекарственных средств | v | v | v | v | 25,7% | 31,5% | 38,4% | ||
| ʺVʺ относится к компонентам, содержащимся в комбинации. Пустая ячейка означает, что компонент не содержался в комбинации. |
Примечания к таблице 17: Эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, процент клеточного выживания составил 57,6%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата. Процент клеточного выживания снижался до 27,5%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Абиратерона ацетата и 1,0мкМ B101. Процент клеточного выживания составил 53,4%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Галетерона. Процент клеточного выживания снижался до 26,6%, когда 1,0мкМ Энзалутамида использовали в комбинации с 1,0мкМ Преднизона и 1,0мкМ Галетерона и 1,0мкМ B101.
Несмотря на то, что выше по тексту описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что это всего лишь примеры. В данных вариантах осуществления могут быть сделаны многие изменения и модификации без отклонения от принципа и сущности настоящего изобретения. Поэтому объем защиты настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.
1. Комбинация для предупреждения и/или лечения рака простаты, включающая бензогетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или изотопное соединение и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора,
где бензогетероциклическое соединение представляет собой одно из следующих соединений:
и где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из одного или более из Энзалутамида, ARN-509, Абиратерона ацетата и Галетерона, или он представляет собой ODM-201.
2. Комбинация по п.1, где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой Энзалутамид, ARN-509, Галетерон, ODM-201, Абиратерона ацетат, Энзалутамид и Галетерон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат, ARN-509 и Галетерон или ARN-509 и Абиратерона ацетат.
3. Комбинация по пп.1, 2, где комбинация бензогетероциклического соединения и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой B101 и Энзалутамид, B102 и Энзалутамид, B103 и Энзалутамид, B104 и Энзалутамид, B105 и Энзалутамид, B106 и Энзалутамид, C111 и Энзалутамид, B101 и ARN-509, B102 и ARN-509, B103 и ARN-509, B104 и ARN-509, B105 и ARN-509, B106 и ARN-509, C111 и ARN-509, B101 и Абиратерона ацетат, B105 и Абиратерона ацетат, C111 и Абиратерона ацетат, B101 и Галетерон, B105 и Галетерон, C111 и Галетерон, B101 и ODM-201, B105 и ODM-201, C111 и ODM-201, B101 и Энзалутамид и Галетерон, B105 и Энзалутамид и Галетерон, C111 и Энзалутамид и Галетерон, B101 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B105 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, C111 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат, B101 и ARN-509 и Галетерон, B105 и ARN-509 и Галетерон, C111 и ARN-509 и Галетерон, B101 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, B105 и ARN-509 и Абиратерона ацетат, или C111 и ARN-509 и Абиратерона ацетат.
4. Комбинация по любому из пп.1-3, где комбинация дополнительно включает гормональное соединение, и гормональное соединение представляет собой преднизон.
5. Комбинация по п.4, где комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой Галетерон и преднизон, преднизон и Абиратерона ацетат, Энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, Энзалутамид и Галетерон и преднизон, Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, ARN-509 и Галетерон и преднизон, или ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон.
6. Комбинация по п.4, где комбинация бензогетероциклического соединения, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой B101 и Энзалутамид и преднизон, B105 и Энзалутамид и преднизон, C111 и Энзалутамид и преднизон, B101 и ARN-509 и преднизон, B105 и ARN-509 и преднизон, C111 и ARN-509 и преднизон, B101 и Галетерон и преднизон, B105 и Галетерон и преднизон, C111 и Галетерон и преднизон, B101 и преднизон и Абиратерона ацетат, B105 и преднизон и Абиратерона ацетат, C111 и преднизон и Абиратерона ацетат, B101 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B105 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, C111 и Энзалутамид и Галетерон и преднизон, B101 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B105 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, C111 и Энзалутамид и Абиратерона ацетат и преднизон, B101 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B105 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, C111 и ARN-509 и Галетерон и преднизон, B101 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, B105 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон, или C111 и ARN-509 и Абиратерона ацетат и преднизон.
7. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения рака простаты, включающая комбинацию по любому из пп.1-6 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
8. Применение бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера и изотопного соединения по п.1 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором сигнального пути андрогенового рецептора по любому из пп.1, 2.
9. Применение по п.8, дополнительно в комбинации с гормональным соединением, где гормональное соединение представляет собой преднизон.
10. Применение модулятора сигнального пути андрогенового рецептора по любому из пп.1, 2 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с бензогетероциклическим соединением, его фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером или изотопным соединением по п.1.
11. Применение по п.10, дополнительно в комбинации с гормональным соединением, где гормональное соединение представляет собой преднизон.
12. Применение гормонального соединения по п.4 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с бензогетероциклическим соединением, его фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером или изотопным соединением по п.1 и модулятором сигнального пути андрогенового рецептора по любому из пп.1, 2.
13. Применение по п.8, где комбинация бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или изотопного соединения и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой такую, которая определена в п.3.
14. Применение по п.9, где комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой такую, которая определена в п.5.
15. Применение по п.9, где комбинация бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или изотопного соединения, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и гормонального соединения представляет собой такую, которая определена в п.6.
16. Применение по п.8, где рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
17. Способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-6 пациентам, нуждающимся в этом.
18. Способ по п.17, где бензогетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или изотопное соединение и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора вводят одновременно или отдельно.
19. Способ по п.17, где бензогетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или изотопное соединение, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и гормональное соединение вводят одновременно или отдельно.
20. Способ по п.17, где рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
21. Набор для предупреждения и/или лечения рака простаты, включающий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B;
где фармацевтическая композиция A включает бензогетероциклическое соединение, его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или изотопное соединение по п.1 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;
фармацевтическая композиция B включает модулятор сигнального пути андрогенового рецептора по п.1 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
22. Набор по п.21, где комбинация бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или изотопного соединения в фармацевтической композиции A и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B представляет собой такую, которая определена в п.3.
23. Набор по п.21, дополнительно включающий фармацевтическую композицию C, которая включает гормональное соединение по п.4 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
24. Набор по п.21, где фармацевтические композиции в наборе вводят одновременно или отдельно.
25. Набор по п.21, где набор используют для предупреждения и/или лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
26. Набор по п.23, где комбинация бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомер или изотопного соединения в фармацевтической композиции A, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B и гормонального соединения в фармацевтической композиции C представляет собой такую, которая определена в п.6.
