Векторы фактора fviii на основе аденоассоциированных вирусов, соответствующие вирусные частицы и содержащие их терапевтические композиции

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для лечения гемофилии А, содержащую рекомбинантный вирус ААВ5-FVIII-SQ в концентрации от приблизительно 1E12 вг/мл до приблизительно 2E14 вг/мл, способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии А, способ уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, способ повышения экспрессии белка фактора VIII у субъекта, способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы определения отсутствия антител к капсиду ААВ5 в сыворотке указанного субъекта и введения вышеуказанной фармацевтической композиции, и способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы введения указанному субъекту фармацевтической композиции и, после введения указанной фармацевтической композиции, определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ5 в сыворотке указанного субъекта. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения гемофилии А. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 49 ил., 1 табл., 8 пр.

 

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/232242, поданной 24 сентября 2015 г., предварительной заявки на патент США № 62/323182, поданной 15 апреля 2016 г., и предварительной заявки на патент США № 62/365544, поданной 22 июля 2016 г., содержание каждой из которых полностью включено в данную заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В настоящем изобретении предложены кодирующие Фактор FVIII (FVIII) векторы на основе аденоассоциированного вируса (ААВ), включая кодирующие FVIII ААВ-векторы с высокой экспрессионной активностью и кодирующие FVIII ААВ-векторы, с которых экспрессируют полноразмерный или укороченный функциональный белок FVIII. В настоящем изобретении также предложены способы получения описанных в данной заявке кодирующих FVIII ААВ-векторов, кодирующих FVIII рекомбинантных ААВ-вирусных частиц, содержащих или экспрессирующих такие векторы, соответствующие содержащие их фармацевтические композиции и их применения в терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Аденоассоциированный вирус (ААВ) представляет собой малый неспособный к репликации безоболочечнный вирус животных, который инфицирует людей и некоторых других видов приматов. Благодаря некоторым свойствам ААВ-вируса, он является привлекательным средством доставки терапевтических белков путем генотерапии, включая, например, неспособность ААВ вызывать заболевания человека, индукцию слабого иммунного ответа и способность ААВ-векторов инфицировать как делящиеся, так и покоящиеся клетки без встраивания в геном клетки-хозяина. Генотерапевтические векторы с использованием ААВ успешно применяют в некоторых клинических испытаниях, например, для доставки фактора IX (FIX) человека в печень для лечения гемофилии B (Nathwani и др., New Engl. J. Med. 365:2357-2365, 2011).

[0004] Тем не менее, генотерапевтические ААВ-векторы все же имеют некоторые недостатки. В частности, емкость ААВ-векторов для клонирования ограничена как следствие емкости вируса для упаковки ДНК. Состоящий из одноцепочечной ДНК геном ААВ дикого типа составляет приблизительно 4,7 тысяч пар нуклеотидов (т.п.н.). На практике, геномы ААВ до приблизительно 5,0 т.п.н. оказываются полностью упакованными, т.е., в полноразмерном виде, в вирусные частицы ААВ. Учитывая требование, чтобы геном нуклеиновых кислот в ААВ-векторах содержал два инвертированных концевых повтора (ITR) ААВ длиной приблизительно 145 оснований, емкость упаковки ДНК ААВ-вектора такая, что в капсид можно заключить максимум приблизительно 4,4 т.п.н. кодирующей белок последовательности.

[0005] Вследствие такого ограничения размера большие терапевтические гены, т.е., гены длиной более чем приблизительно 4,4 т.п.н., как правило, не подходят для применения в ААВ-векторах. Одним из таких терапевтических генов является ген фактора VIII (FVIII), мРНК которого состоит приблизительно из 7,0 т.п.н. и кодирует полипептид из 2332 аминокислот, содержащий, от N-конца к C-концу, сигнальный пептид длиной 19 аминокислот и три больших домена (т.е., тяжелую цепь (или A-домен), центральный домен (или B-домен) и легкую цепь (или C-домен)). Одна стратегия, которую использовали, чтобы преодолеть ограничение по размеру FVIII для ААВ-вектора, состояла в применении двух ААВ-векторов, один из которых кодирует тяжелую цепь, или A-домен, и другой из которых кодирует легкую цепь, или C-домен (см., например, Coutu и др., патенты США с номерами 6221349, 6200560 и 7351577). Другая стратегия, позволяющая обойти данное ограничение по размеру, состояла в получении ААВ-векторов, кодирующих FVIII, в котором центральная часть, или B-домен, белка была удалена и заменена на линкер длиной 14 аминокислот, известный как последовательность SQ (Ward и др., Blood 117:798-807, 2011, и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013).

[0006] Хотя в литературе были описаны ААВ-векторы, содержащие геномы ААВ > 5,0 т.п.н., во многих из данных случаев 5'- или 3'-концы кодируемых генов оказывались укороченными (см. Hirsch и др., Molec. Ther. 18:6-8, 2010 и Ghosh и др., Biotech. Genet. Engin. Rev. 24:165-178, 2007). Тем не менее было показано, что в инфицированных ААВ клетках происходит гомологичная рекомбинация перекрывающихся фрагментов между нуклеиновыми кислотами, содержащими укороченный 5'-конец и укороченный 3'-конец, таким образом, что образуется ʺцелаяʺ нуклеиновая кислота, кодирующая большой белок, позволяя воссоздать функциональный полноразмерный ген.

[0007] Существует потребность в новых ААВ-векторах, кодирующих функциональный белок фактора VIII, и содержащих их рекомбинантных ААВ-вирусных частицах, полезных в генотерапевтических подходах для лечения гемофилии A. По этой причине, в настоящем изобретении предложены ААВ-векторы, которые кодируют функционально активный FVIII таким образом, что либо рекомбинантный ААВ-вирус вмещает в капсид полноразмерную нуклеиновую кислоту, кодирующую терапевтический белок, т.е., полностью упакованные кодирующие FVIII ААВ-векторы, тем самым позволяя избежать приведенных выше проблем геномов с превышенным размером, или по меньшей мере позволяет получить функционально активный белок фактора VIII, который может быть укороченным или неукороченным. В настоящем изобретении также предложено получение кодирующих FVIII ААВ-векторов с высокой активностью экспрессии FVIII. Наконец, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие кодирующие Фактор VIII ААВ-векторы и/или рекомбинантные кодирующие Фактор VIII ААВ-частицы/вирусы, содержащие любой из описанных в данной заявке кодирующих FVIII ААВ-векторов, соответствующие фармацевтические композиции и соответствующие способы введения для лечения гемофилии A у страдающих от нее субъектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Согласно настоящему изобретению предложены ААВ-векторы, кодирующие функционально активный FVIII (называемые в данной заявке ʺFVIII-ААВ-векторамиʺ). Рекомбинантные ААВ-векторы согласно настоящему изобретению включают не встречающиеся в природе производные ААВ-вируса, в которые встроили последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие функциональный белок FVIII. Длина геномов, кодирующих функционально активный FVIII, предпочтительно составляет не более 7,0 т.п.н., более предпочтительно не более 6,5 т.п.н., еще более предпочтительно не более 6,0 т.п.н., еще более предпочтительно не более 5,5 т.п.н., еще более предпочтительно не более 5,0 т.п.н., при этом функция промотора усилена.

[0009] В данной заявке ʺфункционально активный FVIIIʺ представляет собой белок FVIII, который обладает функциональностью белка FVIII дикого типа in vitro, когда экспрессируется в культивируемых клетках, или in vivo, когда экспрессируется в клетках или тканях организма. Это включает, например, функциональное участие в каскаде свертывания крови и/или снижение времени, которое требуется для свертывания крови, у субъекта, страдающего от гемофилии A. FVIII дикого типа участвует в свертывании крови посредством каскада свертывания крови, действуя как кофактор для активированного FIX (FIXa), который в присутствии ионов кальция и фосфолипидов образует комплекс, который превращает Фактор X (FX) в активированный FX (FXa). Соответственно, функционально активный FVIII может образовывать комплекс с FIXa, который может превращать FX в FXa. Один пример функционально активного белка FVIII представляет собой белок SQ FVIII, описанный в WO 2015/038625, который включен в данную заявку посредством ссылки.

[0010] В данной заявке ʺААВ-векторʺ относится к нуклеиновым кислотам, либо одноцепочечным, либо двухцепочечным, содержащим последовательность 5'-инвертированного концевого повтора (ITR) ААВ и 3'-ITR ААВ, фланкирующие кодирующую белок последовательность (предпочтительно последовательность, кодирующую функциональный Фактор VIII), функционально связанную с регулирующими транскрипцию элементами, которые гетерологичны для генома ААВ-вируса, т.е., с одним или более промоторами и/или энхансерами, и необязательно последовательность полиаденилирования и/или один или более интронов, вставленных между экзонами кодирующей белок последовательности. Одноцепочечный ААВ-вектор относится к нуклеиновым кислотам, которые присутствуют в геноме ААВ-вирусной частицы, и может представлять собой либо смысловую цепь, либо антисмысловую цепь последовательностей нуклеиновых кислот, описанных в данной заявке. Размер таких одноцепочечных нуклеиновых кислот представлен в основаниях. Двухцепочечный ААВ-вектор относится к нуклеиновым кислотам, которые присутствуют в ДНК плазмид, например, pUC19, или в геноме двухцепочечного вируса, например, бакуловируса, используемым для экспрессии или переноса нуклеиновых кислот ААВ-вектора. Размер таких двухцепочечных нуклеиновых кислот представлен в парах оснований (п.о.).

[0011] Термин ʺинвертированный концевой повтор (ITR)ʺ в данной заявке относится к известным в данной области участкам, находящимся на 5'- и 3'-концах генома ААВ, которые функционируют в цис-положении как точки начала репликации ДНК и как сигналы упаковки для генома вируса. ITR ААВ, вместе с участком, кодирующим rep ААВ, позволяют эффективное вырезание, высвобождение и встраивание последовательности нуклеотидов, вставленной между двумя фланкирующими ITR, в геном клетки-хозяина. Последовательности некоторых связанных с ААВ ITR описаны в Yan и др., J. Virol. 79(1):364-379 (2005), который полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Последовательности ITR, которые можно применять в данной заявке, могут представлять собой полноразмерные ITR ААВ дикого типа или их фрагменты, у которых сохранилась способность функционировать, или могут представлять собой варианты последовательности полноразмерных ITR ААВ дикого типа, которые способны функционировать в цис-положении как точки начала репликации. ITR ААВ, полезные для применения в рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторах согласно настоящему изобретению, можно получить из любого известного серотипа ААВ, и в некоторых предпочтительных вариантах реализации можно получить из серотипа ААВ2 или ААВ5.

[0012] ʺРегулирующий транскрипцию элементʺ относится к последовательности нуклеотидов гена, участвующей в регуляции транскрипции гена, включая последовательности промотора, плюс элементы ответа, активатора и энхансера для связывания факторов транскрипции, чтобы способствовать связыванию РНК-полимеразы и вызвать экспрессию, и последовательности оператора или сайленсера, с которыми связываются репрессорные белки, чтобы блокировать посадку РНК-полимеразы и предотвратить экспрессию. Термин ʺспецифичный для печени регулирующий транскрипцию элементʺ относится к регуляторному элементу, который модулирует экспрессию гена, в частности, в ткани печени. Примеры специфичных для печени регуляторных элементов включают, но не ограничены перечисленными: промотор гена транстиретина мыши (mTTR), промотор эндогенного фактора VIII человека (F8), промотор альфа-1-антитрипсина (hAAT) человека и их активные фрагменты, минимальный промотор альбумина человека и промотор альбумина мыши. Также предложены энхансеры, полученные из участков связывания специфичных для печени факторов транскрипции, такие как EBP, DBP, HNF1, HNF3, HNF4, HNF6 с Enh1.

[0013] В одном варианте реализации ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую функционально активный белок FVIII, в котором B-домен заменен на последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот. Последовательность SQ описана в Ward и др., Blood 117:798-807, 2011, McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013, WO 2013/186563 и WO 2015/038625. Последовательность кодирующей области FVIII может представлять собой кодон-оптимизированную кодирующую FVIII последовательность (см., например, WO 2011/005968, опубликованный 13 января 2011 г., WO 2015/038625, опубликованный 19 марта 2015 г., и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013, содержание каждого из которых полностью включено в данную заявку посредством ссылки). В предпочтительном варианте реализации нуклеиновая кислота, кодирующая указанный функционально активный белок FVIII человека, указанного ААВ-вектора или рекомбинантной ААВ-вирусной частицы состоит из нуклеотидов с 403 по 4776 из последовательности SEQ ID NO: 1. Данную последовательность в настоящей заявке обозначают "FVIII - SQ".

[0014] В первом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 1, который схематически изображен на фигуре 2A, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 1.

[0015] Во втором аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 1S, который схематически изображен на фигуре 2B, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 2.

[0016] В третьем аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 2S, который схематически изображен на фигуре 2C, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 3.

[0017] В четвертом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 3S, который схематически изображен на фигуре 2D, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 4.

[0018] В другом варианте реализации рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую функциональный FVIII, в котором нет всего B-домена, включая последовательность SQ, и a3-домена, который расположен непосредственно с N-конца от легкой цепи или C-домена. Последовательность кодирующей области FVIII может представлять собой кодон-оптимизированную последовательность (см., например, WO 2011/005968, опубликованный 13 января 2011 г., WO 2015/038625, опубликованный 19 марта 2015 г., и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013).

[0019] В первом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 4, который схематически изображен на фигуре 3A, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 5.

[0020] Во втором аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 5, который схематически изображен на фигуре 3B, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 6.

[0021] В третьем аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 6, который схематически изображен на фигуре 3C, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 7.

[0022] В четвертом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит Proto 7, который схематически изображен на фигуре 3D, и включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 8.

[0023] В других вариантах реализации рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит нуклеиновую кислоту, содержащую 5'-концевой инвертированный повтор (ITR) ААВ2 (который может быть модифицирован или может не быть модифицирован как известно в данной области), специфичную для печени регулирующую транскрипцию область, кодон-оптимизированную область, кодирующую функционально активный FVIII, необязательно один или более интронов, последовательность полиаденилирования и 3'-ITR ААВ2 (который может быть модифицирован или может не быть модифицирован, как известно в данной области). В предпочтительном варианте реализации специфичная для печени регулирующая транскрипцию область включает укороченную последовательность энхансера ApoE, проксимальный промотор альфа-антитрипсина человека (hAAT) из 186 оснований, включая 42 основания 5'-нетранслируемой области (НТО), и один или более энхансеров, выбранных из группы, состоящей из: (i) энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований, (ii) дистального участка X промотора AAT человека из 32 оснований и (iii) 80 дополнительных оснований дистального элемента проксимального промотора AAT человека; и кодон-оптимизированную область, кодирующую функционально активный FVIII, кодирующую вариант FVIII - SQ. В другом предпочтительном варианте реализации специфичная для печени регулирующая транскрипцию область включает последовательность энхансера α1-микроглобулина и проксимальный промотор альфа-антитрипсина человека (AAT) из 186 оснований.

[0024] В первом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100ATG, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 9.

[0025] Во втором аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100ATG bGH poly A, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 10.

[0026] В третьем аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит последовательность конструкции 100ATG short bGH polyA, представленную в SEQ ID NO: 11.

[0027] В четвертом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103ATG, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 12.

[0028] В пятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103ATG short bGH poly A, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 13.

[0029] В шестом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 105ATG bGH poly A, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 14.

[0030] В седьмом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию DC172ATG FVIII, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 15.

[0031] В восьмом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию DC172ATG FVIII hAAT, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 16.

[0032] В девятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию DC172 2xHCR ATG FVIII, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 17.

[0033] В десятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию DC172 2xHCR ATG FVIII hAAT, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 18.

[0034] В одиннадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 2x SerpinA hAAT ATG FVIII, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 19.

[0035] В двенадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 2x SerpinA hAAT ATG FVIII 2x μ-globulin enhancer, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 20.

[0036] В тринадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100ATG short polyA 2x μ-globulin enhancer, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 21.

[0037] В четырнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию Factor VIII-BMN001, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 22.

[0038] В пятнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению включает последовательность конструкции Factor VIII-BMN002, представленную в SEQ ID NO: 23.

[0039] В шестнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 99, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 24.

[0040] В семнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 25.

[0041] В восемнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100 reverse orientation, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 26.

[0042] В девятнадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100AT, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 27.

[0043] В двадцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100AT 2x MG, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 28.

[0044] В двадцать первом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100AT 2x MG bGH polyA, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 29.

[0045] В двадцать втором аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100AT 2x MG (reverse) bGH polyA, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 30.

[0046] В двадцать третьем аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100 bGH polyA, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 31.

[0047] В двадцать четвертом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 100-400, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 32.

[0048] В двадцать пятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 101, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 33.

[0049] В двадцать шестом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит последовательность конструкции 102, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 34.

[0050] В двадцать седьмом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 35.

[0051] В двадцать девятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103 reverse orientation, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 36.

[0052] В тридцатом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103AT, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 37.

[0053] В тридцать первом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103AT 2xMG, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 38.

[0054] В тридцать втором аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103AT 2xMG bGH polyA, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 39.

[0055] В тридцать третьем аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 103 bGH polyA, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 40.

[0056] В тридцать четвертом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 104, содержащую нуклеиновую кислоту, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 41.

[0057] В тридцать пятом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 105, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 42.

[0058] В тридцать шестом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 106, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 43.

[0059] В тридцать седьмом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит конструкцию 106AT, включающую последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 44.

[0060] В тридцать восьмом аспекте рекомбинантный ААВ-вектор согласно настоящему изобретению содержит p-100 ATGB, которая включает последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 45.

[0061] В других дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения предложены векторные конструкции, кодирующие функциональный полипептид фактора VIII, при этом указанные конструкции содержат один или более из отдельных элементов описанных выше конструкций и их комбинации, в одной или более различных ориентациях. В настоящем изобретении также предложены описанные выше конструкции в противоположной ориентации. В настоящем изобретении также предложены рекомбинантные вирусные частицы ААВ, содержащие описанные в данной заявке кодирующие FVIII ААВ-векторы, и их применение для лечения гемофилии A.

[0062] Длина указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению в одноцепочечной форме составляет менее чем приблизительно 7,0 т.п.н., или составляет менее чем 6,5 т.п.н., или составляет менее чем 6,4 т.п.н., или составляет менее чем 6,3 т.п.н., или составляет менее чем 6,2 т.п.н., или составляет менее чем 6,0 т.п.н., или составляет менее чем 5,8 т.п.н., или составляет менее чем 5,6 т.п.н., или составляет менее чем 5,5 т.п.н., или составляет менее чем 5,4 т.п.н., или составляет менее чем 5,4 т.п.н., или составляет менее чем 5,2 т.п.н. или составляет менее чем 5,0 т.п.н. Длина указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению в одноцепочечной форме находится в диапазоне от приблизительно 5,0 т.п.н. до приблизительно 6,5 т.п.н., или в диапазоне от приблизительно 4,8 т.п.н. до приблизительно 5,2 т.п.н., или от 4,8 т.п.н. до 5,3 т.п.н., или в диапазоне от приблизительно 4,9 т.п.н. до приблизительно 5,5 т.п.н., или от приблизительно 4,8 т.п.н. до приблизительно 6,0 т.п.н., или приблизительно от 5,0 т.п.н. до 6,2 т.п.н. или от приблизительно 5,1 т.п.н. до приблизительно 6,3 т.п.н., или от приблизительно 5,2 т.п.н. до приблизительно 6,4 т.п.н., или от приблизительно 5,5 т.п.н. до приблизительно 6,5 т.п.н.

[0063] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы получения рекомбинантных частиц аденоассоциированного вируса (ААВ), содержащих любые из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению. Указанные способы включают этапы культивирования клетки, которая была трансфицирована любым из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению (соединенных с различными генами ААВ cap и rep), и извлечения кодирующих FVIII рекомбинантных ААВ-вирусных частиц из супернатанта трансфицированной клетки.

[0064] Клетки согласно настоящему изобретению, полезные для получения рекомбинантного ААВ, представляют собой клетки любого типа, восприимчивые к инфицированию бакуловирусом, включая клетки насекомых, такие как High Five, Sf9, Se301, SeIZD2109, SeUCR1, Sf9, Sf900+, Sf21, BTI-TN-5B1-4, MG-1, Tn368, HzAm1, BM-N, Ha2302, Hz2E5 и Ao38. Предпочтительные клетки млекопитающих могут представлять собой HEK293, HeLa, CHO, NS0, SP2/0, PER.C6, Vero, RD, BHK, HT 1080, A549, Cos-7, ARPE-19 и MRC-5.

[0065] Согласно настоящему изобретению также предложена рекомбинантная вирусная частица, содержащая любые из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, или любая вирусная частица, полученная с помощью упомянутых выше способов согласно настоящему изобретению.

[0066] "ААВ-вирион", или "ААВ-вирусная частица", или "ААВ-векторная частица", или "ААВ-вирус" относится к вирусной частице, состоящей из по меньшей мере одного капсидного белка ААВ и заключенного в капсид полинуклеотидного ААВ-вектора, описанного в данной заявке. Если указанная частица содержит гетерологичный полинуклеотид (т.е. полинуклеотид, отличный от генома ААВ дикого типа, такой как трансген, который нужно доставить в клетку млекопитающего), то ее обычно называют "ААВ-векторной частицей" или просто "ААВ-вектором". Таким образом, получение ААВ-векторных частиц обязательно включает получение ААВ-вектора, так как такой вектор содержится внутри ААВ-векторной частицы.

[0067] Согласно настоящему изобретению также предложены клетки, содержащие любые из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, и вирусные частицы, продуцируемые данными клетками согласно настоящему изобретению.

[0068] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы лечения пациента, страдающего от гемофилии A, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества любого из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы, полученной с помощью способа согласно настоящему изобретению.

[0069] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы повышения уровней белка FVIII в кровотоке у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение указанному субъекту любого из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы, полученной с помощью способа согласно настоящему изобретению.

[0070] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы индукции экспрессии белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение указанному субъекту любого из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, или вирусных частиц согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы, полученной с помощью способа согласно настоящему изобретению.

[0071] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы повышения экспрессии белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение указанному субъекту любого из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению, или вирусных частиц согласно настоящему изобретению, или вирусной частицы, полученной с помощью способа согласно настоящему изобретению.

[0072] Согласно настоящему изобретению также предложен любой из способов согласно настоящему изобретению, дополнительно включающий этап определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен любой из способов согласно настоящему изобретению, дополнительно включающий этап введения эффективного количества кортикостероида указанному субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.

[0073] В дополнительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено применение любого из указанных ААВ-векторов согласно настоящему изобретению или рекомбинантных вирусных частиц ААВ согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гемофилии A. В одном аспекте указанное лекарственное средство содержит количество ААВ-вектора или рекомбинантной кодирующей FVIII ААВ-вирусной частицы, которые экспрессируют FVIII человека в количестве, эффективном для лечения гемофилии A. Согласно настоящему изобретению также предложено любое из применений согласно настоящему изобретению, в котором после введения лекарственного средства определяют отсутствие или присутствие антител к капсиду ААВ в сыворотке субъекта. Если определили, что в сыворотке субъекта есть антитела к капсиду ААВ, то применяют эффективное количество кортикостероида для получения лекарственного средства для введения указанному субъекту, в сыворотке которого есть антитела к капсиду ААВ.

[0074] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая любой из указанных ААВ-векторов или рекомбинантных ААВ-вирусных частиц согласно настоящему изобретению для лечения гемофилии A. В одном аспекте указанная композиция содержит ААВ-вектор или рекомбинантные ААВ-вирусные частицы, которые экспрессируют FVIII человека, в количестве, эффективном для лечения гемофилии A. Кроме того, любую из композиций согласно настоящему изобретению вводят вместе с эффективным количеством кортикостероида субъекту, в сыворотке которого определили присутствие антител к капсиду ААВ после введения указанной композиции.

[0075] В другом варианте реализации ААВ-векторы согласно настоящему изобретению применяют для получения ААВ-вирусных частиц, которые полезны для лечения пациента, страдающего от гемофилии A.

[0076] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-вирусные частицы, описанные в данной заявке. В частности, в некоторых аспектах, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, буферное вещество, изотонический агент, объемообразующий агент и поверхностно-активное вещество. В особенно предпочтительных вариантах реализации указанные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат ААВ5-FVIII-SQ, p-100 ATGB или любой из других описанных в данной заявке векторов и/или стабильны при хранении при ≤ 65°C в течение по меньшей мере 2 недель. В других дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 1,42 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации приблизительно 1,38 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в жидкой форме и могут содержать кодирующую FVIII ААВ-вирусную частицу при концентрации от приблизительно 1E12 векторных геномов (вг)/мл до приблизительно 2E14 вг/мл, более предпочтительно при концентрации приблизительно 2E13 вг/мл. В одном варианте реализации указанные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению полезны для внутривенного введения человеку, страдающему от гемофилии A.

