Терапевтическое средство против сухости глаз, характеризуемое нанесением на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз, вызванной ношением гибких контактных линз. Терапевтическое средство против сухости глаз, характеризуемое нанесением на глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзы, содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида. Концентрация диквафосола или его соли составляет 3% (масс./об.). В других воплощениях обеспечиваются офтальмологические растворы для улучшения стабильности слезной пленки и для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз. Указанные растворы характеризуются нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы и содержат диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержат бензалкония хлорид. Использование группы изобретений позволяет увеличить время разрыва слезной пленки, что обеспечивает ее стабилизацию и, соответственно, способствует лечению сухости глаз, вызванной ношением гибких контактных линз. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.

 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству против сухости глаз, характеризуемому нанесением на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы, которое содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид.

Уровень техники

[0002]

Хотя сухость глаза является заболеванием, которое первоначально проявляется просто неприятными симптомами, такими как сухость в глазах или ощущение песка в глазах или шероховатости, как состояние ухудшения, которое вызывает значительные трудности в ходе повседневной жизни. Число пациентов с сухостью глаз увеличивается с каждым годом с появлением старения общества и увеличением работы за видеодисплейным терминалом (VDT), таким как персональные компьютеры, при этом считается, что предполагаемое количество пациентов в Соединенных Штатах составляет более 10 миллионов человек и в Японии оно составляет более 8 миллионов человек.

[0003]

Хотя патология сухости глаза является не совсем ясной, считается, что основной причиной является снижение лакримальной секреции и увеличение слезного испарения, сопровождающееся снижением стабильности слезной пленки. То есть они вызывают патологические симптомы и/или изменения, такие как дискомфорт в глазах, сухость глаз, усталость глаз, гиперемия, кератоконъюнктивальные расстройства эпителия и т.п. Если эти патологические симптомы и/или изменения прогрессируют, в конечном итоге, они приводят к нарушению зрения, так что очень важным является лечение сухости глаз на ранней стадии и соответствующим образом.

[0004]

Ношение гибких контактных линз приводит к снижению стабильности слезной пленки, поэтому при ношении гибких контактных линз у пациентов с сухостью глаз может возникнуть обострение симптомов сухого глаза. Кроме того, при ношении гибких контактных линз также может развиться сухость глаз. Однако среди пациентов с такой сухостью глаз, также есть случаи, когда с точки зрения удобства нежелательно прекращать ношение гибких контактных линз.

[0005]

С другой стороны, в Японии, существуют не очень широко признанные фармацевтические препараты для лечения возникновения и/или обострения симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз. Вернее, в Японии, что касается ʺDIQUAS® офтальмологического раствора 3%ʺ, ʺHyalein® офтальмологического раствора 0,1%ʺ и ʺHyalein® офтальмологического раствора 0,3%ʺ, которые широко используются пациентами с сухостью глаз, применение гибких контактных линз противопоказано.

[0006]

Тем не менее, приведенный выше ʺDIQUAS® офтальмологический раствор 3%ʺ в качестве активного ингредиента содержит тетранатриевую соль диквафосола в концентрации 3% (масс./об.), и дополнительно содержит бензалконий хлорид в качестве консерванта. Диквафосол представляет собой агонист пуринергического рецептора, также называемый как P¹,P⁴-ди(уридин-5')тетрафосфат или Up₄U, и он известен, как обладающий функцией активизации лакримации, как описано в патентном документе 1. Однако не было известно, каким эффектом обладает диквафосол на начало и/или обострение симптома сухого глаза, вызванного ношением гибких контактных линз.

[Документы-прототипы]

[Патентные документы]

[0007]

Патентный документ 1: Патент Японии № 3652707

Описание изобретения

[Задачи, решаемые настоящим изобретением]

[0008]

Соответственно, представляющей интерес задачей является поиск фармацевтических препаратов для лечения возникновения и/или обострения симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз.