[0077] В настоящем изобретении также предложены способы лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, которые включают этап введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, который необязательно может входить в состав описанной выше композиции. В предпочтительном варианте реализации субъект, страдающий от гемофилии A, представляет собой человека. В одном варианте реализации рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. В одном варианте реализации этап введения осуществляют путем внутривенного (в/в) введения. В некоторых аспектах настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации указанное терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса, которое вводят субъекту, составляет по меньшей мере 2E13 вг/кг массы тела, иногда по меньшей мере 6E13 вг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации, дополнительно к введению терапевтически эффективного количества кодирующего FVIII ААВ-вируса, указанного субъекта лечат кортикостероидом либо профилактически, либо терапевтически, либо профилактически и терапевтически, чтобы предупредить и/или лечить любую гепатотоксичность, связанную с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. В одном варианте реализации ассоциированную гепатотоксичность измеряют путем сравнения исходных (т.е., до введения дозы FVIII-ААВ) уровней аланин-аминотрансферазы (АЛТ) с уровнями АЛТ после лечения, при этом повышение уровней АЛТ после введения дозы свидетельствует об ассоциированной гепатотоксичности. Профилактическое лечение кортикостероидом относится к введению кортикостероида для предотвращения гепатотоксичности и/или для предотвращения повышения измеренных уровней АЛТ у субъекта. Терапевтическое лечение кортикостероидом относится к введению кортикостероида для уменьшения гепатотоксичности, вызванной введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, и/или для уменьшения повышенной концентрации АЛТ в кровотоке у субъекта, вызванной введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. В некоторых вариантах реализации профилактическое или терапевтическое лечение кортикостероидами может включать введение субъекту по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более мг кортикостероида в сутки. В некоторых вариантах реализации профилактическое или терапевтическое лечение субъекта кортикостероидами можно проводить в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель.

[0078] В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, для применения для лечения субъекта, страдающего от гемофилии A. В одном варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. В другом варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус содержит вектор p-100 ATGB. Указанная композиция необязательно может быть приготовлена, как описано выше. В некоторых вариантах реализации композиции, содержащие терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса, вводят вместе с композицией, содержащей профилактический и/или терапевтический кортикостероид, для применения для предупреждения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. Композиция для профилактического или терапевтического лечения кортикостероидами может содержать суточную дозу кортикостероида, равную по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более мг. В некоторых вариантах реализации композиции, содержащие профилактический или терапевтический кортикостероид, можно вводить в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель.

[0079] В настоящем изобретении также предложено применение терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от гемофилии A. В некоторых вариантах реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ или вирус, содержащий вектор p-100 ATGB. Указанное лекарственное средство необязательно может входить в состав описанной композиции. В предпочтительном варианте реализации субъект, страдающий от гемофилии A, представляет собой человека. В одном варианте реализации лекарственное средство вводят путем внутривенного (в/в) введения. В одном аспекте настоящего изобретения введение лекарственного средства приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 16 недель или более после введения. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство также содержит профилактический и/или терапевтический кортикостероид для предотвращения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. Указанное лекарственное средство, содержащее кортикостероид для профилактического или терапевтического лечения, может содержать по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более мг кортикостероида в сутки. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство, содержащее кортикостероид для профилактического или терапевтического лечения, можно вводить в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель.

[0080] В настоящем изобретении также предложены способы уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, которые включают этап введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, описанного в данной заявке, который необязательно может входить в состав описанной выше композиции. В предпочтительном варианте реализации субъект, страдающий от гемофилии A, представляет собой человека. В одном варианте реализации этап введения осуществляют путем внутривенного (в/в) введения. В некоторых вариантах реализации этап введения осуществляют по меньшей мере приблизительно за 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или более недель до эпизода кровотечения. В одном аспекте настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации, дополнительно к введению терапевтически эффективного количества кодирующего FVIII ААВ-вируса, указанного субъекта лечат кортикостероидом либо профилактически, либо терапевтически, либо профилактически и терапевтически, чтобы предупредить и/или лечить любую гепатотоксичность, связанную с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше.

[0081] В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, для применения для уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A. В одном варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. Указанная композиция необязательно может быть получена, как описано выше. В предпочтительном варианте реализации субъект, страдающий от гемофилии A, представляет собой человека. Указанную композицию можно вводить до эпизода кровотечения. В одном варианте реализации композицию вводят путем внутривенного (в/в) введения до эпизода кровотечения. В одном аспекте настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации композиции, содержащие терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса для применения для уменьшения времени кровотечения вводят вместе с композицией, содержащей профилактический и/или терапевтический кортикостероид, для применения для предупреждения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше.

[0082] Согласно настоящему изобретению также предложен любой из способов уменьшения времени кровотечения, дополнительно включающий этап определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен любой из способов уменьшения времени кровотечения, дополнительно включающий этап введения эффективного количества кортикостероида указанному субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.

[0083] В настоящем изобретении также предложено применение терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса для получения лекарственного средства для уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A. В одном варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. Указанное лекарственное средство необязательно может входить в состав описанной выше композиции. В предпочтительном варианте реализации субъект, страдающий от гемофилии A, представляет собой человека. Указанное лекарственное средство можно вводить до эпизода кровотечения. В одном варианте реализации лекарственное средство вводят путем внутривенного (в/в) введения до эпизода кровотечения. В одном аспекте настоящего изобретения введение лекарственного средства приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации введение лекарственного средства приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, содержащие терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса, для уменьшения времени кровотечения также содержат профилактический и/или терапевтический кортикостероид для предотвращения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше. Кроме того, любую из композиций согласно настоящему изобретению для применения для уменьшения времени кровотечения вводят вместе с эффективным количеством кортикостероида субъекту, в сыворотке которого определили присутствие антител к капсиду ААВ после введения указанной композиции.

[0084] В настоящем изобретении также предложены способы индукции экспрессии функционального белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта, которые включают этап введения указанному субъекту рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, описанного в данной заявке, который необязательно может входить в состав описанной выше композиции, при этом такое введение приводит к повышенной экспрессии функционального белка FVIII или повышенным концентрациям функционального белка FVIII в кровотоке у субъекта. В предпочтительном варианте реализации нуждающийся в лечении субъект представляет собой человека. В одном варианте реализации этап введения осуществляют путем внутривенного (в/в) введения. В одном аспекте настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации, дополнительно к введению кодирующего FVIII ААВ-вируса, указанного субъекта лечат кортикостероидом либо профилактически, либо терапевтически, либо профилактически и терапевтически, чтобы предупредить и/или лечить любую гепатотоксичность, связанную с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше. Кроме того, в любом из применений согласно настоящему изобретению после введения лекарственного средства для уменьшения времени кровотечения определяют отсутствие или присутствие антител к капсиду ААВ в сыворотке субъекта. Если определили, что в сыворотке субъекта есть антитела к капсиду ААВ, то предполагается применение эффективного количества кортикостероида для получения лекарственного средства для введения указанному субъекту, в сыворотке которого есть антитела к капсиду ААВ.

[0085] В настоящем изобретении также предложены способы повышения экспрессии белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта, которые включают этап введения указанному субъекту рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, описанного в данной заявке, который необязательно может входить в состав описанной выше композиции, при этом такое введение приводит к повышенной экспрессии функционального белка FVIII или повышенным концентрациям функционального белка FVIII в кровотоке у субъекта. В предпочтительном варианте реализации нуждающийся в лечении субъект представляет собой человека. В одном варианте реализации этап введения осуществляют путем внутривенного (в/в) введения. В одном аспекте настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации дополнительно к введению кодирующего FVIII ААВ-вируса, указанного субъекта лечат кортикостероидом либо профилактически, либо терапевтически, либо профилактически и терапевтически, чтобы предупредить и/или лечить любую гепатотоксичность, связанную с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше.

[0086] В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, для применения для повышения или индукции экспрессии белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта. В одном варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. Указанная композиция необязательно может быть получена, как описано выше. В предпочтительном варианте реализации нуждающийся в лечении субъект представляет собой человека, страдающего от гемофилии A. Указанную композицию можно вводить до эпизода кровотечения. В одном варианте реализации композицию вводят путем внутривенного (в/в) введения до эпизода кровотечения. В одном аспекте настоящего изобретения этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации этап введения приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации композиции, содержащие терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса для применения для повышения или индукции экспрессии белка FVIII, вводят вместе с композицией, содержащей профилактический и/или терапевтический кортикостероид, для применения для предупреждения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше.

[0087] В настоящем изобретении также предложено применение терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса для получения лекарственного средства для повышения или индукции экспрессии белка FVIII у нуждающегося в этом субъекта. В одном варианте реализации нуждающийся в лечении субъект представляет собой человека, страдающего от гемофилии A. В одном варианте реализации кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ. Указанное лекарственное средство необязательно может входить в состав описанной выше композиции. Указанное лекарственное средство можно вводить до эпизода кровотечения. В одном варианте реализации лекарственное средство вводят путем внутривенного (в/в) введения до эпизода кровотечения. В одном аспекте настоящего изобретения введение лекарственного средства приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта. В некоторых вариантах реализации введение лекарственного средства приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл белка фактора VIII в кровотоке у субъекта через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более недель после введения. В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, содержащие терапевтически эффективное количество кодирующего FVIII ААВ-вируса для повышения или индукции экспрессии белка FVIII, также содержат профилактический и/или терапевтический кортикостероид для предотвращения и/или лечения любой гепатотоксичности, связанной с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, как описано выше.

[0088] В настоящем изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) определения отсутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта, и (ii) введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.

[0089] В настоящем изобретении также предложено применение терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, при этом антитела к капсиду ААВ отсутствуют в сыворотке субъекта.

[0090] В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, для применения для лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, при этом антитела к капсиду ААВ отсутствуют в сыворотке субъекта.

[0091] В настоящем изобретении также предложен способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, и, (ii) после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта. В одном варианте реализации указанный способ дополнительно включает этап введения эффективного количества кортикостероида субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.

[0092] В настоящем изобретении предложено применение терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса для получения лекарственного средства для лечения гемофилии A, при этом после введения лекарственного средства определяют отсутствие или присутствие антител к капсиду ААВ в сыворотке субъекта. Если определили, что в сыворотке субъекта есть антитела к капсиду ААВ, то применяют эффективное количество кортикостероида для получения лекарственного средства для введения указанному субъекту, в сыворотке которого есть антитела к капсиду ААВ. В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ для лечения гемофилии A, при этом указанную композицию вводят вместе с эффективным количеством кортикостероида субъекту, в сыворотке которого определили присутствие антител к капсиду ААВ после введения указанной композиции.

[0093] Другие варианты реализации настоящего изобретения будут очевидны для специалиста в данной области после прочтения настоящего описания патента.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0094] На фигуре 1 представлено схематическое изображение типичного кодирующего FVIII рекомбинантного ААВ-вектора. Слева направо, указанный вектор содержит последовательность 5'-ITR ААВ2, последовательность ААВ2-вируса дикого типа, последовательность энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований, последовательность дистального участка X промотора AAT человека из 32 оснований, последовательность промотора AAT человека из 186 оснований, которая содержит последовательность 5'-НТО из 42 оснований, кодон-оптимизированную последовательность SQ FVIII человека, синтетическую последовательность полиаденилирования Proudfoot из 49 оснований, последовательность ААВ2-вируса дикого типа и последовательность 3'-ITR ААВ2 (см. WO 2011/005968, опубликованный 13 января 2011 г., который полностью включен в данную заявку посредством ссылки, и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013). Длина данного вектора составляет 5081 основание.

[0095] На фигуре 2A - фигуре 2D представлены схематические изображения некоторых рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению: (A) Proto 1, (B) Proto 1S, (C) Proto 2S и (D) Proto 3S.

[0096] На фигуре 3A - фигуре 3D представлены схематические изображения некоторых рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению: (A) Proto 4, (B) Proto 5, (C) Proto 6 и (D) Proto 7.

[0097] На фигуре 4A - фигуре 4JJ представлены схематические изображения некоторых рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению. (A) Конструкция 100ATG, (B) конструкция 100ATG bGH polyA, (C) конструкция 100ATG short bGH poly A, (D) конструкция 103ATG, (E) конструкция 103ATG short bGH poly A, (F) конструкция 105ATG bGH polyA, (G) конструкция DC172ATG FVIII, (H) конструкция DC172ATG FVIII hAAT, (I) конструкция DC172 2xHCR ATG FVIII, (J) конструкция DC172 2xHCR ATG FVIII hAAT, (K) конструкция 2x SerpinA hAAT ATG FVIII, (L) конструкция 2x SerpinA hAAT ATG FVIII 2x μ-globulin enhancer, (M) конструкция 100ATG short bGH poly A 2x μ-globulin enhancer, (N) конструкция Factor VIII-BMN001, (O) конструкция Factor VIII-BMN002, (P) конструкция 99, (Q) конструкция 100, (R) конструкция 100 reverse orientation, (S) конструкция 100AT, (T) конструкция 100AT 2x MG, (U) конструкция 100AT 2x MG bGH polyA, (V) конструкция 100AT 2x MG (reverse) bGH poly A, (W) конструкция 100 bGH poly A, (X) конструкция 100-400, (Y) конструкция 101, (Z) конструкция 102, (AA) конструкция 103, (BB) конструкция 103 reverse orientation, (CC) конструкция 103AT, (DD) конструкция 103AT 2x MG, (EE) конструкция 103AT 2x MG bGH poly A, (FF) конструкция 103 bGH poly A, (GG) конструкция 104, (HH) конструкция 105, (II) конструкция 106 и (JJ) конструкция 106AT.

[0098] На фигуре 5 представлены результаты оценки рекомбинантных кодирующих FVIII конструкций Proto ААВ на мышах Rag2 и продемонстрировано, что конструкции вируса Proto трансдуцируют FVIII аналогично вектору, показанному на фигуре 1, при этом ось y представляет нг/мл белка FVIII, которые определили с помощью анализа ELISA.

[0099] На фигуре 6 продемонстрировано, что различные рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-конструкции согласно настоящему изобретению вызывают экспрессию белка FVIII in vivo, что измеряли в анализе гидродинамической инъекции в хвостовую вену мыши.

[00100] На фигуре 7 продемонстрировано, что различные рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-конструкции согласно настоящему изобретению вызывают экспрессию белка FVIII in vivo, что измеряли в анализе гидродинамической инъекции в хвостовую вену мыши.

[00101] На фигуре 8 продемонстрировано, что различные рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-конструкции согласно настоящему изобретению вызывают экспрессию белка FVIII in vivo, что измеряли в анализе гидродинамической инъекции в хвостовую вену мыши.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00102] Согласно настоящему изобретению предложены ААВ-векторы, кодирующие функционально активный FVIII, например, полностью упакованные кодирующие FVIII ААВ-векторы или кодирующие FVIII ААВ-векторы с высокой экспрессионной активностью. Рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы согласно настоящему изобретению обеспечивают повышенную экспрессию трансгена, а также повышенный выход продукции ААВ-вируса и упрощенную очистку. Введение одного или более интронов в кодирующую белок FVIII область повышает экспрессию. Изменение конфигурации количества и расположения энхансеров также повышает экспрессию.

Пример кодирующего FVIII ААВ-вектора.

[00103] Пример рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вектора, показанного на фигуре 1, который подробно описан в WO 2011/005968, опубликованном 13 января 2011 г., который полностью включен в данную заявку посредством ссылки, и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013, представляет собой кодирующий FVIII ААВ-вектор с превышенным размером, т.е., больше 5,0 т.п.н. На фигуре 1 показано, что данный кодирующий FVIII ААВ-вектор содержит, слева направо, последовательность 5'-ITR серотипа ААВ 2 (ААВ2), последовательность вируса, полученную из ААВ2 дикого типа, энхансерный элемент аполипопротеина E (ApoE)/C1 человека из 34 оснований, дистальный участок X промотора альфа-антитрипсина (AAT) человека из 32 оснований, промотор AAT человека (hAAT) из 186 оснований, включая последовательность 5'-нетранслируемой области (НТО) из 42 оснований, кодон-оптимизированную последовательность FVIII человека, в которой B-домен FVIII замещен на последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот, синтетическую последовательность полиаденилирования Proudfoot из 49 оснований, последовательность вируса, полученную из ААВ2 дикого типа, и последовательность 3'-ITR ААВ2. Длина данного вектора составляет 5081 основание и, как показано в WO 2011/005968, он экспрессирует функционально активный FVIII как in vitro, так и in vivo.

Векторы Proto 1, Proto 1S, Proto 2S и Proto 3S.

[00104] Для того, чтобы избежать проблем, связанных ААВ-векторами с превышенным размером, и/или чтобы повысить экспрессию трансгена FVIII с ААВ-векторов, согласно настоящему изобретению предложены полностью упакованные ААВ-векторы меньшего размера, т.е., менее 5,0 т.п.н., кодирующие функциональный белок FVIII. Последовательность нуклеотидов из 4970 п.о. рекомбинантной конструкции ААВ Proto 1 предложена в последовательности SEQ ID NO: 1.

[00105] Для получения рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вектора Proto 1, последовательности, которые определили как необязательные для получения функционально активного FVIII, удаляли из вектора, показанного на фигуре 1. В примере 1 показано, что удаляли 111 оснований чужеродной ДНК, включая 53 основания последовательности ААВ2-вируса дикого типа с 3'-стороны от 5'-ITR ААВ2, 46 оснований последовательности вируса ААВ2 с 5'-стороны от 3'-ITR ААВ2, и 12 оснований, расположенных рядом с кодон-оптимизированной кодирующей белок FVIII областью. Кодон-оптимизированную последовательность SQ FVIII вектора, представленного на фигуре 1, также заменяли на новую кодон-оптимизированную последовательность SQ FVIII, называемую в данной заявке "FVIII-SQ". Последовательность, кодирующую FVIII-SQ (основания 403-4776 в последовательности SEQ ID NO: 1), затем внедряли в вектор Proto 1. Полученный вектор Proto 1 был длиной 4970 оснований и содержал, слева направо, модифицированный 5'-ITR серотипа ААВ 2 (ААВ2), энхансерный элемент аполипопротеина E (ApoE)/C1 человека из 34 оснований, дистальный участок X промотора альфа-антитрипсина (AAT) человека из 32 оснований, промотор hAAT из 186 оснований, включая последовательность 5'-нетранслируемой области (НТО) из 42 оснований, новую кодон-оптимизированную последовательность FVIII человека, в которой B-домен FVIII замещен на последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот, синтетическую последовательность полиаденилирования Proudfoot из 49 оснований и модифицированный 3'-ITR ААВ2. При разработке было неизвестно, сможет ли вектор Proto 1 экспрессировать функциональный полипептид FVIII, либо in vitro, либо in vivo.

[00106] Для получения ААВ-вектора Proto 1S, 10 оснований на 3'-конце 5'-ITR ААВ2 и 10 оснований на 5'-конце 3'-ITR ААВ2 удаляли из вектора Proto 1. Длина полученного вектора Proto 1S составляла 4950 оснований. Последовательность нуклеотидов Proto 1S представлена в последовательности SEQ ID NO: 2.

[00107] Для получения ААВ-вектора Proto 2S синтетический интрон из 100 оснований встраивали между экзонами 1 и 2 последовательности FVIII-SQ в векторе Proto 1S. Энхансер ApoE/C1 из 34 оснований и дистальный участок X промотора AAT человека из 32 оснований удаляли из положения против хода транскрипции от промотора AAT человека и встраивали в синтетический интрон в обратной ориентации (по отношению к ориентации, когда данные элементы были расположены против хода транскрипции от промотора AAT человека). Длина полученного вектора Proto 2S составляла 4983 основания. Последовательность нуклеотидов Proto 2S представлена в последовательности SEQ ID NO: 3.

[00108] Для получения ААВ-вектора Proto 3S дистальный участок X промотора AAT человека удаляли из вектора Proto 2S и заменяли на вторую копию энхансера ApoE/C1 из 34 оснований в обратной ориентации. Длина полученного вектора Proto 3S составляла 4984 основания. Последовательность нуклеотидов Proto 3S представлена в последовательности SEQ ID NO: 4.

Векторы Proto 4, Proto S, Proto 6 и Proto 7.

[00109] В попытке дополнительно уменьшить размер кодирующих FVIII ААВ-векторов и/или повысить экспрессию трансгена FVIII с ААВ-векторов, согласно настоящему изобретению также предложены полностью упакованные ААВ-векторы меньшего размера, т.е., менее 5,0 т.п.н., кодирующие FVIII с удаленным B-доменом и a3-доменом.

[00110] Для получения ААВ-вектора Proto 4 из вектора Proto 1 удаляли последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот, и a3-домен, расположенный рядом с C-доменом. Суммарное количество удаленной последовательности FVIII составляло 55 аминокислот или 165 оснований. Длина полученного вектора Proto 4 составляла 4805 оснований. Последовательность нуклеотидов Proto 4 представлена в последовательности SEQ ID NO: 5.

[00111] Для получения ААВ-вектора Proto 5, укороченный интрон FVIII из 129 оснований встраивали между экзонами 1 и 2 кодон-оптимизированной последовательности FVIII в векторе Proto 4. Длина полученного вектора Proto 5 составляла 4934 основания. Последовательность нуклеотидов Proto 5 представлена в последовательности SEQ ID NO: 6.

[00112] Для получения ААВ-вектора Proto 6, 34 основания указанного интрона FVIII заменяли на вторую копию энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований в прямой ориентации в векторе Proto 5. Длина полученного вектора Proto 6 составляла 4934 основания. Последовательность нуклеотидов Proto 6 представлена в последовательности SEQ ID NO: 7.

[00113] Для получения ААВ-вектора Proto 7, 34 основания указанного интрона FVIII заменяли на вторую копию энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований в обратной ориентации в векторе Proto 5. Длина полученного вектора Proto 7 составляла 4934 основания. Последовательность нуклеотидов Proto 7 представлена в последовательности SEQ ID NO: 8.

Дополнительные рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы с улучшенными последовательностями промотора/энхансера.

[00114] ААВ-векторы с превышенным размером с сильными промоторами получали, чтобы повысить экспрессию FVIII с удаленным B-доменом и a3-доменом, и данные конструкции получали с модифицированными последовательностями энхансера и/или промотора. В некоторых вариантах реализации кодирующие FVIII ААВ-векторы экспрессируют укороченный функциональный FVIII. Данные конструкции содержали одну или более последовательностей промотора и энхансера, таких как HCR ApoE или его фрагменты, энхансер μ-глобулина или его фрагменты, промотор альфа-1-антитрипсина человека (hAAT) или его фрагменты, энхансер серпина A или его фрагменты, энхансер промотора LP1 или его фрагменты или энхансер макроглобулина или его фрагмент. Данные конструкции содержат последовательность полиаденилирования, такую как последовательность поли(A) bGH или синтетическая последовательность поли(A) β-глобина кролика. В некотором варианте реализации указанные конструкции содержат интрон или фрагменты интрона, такого как интрон hAAT или интрон β-глобина человека. В некоторых вариантах реализации рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы включают новую кодон-оптимизированную последовательность, кодирующую FVIII-SQ.