[Средства для решения задач]

[0009]

Для поиска лекарственных препаратов, которые могут лечить возникновение и/или обострение симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз, настоящие авторы провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что когда глаза яванских макак, носивших гибкие контактные линзы, обрабатывали офтальмологическим раствором, который содержал тетранатриевую соль диквафосола и не содержал бензалконий хлорида (здесь и далее также называемый как «настоящий офтальмологический раствор»), наблюдалось значительное неинвазивное увеличение времени разрыва слезной пленки (NIBUT), то есть стабилизация слезной пленки, что не может быть распознано в растворе искусственной слезы, создав, таким образом, настоящее изобретение. Как описано в разделе уровень техники, возникновение и/или обострение симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз, объясняется снижением стабильности слезной пленки, таким образом, стабилизация слезной пленки способствует лечению сухости глаз, вызванной ношением гибких контактных линз.

[0010]

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет терапевтическое средство против сухости глаз, приведенное ниже.

(1) Терапевтическое средство против сухости глаз, характеризуемое нанесением на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы, которое содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид (здесь и далее также называемый как ʺнастоящее средствоʺ).

(2) Терапевтическое средство, описанное в пункте (1), которое содержится в однодозовом контейнере.

(3) Терапевтическое средство, описанное в пункте (1), которое содержится в многодозовом контейнере.

(4) Терапевтическое средство, описанное в пункте (3), которое содержит консервант, отличный от бензалконий хлорида.

(5) Терапевтическое средство, описанное в пункте (4), где консервант, отличный от бензалконий хлорида, выбран из группы, состоящей по меньшей мере из хлоргексидинов, боратов, хлоритов, парабенов, сорбатов, хлорбутанола и бензетонийхлорида.

(6) Терапевтическое средство, описанное в пункте (4) или (5), где консервантом, отличным от бензалконий хлорида, являются хлоргексидины.

(7) Терапевтическое средство, описанное в любом из пунктов (1)-(6), где концентрация диквафосола или его соли составляет от 0,5 до 5% (масс./об.).

(8) Терапевтическое средство, описанное в любом из пунктов (1)-(7), где концентрация диквафосола или его соли составляет 3% (масс./об.).

(9) Терапевтическое средство, описанное в пункте (1), где сухость глаза вызвана ношением контактных линз.

[0011]

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет офтальмологический раствор, приведенный ниже.

(10) Офтальмологический раствор для улучшения стабильности слезной пленки, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида.

(11) Офтальмологический раствор для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида.

[0012]

Настоящее изобретение также относится к следующему.

(12) Офтальмологический раствор для применения при лечении сухости глаза, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида, где офтальмологический раствор наносят на глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзы.

(13) Офтальмологический раствор для применения в улучшении стабильности слезной пленки, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида, где офтальмологический раствор наносят на глаза носящего гибкие контактные линзы.

(14) Офтальмологический раствор для применения при лечении сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида, где офтальмологический раствор наносят на глаза носящего гибкие контактные линзы.

[0013]

Дополнительно, настоящее изобретение относится к следующему.

(15) Применение офтальмологического раствора, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида, при изготовлении медицинского препарата для лечения сухости глаз, характеризуемого нанесением на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы.

(16) Применение офтальмологического раствора, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид, при изготовлении медицинского препарата для улучшения стабильности слезной пленки, характеризуемого нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы.

(17) Применение офтальмологического раствора, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорид, при изготовлении медицинского препарата для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, характеризуемого нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы.

[0014]

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.

(18) Способ лечения сухости глаз, включающий введение офтальмологического раствора, который содержит терапевтически эффективное количество диквафосола или его соли и не содержит бензалконий хлорид, в глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзы.

(19) Способ улучшения стабильности слезной пленки, включающий введение офтальмологического раствора, который содержит терапевтически эффективное количество диквафосола или его соли и не содержит бензалконий хлорид, в глаза носящего гибкие контактные линзы.

(20) Способ лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, включающий введение офтальмологического раствора, который содержит терапевтически эффективное количество диквафосола или его соли и не содержит бензалконий хлорид, в глаза носящего гибкие контактные линзы.

[0015]

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему.

(21) Офтальмологический раствор для лечения сухости глаз, характеризуемый нанесением на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид.

(22) Офтальмологический раствор для улучшения стабильности слезной пленки, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид.