[00115] Длина конструкции 100ATG (фигура 4A) составляет 5511 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 9, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-502 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 727-910 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 923-5296 представляют собой FVIII-SQ, основания 5305-5352 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5367-5511 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00116] Длина конструкции 100ATG bGH poly A (фигура 4B) составляет 5688 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 10, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-502 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 727-910 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 923-5296 представляют собой FVIII-SQ, основания 5305-5529 представляют собой поли(A) bGH и основания 5544-5688 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00117] Длина конструкции 100ATG short bGH poly A (фигура 4C) составляет 5613 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 11, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-502 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 727-910 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 923-5296 представляют собой FVIII-SQ, основания 5305-5454 представляют собой короткую поли(A) bGH и основания 5469-5613 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00118] Длина конструкции 103ATG (фигура 4D) составляет 5362 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 12, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) повтора ApoE из 44 п.о., основания 360-577 представляют собой промотор hAAT, основания 578-761 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 774-5147 представляют собой FVIII-SQ, основания 5156-5203 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5218-5362 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00119] Длина конструкции 103ATG short bGH poly A (фигура 4E) составляет 5464 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 13, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) повтора ApoE из 44 п.о., основания 360-577 представляют собой промотор hAAT, основания 578-761 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 774-5147 представляют собой FVIII-SQ, основания 5156-5305 представляют собой короткую поли(A) bGH и основания 5320-5464 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00120] Длина конструкции 105ATG bGH polyA (фигура 4F) составляет 6354 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 14, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 173-512 представляют собой две копии (2x) энхансера микроглобулина из 170 п.о., основания 519-736 представляют собой промотор hAAT, основания 737-920 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 933-5306 представляют собой FVIII-SQ, основания 5315-5539 представляют собой поли(A) bGH, основания 5546-6195 представляют собой две копии (2x) HCR ApoE из 325 п.о. и основания 6210-6354 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00121] Длина конструкции DC172ATG FVIII (фигура 4G) составляет 6308 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 15, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-449 представляют собой две копии (2x) энхансера макроглобулина из 145 п.о., основания 450-1347 представляют собой промотор hAAT из 898 п.о., основания 1348-1531 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 1544-5917 представляют собой FVIII-SQ, основания 5926-6149 представляют собой поли(A) bGH и основания 6164-6308 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00122] Длина конструкции DC172ATG FVIII hAAT (фигура 4H) составляет 5635 оснований. Данная конструкция представлена как последовательность SEQ ID NO: 16, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-449 представляют собой две копии (2x) энхансера макроглобулина из 145 п.о., основания 457-674 представляют собой промотор hAAT, основания 675-858 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 871-5244 представляют собой FVIII-SQ, основания 5253-5476 представляют собой поли(A) bGH и основания 5490-5635 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00123] Длина конструкции DC172 2xHCR ATG FVIII (фигура 4I) составляет 6962 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 17, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-807 представляют собой две копии (2x) HCR ApoE из 321 п.о., основания 814-1103 представляют собой две копии (2x) энхансера макроглобулина из 145 п.о., основания 1104-2001 представляют собой промотор hAAT из 898 п.о., основания 2002-2185 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 2198-6571 представляют собой FVIII-SQ, основания 6580-6803 представляют собой поли(A) bGH и основания 6818-6962 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00124] Длина конструкции DC172 2xHCR ATG FVIII hAAT (фигура 4J) составляет 6289 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 18, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-807 представляют собой две копии (2x) HCR ApoE из 321 п.о., основания 814-1103 представляют собой две копии (2x) энхансера макроглобулина из 145 п.о., основания 1111-1328 представляют собой промотор hAAT, основания 1329-1512 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 1525-5898 представляют собой FVIII-SQ, основания 5907-6130 представляют собой поли(A) bGH и основания 6245-6289 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00125] Длина конструкции 2x SerpinA hAAT ATG FVIII (фигура 4K) составляет 5430 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 19, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 168-309 представляют собой две копии (2x) энхансера серпина A из 71 п.о., основания 326-543 представляют собой промотор hAAT, основания 544-727 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 740-5113 представляют собой FVIII-SQ, основания 5122-5271 представляют собой короткую поли(A) bGH и основания 5286-5430 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00126] Длина конструкции 2x SerpinA hAAT ATG FVIII 2x μ-globulin enhancer (фигура 4L) составляет 5779 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 20, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 168-309 представляют собой две копии (2x) энхансера серпина A из 71 п.о., основания 326-543 представляют собой промотор hAAT, основания 544-727 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 740-5113 представляют собой FVIII-SQ, основания 5122-5271 представляют собой короткую поли(A) bGH, основания 5279-5618 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о. и основания 5635-5779 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00127] Длина конструкции 100ATG short bGH poly A 2x μ-globulin enhancer (фигура 4M) составляет 5962 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 21, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-502 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 727-910 представляют собой модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, основания 923-5296 представляют собой FVIII-SQ, основания 5305-5454 представляют собой короткую поли(A) bGH, основания 5462-5801 представляют собой две копии (2x) энхансера микроглобулина из 170 п.о. и основания 5818-5962 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00128] Длина конструкции Factor VIII-BMN001 (фигура 4N) составляет 5919 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 22, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-480 представляют собой HCR ApoE, основания 487-884 представляют собой промотор hAAT из 398 п.о., основания 885-1145 представляют собой укороченный интрон hAAT, основания 1155-5528 представляют собой FVIII-SQ, основания 5537-5760 представляют собой поли(A) bGH и основания 5775-5919 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00129] Длина конструкции Factor VIII-BMN002 (фигура 4O) составляет 5306 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 23, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 175-705 представляют собой промотор/энхансер LP1, основания 718-5091 представляют собой FVIII-SQ, основания 5100-5147 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5162-5306 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00130] Длина конструкции 99 (фигура 4P) составляет 5461 основание. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 24, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-627 представляют собой HCR ApoE/MAR, основания 634-866 представляют собой промотор hAAT, основания 873-5246 представляют собой FVIII-SQ, основания 5255-5302 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5317-5461 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00131] Длина конструкции 100 (фигура 4Q) составляет 5327 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 25, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 739-5112 представляют собой FVIII-SQ, основания 5121-5168 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5183-5327 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00132] Длина конструкции 100 reverse orientation (фигура 4R) составляет 5309 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 26, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-484 представляют собой HCR ApoE в обратной ориентации, основания 491-708 представляют собой промотор hAAT, основания 721-5094 представляют собой FVIII-SQ, основания 5103-5150 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5165-5309 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00133] Длина конструкции 100AT (фигура 4S) составляет 5532 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 27, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 727-931 представляют собой интрон hAAT, основания 944-5317 представляют собой FVIII-SQ, основания 5326-5373 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5388-5532 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00134] Длина конструкции 100AT 2x MG (фигура 4T) составляет 5877 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 28, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 508-847 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 854-1071 представляют собой промотор hAAT, основания 1072-1276 представляют собой интрон hAAT, основания 1289-5662 представляют собой FVIII-SQ, основания 5671-5718 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5733-5877 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00135] Длина конструкции 100AT 2x MG bGH poly A (фигура 4U) составляет 6054 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 29, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 508-847 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 854-1071 представляют собой промотор hAAT, основания 1072-1276 представляют собой интрон hAAT, основания 1289-5662 представляют собой FVIII-SQ, основания 5671-5895 представляют собой поли(A) bGH и основания 5910-6054 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00136] Длина конструкции 100AT 2x MG (reverse) bGH poly A (фигура 4V) составляет 6054 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 30, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 508-847 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о. в обратной ориентации, основания 854-1071 представляют собой промотор hAAT, основания 1072-1276 представляют собой интрон hAAT, основания 1289-5662 представляют собой FVIII-SQ, основания 5671-5895 представляют собой поли(A) bGH и основания 5910-6054 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00137] Длина конструкции 100 bGH poly A (фигура 4W) составляет 5504 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 31, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 509-726 представляют собой промотор hAAT, основания 739-5112 представляют собой FVIII-SQ, пары оснований 5121-5345 представляют собой поли(A) bGH и основания 5360-5504 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00138] Длина конструкции 100-400 (фигура 4X) составляет 5507 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 32, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-493 представляют собой HCR ApoE, основания 512-906 представляют собой промотор hAAT из 398 п.о., основания 919-5292 представляют собой FVIII-SQ, основания 5301-5348 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5363-5507 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00139] Длина конструкции 101 (фигура 4Y) составляет 5311 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 33, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 170-477 представляют собой две копии (2x) HCR ApoE из 154 п.о., основания 493-710 представляют собой промотор hAAT, основания 723-5096 представляют собой FVIII-SQ, основания 5105-5152 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5167-5311 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00140] Длина конструкции 102 (фигура 4Z) составляет 5156 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 34, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-322 представляют собой HCR ApoE из 154 п.о., основания 338-555 представляют собой промотор hAAT, основания 568-4941 представляют собой FVIII-SQ, основания 4950-4997 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5012-5156 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00141] Длина конструкции 103 (фигура 4AA) составляет 5178 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 35, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о., основания 360-577 представляют собой промотор hAAT, основания 590-4963 представляют собой FVIII-SQ, основания 4972-5019 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5034-5178 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00142] Длина конструкции 103 reverse orientation (фигура 4BB) составляет 5160 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 36, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 160-335 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о. в обратной ориентации, основания 342-559 представляют собой промотор hAAT, основания 572-4945 представляют собой FVIII-SQ, основания 4954-5001 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5016-5160 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00143] Длина конструкции 103AT (фигура 4CC) составляет 5383 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 37, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о., основания 360-577 представляют собой промотор hAAT, основания 578-782 представляют собой интрон hAAT, основания 795-4374 представляют собой FVIII-SQ, основания 5177-5224 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5239-5383 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00144] Длина конструкции 103AT 2x MG (фигура 4DD) составляет 5728 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 38, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о., основания 359-698 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 705-922 представляют собой промотор hAAT, основания 923-1127 представляют собой интрон hAAT, основания 1140-5513 представляют собой FVIII-SQ, основания 5522-5569 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5584-5728 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00145] Длина конструкции 103AT 2x MG bGH poly A (фигура 4EE) составляет 5905 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 39, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о., основания 359-698 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 705-922 представляют собой промотор hAAT, основания 923-1127 представляют собой интрон hAAT, основания 1140-5513 представляют собой FVIII-SQ, основания 5522-5746 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5761-5905 представляют собой 5'-ITR ААВ2.

[00146] Длина конструкции 103 bGH poly A (фигура 4FF) составляет 5355 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 40, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-344 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 44 п.о., основания 360-577 представляют собой промотор hAAT, основания 590-4963 представляют собой FVIII-SQ, основания 4972-5196 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5211-5355 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00147] Длина конструкции 104 (фигура 4GG) составляет 5618 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 41, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 169-784 представляют собой четыре копии (4x) HCR ApoE из 154 п.о., основания 800-1017 представляют собой промотор hAAT, основания 1030-5403 представляют собой FVIII-SQ, основания 5412-5459 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5474-5618 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00148] Длина конструкции 105 (фигура 4HH) составляет 5993 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в SEQ ID NO: 42, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 173-512 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 519-736 представляют собой промотор hAAT, основания 749-5122 представляют собой FVIII-SQ, основания 5131-5178 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика, основания 5185-5834 представляют собой две копии (2x) HCR ApoE и основания 5849-5993 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00149] Длина конструкции 106 (фигура 4II) составляет 5337 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 43, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 173-512 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 519-736 представляют собой промотор hAAT, основания 749-5122 представляют собой FVIII-SQ, основания 5131-5178 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5193-5337 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00150] Длина конструкции 106AT (фигура 4JJ) составляет 5542 основания. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 44, в которой основания 1-145 представляют собой 5'-ITR ААВ2, основания 173-512 представляют собой две копии (2x) энхансера μ-глобулина из 170 п.о., основания 519-736 представляют собой промотор hAAT, основания 737-941 представляют собой интрон hAAT, основания 954-5327 представляют собой FVIII-SQ, основания 5336-5383 представляют собой синтетическую последовательность поли(A) β-глобина кролика и основания 5398-5542 представляют собой 3'-ITR ААВ2.

[00151] Длина конструкции p-100 ATGB составляет 5640 оснований. Последовательность нуклеотидов данной конструкции представлена в последовательности SEQ ID NO: 45 и содержит 5'-ITR ААВ2, HCR ApoE, промотор hAAT, модифицированный 2ой интрон β-глобина человека, кодирующую FVIII-SQ последовательность, последовательность поли(A) bGH и 3'-ITR ААВ2.

ААВ-векторы.

[00152] В данной заявке термин "ААВ" является стандартной аббревиатурой для аденоассоциированного вируса. Аденоассоциированный вирус представляет собой одноцепочечный ДНК-парвовирус, который растет только в клетках, в которых определенные функции предоставляет коинфицированный вирус-помощник. На сегодняшний день охарактеризовано тринадцать серотипов ААВ, представленных ниже в таблице 1. Основные сведения и обзоры на тему ААВ можно найти, например, в Carter, 1989, Handbook of Parvoviruses, том 1, стр. 169-228, и Berns, 1990, Virology, стр. 1743-1764, Raven Press, (Нью-Йорк). Тем не менее, вполне ожидаемо, что те же самые принципы будут применимы к дополнительным серотипам ААВ, поскольку хорошо известно, что различные серотипы довольно близкородственны, как структурно, так и функционально, даже на генетическом уровне (см., например, Blacklowe, 1988, стр. 165-174, Parvoviruses and Human Disease, J. R. Pattison, изд.; и Rose, Comprehensive Virology 3:1-61 (1974)). Например, все серотипы ААВ очевидно проявляют очень сходные репликативные свойства, опосредованные гомологичными генами rep; и все содержат три родственных капсидных белка. Степень родства дополнительно подтверждается гетеродуплексным анализом, который выявил обширную перекрестную гибридизацию между серотипами по всей длине генома; и присутствием аналогичных самоотжигающихся фрагментов на концах, которые соответствуют "последовательностям инвертированных концевых повторов" (ITR). Сходные паттерны инфицирующей способности также позволяют предположить, что функции репликации у каждого серотипа находятся под сходным регуляторным контролем.

[00153] "ААВ-вектор" в данной заявке относится к вектору, содержащему один или более интересующих полинуклеотидов (или трансгенов), которые фланкированы последовательностями концевых повторов (ITR) ААВ и функционально связаны с одним или более контролирующими экспрессию элементами. Такие ААВ-векторы могут реплицироваться и упаковаться в инфекционные вирусные частицы, когда они присутствуют в клетке-хозяине, которую трансфицировали вектором, кодирующим и экспрессирующим продукты генов rep и cap.

[00154] "ААВ-вирион", или "ААВ-вирусная частица", или "ААВ-векторная частица" относится к вирусной частице, состоящей из по меньшей мере одного капсидного белка ААВ и заключенного в капсид полинуклеотидного ААВ-вектора. Если указанная частица содержит гетерологичный полинуклеотид (т.е. полинуклеотид, отличный от генома ААВ дикого типа, такой как трансген, который нужно доставить в клетку млекопитающего), то ее обычно называют "ААВ-векторной частицей" или просто "ААВ-вектором". Таким образом, получение ААВ-векторной частицы обязательно включает получение ААВ-вектора, так как такой вектор содержится внутри ААВ-векторной частицы.

[00155] Гены "rep" и "cap" ААВ представляют собой гены, кодирующие белки репликации и заключения в капсид, соответственно. Гены rep и cap ААВ были обнаружены во всех серотипах ААВ, изученных на сегодняшний день, и описаны в данной заявке и в ссылочных материалах. В ААВ дикого типа гены rep и cap, как правило, находят в геноме вируса расположенными рядом друг с другом (т.е., они "соединены" в виде примыкающих или перекрывающихся единиц транскрипции), и они, как правило, консервативны среди серотипов ААВ. Гены rep и cap ААВ также отдельно и в совокупности называют "генами упаковки ААВ". Гены cap ААВ в соответствии с настоящим изобретением кодируют белки Cap, которые способны упаковывать ААВ-векторы в присутствии rep и функции аденовирусного помощника, и способны связывать целевые клеточные рецепторы. В некоторых вариантах реализации ген cap ААВ кодирует капсидный белок, последовательность аминокислот которого получена из конкретного серотипа ААВ, например, из серотипов, показанных в таблице 1.

Таблица 1. Серотипы ААВ.

Серотип ААВ	Номер доступа в Genbank
ААВ-1	NC_002077.1
ААВ-2	NC_001401.2
ААВ-3	NC_001729.1
ААВ-3B	AF028705.1
ААВ-4	NC_001829.1
ААВ-5	NC_006152.1
ААВ-6	AF028704.1
ААВ-7	NC_006260.1
ААВ-8	NC_006261.1
ААВ-9	AX753250.1
ААВ-10	AY631965.1
ААВ-11	AY631966.1
ААВ-12	DQ813647.1
ААВ-13	EU285562.1

[00156] Последовательности ААВ, используемые для получения ААВ, можно получить из генома любого серотипа ААВ. Как правило, геномные последовательности серотипов ААВ обладают значительной гомологией на уровнях аминокислот и нуклеиновых кислот, дают сходный набор генетических функций, продуцируют вирионы, которые по существу физически и функционально эквивалентны, и реплицируются и собираются с помощью практически идентичных механизмов. Геномные последовательности серотипов ААВ и обсуждение геномного подобия см., например, в следующих источниках: номер доступа в GenBank U89790; номер доступа в GenBank J01901; номер доступа в GenBank AF043303; номер доступа в GenBank AF085716; Chiorini и др., J. Vir. 71: 6823-33(1997); Srivastava и др., J. Vir. 45:555-64 (1983); Chiorini и др., J. Vir. 73:1309-1319 (1999); Rutledge и др., J. Vir. 72:309-319 (1998); и Wu и др., J. Vir. 74: 8635-47 (2000).

[00157] Геномная организация всех известных серотипов ААВ очень сходна. Геном ААВ представляет собой линейную одноцепочечную молекулу ДНК длиной менее чем приблизительно 5000 нуклеотидов (н.т.). Инвертированные концевые повторы (ITR) фланкируют уникальные кодирующие последовательности нуклеотидов неструктурных белков репликации (Rep) и структурных (VP) белков. Белки VP образуют капсид. Концевые 145 н.т. самокомплементарны и организованы таким образом, что может сформироваться энергетически стабильный внутримолекулярный дуплекс с образованием шпильки в форме буквы T. Данные структуры шпильки действуют как точки начала репликации вирусной ДНК и служат в качестве праймеров для клеточного комплекса ДНК-полимеразы. Указанные гены rep кодируют белки Rep: Rep78, Rep68, Rep52 и Rep40. Rep78 и Rep68 транскрибируются с промотора p5 и Rep 52 и Rep40 транскрибируются с промотора p19. Гены cap кодируют белки VP, VP1, VP2 и VP3. Указанные гены cap транскрибируются с промотора p40. ITR, используемые в векторах согласно настоящему изобретению, могут соответствовать тому же серотипу, как и у соответствующих генов cap, или отличному серотипу. В особенно предпочтительном варианте реализации ITR, используемые в векторах согласно настоящему изобретению, соответствуют серотипу ААВ2 и гены cap соответствуют серотипу ААВ5.

[00158] В некоторых вариантах реализации последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей капсидный белок ААВ, функционально связана с контролирующими экспрессию последовательностями для экспрессии в определенном типе клеток, таком как клетки Sf9 или HEK. Для осуществления настоящего изобретения можно применять известные специалисту в данной области методики экспрессии чужеродных генов в клетках-хозяевах насекомых или клетках-хозяевах млекопитающих. Методика молекулярного конструирования и экспрессии полипептидов в клетках насекомых описана, например, в Summers и Smith. 1986. A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures, Техасская сельскохозяйственная экспериментальная станция, номер бюллетеня 7555, College Station, Tex.; Luckow. 1991, в Prokop и др., Cloning and Expression of Heterologous Genes in Insect Cells with Baculovirus Vectors' Recombinant DNA Technology and Applications, 97-152; King, L. A. и R. D. Possee, 1992, The baculovirus expression system, Chapman и Hall, Великобритания; O'Reilly, D. R., L. K. Miller, V. A. Luckow, 1992, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, Нью-Йорк; W.H. Freeman и Richardson, C. D., 1995, Baculovirus Expression Protocols, Methods in Molecular Biology, том 39; патент США номер 4745051; US2003148506 и WO 03/074714. Промотор, особенно подходящий для транскрипции последовательности нуклеотидов, кодирующей капсидный белок ААВ, представляет собой, например, промотор polyhedron. Тем не менее, в данной области известны другие промоторы, которые активны в клетках насекомых, например, промоторы p10, p35 или IE-1, и также предложены дополнительные промоторы, описанные в указанных выше ссылочных материалах.

[00159] Использование клеток насекомых для экспрессии гетерологичных белков хорошо известно, также как и способы внедрения нуклеиновых кислот, таких как векторы, например, совместимые с клетками насекомых векторы, в такие клетки и способы поддержания таких клеток в культуре. См., например, METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, изд. Richard, Human Press, NJ (1995); O'Reilly и др., BACULOVIRUS EXPRESSION VECTORS, A LABORATORY MANUAL, Oxford Univ. Press (1994); Samulski и др., J. Vir. 63:3822-8 (1989); Kajigaya и др., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 88: 4646-50 (1991); Ruffing и др., J. Vir. 66:6922-30 (1992); Kirnbauer и др., Vir. 219:37-44 (1996); Zhao и др., Vir. 272:382-93 (2000); и Samulski и др., патент США номер 6204059. В некоторых вариантах реализации конструкция нуклеиновой кислоты, кодирующая ААВ в клетках насекомых, представляет собой совместимый с клетками насекомых вектор. "Совместимый с клетками насекомых вектор" или "вектор" в данной заявке относится к молекуле нуклеиновой кислоты, способной эффективно трансформировать или трансфицировать насекомое или клетку насекомого. Примеры биологических векторов включают плазмиды, линейные молекулы нуклеиновых кислот и рекомбинантные вирусы. Можно использовать любой вектор при условии, что он совместим с клеткой насекомого. Указанный вектор может встраиваться в геном клеток насекомых, но присутствие вектора в клетке насекомого не обязательно должно быть постоянным, и временные эписомные векторы также входят в объем настоящего изобретения. Указанные векторы можно внедрить с помощью любых известных средств, например, путем химической обработки клеток, электропорации или инфекции. В некоторых вариантах реализации вектор представляет собой бакуловирус, вирусный вектор или плазмиду. В более предпочтительном варианте реализации вектор представляет собой бакуловирус, т.е. конструкция представляет собой бакуловирусный вектор. Бакуловирусные векторы и способы их применения описаны в приведенных выше ссылочных материалах по молекулярному конструированию клеток насекомых.

[00160] Бакуловирусы представляют собой содержащие оболочку ДНК-вирусы членистоногих, два представителя которых являются хорошо известными векторами экспрессии для получения рекомбинантных белков в культурах клеток. Бакуловирусы содержат кольцевые двухцепочечные геномы (80-200 т.п.н.), которые можно сконструировать таким образом, чтобы позволить доставку большого содержимого генома в определенные клетки. Вирусы, используемые в качестве вектора, как правило, представляют собой вирус множественного ядерного полиэдроза Autographa californica (AcMNPV) или вирус ядерного полиэдроза Bombyx mori ((Bm)NPV) (Kato и др., 2010).

[00161] Бакуловирусы широко применяют для инфицирования клеток насекомых для экспрессии рекомбинантных белков. В частности, экспрессию гетерологичных генов в насекомых можно осуществить, как описано, например, в патенте США номер 4745051; Friesen и др. (1986); EP 127,839; EP 155,476; Vlak и др. (1988); Miller и др. (1988); Carbonell и др. (1988); Maeda и др. (1985); Lebacq-Verheyden и др. (1988); Smith и др. (1985); Miyajima и др. (1987); и Martin и др. (1988). Множество штаммов и вариантов бакуловируса и соответствующие чувствительные хозяева - клетки насекомых, которые можно использовать для продукции белка, описаны в Luckow и др. (1988), Miller и др. (1986); Maeda и др. (1985) и McKenna (1989).

Способы получения рекомбинантных ААВ.

[00162] В настоящем изобретении предложены материалы и способы получения рекомбинантных ААВ в клетках насекомых или млекопитающих. В некоторых вариантах реализации указанная вирусная конструкция дополнительно содержит промотор и сайт рестрикции по ходу транскрипции от промотора, чтобы позволить вставку полинуклеотида, кодирующего один или более интересующих белков, при этом указанные промотор и сайт рестрикции расположены по ходу транскрипции от 5'-ITR ААВ и против хода транскрипции от 3'-ITR ААВ. В некоторых вариантах реализации указанная вирусная конструкция дополнительно содержит посттранскрипционный регуляторный элемент по ходу транскрипции от сайта рестрикции и против хода транскрипции от 3'-ITR ААВ. В некоторых вариантах реализации указанная вирусная конструкция дополнительно содержит полинуклеотид, встроенный в сайт рестрикции и функционально связанный с промотором, где указанный полинуклеотид содержит кодирующую область интересующего белка. Для квалифицированного специалиста будет очевидно, что любой из ААВ-векторов, описанных в настоящей заявке, можно применять в указанном способе в качестве вирусной конструкции для получения рекомбинантного ААВ.

[00163] В некоторых вариантах реализации функции помощника предоставляет одна или более плазмид-помощников или вирусов-помощников, содержащих гены-помощники аденовируса или бакуловируса. Лишь некоторые из примеров генов-помощников аденовируса или бакуловируса включают, но не ограничены перечисленными: E1A, E1B, E2A, E4 и VA, которые могут предоставлять функции помощника для упаковки ААВ.

[00164] Вирусы-помощники ААВ известны в данной области и включают, например, вирусы из семейства Adenoviridae и семейства Herpesviridae. Примеры вирусов-помощников ААВ включают, но не ограничены перечисленными: вирус-помощник SAdV-13 и подобный SAdV-13 вирус-помощник, описанный в публикации патента США № 20110201088 (описание которого включено в данную заявку посредством ссылки), векторы-помощники pHELP (Applied Viromics). Для квалифицированного специалиста должно быть очевидно, что в данной заявке можно использовать любой вирус-помощник или плазмиду-помощник ААВ, которые могут обеспечить достаточную функцию помощника ААВ.

[00165] В некоторых вариантах реализации в плазмиде присутствуют гены cap ААВ. Плазмида может дополнительно содержать ген rep ААВ, который может соответствовать или может не соответствовать тому же серотипу, что и у генов cap. Гены cap и/или ген rep из любого серотипа ААВ (включая, но не ограничиваясь перечисленными: ААВ1, ААВ2, ААВ4, ААВ5, ААВ6, ААВ7, ААВ8, ААВ9, ААВ10, ААВ11, ААВ12, ААВ13 и любые их варианты) можно применять в данной заявке для получения рекомбинантного ААВ. В некоторых вариантах реализации гены cap ААВ кодируют капсид из серотипа 1, серотипа 2, серотипа 4, серотипа 5, серотипа 6, серотипа 7, серотипа 8, серотипа 9, серотипа 10, серотипа 11, серотипа 12, серотипа 13 или варианта перечисленных серотипов.

[00166] В некоторых вариантах реализации клетку насекомого или млекопитающего можно трансфицировать плазмидой-помощником или вирусом-помощником, вирусной конструкцией и плазмидой, кодирующей гены cap ААВ; и можно собирать рекомбинантный ААВ-вирус в различные моменты времени после котрансфекции. Например, рекомбинантный ААВ-вирус можно собирать через приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 72 часа, приблизительно 96 часов, приблизительно 120 часов или через время в промежутке между любыми из двух указанных моментов времени после котрансфекции.

[00167] Рекомбинантный ААВ также можно получить, применяя любой из обычных способов, известных в данной области, подходящих для получения инфекционного рекомбинантного ААВ. В некоторых случаях рекомбинантный ААВ можно получить, используя клетку насекомого или млекопитающего, которая стабильно экспрессирует некоторые из компонентов, необходимых для продукции частиц ААВ. Например, в геном указанной клетки можно встроить плазмиду (или множество плазмид), содержащую гены rep и cap ААВ, и селектируемый маркер, такой как ген устойчивости к неомицину. Указанную клетку насекомого или млекопитающего затем можно коинфицировать вирусом-помощником (например, аденовирусом или бакуловирусом, предоставляющим функции помощника) и вирусным вектором, содержащим 5'- и 3'-ITR ААВ (и последовательность нуклеотидов, кодирующую гетерологичный белок, при необходимости). Преимущества данного способа состоят в том, что указанные клетки можно подвергнуть селекции, и они подходят для крупномасштабного производства рекомбинантного ААВ. В качестве другого лишь одного из примеров, для внедрения генов rep и cap в пакующие клетки можно применять аденовирус или бакуловирус вместо плазмид. В качестве другого лишь одного из примеров, в ДНК клеток-продуцентов можно стабильно встроить как вирусный вектор, содержащий 5'- и 3'-LTR ААВ, так и гены rep-cap, и функции помощника для продукции рекомбинантного ААВ могут быть предоставлены аденовирусом дикого типа.

Типы клеток, используемые для получения ААВ.

[00168] Вирусные частицы, содержащие указанные ААВ-векторы согласно настоящему изобретению, можно получить, используя любой тип клеток беспозвоночных, который позволяет получение ААВ или биологических продуктов и который можно поддерживать в культуре. Например, используемая линия клеток насекомого может быть получена из Spodoptera frugiperda, такая как SF9, SF21, SF900+, линий клеток дрозофилы, линий клеток комара, например, полученные из Aedes albopictus линии клеток, линий клеток одомашненного тутового шелкопряда, например, линий клеток Bombyx mori, линий клеток Trichoplusia ni, таких как клетки High Five, или линий клеток Lepidoptera, таких как линии клеток Ascalapha odorata. Предпочтительные клетки насекомых представляют собой клетки из видов насекомых, которые восприимчивы к инфицированию бакуловирусом, включая High Five, Sf9, Se301, SeIZD2109, SeUCR1, Sf9, Sf900+, Sf21, BTI-TN-5B1-4, MG-1, Tn368, HzAm1, BM-N, Ha2302, Hz2E5 и Ao38.

[00169] Бакуловирусы представляют собой содержащие оболочку ДНК-вирусы членистоногих, два представителя которых являются хорошо известными векторами экспрессии для получения рекомбинантных белков в культурах клеток. Бакуловирусы содержат кольцевые двухцепочечные геномы (80-200 т.п.н.), которые можно сконструировать, чтобы позволить доставку генома большого размера в определенные клетки. Указанные вирусы, применяемые в качестве вектора, как правило, представляют собой вирус множественного ядерного полиэдроза Autographa californica (AcMNPV) или Bombyx mori (Bm NPV) (Kato и др., 2010).

[00170] Бакуловирусы широко применяют для инфицирования клеток насекомых для экспрессии рекомбинантных белков. В частности, экспрессию гетерологичных генов в насекомых можно осуществить, как описано, например, в патенте США номер 4745051; Friesen и др. (1986); EP 127,839; EP 155,476; Vlak и др. (1988); Miller и др. (1988); Carbonell и др. (1988); Maeda и др. (1985); Lebacq-Verheyden и др. (1988); Smith и др. (1985); Miyajima и др. (1987); и Martin и др. (1988). Множество штаммов и вариантов бакуловируса и соответствующих чувствительных клеток-хозяев насекомых, которые можно применять для продукции белков, описаны в Luckow и др. (1988), Miller и др. (1986); Maeda и др. (1985) и McKenna (1989).

[00171] В другом аспекте настоящего изобретения, указанные способы согласно настоящему изобретению также осуществляли с использованием любого типа клеток млекопитающего, который позволяет репликацию ААВ или получение биологических продуктов и который можно поддерживать в культуре. Предпочтительные используемые клетки млекопитающих могут представлять собой клетки HEK293, HeLa, CHO, NS0, SP2/0, PER.C6, Vero, RD, BHK, HT 1080, A549, Cos-7, ARPE-19 и MRC-5.

Проверка кодирующих FVIII ААВ-векторов.

[00172] Анализы для тестирования полностью упакованных кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению включают, например, (1) временную трансфекцию состоящими из двухцепочечной ДНК плазмидами, содержащими нуклеиновые кислоты ААВ-вектора, клеток HepG2 - линии клеток, полученной из печени человека, - чтобы проверить экспрессию и сплайсинг специфической для печени мРНК, и продукцию белка FVIII и его секрецию in vitro; (2) получение ААВ-вирионов, содержащих кодирующие FVIII ААВ-векторы, в клетках HEK293 и инфицированных бакуловирусом клетках насекомых; (3) оценка нуклеиновых кислот ААВ-вектора с помощью анализа в щелочном геле и анализов репликации; и (4) оценка экспрессии FVIII, активности FVIII и специфической активности FVIII в мышах Rag2. Данные анализы более подробно описаны в разделе Примеры.

[00173] Полностью упакованные кодирующие FVIII ААВ-векторы согласно настоящему изобретению проявляют по меньшей мере такой же уровень экспрессии и/или активности, как и пример вектора, показанный на фигуре 1, и предпочтительно в 1,5 раза, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза или в 5 раз или более высокий уровень экспрессии и/или активности по сравнению с вектором, показанным на фигуре 1.

[00174] Полностью упакованные кодирующие FVIII ААВ-векторы согласно настоящему изобретению позволяют получить высокий выход вектора с небольшим количеством примесей фрагментарного генома или без них, и предпочтительно в 1,5 раза, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза или в 5 раз больший выход вектора по сравнению с вектором, показанным на фигуре 1.

Фармацевтические композиции.

[00175] В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции экспрессирующих FVIII ААВ-векторов/вирионов, полезных для введения субъектам, страдающим от гемофилии A. В некоторых аспектах фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой жидкие композиции, которые содержат рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-вирионы, полученные из векторов, описанных в данной заявке, при этом концентрация рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-вирионов в указанной композиции может изменяться в широком диапазоне. В некоторых вариантах реализации концентрация рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вириона в указанной композиции может находиться в диапазоне от 1E12 вг/мл до 2E14 вг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации концентрация рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вириона в указанной композиции составляет приблизительно 2E13 вг/мл. В другом предпочтительном варианте реализации рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирион, присутствующий в композиции, представляет собой ААВ5-FVIII-SQ, полученный в результате заключения в капсид вектора Proto 1, который схематично показан на фигуре 2A в капсиде ААВ5.

[00176] В других аспектах фармацевтическая композиция кодирующего FVIII ААВ согласно настоящему изобретению содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, чтобы придать композиции полезные свойства для хранения и/или введения субъектам для лечения гемофилии A. В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно хранить при ≤ 65°C в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 2 недели, предпочтительно по меньшей мере 4 недели, более предпочтительно по меньшей мере 6 недель и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 8 недель, без поддающегося обнаружению изменения стабильности. В этом отношении термин "стабильный" означает, что рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, присутствующий в композиции, по существу сохраняет физическую стабильность, химическую стабильность и/или биологическую активность во время хранения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, присутствующий в фармацевтической композиции, сохраняет по меньшей мере приблизительно 80% своей биологической активности в пациенте-человеке во время хранения в течение определенного периода времени при ≤ 65^oC, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 98% или 99% своей биологической активности в пациенте-человеке.

[00177] В некоторых аспектах композиция, содержащая рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-вирионы, дополнительно содержит одно или более буферных веществ. Например, в различных аспектах, композиция согласно настоящему изобретению содержит двухосновный фосфат натрия при концентрации, равной от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл, или от приблизительно 1,4 мг/мл до приблизительно 1,6 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации композиция, содержащая кодирующий FVIII ААВ согласно, настоящему изобретению содержит приблизительно 1,42 мг/мл двухосновного фосфата натрия (безводного). Другое буферное вещество, которое можно применять в лекарственных формах рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ согласно настоящему изобретению, представляет собой моногидрат одноосновного фосфата натрия, который, в некоторых вариантах реализации, можно применять при концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл или от приблизительно 1,3 мг/мл до приблизительно 1,5 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации композиция, содержащая кодирующий FVIII ААВ, согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1,38 мг/мл моногидрата одноосновного фосфата натрия. В еще одном особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция, содержащая рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ, согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1,42 мг/мл двухосновного фосфата натрия и приблизительно 1,38 мг/мл моногидрата одноосновного фосфата натрия.

[00178] В другом аспекте композиция, содержащая рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ согласно настоящему изобретению, может содержать один или более изотонических агентов, таких как хлорид натрия, предпочтительно при концентрации, равной от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, например, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, или от приблизительно 8 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 8,18 мг/мл хлорида натрия. Другие буферные вещества и изотонические агенты, известные в данной области, также подходят, и их можно обычным способом использовать для применения в композициях согласно настоящему описанию.

[00179] В другом аспекте композиции, содержащие рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ, согласно настоящему изобретению могут содержать один или более объемообразующих агентов. Примеры объемообразующих агентов включают, без ограничения, маннит, сахарозу, декстран, лактозу, трегалозу и повидон (PVP K24). В некоторых предпочтительных вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат маннит, который может присутствовать в количестве от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, или от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, или от приблизительно 15 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации маннит присутствует в концентрации приблизительно 20 мг/мл.

[00180] В другом дополнительном аспекте композиции, содержащие рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ, согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более поверхностно-активных веществ, которые могут представлять собой неионные поверхностно-активные вещества. Примеры поверхностно-активных веществ включают ионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества и комбинации перечисленных веществ. Например, поверхностно-активное вещество может представлять собой, без ограничения, TWEEN 80 (также известный как полисорбат 80, или его химическое название - полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), додецилсульфат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат аммония, TRITON AG 98 (Rhone-Poulenc), полоксамер 407, полоксамер 188 и тому подобные вещества и их комбинации. В особенно предпочтительном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению содержит полоксамер 188, который может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, от приблизительно 1,5 мг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл, или от приблизительно 1,8 мг/мл до приблизительно 2,2 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте реализации полоксамер 188 присутствует в концентрации приблизительно 2,0 мг/мл.

[00181] В конкретном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит ААВ5-FVIII-SQ, входящий в состав жидкого раствора, который содержит приблизительно 1,42 мг/мл двухосновного фосфата натрия, приблизительно 1,38 мг/мл моногидрата одноосновного фосфата натрия, приблизительно 8,18 мг/мл хлорида натрия, приблизительно 20 мг/мл маннита и приблизительно 2 мг/мл полоксамера 188.

[00182] Композиции, содержащие рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, согласно настоящему описанию стабильны, и их можно хранить в течение более длительных периодов времени без неприемлемого изменения качества, эффективности или чистоты. В одном аспекте композиция стабильна при температуре приблизительно 5°C (например, от 2°C до 8^oC) в течение по меньшей мере 1 месяца, например, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев или дольше. В другом аспекте композиция стабильна при температуре, меньшей или равной приблизительно -20^oC, в течение по меньшей мере 6 месяцев, например, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев, по меньшей мере 36 месяцев или дольше. В другом аспекте композиция стабильна при температуре, меньшей или равной приблизительно -40^oC, в течение по меньшей мере 6 месяцев, например, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев, по меньшей мере 36 месяцев или дольше. В другом аспекте композиция стабильна при температуре, меньшей или равной приблизительно -60^oC, в течение по меньшей мере 6 месяцев, например, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев, по меньшей мере 36 месяцев или дольше.

Способы лечения.

[00183] В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества кодирующего FVIII ААВ-вектора, рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса или фармацевтической композиции, содержащей их. В других дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества кодирующего FVIII ААВ-вектора, рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса или фармацевтической композиции, содержащей их. В этом отношении, "терапевтически эффективное количество" для лечения гемофилии A или для применения в способе уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, относится к количеству, способному вызывать один или более из следующих эффектов: (1) уменьшение, ингибирование или предотвращение, до некоторой степени, одного или более физиологических симптомов гемофилии A, включая, например, возникновение синяков, боль или отечность суставов, длительную головную боль, тошноту или утомляемость, (2) улучшение способности сворачивать кровь, (3) уменьшение общего времени кровотечения во время эпизода кровотечения, (4) введение приводит к измеримому повышению концентрации или активности функционального белка FVIII в плазме субъекта, и/или (5) ослабление, до некоторой степени, одного или более симптомов, связанных с расстройством. "Терапевтически эффективное количество" кодирующего FVIII ААВ-вектора или вируса, или содержащей его фармацевтической композиции, для целей лечения, описанных в данной заявке, можно определить опытным путем и обычным способом. В некоторых вариантах реализации, тем не менее, "терапевтически эффективное количество" рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса находится в диапазоне от приблизительно 1E12 вг/кг массы тела до приблизительно 1E14 вг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 6E12 вг/кг массы тела до приблизительно 6E13 вг/кг массы тела. В особенно предпочтительном варианте реализации терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса составляет приблизительно 2E13 вг/кг массы тела. В другом особенно предпочтительном варианте реализации терапевтически эффективное количество рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса составляет приблизительно 6E13 вг/кг массы тела.

[00184] Рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы/вирус согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту, предпочтительно млекопитающему субъекту, более предпочтительно субъекту человеку, посредством различных известных методик введения. В предпочтительном варианте реализации рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус для генотерапии вводят путем внутривенной инъекции либо в виде однократного болюса, либо в течение длительного периода времени, который может составлять по меньшей мере приблизительно 1, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 или 240 минут, или более. В особенно предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, который вводят, представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.

[00185] Введение рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вектора/вируса, или содержащей его фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению предпочтительно приводит к повышению функциональной активности белка FVIII в плазме субъекта по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или более МЕ/дл по сравнению с величиной функциональной активности белка FVIII, присутствующего в плазме у субъекта перед введением. В некоторых вариантах реализации введение рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вектора/вируса, или содержащей его фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более МЕ/дл функциональной активности белка FVIII в плазме субъекта. В этом отношении, термин "МЕ" или "международная единица" касательно активности FVIII является хорошо понятным и общепринятым термином, при этом 1 МЕ активности FVIII эквивалентна количеству FVIII в одном мл плазмы нормального человека. Активность FVIII в плазме можно количественно измерить с помощью множества хорошо известных и общепринятых способов анализа, включая, например, способ с определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (см., например, Miletich JP: Activated partial thromboplastin time. В Williams Hematology. Пятое издание. Редакторы E Beutler, MA Lichtman, BA Coller, TJ Kipps. Нью-Йорк, McGraw-Hill, 1995, стр. L85-86, Greaves и Preston, Approach to the bleeding patient. В Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Четвертое издание. Редакторы RW Colman, J Hirsh, VJ Marder, и др. Филадельфия, JB Lippincott Co, 2001, стр. 1197-1234 и Olson и др., Arch. Pathol. Lab. Med. 122:782-798 (1998)) или хромогенный анализ с FXa (Harris и др., Thromb. Res. 128(6):125-129 (2011)).

[00186] В других вариантах реализации настоящего изобретения время кровотечения у субъекта можно измерить с помощью хорошо известных и общепринятых методик, включая, например, способ Иви (см., например, Ivy и др., Surg. Gynec. Obstet. 60:781 (1935) и Ivy и др., J. Lab. Clin. Med. 26:1812 (1941)) или способ Дьюка (см., например, Duke и др., JAMA 55:1185 (1910)). "Эпизод кровотечения" у субъекта относится к повреждению, которое приводит к кровотечению у субъекта, либо внешнему, либо внутреннему, и, как правило, включает период времени от момента повреждения до образования сгустка крови.

[00187] Введение кодирующего FVIII ААВ-вируса согласно настоящему изобретению в некоторых случаях может приводить к заметной степени гепатотоксичности. Гепатотоксичность можно измерить с помощью различных хорошо известных и обычных способов, например, путем измерения концентраций некоторого(-ых) связанного(-ых) с печенью фермента(-ов) (например, аланин-аминотрансферазы, АЛТ) в кровотоке у субъекта как перед введением кодирующего FVIII ААВ (т.е., исходная), так и после введения кодирующего FVIII ААВ. Заметное увеличение концентрации АЛТ после введения кодирующего FVIII ААВ (по сравнению с таковой до введения) указывает на лекарственную гепатотоксичность. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительно к введению терапевтически эффективного количества кодирующего FVIII ААВ-вируса указанного субъекта можно лечить либо профилактически, либо терапевтически, либо профилактически и терапевтически кортикостероидом, чтобы предупредить и/или лечить любую гепатотоксичность, связанную с введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. "Профилактическое" лечение кортикостероидами относится к введению кортикостероида для предотвращения гепатотоксичности и/или для предотвращения повышения измеренных уровней АЛТ у субъекта. "Терапевтическое" лечение кортикостероидами относится к введению кортикостероида для уменьшения гепатотоксичности, вызванной введением кодирующего FVIII ААВ-вируса, и/или для уменьшения повышенной концентрации АЛТ в кровотоке у субъекта, вызванной введением кодирующего FVIII ААВ-вируса. В некоторых вариантах реализации профилактическое или терапевтическое лечение кортикостероидами может включать введение субъекту по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более мг кортикостероида в сутки. В некоторых вариантах реализации профилактическое или терапевтическое лечение субъекта кортикостероидами можно проводить в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более недель. Кортикостероиды, которые можно применять в указанных способах, описанных в данной заявке, включают любой известный или обычно используемый кортикостероид, включая, например, дексаметазон, преднизон, флудрокортизон, гидрокортизон и тому подобные кортикостероиды.

Обаружение антител к ААВ.

[00188] Для того чтобы максимизировать вероятность успешной трансдукции печени путем системного опосредованного ААВ переноса гена фактора VIII, перед введением ААВ-вектора в рамках схемы лечения пациенту-человеку, как описано выше, у указанного потенциального пациента можно оценить наличие антител к капсиду ААВ, которые способны блокировать трансдукцию клеток или другим способом снижать общую эффективность указанной схемы лечения. Такие антитела могут присутствовать в сыворотке потенциального пациента и могут быть направлены против капсида ААВ любого серотипа. В одном варианте реализации серотип, против которого направлены уже присутствующие антитела, представляет собой ААВ5.

[00189] Способы обнаружения уже присутствующего иммунитета к ААВ хорошо известны и обычно используются в данной области, и включают основанные на клеточной системе анализы ингибирования трансдукции (TI) in vitro, анализы TI in vivo (например, у мышей) и детектирование на основе ELISA общих антител к капсиду (TAb) (см., например, Masat и др., Discov. Med. 15:379-389 (2013) и Boutin и др., Hum. Gene Ther. 21:704-712 (2010)). В анализах TI можно использовать клеток-хозяев, в которые заранее внедрили индуцируемый ААВ репортерный вектор. Указанный репортерный вектор может содержать индуцируемый репортерный ген, такой как GFP, и т.д., экспрессия которого вызывается после трансдукции клетки-хозяина ААВ-вирусом. Антитела к капсиду ААВ, присутствующие в сыворотке человека, которые способны предотвращать/снижать трансдукцию клетки-хозяина, тем самым уменьшат общую экспрессию репортерного гена в системе. Следовательно, такие анализы можно применять для обнаружения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке человека, которые способны предотвращать/снижать трансдукцию клетки терапевтическим кодирующим FVIII ААВ-вирусом.

[00190] В анализах TAb для обнаружения антител к капсиду ААВ можно применять связанный с твердой фазой капсид ААВ в качестве "захватывающего агента", через который пропускают сыворотку человека, тем самым позволяя антителам к капсиду, присутствующим в сыворотке, связаться со связанным с твердой фазой капсидом - "захватывающим агентом". После промывки для удаления неспецифического связывания можно использовать "детектирующий агент" для обнаружения присутствия антител к капсиду, связанных с захватывающим агентом. Указанный детектирующий агент может представлять собой антитело, капсид ААВ или тому подобную молекулу, и его можно пометить поддающейся обнаружению меткой, чтобы способствовать обнаружению и определению количества связанного антитела против капсида. В одном варианте реализации детектирующий агент помечен рутением или комплексом рутения, который можно обнаружить, применяя методики и устройства, основанные на явлении электрохемилюминесценции.

[00191] Такую же методику, как описанная выше, можно применять, чтобы оценить и обнаружить выработку иммунного ответа против капсида ААВ у пациента, которого ранее лечили терапевтическим интересующим ААВ-вирусом. По этой причине, данные методики можно использовать не только для того, чтобы оценить присутствие антител к капсиду ААВ до лечения терапевтическим кодирующим FVIII ААВ-вирусом, но также их можно использовать, чтобы оценить и измерить индукцию иммунного ответа против введенного терапевтического кодирующего FVIII ААВ-вируса после введения. По этой причине, в настоящем изобретении предложены способы, в которых объединены методики обнаружения антител к капсиду ААВ в сыворотке человека и введение терапевтического кодирующего FVIII ААВ-вируса для лечения гемофилии A, при этом указанные методики обнаружения антител к капсиду ААВ в сыворотке человека можно осуществить либо до, либо после введения указанного терапевтического кодирующего FVIII ААВ-вируса.

[00192] Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут понятны после рассмотрения следующих пояснительных примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение векторов Proto 1, Proto 1S, Proto 2S и Proto 3S.

[00193] Рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вектор, схематически показанный на фигуре 1, который подробно описан в WO 2011/005968, опубликованном 13 января 2011 г., который полностью включен в данную заявку посредством ссылки, и McIntosh и др., Blood 121:3335-3344, 2013, представляет собой ААВ-вектор с превышенным размером, т.е., больший, чем 5,0 т.п.н. На фигуре 1 показано, что данный вектор содержит, слева направо, 5'-ITR ААВ серотипа 2 (ААВ2), последовательность ААВ2-вируса дикого типа, энхансер аполипопротеина E (ApoE)/C1 человека из 34 оснований, дистальный участок X промотора альфа-антитрипсина (AAT) человека из 32 оснований, промотор AAT человека из 186 оснований, включая последовательность 5'-нетранслируемой области (НТО) из 42 оснований, кодон-оптимизированную последовательность FVIII человека, в которой B-домен FVIII замещен на последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот, синтетическую последовательность полиаденилирования из 49 оснований, последовательность ААВ2-вируса дикого типа, и 3'-ITR ААВ2. Длина указанного вектора составляет 5081 основание.

[00194] Для получения вектора, который меньше, чем вектор FVIII, показанный на фигуре 1, последовательности ДНК, которые авторы настоящего изобретения считали необязательными для экспрессии и/или активности FVIII, или для продукции ААВ-вириона, удаляли из исходной последовательности вектора. Последовательность чужеродной ДНК удаляли, включая 53 основания последовательности вируса ААВ2 с 3'-стороны от 5'-ITR ААВ2, 46 оснований последовательности вируса ААВ2 с 5'-стороны от 3'-ITR ААВ2, и 11 оснований, расположенных рядом с кодон-оптимизированной кодирующей FVIII SQ областью. Также получали новую кодон-оптимизированную кодирующую FVIII с удаленным B-доменом последовательность, содержащую линкер SQ, и внедряли в новые рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы. В последовательности 5'- и 3'-ITR ААВ2 внесли некоторые изменения. Полученный вектор Proto 1, длина которого составила 4970 оснований, показан в схематичном виде на фигуре 2A, и полная последовательность нуклеотидов представлена в SEQ ID NO: 1. Авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что Proto 1 продуцирует инфекционный рекомбинантный ААВ-вирус и кодирует функциональный полипептид фактора VIII.