(23) Офтальмологический раствор для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалконий хлорид.

[Эффекты изобретения]

[0016]

Терапевтическое средство против сухости глаз, содержащее тетранатриевую соль диквафосола и не содержащее бензалконий хлорид, для лечения начала и/или обострения симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз.

Краткое описание фигур

[0017]

На фиг.1 представлен график, показывающий результаты теста по оценке эффекта увеличения NIBUT в фармакологическом тесте 1.

На фиг.2 представлен график, показывающий результаты теста 2 по оценке эффекта увеличения NIBUT в фармакологическом тесте 2.

Описание вариантов осуществления

[0018]

Диквафосол является соединением, представленным следующей формулой.

[0019]

[Формула 1]

[0020]

Диквафосол может быть получен согласно обычному способу в области синтетической органической химии, а также может быть получен способом, описанным в JP 2001-510484A.

[0021]

Отсутствуют какие-либо конкретные ограничения в отношении солей диквафосола, при условии, что они являются солями, приемлемыми для применения в фармацевтике, и их примеры включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изэтиновая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, сложный лаурилсульфатный эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота или сульфосалициловая кислота; четвертичные аммониевые соли метилбромида или метилйодида; соли иона галогена, такого как ион брома, ион хлора или ион йода; соли щелочного металла, такого как литий, натрий и калий; соли щелочноземельного металла, такого как кальций и магний; металлические соли железа или цинка; соли аммония; и соли органического амина, такого как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбитол, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин и N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин.

[0022]

В качестве ʺдиквафосола или его солиʺ в настоящем изобретении предпочтительной является тетранатриевая соль диквафосола (далее также просто называемая как ʺдиквафосол натрияʺ) представленная следующей формулой.

[0023]

[Формула 2]

[0024]

В случае диквафосола или его соли, существуют геометрические изомеры или оптические изомеры, такие изомеры или их соль также включены в объем настоящего изобретения. В дополнение, в случае диквафосола или его соли присутствует протонный таутомеризм, такие таутомеры или их соль также включены в объем настоящего изобретения.

[0025]

В случае диквафосола или его соли, гидрат или сольват обладают кристаллическим полиморфизмом и кристаллическими полиморфными группами (кристаллические полиморфные системы), такие кристаллические полиморфы и кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) также включены в объем настоящего изобретения. В данном описании кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) относится к индивидуальным кристаллическим формам на каждой стадии, в случае возникновения изменений в кристаллической форме в зависимости от условий и состояний (в данном случае, такие состояния также включают состояние формулирования), такими как относящиеся к образованию кристалла, кристаллизации или хранению и тому подобное, а также ко всему процессу.

[0026]

Бензалконий хлорид представляет собой консервант, обычно используемый в офтальмологическом растворе, и представлен формулой: [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl. В приведенной выше формуле, где R представляет собой алкильную группу, бензалконий хлорид, имеющий алкильную группу из 12 атомов углерода (далее обозначенный как ʺBAK-C₁₂ʺ), или бензалконий хлорид, имеющий алкильную группу из 14 атомов углерода (далее обозначенный как ʺBAK-C₁₄ʺ), является, в частности, обычно используемым в офтальмологическом растворе.

[0027]

В настоящем изобретении ʺнанесение на глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзыʺ означает, что офтальмологический раствор наносится на роговицу сухого глаза пациента, изношенную ношением гибких контактных линз.

[0028]

Примеры гибких контактных линз включают контактные линзы, имеющие гидроксиэтилметакрилат в качестве его основного компонента, силиконовые гидрогелевые контактные линзы и т.п.

[0029]

Отсутствуют какие-либо конкретные ограничения относительно типа гибких контактных линз, предназначенных для применения по настоящему изобретению, и они могут представлять собой ионные или неионные или гидратированные или негидратированные гибкие контактные линзы. Например, настоящий офтальмологический раствор может применяться для всех остальных гибких контактных линз, в настоящее время доступных на рынке, или гибких контактных линз, доступных на рынке в будущем, таких как контактные линзы многократного использования, однодневные одноразовые контактные линзы, однонедельные одноразовые контактные линзы, двухнедельные одноразовые контактные линзы и т.п.