[00195] Последовательности, расположенные рядом со шпилькой-петлей в ITR ААВ2, также могут быть необязательны в рекомбинантных ААВ-векторах (см. Srivastava и др., патент США № 6521225; Wang и др., J. Virol. 70:1668-1677, 1996; и Wang и др., J. Virol. 71:3077-3082, 1997). Для того чтобы дополнительно уменьшить размер вектора Proto 1, удаляли 10 оснований из последовательности ААВ2 непосредственно с 3'-стороны от шпильки-петли в 5'-ITR ААВ2 и удаляли 10 оснований из последовательности ААВ2 непосредственно с 5'-стороны от шпильки-петли в 3'-ITR ААВ2. Полученный вектор Proto 1S, длина которого составляла 4950 оснований, показан в схематичном виде на фигуре 2B, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 2.

[00196] В попытке повысить экспрессию указанного варианта FVIII SQ в векторе Proto 1S, между экзонами 1 и 2 кодон-оптимизированной последовательности FVIII встраивали синтетический интрон длиной 100 оснований. Известно, что вставка интрона может привести к повышенному уровню экспрессии мРНК в противном случае не содержащих интроны генов, таких как, например, гены интерферонов.

[00197] Энхансеры характеризуют как работающие независимым от расстояния и ориентации образом. Энхансер ApoE/C1 из 34 оснований работает независимым от расстояния и ориентации образом в отношении экспрессии FVIII, примером чего является его предполагаемая энхансерная активность, описанная в патенте США номер 8030065 (экспрессия FIX) и в WO 2011/005968 (экспрессия FVIII), содержание каждой из которых полностью включено в данную заявку посредством ссылки. Дистальный участок X промотора AAT человека из 32 оснований, описанный у Di Simone и др., EMBO J. 6:2759-2766, 1987, расположен внутри регуляторного домена, который повышает экспрессию гетерологичного промотора.

[00198] В другой попытке дополнительно повысить экспрессию указанного варианта FVIII SQ в векторе Proto 1S, синтетическая последовательность интрона содержала энхансер ApoE/C1 человека из 34 оснований и дистальный участок X промотора AAT человека из 32 оснований, который был перемещен из исходного положения против хода транскрипции от промотора AAT человека. Два данных регуляторных элемента встраивали в обратной ориентации по отношению к их ориентации в Proto 1S. Полученный вектор Proto 2S, длина которого составляет 4983 основания, показан в схематичном виде на фигуре 2C, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 3.

[00199] Так как ранее не было показано, что дистальный участок X промотора AAT человека функционирует по ходу транскрипции от сайта инициации транскрипции в интроне, данный регуляторный элемент в векторе Proto 2S заменили на вторую копию энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований в той же ориентации, как и первая копия энхансера в интроне. Полученный вектор Proto 3S, длина которого составляет 4985 оснований, показан в схематичном виде на фигуре 2D, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 4.

[00200] Нуклеиновые кислоты векторов Proto 1, Proto 1S, Proto 2S и Proto 3S клонировали в плазмиду бактериальной экспрессии pUC19, тем самым позволяя получить двухцепочечные формы кодирующих FVIII ААВ-векторов.

Пример 2 Получение векторов Proto 4, Proto 5, Proto 6 и Proto 7.

[00201] Для того, чтобы дополнительно уменьшить размер вектора Proto 1 и/или повысить экспрессию FVIII по сравнению с вектором Proto 1, удаляли домен a3, который расположен рядом с легкой цепью или C-доменом. Домен a3 участвует в связывании с фактором фон Виллебранда, но может быть необязательным для функционально активного FVIII in vivo.

[00202] Начиная с вектора Proto 1, последовательность SQ, состоящую из 14 аминокислот, и домен a3 из 41 аминокислоты (соответствует аминокислотам 1649-1689 FVIII дикого типа) удаляли. Полученный вектор Proto 4, длина которого составляла 4805 оснований, показан в схематичном виде на фигуре 3A, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 5.

[00203] В попытке повысить экспрессию FVIII с удаленными B-доменом и a3-доменом, интрон укороченного FVIII из 129 оснований встраивали между экзонами 1 и 2 кодон-оптимизированной последовательности FVIII в векторе Proto 4. Полученный вектор Proto 5, длина которого составляла 4934 основания, показан в схематичном виде на фигуре 3B, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 6.

[00204] В попытке дополнительно повысить экспрессию FVIII с удаленными B-доменом и a3-доменом, в вектор Proto 5 встраивали вторую копию энхансера ApoE/C1 человека из 34 оснований либо в прямой, либо в обратной ориентации. Полученный вектор Proto 6, длина которого составляла 4934 основания и который содержал интронный энхансер ApoE/C1 в прямой ориентации, показан в схематичном виде на фигуре 3C, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 7.

[00205] Полученный вектор Proto 7, длина которого составляла 4934 основания и который содержал интронный энхансер ApoE/C1 в обратной ориентации, показан в схематичном виде на фигуре 3D, и его последовательность представлена в SEQ ID NO: 8.

[00206] Нуклеиновые кислоты векторов Proto 4, Proto 5, Proto 6 и Proto 7 клонировали в плазмиду бактериальной экспрессии pUC19, с помощью которой получали двухцепочечные формы кодирующих FVIII ААВ-векторов.

Пример 3 Анализы для проверки экспрессии и активности кодирующих FVIII ААВ-векторов.

[00207] Анализы для проверки рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению включают, например, (1) временную трансфекцию состоящими из двухцепочечной ДНК плазмидами, содержащими нуклеиновые кислоты ААВ-вектора, клеток HepG2 - линии клеток, полученной из печени человека, - чтобы проверить экспрессию и сплайсинг специфической для печени мРНК, и продукцию белка FVIII и его секрецию in vitro; (2) получение ААВ-вирионов, содержащих кодирующие FVIII ААВ-векторы, в клетках 293 и инфицированных бакуловирусом клетках насекомых; (3) оценку нуклеиновых кислот ААВ-вектора с помощью анализа в щелочном геле и анализов репликации; и (4) оценку экспрессии FVIII, активности FVIII и специфической активности FVIII в мышах Rag2.

Анализы временной трансфекции.

[00208] Проводили предварительный анализ in vitro для сравнения экспрессии и активности FVIII из кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению с таковыми из экспрессирующего FVIII вектора, показанного на фигуре 1. Двухцепочечными формами кодирующих FVIII ААВ-векторов согласно настоящему изобретению временно трансфицировали линию клеток печени человека - HepG2. После трансфекции, например, через 24 или 48 часов, измеряли антиген FVIII и его активность в культуральных супернатантах.

[00209] Применяя данный анализ выяснили, что активность FVIII в клетках HepG2, временно трансфицированных векторами Proto 1, Proto 1S и Proto 2S, была сходна с активностью FVIII, полученного с применением вектора FVIII, представленного на фигуре 1, демонстрируя, что векторы Proto 1, Proto 1S и Proto 2S были способны экспрессировать функциональный белок фактора VIII.

Получение кодирующих FVIII ААВ-вирионов в клетках 293 и инфицированных бакуловирусом клетках насекомых.

[00210] Для того чтобы продемонстрировать, что рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-векторы согласно настоящему изобретению действительно упаковывают нуклеиновые кислоты, кодирующие FVIII, двухцепочечные формы кодирующих FVIII ААВ-векторов, полученных, как описано в примерах 1 и 2, внедряли в клетки, способные продуцировать ААВ-вирионы. В первой системе продукции ААВ-вируса плазмидами, содержащими нуклеиновые кислоты кодирующего FVIII ААВ-вектора в двухцепочечной форме, котрансфицировали клетки 293 вместе с плазмидой, которая экспрессирует белки Cap и Rep ААВ, и с плазмидой, которая экспрессирует функции помощника аденовируса, необходимые для продукции ААВ-вириона. Во второй системе продукции ААВ-вируса получали конструкции бакуловируса, экспрессирующие нуклеиновые кислоты кодирующего FVIII ААВ-вектора и белки Cap и Rep ААВ, а затем коинфицировали ими клетки насекомого Sf9. Полученные в результате этого ААВ-вирионы, продуцированные во временно трансфицированных клетках 293 или инфицированных бакуловирусом клетках Sf9, очищали и анализировали с помощью стандартных способов, известных в данной области.

Оценка с помощью анализа в щелочном геле и анализа репликации.

[00211] Анализ методом электрофореза в щелочном геле использовали, чтобы определить размер упакованной нуклеиновой кислоты. Анализ центров репликации применяли, чтобы определить, какие из кодирующих FVIII ААВ-векторов упакованы в интактной форме с помощью обоих способов упаковки.

[00212] Анализ удлинения праймеров использовали, чтобы определить количество нуклеиновых кислот кодирующих FVIII ААВ-векторов, у которых концы целые, т.е., которые оканчиваются 5'-концом шпильки-петли в 5'-ITR (смысловая цепь) или 3'-ITR (антисмысловая цепь) ААВ2.

[00213] В качестве альтернативы использовали анализ ПЦР, чтобы определить, целые ли концы у нуклеиновых кислот кодирующих FVIII ААВ-векторов, т.е., оканчиваются ли они 5'-концом шпильки-петли в 5'-ITR (смысловая цепь) или 3'-ITR (антисмысловая цепь) ААВ2.

Оценка в мышах Rag2.

[00214] Для ААВ-вирионов, полученных во временно трансфицированных клетках 293, или упакованных векторов, полученных в инфицированных бакуловирусом клетках Sf9, исследовали экспрессию и активность FVIII в мышах Rag2 при внутривенном введении дозы 2e11, 2e12, и 2e13 геномов вируса (вг)/кг. Мышей Rag2 использовали в данном анализе, так как экспрессия и/или активность FVIII не осложнялась(-ись) присутствием иммунного ответа хозяина на ААВ-вирус или белок FVIII человека.

[00215] Антиген FVIII определяют, применяя анализ на основе ELISA. Активность FVIII определяют, применяя анализ активации FXa и/или анализ свертывания. Используя анализы антигена и активности FVIII, определяют специфическую активность FVIII.

[00216] Специалисты в данной области после рассмотрения настоящих предпочтительных вариантов реализации будут ожидать, что при осуществлении настоящего изобретения встретится множество его модификаций и вариаций. Следовательно, единственные ограничения, которые следует применять к объему настоящего изобретения, представляют собой ограничения, которые встречаются в прилагаемой формуле изобретения.

Пример 4 Получение конструкций с улучшенными последовательностями промотора/энхансера.

[00217] Для получения дополнительных рекомбинантных ААВ-векторов с сильными промоторами, которые повышают экспрессию функционального FVIII, получали конструкции с модифицированными последовательностями энхансера и/или промотора. В некоторых вариантах реализации указанные конструкции содержали укороченные варианты энхансеров ApoE или μ-глобулина. Данные конструкции получали, применяя стандартные методики клонирования ДНК, и их последовательности показаны в SEQ ID NOS: 9-45.

Пример 5 Получение ААВ-вирусных частиц.

Получение рекомбинантной бакмиды.

[00218] Bac-компетентные клетки DH10 размораживали на льду. Добавляли рекомбинантную челночную плазмиду (например, pFB-GFP), аккуратно смешивали с компетентными клетками и инкубировали на льду в течение 30 минут. Компетентные клетки затем подвергали нагреву при температуре приблизительно 42˚C в течение 30 секунд, а затем остужали на льду в течение 2 минут. Указанные компетентные клетки подвергали тепловому шоку в течение 30 секунд при 42°C и остужали на льду в течение 2 мин. К клеткам добавляли SOC и оставляли для инкубации при 37°C при взбалтывании в течение 4 часов, чтобы позволить пройти рекомбинации. Во время периода инкубации X-gal распределяли по двум чашкам с LB (дополнительно содержащей различные антибиотики (например, канамицин, гентамицин и тетрациклин)) для трансформации, после чего добавляли IPTG.

[00219] Некоторое количество инкубационной смеси получали, разбавляли, а затем распределяли по двум чашкам с LB и инкубировали при 37˚C в течение приблизительно 30-48 часов. Из каждой чашки выбирали несколько белых колоний и культивировали их в течение ночи в среде LB, содержащей такую же комбинацию антибиотиков, которая находилась в чашках с LB. Затем получали бакмидную ДНК и глицериновый исходный раствор (сток) и хранили при -80˚C.

Очистка рекомбинантной бакмидной ДНК.

[00220] Отбирали некоторое количество глицеринового исходного раствора бакмиды и инокулировали им среду LB, содержащую такую же комбинацию антибиотиков, которая находилась в чашках с LB, как описано выше. Культурам позволяли расти в течение ночи при 37˚C при встряхивании. Затем некоторое количество культуры центрифугировали в микроцентрифуге на полной скорости в течение приблизительно 30 секунд.

[00221] Полученные осадки ресуспендировали в ресуспендирующем буфере, используя пипетку, затем добавляли лизирующий буфер и переворачивали пробирку несколько раз, чтобы перемешать буфер, а затем инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 5 минут. Типичный ресуспендирующий буфер содержит 50 мМ Трис-CL, pH 8,0, 10 мМ ЭДТА и 100 мкг/мл РНКазы A. Типичный лизирующий буфер содержит 200 мМ NaOH и 1% ДСН. Некоторое количество преципитирующего буфера (например, буфера, содержащего 3,0 М ацетат калия, pH 5,5) медленно добавляли и переворачивали пробирку несколько раз, чтобы перемешать буфер, а затем инкубировали на льду в течение приблизительно 10 минут. Пробирку центрифугировали в течение приблизительно 10 минут на полной скорости, и супернатант переливали в пробирку, содержащую изопропанол. Пробирку переворачивали несколько раз, чтобы перемешать раствор.

[00222] Затем полученный раствор центрифугировали на полной скорости в течение приблизительно 15 минут при комнатной температуре и после центрифугирования супернатант незамедлительно удаляли с помощью пипетки.

[00223] Добавляли некоторое количество 70% этанола, чтобы ополоснуть осадок, и снова центрифугировали на полной скорости в течение 1 минуты. Этанол затем удаляли и раствор снова центрифугировали, чтобы удалить оставшееся следовое количество этанола. Некоторое количество буфера TE/EB добавляли в каждую пробирку и аккуратно растворяли осадок с помощью пипетки. Раствор хранили при -20˚C, если не использовали незамедлительно.

Получение исходного раствора P0 рекомбинантного бакуловируса.

[00224] Клетки Sf9 высевали при плотности приблизительно 1×10⁶ клеток/лунку в 6-луночный планшет (или 6×10⁶ клеток в чашку диаметром 10 см или 1,7×10⁷ клеток в чашку диаметром 15 см), и позволяли клеткам прикрепиться в течение по меньшей мере 1 часа перед трансфекцией.

[00225] Растворы для трансфекции A и B получали, как описано далее. Раствор A: некоторое количество бакмиды разбавляли в некотором количестве бессывороточной среды без антибиотиков в пробирке емкостью 15 мл. Раствор B: некоторое количество CellFectin разбавляли в некотором количестве бессывороточной среды без антибиотиков в пробирке емкостью 15 мл. Раствор B добавляли в раствор A, аккуратно смешивали с помощью пипетки приблизительно три раза и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 ~ 45 минут. Затем отбирали среду из чашки и добавляли некоторое количество бессывороточной среды без антибиотиков, чтобы промыть клетки. Некоторое количество SF900II без антибиотиков добавляли в каждую пробирку, содержащую смеси липид-ДНК.

[00226] Отбирали среду из чашек с клетками, добавляли к клеткам раствор для трансфекции и инкубировали клетки в течение приблизительно 5 часов при 28˚C. Раствор для трансфекции удаляли и добавляли некоторое количество бессывороточной среды+антибиотики, и инкубировали в течение приблизительно 4 дней при 28˚C. Среду, которая содержит рекомбинантный бакуловирус, собирали и центрифугировали в течение приблизительно 5 минут при 1000 об/мин, чтобы удалить обломки клеток. Бакуловирус хранили при 4˚C в темноте.

Амплификация бакуловируса (P1).

[00227] Клетки Sf9 растили до концентрации приблизительно 4×10⁶ клеток/мл и разбавляли свежей средой до концентрации приблизительно 2×10⁶ клеток/мл во встряхиваемом флаконе. Некоторое количество клеток Sf9 инфицировали некоторым количеством исходного раствора P0 бакуловируса. Множественность заражения (MOI) составляет приблизительно 0,1.

[00228] Клетки Sf9 инкубировали в течение приблизительно 3 дней и собирали бакуловирус. Клетки центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут, чтобы осадить клетки, собирали супернатант и хранили при 4˚C в темноте. Титр бакуловируса определяли, следуя протоколу из набора Rapid Titer от Clontech.

Получение ААВ с применением рекомбинантных бакуловирусов P1.

[00229] Клетки Sf9 растили до концентрации приблизительно 1×10⁷ клеток/мл и разбавляли до концентрации приблизительно 5×10⁶ клеток/мл. Некоторое количество разбавленных клеток Sf9 инфицировали Bac-вектором (5 MOI) и Bac-помощником (15 MOI) в течение 3 дней. Жизнеспособность клеток оценивали на третий день (обнаружили приблизительно 50% ~ 70% мертвых клеток).

[00230] Осадки клеток собирали путем центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 минут. Среды удаляли и клетки лизировали (или осадки клеток хранили при -20˚C, если не использовали незамедлительно).

Протокол лизиса и зонирования/очистки.

[00231] Некоторое количество лизирующего Sf9 буфера с бензоназой добавляли к каждому осадку клеток и тщательно встряхивали на вортексе, чтобы ресуспендировать клетки. Ресуспендированные клетки Sf9 инкубировали на льду в течение приблизительно 10 мин., чтобы остудить лизат. Лизат разрушали ультразвуком в течение приблизительно 20 секунд, чтобы тщательно лизировать клетки, а затем инкубировали при 37˚C в течение приблизительно 30 минут.

[00232] Добавляли некоторое количество 5 М NaCl и полученную смесь встряхивали на вортексе, а затем инкубировали в течение дополнительных 30 минут при 37°C. Добавляли некоторое количество NaCl, чтобы довести концентрацию соли до приблизительно 500 мМ, встряхивали на вортексе и центрифугировали при 8000 об/мин в течение 20 минут при 15°C для получения осветленного лизата.

[00233] Осветленный лизат переходил на этапы ультрацентрифугирования. Градиент CsCl получали путем добавления сначала осветленного лизата, затем некоторого количества раствора CsCl плотностью 1,32 г/см³ и некоторого количества раствора CsCl плотностью 1,55 г/см³ через шприц с длинной иглой. Поверхность раздела между указанными растворами CsCl маркировали. Добавляли ФБР до верха центрифужных пробирок, и указанные пробирки аккуратно уравновешивали и запечатывали.

[00234] Пробирки центрифугировали при 55000 об/мин в течение приблизительно 20 часов при 15°C. В крышке каждой пробирки прокалывали дырочку и полосу ААВ, расположенную немного выше отметки поверхности раздела двух растворов CsCl маркировали.

[00235] Проводили второе центрифугирование в CsCl путем переноса раствора ААВ в центрифужную пробирку для ротора 70.1 Ti и добавляли некоторое количество раствора CsCl рядом с верхом пробирки. Пробирки уравновешивали и запечатывали. Пробирки центрифугировали при 65000 об/мин в течение приблизительно 20 часов и собирали полосу ААВ (нижняя полоса, более высокая полоса представляла собой пустые капсиды).

Пример 5 Оценка конструкций в мышах Rag2.

[00236] ААВ-вирионы, которые содержат кодон-оптимизированную последовательность гена, кодирующую SQ-FVIII, получали, применяя бакуловирус и клетки 293 с использованием вектора FVIII, представленного на фигуре 1: конструкции Proto 1, Proto 1S, Proto 2S и Proto 3S. Пределы упаковки составляли приблизительно 4800 п.о. для бакуловируса и приблизительно 4950 п.о. для клеток 293.

[00237] На фигуре 5 показано, что все исследованные конструкции с укороченными (T) или неукороченными (NT) геномами были способны вызывать экспрессию FVIII. Экспрессия FVIII с Proto 1 была сходна с таковой для конструкции FVIII, представленной на фигуре 1, когда данные ААВ были получены в бакуловирусной системе. Включение интрона в Proto 2S и Proto 3S не приводило к улучшению экспрессии FVIII по сравнению с Proto 1. Вектор FVIII, представленный на фигуре 1, содержащий фланкирующие ААВ последовательности, полученный в клетках 293, был более эффективен, чем тот же вектор, в котором нет последовательности ААВ, полученный в бакуловирусе. В результате в Proto 1 добавляли дополнительные энхансеры, например, конструкции 101, 102, 102 и 104, в попытке повысить эффективность и соответствующую экспрессию FVIII.

Пример 6 Экспрессия и активность кодирующих FVIII ААВ-векторов с улучшенными последовательностями промоторов/энхансеров.

[00238] Экспрессию и активность дополнительных рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов исследовали, применяя протокол гидродинамической инъекции. Гидродинамическая доставка представляет собой быстрый способ проверки эффективности различных рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-векторов in vivo. В частности, плазмидную ДНК кодирующего FVIII ААВ получали, как описано выше, а затем разбавляли в растворе для гидродинамической доставки TransIT-QR. Плазмидную ДНК вводили путем инъекции в хвостовую вену мышей C57Bl/6 в возрасте 5-6 недель (массой 18-25 г) в объеме, определенном по формуле: масса мыши (г)/10=0,1 мл раствора для доставки. Время инъекции составляло менее 5 секунд. Затем собирали плазму из каждой мыши через 48 часов после инъекции и измеряли количество экспрессированного белка FVIII, применяя анализ ELISA. Количество FVIII в плазме мыши, которой вводили инъекцию, измеряли, применяя анализ ELISA, и рекомбинантный FVIII (Xyntha SQ Equivalents) использовали в качестве стандарта для сравнения.

[00239] Для того, чтобы исследовать экспрессию FVIII, некоторые рекомбинантные кодирующие FVIII ААВ-конструкции согласно настоящему изобретению исследовали в протоколе гидродинамической инъекции для измерения их способности приводить к экспрессии функционального белка FVIII in vivo. На фигуре 6 показано, что все исследованные конструкции при дозе плазмиды 5 мкг продуцировали функциональный FVIII на различных уровнях эффективности.

[00240] На фигурах 7 и 8 приведены результаты гидродинамической инъекции для дозы плазмиды 1 мкг различных рекомбинантных кодирующих FVIII ААВ-конструкций согласно настоящему изобретению. На фигурах 7 и 8 показано, что инъекции всех различных исследованных конструкций приводили к экспрессии белка FVIII in vivo с различными уровнями эффективности.

Пример 7

Анализ ААВ-вируса, содержащего вектор p-100 ATGB.

[00241] Получали ААВ-вирус, содержащий FVIII-SQ-кодирующий вектор p-100 ATGB, представленный в данной заявке как SEQ ID NO: 45 ("ААВ5-p100ATGB-FVIII"), и оценивали его способность экспрессировать функциональный белок FVIII-SQ в мышах Rag2, как описано выше в примере 5. В частности, мышам Rag2 вводили однократную дозу либо вируса ААВ5-FVIII-SQ, либо вируса ААВ5-p100ATGB-FVIII в дозе либо 6E12 вг/кг, либо 2E13 вг/кг, либо 6E13 вг/кг, и впоследствии определили концентрации белка FVIII в кровотоке у мышей. Результаты данных анализов продемонстрировали, что введение вируса ААВ5-p100ATGB-FVIII вызывало приблизительно в 3 раза более высокий уровень в кровотоке функционального белка FVIII, чем вызывал вирус ААВ5-FVIII-SQ, при двух более низких уровнях дозы. Наблюдаемое различие в экспрессии до некоторой степени уменьшалось при наиболее высокой исследуемой дозе, хотя даже при наиболее высокой исследуемой дозе вирус ААВ5-p100ATGB-FVIII позволял получить более высокий уровень функционального белка FVIII в кровотоке, чем вирус ААВ5-FVIII-SQ. Полученные результаты демонстрируют, что вирус ААВ5-p100ATGB-FVIII эффективно трансдуцирует клетки печени in vivo и обеспечивает экспрессию высоких уровней функционального белка FVIII.

Пример 8

Исследования специфического кодирующего рекомбинантный FVIII ААВ-вектора/вируса при гемофилии A.

[00242] Гемофилия A (ГА) представляет собой X-сцепленное рецессивное нарушение гемостаза, которое поражает приблизительно 1 из 5000 мужчин. Оно вызывается недостаточной активностью фактора свертывания VIII (FVIII) -кофактора, необходимого для внутреннего пути активации свертывания крови. Данное расстройство может либо быть наследственным, либо возникать вследствие новой мутации, либо вследствие приобретенного иммунологического процесса, приводящим к недостаточным количествам FVIII или дисфункциональному FVIII, но для всех случаев характерно нарушение пути активации свертывания крови. Клинический фенотип пациентов с ГА в значительной степени определяется уровнем остаточной экспрессии. Тяжелая ГА классифицируется по активности FVIII менее 1% от таковой для дикого типа (< 1 МЕ/дл), при умеренном заболевании активность составляет 1-5% от активности дикого типа (1 МЕ/дл - 5 МЕ/дл) и при легкой форме активность составляет 5-40% (5 МЕ/дл - 40 МЕ/дл). Клиническими проявлениями тяжелой ГА остаются частые спонтанные эпизоды кровотечения, преимущественно в суставах и мягких тканях, с существенно более высоким риском смерти от кровоизлияния, если вовлечен головной мозг.

[00243] Лечение тяжелой ГА в настоящее время состоит во внутривенных инъекциях концентратов плазматического или рекомбинантного белка FVIII (rhFVIII), как для профилактики 2-3 раза в неделю, так и во время кровотечения, чтобы предотвратить или контролировать эпизоды кровотечения, соответственно. Время полувыведения rhFVIII (менее 24 часов для наиболее одобренных продуктов) вынуждает к частым инфузиям, и несмотря на значительный успех в лечении ГА, все же обычно у тяжелых пациентов с ГА продолжает возникать множество эпизодов кровотечения при прохождении лечения (в среднем от 1 до 7 эпизодов/год с профилактикой от 30 до 50 при лечении по мере необходимости). Последствием множества эпизодов кровотечения является развитие сопутствующего заболевания, которое способствует инвалидизирующей артропатии множества суставов и значительно более высокому риску смерти. Химическая модификация (например, конъюгирование напрямую с полимерами полиэтиленгликоля (ПЭГ)) и биоинженерия FVIII (например, получение слитых белков FVIII-Fc) улучшают время полувыведения приблизительно на 50% и, таким образом, перспективны в отношении введения меньших доз и поддержания уровней активности выше 1%-ного минимума. Тем не менее, данные FVIII с более длительной активностью остаются зависимыми от множества инфузий для поддержания необходимых уровней активности FVIII у пациентов с тяжелой ГА. Следовательно, существует сильная неудовлетворенная потребность в полностью предотвращающем ГА лечении, которое даст пациентам уровень FVIII, достаточный для нормальной и свободной от кровоизлияний жизни.

[00244] Генотерапия дает потенциальную возможность терапии, изменяющей течение заболевания, путем постоянной эндогенной продукции активного FVIII после однократного внутривенного введения вектора с подходящей последовательностью генов. Для лечения гемофилии A хорошо подходит подход замещения гена, так как клинические проявления вызываются недостаточностью одного продукта гена (FVIII), который циркулирует в плазме в незначительных количествах (200 нг/мл). Строго регулируемый контроль экспрессии генов не обязателен, и умеренные повышения уровня FVIII (любое повышение уровня в плазме на 2 нг/мл вызывает повышение активности на 1%) может снижать выраженность тяжелой формы заболевания. Таким образом, относительно малые изменения эндогенной активности FVIII приводят к клинически значимому улучшению фенотипа заболевания. Наконец, ответ на трансдукцию гена можно оценить, применяя утвержденные количественные, а не качественные конечные критерии оценки, которые легко проанализировать, применяя известные лабораторные методики.

[00245] Оценили несколько различных стратегий переноса генов для замещения FVIII, но аденоассоциированные вирусные (ААВ) векторы подают наибольшие надежды. У них превосходный и четко определенный профиль безопасности, и они могут направлять продолжительную экспрессию трансгена с тропностью к определенным тканям, таким как ткань печени (для серотипов 2, 5 и 8, среди прочих). Действительно, в текущем генотерапевтическом клиническом испытании для сходного расстройства - гемофилии B - установили, что можно достичь стабильной (> 36 месяцев) экспрессии фактора IX человека на уровнях, которых достаточно для перехода их фенотипа кровотечений от тяжелого до умеренного или легкого, после однократного введения в периферическую вену экспрессирующего рекомбинантный FIX вектора ААВ-8. Несколько участников данного исследования смогли прервать профилактику указанным фактором без возникновения у них спонтанных кровоизлияний, даже когда они предпринимали действия, которые ранее приводили к кровотечению. Таким образом, генотерапевтическое лечение привело к значительному улучшению качества их жизни.

Дополнительные доклинические испытания.

[00246] Рекомбинантный кодирующий FVIII-SQ вектор Proto1 (показанный в данной заявке на фигуре 2A и SEQ ID NO: 1) использовали для получения рекомбинантного кодирующего FVIII-SQ вируса ААВ5, применяя систему экспрессии на основе бакуловируса/Sf9, описанную выше. Полученный вирус (обозначенный в данной заявке "ААВ5-FVIII-SQ") очищали и включали в состав композиции для доклинических испытаний на животных в фосфатно-солевом буферном растворе Дульбекко (DPBS), содержащем 0,001% полоксамер 188.

[00247] Неклиническая программа с ААВ5-FVIII-SQ была разработана таким образом, чтобы исследовать трансдукцию, относительную экспрессию и активность белка FVIII-SQ и общий профиль безопасности капсида ААВ5 и компонентов трансгенного продукта FVIII-SQ из ААВ5-FVIII-SQ, чтобы поддержать однократное в/в введение рекомбинантного вируса пациентам-людям. Неклинический профиль ААВ5-FVIII-SQ оценивали в одном исследовании in vitro и в десяти исследованиях введения однократной дозы мышам: нормального дикого типа (WT), Rag2 -/- (B6,129S6-Rag2tm1Fwa N12) и мышам Фактор VIII -/- (B6;129S-F8tm1Kaz/J), скрещенным с мышами Rag2 -/- (Rag2 -/- x FVIII -/-), - и яванскому макаку и макаку-резусу.

[00248] Оценка фармакодинамики (ФД) продемонстрировала, что (i) генотерапия ААВ5-FVIII-SQ приводила к экспрессии в плазме FVIII-SQ правильного размера (легкая и тяжелая цепи), по сравнению с ReFacto® (rhFVIII-SQ; доступным на рынке как ReFacto® в Евросоюзе и Xyntha® в США), у мышей, (ii) введение ААВ5-FVIII-SQ корригировало коагулопатию в модели гемофилии A у мышей дозозависимым образом, аналогично вводимому экзогенно ReFacto®, и (iii) предложенный клинический путь введения путем в/в инфузии вероятно аналогичен или лучше, чем болюсное введение, когда сравнивают белок FVIII-SQ в плазме и его активность или соответствующие уровни РНК и ДНК в печени у мышей.

[00249] Предполагают, что временная экспрессия FVIII-SQ у не относящихся к человеку приматов видоспецифична, и не ожидали, что ее можно добиться в клинических условиях, что наблюдали в других клинических испытаниях, в которых добились стабильной экспрессии трансгена у пациентов-людей. Иммуногенность будут тщательно отслеживать в клинических условиях и оценивать взаимосвязь с экспрессией белка.

[00250] Во всей неклинической программе рассматривали потенциальную токсичность ААВ5-FVIII-SQ и его основных компонентов - капсида ААВ5 и трансгенного продукта FVIII-SQ. Последовательность аминокислот FVIII-SQ такая же, как и у доступного на рынке рекомбинантного фактора для заместительной терапии - ReFacto®. Дизайн токсикологической программы подразумевал характеристику токсикологического профиля ААВ5-FVIII-SQ, включая определение органов-мишеней, относительного содержания белка FVIII-SQ в плазме и его относительной активности, иммуногенности и количества геномов ДНК и РНК в печени. Проводили одно исследование GLP с однократным введением дозы ААВ5-FVIII-SQ нормальным мышам CD-1 с 4- и 13-недельным периодом последующего наблюдения. ФД исследования на мышах Rag2 -/- x FVIII -/- и нормальных обезьянах содержали дополнительные параметры токсичности гистологии и клинической патологии.

[00251] Неклинический профиль безопасности ААВ5-FVIII-SQ включал ожидаемую наблюдаемую иммуногенность: (i) обнаружение антител к ААВ5 в плазме у всех иммунокомпетентных животных (мыши CD1 и обезьян), которых лечили вектором ААВ5, и (ii) были обнаружены антитела к FVIII-SQ у иммунокомпетентных животных - одной мыши и нескольких обезьян, которые не коррелировали с экспрессией или активностью FVIII, но могли вносить вклад в небольшое увеличение АЧТВ у четырех обезьян, которым вводили 6E12 или 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. Уровни антител не определяли у мышей, полученных из Rag2 -/-, так как у них отсутствуют зрелые B- и T-лимфоциты, и они неспособны вырабатывать гуморальные иммунные ответы. Тем не менее, межвидовую перекрестную реакционную способность антитела к FVIII-SQ с FVIII обезьяны не оценивали, что не позволяет сделать однозначные выводы относительно вклада антитела в свертывание крови. Независимое от дозы воспаление почек от минимальной до легкой степени наблюдали у мышей Rag2 -/- x FVIII -/- через 8 недель, без соответствующих изменений в параметрах клинической биохимии почек, что указывало на дисфункцию почек. Полученные для почек результаты не наблюдали у мышей CD-1 через 13 недель, позволяя предположить зависящий от штамма ответ на гетерологичный белок. У обезьян не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинической биохимии печени, которые свидетельствовали бы о дисфункции печени или цитотоксичности. Провели одно незапланированное умерщвление макака-резуса, которому вводили 6E12 вг/кг в день 14, вследствие потери массы тела за период акклиматизации и исследования, и считали, что тяжесть заболевания не была связана с ААВ5-FVIII-SQ вследствие постоянной потери массы тела и обнаруженных в толстом кишечнике находок. Не было замечено других связанных с ААВ5-FVIII-SQ находок, включая изменения в параметрах клинической биохимии печени, у обезьян - яванских или резусов, - которым вводили ААВ5-FVIII-SQ.

[00252] Не было особых находок, связанных с трансгенным продуктом FVIII-SQ, отличных от ожидаемой иммуногенности. Так как у трансгенного продукта FVIII-SQ конечная последовательность такая же, как и у доступного на рынке ферментативного композиции ReFacto®, не обнаружили уникальной характерной для FVIII токсичности для органов-мишеней.

[00253] Не наблюдали уникальных связанных с капсидом ААВ5 токсичностей, дополнительно к ожидаемой иммуногенности, в неклинической программе. Иммуногенность капсида ААВ будут отслеживать в неклинической и клинической программах.

[00254] Как нормальных мышей, так и мышей с моделью заболевания и ограниченное количество обезьян использовали для проверки обоснованности концепции, оценки потенциального межвидового масштабирования и ответа на дозу, чтобы выбрать дозу FVIII, равную 6E12 вг/кг. Для определения начальной дозы принимали во внимание все результаты доклинических испытаний, проводимых на мышах (нормальных и с моделью заболевания - Rag2 -/- x FVIII -/-) и обезьянах. Поддающийся обнаружению фармакологический ответ, на основе активности, наблюдали при дозе 6E12 вг/кг у мышей и двух видов обезьян. Не было замечено четкого межвидового масштабирования между мышами и яванскими макаками и макаками-резусами, которое помогло бы установить более точные рекомендуемые дозы. 10-кратный коэффициент безопасности вычисляли на основе дозы, не оказывающей явного нежелательного действия (NOAEL), равной 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, в 13-недельном исследовании GLP на нормальных мышах при наиболее высокой вводимой дозе. Не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинических наблюдениях или биохимии у обезьяны при дозах до 6E13 вг/кг - 10-кратного коэффициента безопасности - через 8 недель. В целом, не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ отклонений, за исключением ожидаемого образования антител к ААВ5 у всех животных и ограниченного образования низких титров антител к FVIII-SQ у иммуннокомпетентных животных при наиболее высоких вводимых дозах, равных 6E13 вг/кг, у нормальных мышей и обезьян, соответственно.

[00255] Проводили одно исследование in vitro и девять исследований in vivo, чтобы оценить первичную фармакодинамику (ФД) ААВ5-FVIII-SQ (шесть исследований на мышах не по GLP и три исследования на обезьянах не по GLP). Во всех исследованиях использовали однократную дозу и внутривенный (в/в) путь введения. Предложенным для клиники путем введения была в/в инфузия продолжительностью до 60 минут. Большинству животных в данной программе вводили ААВ5-FVIII-SQ посредством в/в болюсной инъекции, так что оценку влияния длительности введения (в/в болюс по сравнению с инфузией в течение 30 минут) на экспрессию FVIII-SQ проводили в одном исследовании на мышах. В двух исследованиях ответа на дозу на мышах, которым вводили от 2E10 до 2E14 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, установили взаимосвязь параметров ФД концентрации белка и активности FVIII-SQ в плазме, включая экспрессию ДНК и РНК в печени через 8 недель. Одно исследование на мышах поддержало селекцию инфицированной бакуловирусом линии клеток для производства. В одном исследовании на мышах оценивали белок FVIII и его активность в плазме, наряду с ДНК и РНК в печени, в течение 4 и 13 недель. В одном исследовании на мышах оценивали время кровотечения как функциональную оценку свертывания крови. Два исследования на обезьянах поддержали селекцию указанного вектора ААВ5 и инфицированной бакуловирусом линии клеток для производства. В третьем исследовании у обезьян сравнивали ФД эффект ААВ5-FVIII-SQ у яванских макаков и макаков-резусов.

[00256] Конечные критерии оценки ФД (белок FVIII-SQ и его активность в плазме, геномы вектора ДНК и копии транскрипции РНК в печени) оценили в исследованиях на мышах и обезьянах. Геномы вектора ДНК и копии транскрипции РНК в печени оценили, чтобы подтвердить трансдукцию печени ААВ5-FVIII-SQ. Белок FVIII-SQ и его активность в плазме использовали в качестве биомаркеров экспрессии в печени трансгена FVIII-SQ. Несколько конечных критериев оценки токсичности объединили в одном исследовании на мышах (гистология) и трех исследованиях на обезьянах (клиническая патология), чтобы оценить межвидовое соотношение доз для двух видов.

Фармакодинамическая оценка ААВ5-FVIII-SQ в мышах Rag2-/- x FVIII-/-.

[00257] Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить первичную ФД ААВ5-FVIII-SQ в течение 4 и 13 недель после однократного в/в введения самцам мышей Rag2-/- x FVIII-/- дозы 6E12 или 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. Конечные критерии оценки ФД включали уровни белка FVIII-SQ в плазме и уровни активности и присутствие РНК и ДНК FVIII-SQ в печени. Шестьдесят самцов мышей Rag2-/- x FVIII-/- были в возрасте 8 недель на момент начала испытания. Животных произвольно распределяли по шести группам (10/группу) и вводили однократную в/в инъекцию в хвостовую вену либо среды, либо 6E12, либо 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ.

[00258] Планшеты покрывали в течение ночи подходящими моноклональными антителами в конечной концентрации 2 мкг/мл - GMA8023 для тяжелой цепи FVIII, и GMA8001 для легкой цепи FVIII. На следующий день лунки блокировали зеленым разбавителем, и образцы плазмы мыши (50 мкл) из Группы 4 и Группы 6, или образцы плазмы нормальной мыши метили Xyntha® (500 нг/мл), разбавляли равным объемом зеленого разбавителя и добавляли 100 мкл смеси в отдельные лунки для обогащения тяжелыми или легкими цепями FVIII. Обогащенные образцы плазмы разделяли на денатурирующих восстанавливающих полиакриламидных гелях и переносили на нитроцеллюлозную мембрану для анализа методом вестерн-блот. Тяжелую цепь FVIII детектировали путем последовательной инкубации с конъюгированными с биотином поликлональными антителами к FVIII (SAFC-APBIO, 0,5 мкг/мл) и конъюгированной со стрептавидином щелочной фосфатазой (0,25 мкг/мл). Легкую цепь FVIII-SQ детектировали путем последовательной инкубации с моноклональным антителом к FVIII (GMA8025, 1,0 мкг/мл) и антителами осла против антител мыши, конъюгированными с щелочной фосфатазой (0,25 мкг/мл). Мембраны проявляли, применяя колориметрический преципитирующий субстрат для щелочной фосфатазы (WesternBlue), и получали изображение.

[00259] Оценка молекулярной массы полученных из трансгена ААВ тяжелых и легких цепей FVIII-SQ из сыворотки животных, которым вводили 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, с помощью вестерн-блоттинга позволила установить, что молекулярный размер экспрессируемых в плазме тяжелых и легких цепей FVIII-SQ был сходен с таковым у белка rhFVIII-SQ. Это свидетельствовало о том, что, несмотря на потенциально укороченный геном, экспрессированная как тяжелая, так и легкая цепь FVIII-SQ была правильного размера. Эффективная и функциональная экспрессия дисферлина и фактора VIII гемофилии A с векторов с такими укороченными геномами была продемонстрирована ранее. Молекулярная масса обеих цепей белка FVIII-SQ в плазме была правильной величины, и у соответствующих мышей наблюдалась активность FVIII-SQ.

Исследование в/в болюса и инфузии у мышей Rag2-/-.

[00260] Цель данного исследования состояла в сравнении влияния однократного в/в болюса или 30-минутной в/в инфузии 6,0E12 и 2,0E13 вг/кг на ДНК и РНК FVIII-SQ в ткани печени и уровни белка FVIII-SQ в плазме и уровни активности у мышей Rag2-/- через 5 недель после введения дозы. Шестьдесят самцов мышей Rag2-/- были в возрасте приблизительно 8 недель на момент начала испытания. Животных произвольно распределяли по 6 группам (10 животных/группу). Группам 1-3 и 4-6 вводили однократный в/в болюс или 30-минутную в/в инфузию (среда, 6,0E12 или 2,0E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ) через хвостовую вену, соответственно.

[00261] У животных, которым вводили 6,0E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, количество геномов вектора hFVIII-SQ/клетку печени составляло 5,06E-2 и 3,50E-2 в группах в/в инфузии и медленного болюса, соответственно. Количество экспрессированных копий FVIII-SQ/мкг РНК в печени составляло 3,76E4 и 1,87E4 в группах в/в инфузии и болюса, соответственно. У животных, которым вводили 2,0E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, количества ДНК составляли 0,342 геномов вектора/клетку для группы инфузии и 0,316 геномов вектора/клетку для группы болюса. Количество экспрессированных копий FVIII-SQ/мкг РНК в печени составляло 2,35E5 для группы инфузии и 1,53E5 для группы болюса.

[00262] У животных, которым вводили 6,0E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ (низкая доза), наблюдали небольшое различие в уровнях РНК и ДНК в печени или белка FVIII-SQ в плазме и уровнях активности при в/в введении либо посредством болюса, либо посредством 30-минутной инфузии. У животных, которым вводили 2,0E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, введение путем в/в инфузии в течение 30 минут приводило к приблизительно вдвое большим уровням белка FVIII-SQ и активности в плазме, тогда как уровни РНК и ДНК в печени оставались сходными. На основании полученных результатов предложенное клиническое введение ААВ5-FVIII-SQ путем в/в инфузии вероятно сходно или лучше, чем болюсное введение.

Оценка времени кровотечения у мышей Rag2-/- x FVIII-/-.

[00263] Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить конечную точку функционального свертывания - время кровотечения - через 8 недель после введения однократной дозы ААВ5-FVIII-SQ самцам мышей Rag2-/- x FVIII-/-, по сравнению с мышами дикого типа (C57BL/6J). Кроме того, изменения времени кровотечения через 8 недель после лечения ААВ5-FVIII-SQ сравнивали с результатами, достигнутыми на мышах Rag2-/- x FVIII-/-, которых лечили ReFacto®. Сто самцов мышей Rag2-/- x FVIII-/- и двадцать самцов мышей C57BL/6J соответствующего возраста были в возрасте приблизительно 8 недель на момент начала испытания. Животных произвольно распределяли по четырем группам (20 животных/дозу) и вводили им однократную в/в инъекцию ААВ5-FVIII-SQ через хвостовую вену (C57BL/6J: среда; Rag2-/- x FVIII-/-: среда, 2,0E13 или 1E14 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ).

[00264] У животных Rag2 -/- x FVIII -/-, которым вводили ReFacto®, наблюдали зависимое от дозы уменьшение времени и объема кровотечения. У животных Rag2-/- x FVIII-/-, которым вводили 50 ед/кг ReFacto®, наблюдали среднюю потерю крови, составляющую 0,49 ± 0,30 г, и среднее время кровотечения, составляющее 18,1 ± 9,39 мин. У мышей Rag2-/- x FVIII-/-, которым вводили 200 ед/кг ReFacto®, наблюдали среднюю потерю крови и среднее время кровотечения 0,134 ± 0,19 г и 4,29 ± 6,16 мин.

[00265] Уровни в плазме ReFacto® и FVIII-SQ были сходны у мышей, которым вводили 50 ед/кг ReFacto® и 2E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, соответственно.

[00266] Введение ААВ5-FVIII-SQ мышам Rag2-/- x FVIII-/- приводило к зависимому от дозы уменьшению объема потери крови и времени кровотечения через 8 недель после введения дозы. Зависимое от дозы уменьшение объема потери крови и времени кровотечения наблюдали через 8 недель после введения дозы. У животных, которым вводили 1E14 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, потеря крови и время кровотечения коррегировались до уровней дикого типа, сравнимых с коррекцией, которой добивались при лечении ReFacto®. Введение ААВ5-FVIII-SQ может коррегировать коагулопатию в модели гемофилии A у мышей дозозависимым образом, аналогично экзогенному введению ReFacto®.

Дозозависимый эффект у мышей Rag2-/- x FVIII-/-.

[00267] У мышей Rag2-/- x FVIII-/-, которым вводили от 2E11 до 2E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, не были обнаружены уровни белка или активности FVIII-SQ в плазме.

[00268] В настоящем исследовании шестьдесят самцов мышей Rag2-/- x FVIII-/- были в возрасте приблизительно 8 недель на момент начала испытания. Животных произвольно распределяли по шести группам (10 животных/дозу) и вводили однократную в/в инъекцию ААВ5-FVIII-SQ через хвостовую вену (среда, 2E12, 6E12, 2E13, 6E13 и 2E14 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ).

[00269] Уровни белка FVIII-SQ в плазме, как правило, зависели от дозы у животных, которым вводили ≥ 1,5E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. Уровни белка FVIII-SQ были ниже предела количественного определения у животных, которым вводили ≤ 1,7E11 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. ФД активность, как правило, повышалась с повышением дозы, и коррелировала с активностью. У животных, которым вводили ≤ 1,8E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, наблюдали вариабельность между отдельными животными, и лишь у подгруппы животных наблюдали поддающиеся обнаружению уровни белка FVIII-SQ и активности в плазме.

[00270] В соответствии с уровнями белка FVIII-SQ и уровнями активности, наблюдали копии генома вектора и копии экспрессии (РНК) у животных, которым вводили ≥ 1,5E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. Количества копий ДНК генома вектора и копий экспрессии РНК/мкг РНК как правило повышались с повышением дозы.

[00271] Уровни белка FVIII-SQ в плазме, уровни активности и уровни геномов и РНК вектора, как правило, зависели от дозы у животных Rag2-/- x FVIII-/-, которым вводили ≥ 1,5E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ. В подгруппе животных, которым вводили 1,5E12 (два животных) или 1,8E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ (восемь из десяти животных) -дозы, которые охватывают значение предложенной клинической дозы FVIII 6,0E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, - активность находилась в диапазоне от 2,8 до 66,4% от нормального значения. Это свидетельствовало о том, что ФД активности в клинических условиях можно добиться при уровне дозы 6,0E12, так как полученные в результате этого уровни белка FVIII-SQ в плазме и уровни активности, вероятно, будут приводить к более постоянному ответу у животных.

Выбор капсида у яванских макак.

[00272] Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить относительную активность двух капсидов (ААВ5.2 FVIII-SQ и ААВ8.2 FVIII-SQ, т.е., капсидного белка ААВ5 и ААВ8, соответственно, и ITR ААВ2) с трансгенами FVIII-SQ в течение 8 недель при введении в виде однократного в/в болюса яванскому макаку. Восемь самцов яванских макак были в возрасте от 2,8 до 4,1 года и весили от 2,6 до 3,6 кг на момент начала исследования. Всех животных подвергали предварительному скринингу на присутствие активностей, ингибирующих трансдукцию ААВ5 или ААВ8, по сравнению с таковыми в сыворотке иммуноистощенного яванского макака. Животных распределяли по четырем группам и вводили либо 2,0E12, либо 2,0E13 вг/кг ААВ5.2-hFVIII-SQ или ААВ8.2-hFVIII-SQ в виде однократного внутривенного введения медленного болюса (0,5 и 5,0 мл/кг, соответственно).

[00273] Введение однократной инъекции ААВ5.2 hFVIII-SQ и ААВ8.2 hFVIII-SQ приводило к поддающимся обнаружению уровням белка FVIII-SQ в плазме, которые хорошо переносились яванскими макаками, которым вводили 2,0E13 вектора/кг. Не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинической биохимии печени, что указывало на отсутствие дисфункции печени. Капсид ААВ5 выбрали для дальнейшей разработки.