[0030]

Сухость глаза определяется как ʺхроническое заболевание сетчатки и кератоконъюнктивальное расстройство эпителия, вызванные различными факторами, которые связаны с дискомфортом глаз и расстройством зренияʺ, и сухой кератоконъюнктивит (KCS) включен в определение сухости глаз. В настоящем изобретении появление симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз, включено в определение сухости глаз.

[0031]

Симптомы сухого глаза включают субъективные симптомы, такие как сухость глаз, дискомфорт глаз, усталость глаз, тяжелые глаза, светобоязнь, боль в глазах или нечеткое зрение (помутнение), а также объективные симптомы, такие как гиперемия или кератоконъюнктивальные расстройства эпителия.

[0032]

Хотя существует множество проявлений причин сухости глаза, которые остаются неясными, примеры сообщений о причинах сухости глаз включают синдром Шегрена; врожденную алакремию; саркоидоз; болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), связанную с трансплантацией костного мозга; глазной пемфигоид; синдром Стивенса-Джонсона; непроходимость слезного протока, вызванную с трахомой или подобным; диабет; снижение секреции рефлекторного слезотечения, вызванное рефракционной хирургией роговицы (лазерно-стимулированный in situ кератомилез (LASIK)) или тому подобное; дисфункцию мейбомиевых желез; сокращение жирового слоя, вызванное блефаритом или тому подобное; частичное подмигивание или частичное закрывание века, вызванные экзофтальмом, лагофтальмом или тому подобное; снижение секреции муцина из бокаловидной клетки; визуальное наблюдение за дисплейным терминалом (VDT) и т.д.

[0033]

В настоящем изобретении ʺлечение сухости глазʺ означает устранение симптомов сухого глаза путем улучшения стабильности слезной пленки глаза носящего гибкие контактные линзы. В этой связи, устранение симптомов сухого глаза относится к устранению симптомов сухого глаза, проистекающих из-за обострений, являющихся результатом ношения гибких контактных линз пациентами с сухостью глаз, и устранение симптомов сухого глаза, возникающих непосредственно из-за ношения гибких контактных линз. Кроме того, в настоящем изобретении в ʺлечение сухости глазʺ включена ʺпрофилактика сухости глазʺ.

[0034]

Улучшение стабильности слезной пленки относится к количественному или качественному улучшению слезной жидкости. Кроме того, стабильность слезной пленки может быть подтверждена измерением времени разрыва слезной пленки (BUT). BUT, измеренное в более естественном состоянии без применения нагрузки в виде раствора красителя и т.п., называется неинвазивным временем разрыва слезной пленки (NIBUT).

[0035]

В настоящем изобретении ʺмногодозовый контейнерʺ означает контейнер для глазных капель, состоящий из корпуса контейнера и крышки, присоединенной к корпусу контейнера, и контейнер для глазных капель способен свободно открываться и закрываться крышкой. В многодозовом контейнере офтальмологический раствор для многоразового применения обычно содержится для определенного периода использования.

[0036]

В настоящем изобретении ʺоднодозовый контейнерʺ означает контейнер для глазных капель, в котором крышка сплавлена с входной частью флакона, предназначенного для использования, ломая и открывая сплавленную связывающую часть между крышкой и флаконом, которая принимает основную форму корпуса во время использования. В однодозовом контейнере содержится офтальмологический раствор для одноразового или многоразового использования. В дополнение, однодозовым контейнером также является контейнер, в котором крышка сплавлена с входной частью флакона, и после открывания контейнера, ломая сплавленную связывающую часть между крышкой и флаконом, которая принимает основную форму корпуса во время использования, снова возможно полное закрывание, и который представляет собой контейнер для глазных капель, содержащий офтальмологический раствор для многоразового использования в течение дня.

[0037]

Кроме того, в настоящее средство может быть добавлен консервант, отличный от бензалконий хлорида, и оно может быть обычного многодозового типа.

[0038]

В настоящем изобретении отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺконсерванта, отличного от бензалконий хлоридаʺ, при условии, что это соединение отлично от бензалконий хлорида и известно, как обладающее эффектом консерванта, и предпочтительно представляет собой хлоргексидины, бораты, хлориты, парабены, сорбаты, хлорбутанол и бензетонийхлорид, наиболее предпочтительно хлоргексидины.

[0039]

В случае, когда настоящее средство содержит хлоргексидины, ʺхлоргексидиныʺ включают хлоргексидин и его соль. Хлоргексидин представляет собой соединение, представленное следующей химической структурной формулой, и является соединением, также называемым как 1,1'-гексаметиленбис[5-(4-хлорфенил)бигуанид].

[0040]

[Формула 3]

[0041]

Среди приведенных выше хлоргексидинов отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺсоли хлоргексидинаʺ, при условии, что эта соль является приемлемой для использования в фармакологии, и ее конкретные примеры включают соли органических кислот [такие как монокарбоксилаты (такие как ацетаты, трифторацетаты, бутираты, пальмитаты или стеараты), поликарбоксилаты (такие как фумараты, малеаты, сукцинаты или малонаты), оксикарбоксилаты (такие как глюконаты, лактаты, тартраты или цитраты) и органические сульфонаты (такие как метансульфонаты, толуолсульфонаты или тозилаты)], соли неорганических кислот (такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды или фосфаты), соли органических оснований (такие как соли органических аминов, таких как метиламин, триэтиламин, триэтаноламин, морфолин, пиперазин, пирролидон, трипиридин или пиколин), и соли неорганических оснований [такие как соли аммония, щелочных металлов (таких как натрий или калий), щелочноземельных металлов (таких как кальций или магний) или металлов, таких как алюминий]. Среди таких солей, соли органических кислот и/или соли неорганических кислот являются предпочтительными, оксикарбоксилаты, монокарбоксилаты и/или соли неорганических кислот являются более предпочтительными, глюконаты, ацетаты и/или гидрохлориды являются даже наиболее предпочтительными, и глюконаты являются особенно предпочтительными. Может быть использован один тип из этих солей хлоргексидина, или два или более типов могут быть произвольно объединены и использованы.

[0042]

Хлоргексидин и его соль могут быть синтезированы общеизвестным способом или могут быть приобретены в виде коммерчески доступного продукта.

[0043]

В случае, когда настоящее средство содержит хлоргексидины, их концентрация составляет от 0,0001 до 0,1%, предпочтительно от 0,0005 до 0,05% (масс./об.) и особенно предпочтительно от 0,001 до 0,005% (масс./об.).

[0044]

В случае, когда настоящее средство содержит бораты, ʺборатыʺ включают борную кислоту и ее соль. Среди приведенных выше боратов отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺсоли борной кислотыʺ, при условии, что эта соль является приемлемой для использования в фармакологии, и ее конкретные примеры включают борат натрия, тетраборат калия, метаборат калия, борат аммония, буру или тому подобное, предпочтительно буру.

[0045]

В случае, когда настоящее средство содержит хлориты, ʺхлоритыʺ включают хлористую кислоту и ее соль. Среди приведенных выше хлоритов отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺсоли хлористой кислотыʺ, при условии, что эта соль является приемлемой для использования в фармакологии, и ее конкретные примеры включают хлорит натрия, хлорит калия, хлорит кальция, хлорит магния или тому подобное.

[0046]

В случае, когда настоящее средство содержит парабены, ʺпарабеныʺ включают парабен и его соль. Среди приведенных выше парабенов отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺсоли парабенаʺ, при условии, что эта соль является приемлемой для использования в фармакологии, и ее конкретные примеры включают этилпараоксибензоат, метилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат, изопропилпараоксибензоат, бутилпараоксибензоат, изобутилпараоксибензоат или тому подобное, предпочтительно метилпараоксибензоат и этилпараоксибензоат.

[0047]

В случае, когда настоящее средство содержит сорбаты, ʺсорбатыʺ включают сорбиновую кислоту и ее соль. Среди приведенных выше сорбатов отсутствуют какие-либо ограничения в отношении ʺсоли сорбиновой кислотыʺ, при условии, что эта соль является приемлемой для использования в фармакологии, и ее конкретные примеры включают сорбат калия или тому подобное.

[0048]

Дозированной формой настоящего средства является офтальмологический раствор.

Настоящее средство может содержать активный ингредиент(ы), отличный(е) от диквафосола или его соли, и предпочтительно содержит только диквафосол или его соль в качестве основного активного ингредиента.

[0049]

Настоящее средство содержит диквафосол или его соль в концентрации предпочтительно от 0,5 до 5% (масс./об.), более предпочтительно 1, 2, 3 или 4% (масс./об.), и наиболее предпочтительно 3% (масс./об.).

[0050]

Настоящее средство может быть получено путем использования веществ, выбранных из изотонических агентов, таких как хлорид натрия, хлорид калия, концентрированный глицерин или тому подобное; буферирующих агентов, таких как фосфат натрия, ацетат натрия, ε-аминокапроновая кислота или тому подобное; поверхностно-активных веществ, таких как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полиоксил 40 стеарат, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло или тому подобное; стабилизаторы, такие как цитрат натрия, динатрия эдетат или тому подобное, и pH может быть в пределах допустимого диапазона для офтальмологических препаратов, и обычно составляет интервал предпочтительно от 4 до 8. К настоящему средству может быть необязательно добавлен регулятор pH, такой как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия или тому подобное.

[0051]

Настоящее средство может наноситься на глаза от 1 до 10 раз в день, предпочтительно 2-8 раз в день, более предпочтительно 4-6 раз в день, и наиболее предпочтительно 6 раз в день.

[0052]

Далее приведены результаты фармакологических тестов и примеры получения, но эти примеры представлены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объема настоящего изобретения.

Примеры

[0053]

[Фармакологический тест 1] Тест на оценку эффекта увеличения NIBUT

Значения NIBUT офтальмологического раствора диквафосола исследовали на глазах, в которых стабильность слезной пленки была снижена в результате ношения гибких контактных линз.

[0054]

(Получение образца)

Офтальмологический раствор 1 получали в виде офтальмологического раствора диквафосола и использовали в данном тесте.

[0055]

Офтальмологический раствор 1:

Диквафосол натрия (3 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,2 г), хлорид натрия (0,39 г), хлорид калия (0,15 г), гидрат динатрийэдетата (0,01 г) и хлоргексидинглюконат (0,0025 г) растворяли в воде и доводили до конечного объема 100 мл, с последующим добавлением регулятора pH для доведения pH до 7,5.

[0056]

(Методика тестирования)

Значения NIBUT перед и спустя 15, 30, 45 и 60 минут после применения офтальмологического раствора 1 (20 мкл/глаз) измеряли на глазах яванских макак, которые носили гибкие контактные линзы (название продукта: Menicon Soft MA®), с системой наблюдения сухого глаза (DR-1, Kowa Co., Ltd.). В качестве контроля использовали (N=10-11 глаз) искусственный слезный раствор (название продукта: Soft Santear®).

[0057]

(Результаты)

Результаты тестирования показаны на фиг.1. Как ясно из фиг.1, когда офтальмологический раствор 1 наносили на глаза носивших гибкие контактные линзы, наблюдалось существенное увеличение NIBUT по сравнению с предварительным нанесением во всех временных точках измерения до 60 минут после нанесения. С другой стороны, увеличения NIBUT не наблюдалось на глазах с нанесенным искусственным слезным раствором.

[0058]

(Обсуждение)

На основе приведенных выше результатов, настоящее средство показало улучшение в уменьшении стабильности слезной пленки, вызванном ношением гибких контактных линз. Соответственно, настоящее средство полезно при лечении начала и/или обострения симптомов сухого глаза, вызванных ношением гибких контактных линз. То есть, настоящее средство может лечить сухость глаз путем нанесения на глаза пациентов с сухостью глаз, носящих гибкие контактные линзы. Кроме того, имеются сообщения, что ношение гибких контактных линз вызывает субъективные симптомы, такие как сухость глаз или неприятные ощущения в глазах. Считается, что это вызвано тем, что при ношении гибких контактных линз возникает истончение слезной пленки, которое приводит к уменьшению стабильности слезной пленки. Из представленных выше результатов следует, что настоящее средство улучшает уменьшение стабильности слезной пленки, вызванное ношением гибких контактных линз, так что оно полезно для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз.

[0059]

[Фармакологический тест 2] Тест 2 на оценку эффекта увеличения NIBUT

Значения NIBUT офтальмологического раствора диквафосола исследовали на глазах, в которых стабильность слезной пленки снизилась в результате ношения гибких контактных линз.

[0060]

(Получение образца)

Офтальмологический раствор 1 получали по методике, аналогично описанной в фармакологическом тесте 1, в виде офтальмологического раствора диквафосола и применяли в данном тесте.

[0061]

(Метод тестирования)

Значения NIBUT перед и спустя 5, 15, 30, 45 и 60 минут после применения офтальмологического раствора 1 (20 мкл/глаз) измеряли на глазах яванских макак, которые носили гибкие контактные линзы (название продукта: Menicon Soft MA®), с системой наблюдения сухого глаза (DR-1, Kowa Co., Ltd.). В качестве контроля использовали (N=11 глаз) искусственный слезный раствор (название продукта: Soft Santear®) и гиалуронат натрия (название продукта: Hyalein® мини офтальмологический раствор 0,1%).

[0062]

(Результаты)

Результаты тестирования показаны на фиг. 2. Как ясно из фиг.2, когда офтальмологический раствор 1 наносили на глаза носивших гибкие контактные линзы, наблюдалось существенное увеличение NIBUT в сравнении с предварительным нанесением во всех временных точках измерения до 60 минут после нанесения. С другой стороны, увеличения NIBUT не наблюдалось на глазах с нанесенным искусственным слезным раствором. Кроме того, хотя наблюдалось увеличение NIBUT спустя 5 минут после нанесения на глаза с нанесенным гиалуронатом натрия, его эффект увеличения был ниже, чем у офтальмологического раствора 1, и увеличение NIBUT не наблюдалось спустя 15 минут после нанесения и в последующий период.

[0063]

(Обсуждение)

На основе приведенных выше результатов, настоящее средство показало улучшение в уменьшении стабильности слезной пленки, вызванного ношением гибких контактных линз. Результаты тестирования показали, что в случае нанесения на глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзы, настоящее средство проявляет очень сильный эффект при лечении сухости глаза, больший эффект при лечении сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, чем Hyalein® мини офтальмологический раствор.

[0064]

[Фармакологический тест 3] Сравнительный тест на оценку эффекта увеличения NIBUT

Сравнительное исследование значения NIBUT проводили между настоящим офтальмологическим раствором и офтальмологическим раствором, содержащим бензалконий хлорид, на глазах, стабильность слезной пленки которых снизилась в результате ношения гибких контактные линз.

[0065]

(Получение образцов)

Офтальмологический раствор 1:

Офтальмологический раствор 1 получали как настоящий офтальмологический раствор по методике, аналогично описанной в фармакологическом тесте.

Офтальмологический раствор 2:

Офтальмологический раствор 2, в котором отсутствует консервант, получали как настоящий офтальмологический раствор. Более конкретно, диквафосол натрия (3 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,2 г), хлорид натрия (0,41 г), хлорид калия (0,15 г) и гидрат динатрий эдетата (0,01 г) растворяли в воде и доводили до конечного объема 100 мл, с последующим добавлением регулятора pH для доведения pH до 7,5.

Офтальмологический раствор 3:

Офтальмологический раствор 3, содержащий бензалконий хлорид, получали для использования в качестве сравнительного примера. Более конкретно, диквафосол натрия (3 г), гидрат гидрофосфата натрия (0,2 г), хлорид натрия (0,41 г), хлорид калия (0,15 г) и бензалконий хлорид (0,0075 г) растворяли в воде и доводили до конечного объема 100 мл, с последующим добавлением регулятора pH для доведения pH до 7,5. Офтальмологические растворы 1, 2 и 3 представляли собой офтальмологические растворы, которые содержали одну и ту же концентрацию активного ингредиента (диквафосол натрия). Кроме того, как офтальмологический раствор 1, так и офтальмологический раствор 3 представляли собой офтальмологические растворы, которые соответствуют стандартам японской Фармакопеи при тестировании на эффективность консервантов и обладают эквивалентной эффективностью консерванта.

[0066]

(Метод тестирования)

Значения NIBUT перед и спустя 30 минут после применения офтальмологических растворов 1-3 (20 мкл/глаз) измеряли на глазах яванских макак, которые носили гибкие контактные линзы (название продукта: Menicon Soft MA®), с системой наблюдения сухого глаза (DR-1, Kowa Co., Ltd.) (N=11 глаз).

[0067]

(Результаты)

Результаты тестирования показаны в таблице 1.

[0068]

Таблица 1
	Офтальмологический раствор 1	Офтальмологический раствор 2	Офтальмологический раствор 3
NIBUT (сек) перед применением	3,40	3,23	3,39
NIBUT (сек) после применения	8,20	8,67	6,25

[0069]

В результате измерений и сравнения значений NIBUT спустя 30 минут после применения офтальмологического раствора 1 или офтальмологического раствора 3, которые соответствуют стандартам японской Фармакопеи при тестировании на эффективность консервантов и обладают эквивалентной эффективностью консерванта, офтальмологический раствор 1 показал, что обладает более высоким эффектом увеличения NIBUT, чем офтальмологический раствор 3, содержащий бензалконий хлорид. Кроме того, офтальмологический раствор, не содержащий консерванта (офтальмологический раствор 2), также показал, что обладает более высоким эффектом увеличения NIBUT, чем офтальмологический раствор 3, содержащий бензалконий хлорид.

[0070]

(Обсуждение)

На основе приведенных выше результатов, настоящий офтальмологический раствор показал улучшение в уменьшении стабильности слезной пленки, вызванном ношением гибких контактных линз, большее, чем офтальмологический раствор, содержащий бензалконий хлорид.

[0071]

[Пример получения]

Несмотря на то, что далее предоставлено более подробное разъяснение препаратов настоящего изобретения с указанием их примеров, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами получения.

Пример получения 1: Офтальмологический раствор (3% (масс./об.)

На 100 мл

Диквафосол натрия	3 г
Гидрат гидрофосфата натрия	0,1-0,5 г
Хлорид натрия	0,01-1 г
Хлорид калия	0,01-1 г
Гидрат динатрий эдетата	0,0001-0,1 г
Хлоргексидинглюконат	0,0001-0,1 г
Полисорбат 80	0,0001-0,1 г
Стерильно чистая вода	достаточное количество

Диквафосол натрия и другие ингредиенты, перечисленные выше, добавляли в стерильно чистую воду и полностью смешивали таким образом, чтобы образовался офтальмологический раствор.

Промышленная применимость

[0072]

Офтальмологический раствор, содержащий тетранатриевую соль диквафосола и не содержащий бензалконий хлорид, предназначен для лечения начала и/или обострения симптомов сухого глаза при ношении гибких контактных линз.

1. Терапевтическое средство против сухости глаз, характеризуемое нанесением на глаза пациента с сухостью глаз, носящего гибкие контактные линзы, которое содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорида, где концентрация диквафосола или его соли составляет 3% (масс./об.).

2. Терапевтическое средство по п.1, которое содержит консервант, отличный от бензалкония хлорида.

3. Терапевтическое средство по п.2, где консервант, отличный от бензалкония хлорида, выбран из группы, состоящей по меньшей мере из хлоргексидинов, боратов, хлоритов, парабенов, сорбатов, хлорбутанола и бензетонийхлорида.

4. Терапевтическое средство по п.2 или 3, где консервантом, отличным от бензалкония хлорида, являются хлоргексидины.

5. Терапевтическое средство по п.1, где сухость глаза вызвана ношением контактных линз.

6. Офтальмологический раствор для улучшения стабильности слезной пленки, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорид, где концентрация диквафосола или его соли составляет 3% (масс./об.).

7. Офтальмологический раствор для лечения сухости глаз или неприятного ощущения в глазах, вызванных ношением гибких контактных линз, характеризуемый нанесением на глаза носящего гибкие контактные линзы, который содержит диквафосол или его соль в качестве активного ингредиента и не содержит бензалкония хлорид, где концентрация диквафосола или его соли составляет 3% (масс./об.).