Исследование введения однократной в/в дозы яванским макакам.

[00274] Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить относительную активность ААВ5-FVIII-SQ из двух производственных партий, полученных в двух линиях клеток (инфицированных бакуловирусом клетках sf9 насекомого и клетках 293 человека), в течение 8 недель после однократного в/в введения яванскому макаку. Восемь не получающих лечения самцов обезьян были в возрасте от 3,9 до 4,3 года и весили от 2,8 до 4,3 кг на момент начала исследования. Всех животных подвергали предварительному скринингу на присутствие антител к ААВ5 и активностей, ингибирующих трансдукцию ААВ5, перед включением в исследование. Каждая обезьяна (2/дозовую группу) получала однократную в/в инъекцию медленного болюса (2E13 и 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ), и за ней наблюдали в течение восьми недель.

[00275] Относительные уровни белка FVIII-SQ в плазме оценивали через 8 недель. Возможно связанное с ААВ5-FVIII-SQ удлинение АЧТВ наблюдали у животных с образованием антитела к FVIII. Это известный результат потенциальной иммуногенности при экзогенном замещении фактора. Не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинической биохимии печени, что указывало на то, что не наблюдали дисфункции печени. Уровни FVIII-SQ в плазме повышались в течение от трех до шести недель, но после этого снижались.

[00276] Все животные, которым вводили ААВ5-FVIII-SQ, экспрессировали уровни FVIII-SQ в плазме после недели 2 после введения. Как правило, уровни FVIII-SQ повышались с течением времени, а затем снижались к неделе 8. Пиковые уровни FVIII-SQ в плазме находились в диапазоне от 4,8 нг до 67,4 нг FVIII-SQ/мл.

Исследование введения однократной в/в дозы яванским макакам и макакам-резус.

[00277] У яванских макак и макак-резус, которым вводили 6E12 и 2E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, оценивали относительную экспрессию FVIII-SQ в течение 6 недель. Не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинической биохимии печени, что указывало на отсутствие дисфункции печени. Уровни белка FVIII-SQ в плазме были больше у яванского макака по сравнению с макаком-резус. Уровни FVIII-SQ в плазме повышались в течение от четырех до пяти недель, но после этого снижались. ДНК генома вектора в печени обнаружили у всех животных, которым вводили ААВ5-FVIII-SQ, и это означает, что уровни трансдукции ААВ5-FVIII-SQ наблюдались у всех животных. Копии РНК FVIII-SQ в печени наблюдали у животных, которые экспрессировали белок FVIII-SQ в плазме. Не наблюдали связанных с ААВ5-FVIII-SQ изменений в клинической биохимии печени у выживших обезьян, что указывало на то, что не наблюдали дисфункции печени.

Выводы.

[00278] В целом во множестве исследований на мышах Rag2-/- x FVIII-/-, уровень белка FVIII-SQ в плазме и % от его нормальной активности у человека, похоже, как правило, пропорционален дозе; аналогично для ДНК и РНК в печени. Активность и уровни белка FVIII-SQ, как правило, повышаются с течением времени после введения однократной дозы ААВ5-FVIII-SQ мыши, в то время как в печени повышались уровни РНК с течением времени. Экспрессия белка FVIII-SQ и его активность в плазме проявляла тенденцию к корреляции между данными исследованиями. Наблюдали высокую вариабельность между отдельными животными и отдельными исследованиями у животных, которым вводили ≤ 6E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, о чем свидетельствовали уровни белка FVIII-SQ в плазме и его активность. Соответствующую экспрессию белка FVIII-SQ в плазме наблюдали у животных, которым вводили ≥ 6E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ.

[00279] У ограниченного количества обезьян, которым вводили от 2E12 до 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ, уровни FVIII-SQ в плазме были обнаружены у животных, которым вводили ≥ 6E12 вг/мл, при этом не наблюдали поддающихся обнаружению уровней в плазме животных, которым вводили 2E12 вг/кг.

[00280] В исследованиях, проведенных на яванских макаках, экспрессия FVIII-SQ была пиковой между 3 и 5 неделями после введения дозы, и снижалась к концу исследования до уровней, которые были в некоторых случаях ниже предела количественного обнаружения. В некоторых случаях антитела к FVIII были обнаружены у животных до или после пиковых уровней FVIII-SQ в плазме. Тем не менее, антитело не было обнаружено у всех животных с уменьшенной экспрессией FVIII-SQ, позволяя предположить, что экспрессию ингибируют другие потенциальные механизмы, такие как опосредованный цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) клиренс трансдуцированных клеток, или возможно другие не установленные ингибиторы экспрессии. Предполагают, что временная экспрессия FVIII-SQ у не относящихся к человеку приматов видоспецифична, и не ожидают, что она будет происходить в клинических условиях.

[00281] Введение однократного в/в болюса ААВ5-FVIII-SQ обезьянам приводило к измеримым уровням белка FVIII-SQ в плазме при предложенной клинической начальной дозе 6E12 вг/кг и до 6E13 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ; введение ААВ5-FVIII-SQ мыши привело к уровням белка FVIII-SQ в плазме и уровням активности, соответствующим наблюдаемым в исследованиях со сравнимым диапазоном доз. Предложенную в фазе 1/2 клинического испытания на людях начальную дозу - 6E12 вг/кг ААВ5-FVIII-SQ - выбрали на основании 10-кратного коэффициента безопасности, при этом она приводила к поддающемуся обнаружению уровню белка FVIII-SQ в плазме и уровню активности как у обезьян, так и у мышей, снижая вероятность субтерапевтического результата.

Исследование безопасности, переносимости и эффективности повышения дозы ААВ5-FVIII-SQ у пациентов-людей с тяжелой гемофилией A.

[00282] В настоящем исследовании кодирующие рекомбинантный FVIII ААВ-вирионы, содержащие кодирующий FVIII-SQ вектор Proto1, представленный на фигуре 2A (SEQ ID NO: 1), будут доставлять пациентам-людям путем однократного внутривенного введения дозы. Данное исследование разработано таким образом, чтобы добиться стабильной, потенциально пожизненной экспрессии в плазме активного hFVIII, синтезированного в трансдуцированной вектором ткани печени. Данное клиническое испытание представляет собой первое испытание на человеке, разработанное для того, чтобы оценить взаимосвязь дозы вектора с увеличением остаточной активности FVIII и оценить, достаточно ли данных уровней для изменения клинического фенотипа. Взаимосвязь дозы с безопасностью будут коррелировать с активностью hFVIII у пациентов с тяжелой ГA.

[00283] Первичными целями данного исследования являются (i) оценка безопасности однократного внутривенного введения рекомбинантного ААВ, кодирующего FVIII-SQ человека, и (ii) определение дозы рекомбинантного ААВ, кодирующего FVIII-SQ, необходимой для достижения экспрессии FVIII на уровне или выше 5% от нормальной активности (> 5 МЕ/дл) через 16 недель после инфузии. Кинетику, продолжительность и величину опосредованной ААВ активности FVIII у индивидов с гемофилией A будут определять и коррелировать с соответствующей дозой.

[00284] Вторичными целями данного исследования являются (i) описание иммунного ответа на трансген FVIII и/или капсидные белки ААВ после системного введения кодирующего рекомбинантный FVIII ААВ-вируса, (ii) оценка вклада введения доз кодирующего FVIII ААВ на частоту заместительной терапии FVIII во время исследования, и (iii) оценка влияния введения доз на количества эпизодов кровотечения, требующих лечения, во время исследования.

[00285] Кодирующий рекомбинантный FVIII-SQ вектор Proto1 (показанный в данной заявке на фигуре 2A и в SEQ ID NO: 1) использовали для получения рекомбинантного вируса ААВ5-FVIII-SQ, применяя систему экспрессии на основе бакуловируса/Sf9. Процесс получения ААВ5-FVIII-SQ состоял из культивирования клеток в одном производственном цикле, их сбора, очистки и получения композиции, что приводило к получению лекарственной формы нерасфасованного лекарственного вещества (FBDS). FBDS фильтровали через каскадные стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,2 мкм и собирали в стерильные пакеты для сбора после биопроцесса перед наполнением контейнеров. ААВ5-FVIII-SQ затем асептически расфасовывали путем наполнения криопробирок емкостью 2 мл 1,1 мл стерильного FBDS и запечатывания стерильными крышками. Наполненные пробирки затем проверяли визуально перед маркировкой, упаковкой и замораживанием при ≤ - 65˚C.

Жидкая композиция ААВ5-FVIII-SQ для клинического применения.

[00286] Так как для жидкой композиции ААВ5-FVIII-SQ, описанной выше и используемой для неклинических/доклинических испытаний, наблюдали значительную адсорбцию рекомбинантного ААВ к стеклянным и пластиковым поверхностям, в данном исследовании провели работу по разработке новой композиции ААВ5-FVIII-SQ с полезными свойствами для применения в клинических испытаниях на человеке. Очищенный ААВ5-FVIII-SQ включали в состав композиции для клинических испытаний на человеке, как описано далее.

[00287] Очищенный рекомбинантный вирус ААВ5-FVIII-SQ включали в различных концентрациях в состав жидкой композиции, подходящей для в/в введения пациентам-людям, содержащей 1,38 мг/мл моногидрата одноосновного фосфата натрия, 1,42 мг/мл двухосновного фосфата натрия (безводного), 8,18 мг/мл хлорида натрия, 20 мг/мл маннита и 2,0 мг/мл полоксамера 188 (Pluronic F-68), pH 7,4. В одном варианте реализации концентрация рекомбинантного вируса ААВ5-FVIII-SQ в описанной выше композиции составляла 2E13 вг/мл. Полученная в результате этого жидкая композиция представлял собой стерильный прозрачный/от бесцветного до бледно-желтого раствор, полезный для в/в инфузии, и, по сравнению с составом, применяемым для неклинических/доклинических испытаний, описанной выше, позволяла уменьшить адсорбционные потери вируса на связывание со стеклом и пластиком до приемлемых уровней. Эта композиция была стабильна в течение более длительных периодов времени при хранении при ≤ - 65˚C, и ее применяли в клинических испытаниях на человеке, описанных ниже.

Дизайн клинического испытания на человеке.

[00288] Участников с тяжелой гемофилией A данного впервые проводимого на человеке исследования с увеличением дозы будут включать в исследование последовательно в одну из трех групп в соответствии с уровнем дозы: (i) 6E12 геномов вектора [вг] на килограмм массы тела, которую вводят в виде однократной внутривенной дозы (в/в), (ii) 2E13 вг на килограмм, в/в, или (iii) 6E13 вг на килограмм, в/в, после чего будет следовать период последующего наблюдения в течение 16 недель после инфузии, во время которого будут оценивать безопасность и эффективность. После анализа первичной конечной точки через 16 недель, безопасность и эффективность затем будут оценивать в течение приблизительно 5 лет.

[00289] Пациентов будут включать в исследование последовательно каждые 3 недели или с большими интервалами времени между группами. Увеличение дозы могло происходить после того, как пациенту однократно безопасно вводили дозу, если полученная в результате этого активность FVIII на неделе 3 была < 5 МЕ/дл. Ожидают, что три недели - это момент времени, когда экспрессия будет близка к максимальной. Данная система увеличения дозы предназначена для минимизирования количества пациентов, получивших субтерапевтические дозы.

[00290] Начальную дозу выбирали на основании экспрессии и безопасности FVIII, наблюдаемых в неклинических испытаниях на мышах и обезьянах. У указанной начальной дозы есть значительный предел безопасности (10-кратный) от уровня дозы, не оказывающей явного нежелательного действия (NOAEL), у не относящихся к человеку приматов.

[00291] Приблизительно через три недели после инъекции будут принимать решение об увеличении дозы до следующего уровня на основании анализа параметров безопасности и активности FVIII. Если активность FVIII ≥ 5 МЕ/дл, то других пациентов данной дозовой группы будут включать в исследование, не ожидая прошествия 3 недель между пациентами.

[00292] Пациенту 1 будут вводить дозу путем внутривенной перфузии 6E12 геномов вектора [вг] на килограмм массы тела. Если уровень активности не достигает ≥5 МЕ/дл через 21 день, то для следующего пациента будут использовать более высокую дозу (2E13 вг на килограмм).

[00293] Если уровень активности не достигает ≥5 МЕ/дл после пациента 2, то для следующего пациента будут использовать наиболее высокую дозу (6E13 вг на килограмм).

[00294] Для каждой дозы, если уровень активности достигает 5 МЕ/дл и если не возникает проблема с безопасностью, то до четырех пациентов получат данную дозу. Если в любое время уровни активности достигают 10 МЕ/дл или более высоких уровней, то не будут дополнительно увеличивать дозу, но дополнительным пациентам затем введут дозу на данном уровне, всего до 6 пациентов на дозу.

[00295] Будут проводить частый контроль ферментов печени у всех пациентов в данном испытании. Будут определять исходные (т.е., перед введением кодирующего FVIII вектора) концентрации аланин-аминотрансферазы (АЛТ), и при повышении концентраций АЛТ после введения в 1,5 раза или более будут начинать прием терапевтического кортикостероида. Пациентов также можно лечить кортикостероидами профилактически (т.е., перед введением кодирующего FVIII вектора) для защиты от гепатотоксичности.

Результаты - пациент один.

[00296] Пациенту один вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E12 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента один уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял ≤ 0,5 МЕ/дл. Через семь дней после введения дозы у пациента один уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 5,4 МЕ/дл и дополнительно повысился до 19,2 МЕ/дл через 14 дней после введения дозы. Через 21 день после введения дозы, тем не менее, у пациента один уровень циркулирующего фактора VIII снизился до ≤ 0,5 МЕ/дл и впоследствии держался постоянно на этом уровне.

Результаты - пациент два.

[00297] Так как уровень активности фактора VIII у пациента один не был по меньшей мере 5 МЕ/дл в день 21 после введения дозы, то пациенту два увеличили дозу путем однократной внутривенной перфузии до 2E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента два уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял ≤ 0,1 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента два уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 0,7 МЕ/дл, до 2,1 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 2,4 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, до 1,9 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 2,4 МЕ/дл через 28 недель после введения дозы, последняя доза представляет собой по меньшей мере 24-кратное повышение уровня по сравнению с уровнями до введения дозы. Уровни АЛТ, измеренные у пациента два, не повышались до 1,5-кратного или большего уровня, чем исходный, в любой момент времени в течение 28-недельного периода наблюдения и, по этой причине, не начинали лечение кортикостероидами.

Результаты - пациент три.

[00298] Пациенту три увеличили дозу путем однократной внутривенной перфузии до 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента три уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял <1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента три уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 3,1 МЕ/дл, до 20,8 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 34,7 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, до 56,6 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 89,3 МЕ/дл через 28 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00299] Так как наблюдали, что уровни АЛТ у пациента три повысились в 1,5 раза относительно исходного уровня после введения кодирующего FVIII вектора, то данный субъект получал терапевтическое лечение кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Терапевтическое лечение кортикостероидами снижало связанную с гепатотоксичностью концентрацию АЛТ до приемлемых уровней без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент четыре.

[00300] Пациенту четыре вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента четыре уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял <1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента четыре уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 5,6 МЕ/дл, до 67,8 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 89 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, > 170 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 219,2 МЕ/дл через 20 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00301] Пациента четыре профилактически лечили кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 40 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Профилактическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент пять.

[00302] Пациенту пять вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента пять уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента пять уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 2,2 МЕ/дл, до 24,4 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 59,4 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, до 126,5 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 271,2 МЕ/дл через 19 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00303] Пациента пять лечили как профилактически, так и терапевтически кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 40 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Профилактическое и терапевтическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент шесть.

[00304] Пациенту шесть вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента шесть уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента шесть уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл, 6,2 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, 19,6 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, 13 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и 13 МЕ/дл через 19 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00305] Пациент шесть получал терапевтическое лечение кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Терапевтическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент семь.

[00306] Пациенту семь вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента семь уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента семь уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 10,4 МЕ/дл, до 56,4 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 58 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, до 93,1 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 135,8 МЕ/дл через 18 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00307] Пациента семь профилактически лечили кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 40 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Профилактическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент восемь.

[00308] Пациенту восемь вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента восемь уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл. Через двадцать один день после введения дозы у пациента восемь уровень циркулирующего в крови фактора VIII повысился до 5,1 МЕ/дл, до 35,2 МЕ/дл через 10 недель после введения дозы, до 42,7 МЕ/дл через 12 недель после введения дозы, до 49,7 МЕ/дл через 16 недель после введения дозы и до 68,8 МЕ/дл через 17 недель после введения дозы, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00309] Пациента восемь профилактически лечили кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 10 мг/день до 40 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Профилактическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Результаты - пациент девять.

[00310] Пациенту девять вводили путем однократной внутривенной перфузии дозу 6E13 геномов вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела, как описано выше. На момент введения дозы у пациента девять уровень циркулирующего в крови фактора VIII составлял < 1,0 МЕ/дл. Через двенадцать недель после введения дозы уровень циркулирующего в крови фактора VIII у пациента девять повысился до 78,7 МЕ/дл, что было гораздо выше концентрации фактора VIII, необходимой для достаточного свертывания крови у людей и уменьшения времени кровотечения во время эпизода кровотечения у пациента.

[00311] Пациент девять получал терапевтическое лечение кортикостероидом при концентрации в диапазоне от 10 мг/день до 40 мг/день на протяжении последующего периода наблюдения. Терапевтическое лечение кортикостероидами поддерживало связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений.

Резюме.

[00312] Результаты, представленные в данном примере 8, демонстрируют, что применяя композиции и способы согласно настоящему изобретению можно добиться успешной терапии гемофилии A у пациентов-людей. В частности, в данной заявке продемонстрировано, что лечение людей, страдающих от гемофилии A, по меньшей мере 2E13 геномами вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела приводит к стабильной активности FVIII ≥ 2 МЕ/дл в течение по меньшей мере 26 недель после введения дозы и что лечение людей, страдающих от гемофилии A, по меньшей мере 6E13 геномами вектора [вг] ААВ5-FVIII-SQ на килограмм массы тела приводит к высокой длительной активности FVIII > 10 МЕ/дл у всех лучивших лечение пациентов. Более того, результаты, представленные в данной заявке, продемонстрировали, что лечение ААВ5-FVIII-SQ хорошо переносится и не приводит к клинически значимым продолжительным подъемам уровней АЛТ или других маркеров гепатотоксичности. Профилактическое и/или терапевтическое лечение пациентов кортикостероидами способно поддерживать связанные с гепатотоксичностью концентрации АЛТ на приемлемых уровнях без сопутствующего снижения уровней фактора VIII или каких-либо сопутствующих тяжелых нежелательных явлений. Наконец, первичные результаты продемонстрировали, что у пациентов, которых лечили кортикостероидами либо профилактически, либо терапевтически, можно успешно постепенно убрать лечение стероидами без нежелательного влияния на уровни экспрессии FVIII или концентрации АЛТ.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.

Bunting, и др.

<120> КОДИРУЮЩИЕ ФАКТОР FVIII ВЕКТОРЫ НА ОСНОВЕ АДЕНОАССОЦИИРОВАННЫХ ВИРУСОВ,

СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ВИРУСНЫЕ ЧАСТИЦЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

<130> 30610/50068

<160> 44

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 4970

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 1

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180

gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240

gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300

cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360

gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420

acctgcttct tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg 480

ggggctgtgg agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat 540

gccaggttcc cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag 600

aagaccctgt ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc 660

tggatgggcc tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc 720

ctgaagaaca tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag 780

gcctctgagg gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag 840

gtgttccctg ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg 900

gcctctgacc ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac 960

ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag 1020

aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc 1080

tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc 1140

tggcccaaga tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc 1200

tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac 1260

agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag 1320

atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg 1380

ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac 1440

agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat 1500

gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc 1560

ttcatccaga tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct 1620

gctgaggagg aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac 1680

aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg 1740

ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc 1800

atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac 1860

caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac 1920

agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag 1980

atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg 2040

tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg 2100

attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg 2160

tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg 2220

actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag 2280

ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg 2340

tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac 2400

ttcctgtctg tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc 2460

ctgaccctgt tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg 2520

tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa 2580

gtctccagct gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct 2640

gcctacctgc tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca 2700

gtgctgaaga ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag 2760

attgactatg atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac 2820

gaggacgaga accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct 2880

gctgtggaga ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg 2940

gcccagtctg gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc 3000

agcttcaccc agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc 3060

tacatcaggg ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg 3120

ccctacagct tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag 3180

cccaggaaga actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac 3240

cacatggccc ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg 3300

gacctggaga aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac 3360

accctgaacc ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc 3420

atctttgatg aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc 3480

ccctgcaaca tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc 3540

aatggctaca tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg 3600

tggtacctgc tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat 3660

gtgttcactg tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg 3720

gtgtttgaga ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg 3780

attggggagc acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc 3840

cagacccccc tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc 3900

cagtatggcc agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc 3960

tggagcacca aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc 4020

catggcatca agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc 4080

atcatcatgt acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc 4140

accctgatgg tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac 4200

ccccccatca ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc 4260

ctgaggatgg agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag 4320

agcaaggcca tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc 4380

acctggagcc ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc 4440

caggtcaaca accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact 4500

ggggtgacca cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg 4560

atcagcagca gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag 4620

gtgttccagg gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg 4680

ctgaccagat acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg 4740

gaggtgctgg gctgtgaggc ccaggacctg tactgaaata aaagatcttt attttcatta 4800

gatctgtgtg ttggtttttt gtgtgaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct 4860

ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt 4920

gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa 4970

<210> 2

<211> 4950

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 2

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg gacacaggac 180

gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt 240

gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc 300

ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca 360

ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct 420

tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg 480

agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc 540

cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt 600

ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc 660

tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca 720

tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg 780

gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg 840

ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc 900

ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg 960

gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga 1020

ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg 1080

aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga 1140

tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga 1200

agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc 1260

tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca 1320

tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc 1380

acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg 1440

aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga 1500

ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga 1560

tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg 1620

aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt 1680

acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct 1740

acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc 1800

ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca 1860

ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc 1920

tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt 1980

acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca 2040

gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc 2100

tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga 2160

ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca 2220

tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca 2280

gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc 2340

tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg 2400

tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt 2460

tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg 2520

gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct 2580

gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc 2640

tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga 2700

ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg 2760

atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga 2820

accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga 2880

ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg 2940

gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc 3000

agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg 3060

ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct 3120

tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga 3180

actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc 3240

ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga 3300

aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc 3360

ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg 3420

aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca 3480

tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca 3540

tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc 3600

tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg 3660

tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga 3720

ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc 3780

acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc 3840

tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc 3900

agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca 3960

aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca 4020

agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt 4080

acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg 4140

tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca 4200

ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg 4260

agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca 4320

tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc 4380

ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca 4440

accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca 4500

cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca 4560

gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg 4620

gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat 4680

acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg 4740

gctgtgaggc ccaggacctg tactgaaata aaagatcttt attttcatta gatctgtgtg 4800

ttggtttttt gtgtgagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4860

tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg cctcagtgag 4920

cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa 4950

<210> 3

<211> 4983

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 3

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc 180

tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg 240

gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc 300

actgacctgg gacagtgaat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg 360

tgcctgctga gattctgctt tagtgccacc agaagatact acctgggtgc agtggaactg 420

tcatgggact atatgcaaag tgatctcggt gagctgcctg tggacgcaag gtaaatgccc 480

taaaatgggc aaacattgca agcagcaaac aacctggctc agaaaccaca gcgtcctgtg 540

tccattctaa tttttccttt cttcacgcag atttcctcct agagtgccaa aatcttttcc 600

attcaacacc tcagtcgtgt acaaaaagac tctgtttgta gaattcacgg atcacctttt 660

caacatcgct aagcccaggc ccccctggat gggcctgctg ggccccacca tccaggctga 720

ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca 780

tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc tgagggggct gagtatgatg accagaccag 840

ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt ccctgggggc agccacacct atgtgtggca 900

ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc tgaccccctg tgcctgacct acagctacct 960

gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg 1020

cagggagggc agcctggcca aggagaagac ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt 1080

tgctgtgttt gatgagggca agagctggca ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga 1140

cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa 1200

caggagcctg cctggcctga ttggctgcca caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg 1260

catgggcacc acccctgagg tgcacagcat cttcctggag ggccacacct tcctggtcag 1320

gaaccacagg caggccagcc tggagatcag ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct 1380

gctgatggac ctgggccagt tcctgctgtt ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg 1440

catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa 1500

caatgaggag gctgaggact atgatgatga cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag 1560

gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc 1620

caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga ggaggaggac tgggactatg cccccctggt 1680

gctggcccct gatgacagga gctacaagag ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat 1740

tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag 1800

ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga 1860

caccctgctg atcatcttca agaaccaggc cagcaggccc tacaacatct acccccatgg 1920

catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa 1980

ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt caagtacaag tggactgtga ctgtggagga 2040

tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat 2100

ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt 2160

ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt 2220

tgatgagaac aggagctggt acctgactga gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc 2280

tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg 2340

ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat 2400

cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa 2460

gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt 2520

catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa 2580

caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc cagctgtgac aagaacactg gggactacta 2640

tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc 2700

caggagcttc agccagaacc ccccagtgct gaagaggcac cagagggaga tcaccaggac 2760

caccctgcag tctgaccagg aggagattga ctatgatgac accatctctg tggagatgaa 2820

gaaggaggac tttgacatct acgacgagga cgagaaccag agccccagga gcttccagaa 2880

gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag 2940

cagcccccat gtgctgagga acagggccca gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt 3000

ggtgttccag gagttcactg atggcagctt cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa 3060

tgagcacctg ggcctgctgg gcccctacat cagggctgag gtggaggaca acatcatggt 3120

gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta cagcttctac agcagcctga tcagctatga 3180

ggaggaccag aggcaggggg ctgagcccag gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa 3240

gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa 3300

ggcctgggcc tacttctctg atgtggacct ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg 3360

ccccctgctg gtgtgccaca ccaacaccct gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt 3420

gcaggagttt gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc aagagctggt acttcactga 3480

gaacatggag aggaactgca gggccccctg caacatccag atggaggacc ccaccttcaa 3540

ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt 3600

gatggcccag gaccagagga tcaggtggta cctgctgagc atgggcagca atgagaacat 3660

ccacagcatc cacttctctg gccatgtgtt cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat 3720

ggccctgtac aacctgtacc ctggggtgtt tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc 3780

tggcatctgg agggtggagt gcctgattgg ggagcacctg catgctggca tgagcaccct 3840

gttcctggtg tacagcaaca agtgccagac ccccctgggc atggcctctg gccacatcag 3900

ggacttccag atcactgcct ctggccagta tggccagtgg gcccccaagc tggccaggct 3960

gcactactct ggcagcatca atgcctggag caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt 4020

ggacctgctg gcccccatga tcatccatgg catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt 4080

cagcagcctg tacatcagcc agttcatcat catgtacagc ctggatggca agaagtggca 4140

gacctacagg ggcaacagca ctggcaccct gatggtgttc tttggcaatg tggacagctc 4200

tggcatcaag cacaacatct tcaacccccc catcattgcc agatacatca ggctgcaccc 4260

cacccactac agcatcagga gcaccctgag gatggagctg atgggctgtg acctgaacag 4320

ctgcagcatg cccctgggca tggagagcaa ggccatctct gatgcccaga tcactgccag 4380

cagctacttc accaacatgt ttgccacctg gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca 4440

gggcaggagc aatgcctgga ggccccaggt caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga 4500

cttccagaag accatgaagg tgactggggt gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac 4560

cagcatgtat gtgaaggagt tcctgatcag cagcagccag gatggccacc agtggaccct 4620

gttcttccag aatggcaagg tgaaggtgtt ccagggcaac caggacagct tcacccctgt 4680

ggtgaacagc ctggaccccc ccctgctgac cagatacctg aggattcacc cccagagctg 4740

ggtgcaccag attgccctga ggatggaggt gctgggctgt gaggcccagg acctgtacta 4800

ataaaagatc tttattttca ttagatctgt gtgttggttt tttgtgtgag tgatggagtt 4860

ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg 4920

acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc 4980

caa 4983

<210> 4

<211> 4984

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 4

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc 180

tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg 240

gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc 300

actgacctgg gacagtgaat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg 360

tgcctgctga gattctgctt tagtgccacc agaagatact acctgggtgc agtggaactg 420

tcatgggact atatgcaaag tgatctcggt gagctgcctg tggacgcaag gtaaatgccc 480

taaaatgggc aaacattgca agcagcaaac accctaaaat gggcaaacat tgcaagcagc 540

aaacattcta atttttcctt tcttcacgca gatttcctcc tagagtgcca aaatcttttc 600

cattcaacac ctcagtcgtg tacaaaaaga ctctgtttgt agaattcacg gatcaccttt 660

tcaacatcgc taagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc atccaggctg 720

aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct gtgagcctgc 780

atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat gaccagacca 840

gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc tatgtgtggc 900

aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc tacagctacc 960

tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc ctgctggtgt 1020

gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc atcctgctgt 1080

ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc ctgatgcagg 1140

acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat ggctatgtga 1200

acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg catgtgattg 1260

gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc ttcctggtca 1320

ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact gcccagaccc 1380

tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac cagcatgatg 1440

gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg aggatgaaga 1500

acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg gatgtggtga 1560

ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc aagaagcacc 1620

ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat gcccccctgg 1680

tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc ccccagagga 1740

ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc ttcaagacca 1800

gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg gaggtggggg 1860

acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc tacccccatg 1920

gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg aagcacctga 1980

aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg actgtggagg 2040

atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc tttgtgaaca 2100

tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct gatctgctac aaggagtctg 2160

tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa tgtgatcctg ttctctgtgt 2220

ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg cccaaccctg 2280

ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac agcatcaatg 2340

gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc tactggtaca 2400

tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc tacaccttca 2460

agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg gagactgtgt 2520

tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct gacttcagga 2580

acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact ggggactact 2640

atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat gccattgagc 2700

ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag atcaccagga 2760

ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct gtggagatga 2820

agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg agcttccaga 2880

agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat ggcatgagca 2940

gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag ttcaagaagg 3000

tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga ggggagctga 3060

atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac aacatcatgg 3120

tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg atcagctatg 3180

aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc aatgaaacca 3240

agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag tttgactgca 3300

aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct ggcctgattg 3360

gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg caggtgactg 3420

tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg tacttcactg 3480

agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac cccaccttca 3540

aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg cctggcctgg 3600

tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc aatgagaaca 3660

tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag gagtacaaga 3720

tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg cccagcaagg 3780

ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc atgagcaccc 3840

tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct ggccacatca 3900

gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag ctggccaggc 3960

tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc tggatcaagg 4020

tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc aggcagaagt 4080

tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc aagaagtggc 4140

agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat gtggacagct 4200

ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc aggctgcacc 4260

ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt gacctgaaca 4320

gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag atcactgcca 4380

gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg ctgcacctgc 4440

agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg ctgcaggtgg 4500

acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag agcctgctga 4560

ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac cagtggaccc 4620

tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc ttcacccctg 4680

tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac ccccagagct 4740

gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag gacctgtact 4800

aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga gtgatggagt 4860

tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc 4920

gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg 4980

ccaa 4984

<210> 5

<211> 4805

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 5

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180

gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240

gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300

cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360

gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420

acctgcttct tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg 480

ggggctgtgg agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat 540

gccaggttcc cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag 600

aagaccctgt ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc 660

tggatgggcc tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc 720

ctgaagaaca tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag 780

gcctctgagg gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag 840

gtgttccctg ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg 900

gcctctgacc ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac 960

ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag 1020

aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc 1080

tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc 1140

tggcccaaga tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc 1200

tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac 1260

agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag 1320

atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg 1380

ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac 1440

agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat 1500

gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc 1560

ttcatccaga tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct 1620

gctgaggagg aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac 1680

aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg 1740

ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc 1800

atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac 1860

caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac 1920

agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag 1980

atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg 2040

tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg 2100

attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg 2160

tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg 2220

actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag 2280

ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg 2340

tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac 2400

ttcctgtctg tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc 2460

ctgaccctgt tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg 2520

tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa 2580

gtctccagct gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct 2640

gcctacctgc tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttccagaa gaagaccagg 2700

cactacttca ttgctgctgt ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag cagcccccat 2760

gtgctgagga acagggccca gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt ggtgttccag 2820

gagttcactg atggcagctt cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa tgagcacctg 2880

ggcctgctgg gcccctacat cagggctgag gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg 2940

aaccaggcca gcaggcccta cagcttctac agcagcctga tcagctatga ggaggaccag 3000

aggcaggggg ctgagcccag gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa gacctacttc 3060

tggaaggtgc agcaccacat ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa ggcctgggcc 3120

tacttctctg atgtggacct ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg ccccctgctg 3180

gtgtgccaca ccaacaccct gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt gcaggagttt 3240

gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc aagagctggt acttcactga gaacatggag 3300

aggaactgca gggccccctg caacatccag atggaggacc ccaccttcaa ggagaactac 3360

aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt gatggcccag 3420

gaccagagga tcaggtggta cctgctgagc atgggcagca atgagaacat ccacagcatc 3480

cacttctctg gccatgtgtt cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat ggccctgtac 3540

aacctgtacc ctggggtgtt tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc tggcatctgg 3600

agggtggagt gcctgattgg ggagcacctg catgctggca tgagcaccct gttcctggtg 3660

tacagcaaca agtgccagac ccccctgggc atggcctctg gccacatcag ggacttccag 3720

atcactgcct ctggccagta tggccagtgg gcccccaagc tggccaggct gcactactct 3780

ggcagcatca atgcctggag caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt ggacctgctg 3840

gcccccatga tcatccatgg catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt cagcagcctg 3900

tacatcagcc agttcatcat catgtacagc ctggatggca agaagtggca gacctacagg 3960

ggcaacagca ctggcaccct gatggtgttc tttggcaatg tggacagctc tggcatcaag 4020

cacaacatct tcaacccccc catcattgcc agatacatca ggctgcaccc cacccactac 4080

agcatcagga gcaccctgag gatggagctg atgggctgtg acctgaacag ctgcagcatg 4140

cccctgggca tggagagcaa ggccatctct gatgcccaga tcactgccag cagctacttc 4200

accaacatgt ttgccacctg gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca gggcaggagc 4260

aatgcctgga ggccccaggt caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga cttccagaag 4320

accatgaagg tgactggggt gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac cagcatgtat 4380

gtgaaggagt tcctgatcag cagcagccag gatggccacc agtggaccct gttcttccag 4440

aatggcaagg tgaaggtgtt ccagggcaac caggacagct tcacccctgt ggtgaacagc 4500

ctggaccccc ccctgctgac cagatacctg aggattcacc cccagagctg ggtgcaccag 4560

attgccctga ggatggaggt gctgggctgt gaggcccagg acctgtactg aaataaaaga 4620

tctttatttt cattagatct gtgtgttggt tttttgtgtg aggaacccct agtgatggag 4680

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 4740

cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 4800

gccaa 4805

<210> 6

<211> 4934

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 6

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180

gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240

gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300

cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360

gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420

acctgcttct tcctgtgcct gctgagattc tgctttagtg ccaccagaag atactacctg 480

ggtgcagtgg aactgtcatg ggactatatg caaagtgatc tcggtgagct gcctgtggac 540

gcaaggtaaa ggcatgtcct gtagggtctg atcggggcca ggattgtggg gatgtaagtc 600

tgcttggagg aaggtgcaga catcgggtta ggatggttgt gatgctattc tgactttttc 660

ctttcttcac gcagatttcc tcctagagtg ccaaaatctt ttccattcaa cacctcagtc 720

gtgtacaaaa agactctgtt tgtagaattc acggatcacc ttttcaacat cgctaagccc 780

aggcccccct ggatgggcct gctgggcccc accatccagg ctgaggtgta tgacactgtg 840

gtgatcaccc tgaagaacat ggccagccac cctgtgagcc tgcatgctgt gggggtgagc 900

tactggaagg cctctgaggg ggctgagtat gatgaccaga ccagccagag ggagaaggag 960

gatgacaagg tgttccctgg gggcagccac acctatgtgt ggcaggtgct gaaggagaat 1020

ggccccatgg cctctgaccc cctgtgcctg acctacagct acctgagcca tgtggacctg 1080

gtgaaggacc tgaactctgg cctgattggg gccctgctgg tgtgcaggga gggcagcctg 1140

gccaaggaga agacccagac cctgcacaag ttcatcctgc tgtttgctgt gtttgatgag 1200

ggcaagagct ggcactctga aaccaagaac agcctgatgc aggacaggga tgctgcctct 1260

gccagggcct ggcccaagat gcacactgtg aatggctatg tgaacaggag cctgcctggc 1320

ctgattggct gccacaggaa gtctgtgtac tggcatgtga ttggcatggg caccacccct 1380

gaggtgcaca gcatcttcct ggagggccac accttcctgg tcaggaacca caggcaggcc 1440

agcctggaga tcagccccat caccttcctg actgcccaga ccctgctgat ggacctgggc 1500

cagttcctgc tgttctgcca catcagcagc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg 1560

aaggtggaca gctgccctga ggagccccag ctgaggatga agaacaatga ggaggctgag 1620

gactatgatg atgacctgac tgactctgag atggatgtgg tgaggtttga tgatgacaac 1680

agccccagct tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accccaagac ctgggtgcac 1740

tacattgctg ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtgctggc ccctgatgac 1800

aggagctaca agagccagta cctgaacaat ggcccccaga ggattggcag gaagtacaag 1860

aaggtcaggt tcatggccta cactgatgaa accttcaaga ccagggaggc catccagcat 1920

gagtctggca tcctgggccc cctgctgtat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 1980

ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atctaccccc atggcatcac tgatgtgagg 2040

cccctgtaca gcaggaggct gcccaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 2100

cctggggaga tcttcaagta caagtggact gtgactgtgg aggatggccc caccaagtct 2160

gaccccaggt gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 2220

tctggcctga ttggccccct gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca gaggggcaac 2280

cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga gaacaggagc 2340

tggtacctga ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt gcagctggag 2400

gaccctgagt tccaggccag caacatcatg cacagcatca atggctatgt gtttgacagc 2460

ctgcagctgt ctgtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag cattggggcc 2520

cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat 2580

gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac 2640

cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc 2700

ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag 2760

gacatctctg cctacctgct gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttccagaag 2820

aagaccaggc actacttcat tgctgctgtg gagaggctgt gggactatgg catgagcagc 2880

agcccccatg tgctgaggaa cagggcccag tctggctctg tgccccagtt caagaaggtg 2940

gtgttccagg agttcactga tggcagcttc acccagcccc tgtacagagg ggagctgaat 3000

gagcacctgg gcctgctggg cccctacatc agggctgagg tggaggacaa catcatggtg 3060

accttcagga accaggccag caggccctac agcttctaca gcagcctgat cagctatgag 3120

gaggaccaga ggcagggggc tgagcccagg aagaactttg tgaagcccaa tgaaaccaag 3180

acctacttct ggaaggtgca gcaccacatg gcccccacca aggatgagtt tgactgcaag 3240

gcctgggcct acttctctga tgtggacctg gagaaggatg tgcactctgg cctgattggc 3300

cccctgctgg tgtgccacac caacaccctg aaccctgccc atggcaggca ggtgactgtg 3360

caggagtttg ccctgttctt caccatcttt gatgaaacca agagctggta cttcactgag 3420

aacatggaga ggaactgcag ggccccctgc aacatccaga tggaggaccc caccttcaag 3480

gagaactaca ggttccatgc catcaatggc tacatcatgg acaccctgcc tggcctggtg 3540

atggcccagg accagaggat caggtggtac ctgctgagca tgggcagcaa tgagaacatc 3600

cacagcatcc acttctctgg ccatgtgttc actgtgagga agaaggagga gtacaagatg 3660

gccctgtaca acctgtaccc tggggtgttt gagactgtgg agatgctgcc cagcaaggct 3720

ggcatctgga gggtggagtg cctgattggg gagcacctgc atgctggcat gagcaccctg 3780

ttcctggtgt acagcaacaa gtgccagacc cccctgggca tggcctctgg ccacatcagg 3840

gacttccaga tcactgcctc tggccagtat ggccagtggg cccccaagct ggccaggctg 3900

cactactctg gcagcatcaa tgcctggagc accaaggagc ccttcagctg gatcaaggtg 3960

gacctgctgg cccccatgat catccatggc atcaagaccc agggggccag gcagaagttc 4020

agcagcctgt acatcagcca gttcatcatc atgtacagcc tggatggcaa gaagtggcag 4080

acctacaggg gcaacagcac tggcaccctg atggtgttct ttggcaatgt ggacagctct 4140

ggcatcaagc acaacatctt caaccccccc atcattgcca gatacatcag gctgcacccc 4200

acccactaca gcatcaggag caccctgagg atggagctga tgggctgtga cctgaacagc 4260

tgcagcatgc ccctgggcat ggagagcaag gccatctctg atgcccagat cactgccagc 4320

agctacttca ccaacatgtt tgccacctgg agccccagca aggccaggct gcacctgcag 4380

ggcaggagca atgcctggag gccccaggtc aacaacccca aggagtggct gcaggtggac 4440

ttccagaaga ccatgaaggt gactggggtg accacccagg gggtgaagag cctgctgacc 4500

agcatgtatg tgaaggagtt cctgatcagc agcagccagg atggccacca gtggaccctg 4560

ttcttccaga atggcaaggt gaaggtgttc cagggcaacc aggacagctt cacccctgtg 4620

gtgaacagcc tggacccccc cctgctgacc agatacctga ggattcaccc ccagagctgg 4680

gtgcaccaga ttgccctgag gatggaggtg ctgggctgtg aggcccagga cctgtactga 4740

aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga ggaaccccta 4800

gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca 4860

aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga 4920

gagggagtgg ccaa 4934

<210> 7

<211> 4934

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 7

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180

gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240

gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300

cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360

gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420

acctgcttct tcctgtgcct gctgagattc tgctttagtg ccaccagaag atactacctg 480

ggtgcagtgg aactgtcatg ggactatatg caaagtgatc tcggtgagct gcctgtggac 540

gcaaggtaaa ggctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggggg gatgtaagtc 600

tgcttggagg aaggtgcaga catcgggtta ggatggttgt gatgctattc tgactttttc 660

ctttcttcac gcagatttcc tcctagagtg ccaaaatctt ttccattcaa cacctcagtc 720

gtgtacaaaa agactctgtt tgtagaattc acggatcacc ttttcaacat cgctaagccc 780

aggcccccct ggatgggcct gctgggcccc accatccagg ctgaggtgta tgacactgtg 840

gtgatcaccc tgaagaacat ggccagccac cctgtgagcc tgcatgctgt gggggtgagc 900

tactggaagg cctctgaggg ggctgagtat gatgaccaga ccagccagag ggagaaggag 960

gatgacaagg tgttccctgg gggcagccac acctatgtgt ggcaggtgct gaaggagaat 1020

ggccccatgg cctctgaccc cctgtgcctg acctacagct acctgagcca tgtggacctg 1080

gtgaaggacc tgaactctgg cctgattggg gccctgctgg tgtgcaggga gggcagcctg 1140

gccaaggaga agacccagac cctgcacaag ttcatcctgc tgtttgctgt gtttgatgag 1200

ggcaagagct ggcactctga aaccaagaac agcctgatgc aggacaggga tgctgcctct 1260

gccagggcct ggcccaagat gcacactgtg aatggctatg tgaacaggag cctgcctggc 1320

ctgattggct gccacaggaa gtctgtgtac tggcatgtga ttggcatggg caccacccct 1380

gaggtgcaca gcatcttcct ggagggccac accttcctgg tcaggaacca caggcaggcc 1440

agcctggaga tcagccccat caccttcctg actgcccaga ccctgctgat ggacctgggc 1500

cagttcctgc tgttctgcca catcagcagc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg 1560

aaggtggaca gctgccctga ggagccccag ctgaggatga agaacaatga ggaggctgag 1620

gactatgatg atgacctgac tgactctgag atggatgtgg tgaggtttga tgatgacaac 1680

agccccagct tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accccaagac ctgggtgcac 1740

tacattgctg ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtgctggc ccctgatgac 1800

aggagctaca agagccagta cctgaacaat ggcccccaga ggattggcag gaagtacaag 1860

aaggtcaggt tcatggccta cactgatgaa accttcaaga ccagggaggc catccagcat 1920

gagtctggca tcctgggccc cctgctgtat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 1980

ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atctaccccc atggcatcac tgatgtgagg 2040

cccctgtaca gcaggaggct gcccaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 2100

cctggggaga tcttcaagta caagtggact gtgactgtgg aggatggccc caccaagtct 2160

gaccccaggt gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 2220

tctggcctga ttggccccct gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca gaggggcaac 2280

cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga gaacaggagc 2340

tggtacctga ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt gcagctggag 2400

gaccctgagt tccaggccag caacatcatg cacagcatca atggctatgt gtttgacagc 2460

ctgcagctgt ctgtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag cattggggcc 2520

cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat 2580

gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac 2640

cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc 2700

ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag 2760

gacatctctg cctacctgct gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttccagaag 2820

aagaccaggc actacttcat tgctgctgtg gagaggctgt gggactatgg catgagcagc 2880

agcccccatg tgctgaggaa cagggcccag tctggctctg tgccccagtt caagaaggtg 2940

gtgttccagg agttcactga tggcagcttc acccagcccc tgtacagagg ggagctgaat 3000

gagcacctgg gcctgctggg cccctacatc agggctgagg tggaggacaa catcatggtg 3060

accttcagga accaggccag caggccctac agcttctaca gcagcctgat cagctatgag 3120

gaggaccaga ggcagggggc tgagcccagg aagaactttg tgaagcccaa tgaaaccaag 3180

acctacttct ggaaggtgca gcaccacatg gcccccacca aggatgagtt tgactgcaag 3240

gcctgggcct acttctctga tgtggacctg gagaaggatg tgcactctgg cctgattggc 3300

cccctgctgg tgtgccacac caacaccctg aaccctgccc atggcaggca ggtgactgtg 3360

caggagtttg ccctgttctt caccatcttt gatgaaacca agagctggta cttcactgag 3420

aacatggaga ggaactgcag ggccccctgc aacatccaga tggaggaccc caccttcaag 3480

gagaactaca ggttccatgc catcaatggc tacatcatgg acaccctgcc tggcctggtg 3540

atggcccagg accagaggat caggtggtac ctgctgagca tgggcagcaa tgagaacatc 3600

cacagcatcc acttctctgg ccatgtgttc actgtgagga agaaggagga gtacaagatg 3660

gccctgtaca acctgtaccc tggggtgttt gagactgtgg agatgctgcc cagcaaggct 3720

ggcatctgga gggtggagtg cctgattggg gagcacctgc atgctggcat gagcaccctg 3780

ttcctggtgt acagcaacaa gtgccagacc cccctgggca tggcctctgg ccacatcagg 3840

gacttccaga tcactgcctc tggccagtat ggccagtggg cccccaagct ggccaggctg 3900

cactactctg gcagcatcaa tgcctggagc accaaggagc ccttcagctg gatcaaggtg 3960

gacctgctgg cccccatgat catccatggc atcaagaccc agggggccag gcagaagttc 4020

agcagcctgt acatcagcca gttcatcatc atgtacagcc tggatggcaa gaagtggcag 4080

acctacaggg gcaacagcac tggcaccctg atggtgttct ttggcaatgt ggacagctct 4140

ggcatcaagc acaacatctt caaccccccc atcattgcca gatacatcag gctgcacccc 4200

acccactaca gcatcaggag caccctgagg atggagctga tgggctgtga cctgaacagc 4260

tgcagcatgc ccctgggcat ggagagcaag gccatctctg atgcccagat cactgccagc 4320

agctacttca ccaacatgtt tgccacctgg agccccagca aggccaggct gcacctgcag 4380

ggcaggagca atgcctggag gccccaggtc aacaacccca aggagtggct gcaggtggac 4440

ttccagaaga ccatgaaggt gactggggtg accacccagg gggtgaagag cctgctgacc 4500

agcatgtatg tgaaggagtt cctgatcagc agcagccagg atggccacca gtggaccctg 4560

ttcttccaga atggcaaggt gaaggtgttc cagggcaacc aggacagctt cacccctgtg 4620

gtgaacagcc tggacccccc cctgctgacc agatacctga ggattcaccc ccagagctgg 4680

gtgcaccaga ttgccctgag gatggaggtg ctgggctgtg aggcccagga cctgtactga 4740

aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga ggaaccccta 4800

gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca 4860

aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga 4920

gagggagtgg ccaa 4934

<210> 8

<211> 4934

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус

<400> 8

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca ttttagggtg 180

gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta 240

gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc 300

cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca 360

gcttcaggca ccaccactga cctgggacag tgaatcgcca ccatgcagat tgagctgagc 420

acctgcttct tcctgtgcct gctgagattc tgctttagtg ccaccagaag atactacctg 480

ggtgcagtgg aactgtcatg ggactatatg caaagtgatc tcggtgagct gcctgtggac 540

gcaaggtaaa ggcatgtcct gtagggtctg atcggggcca ggattgtggg gatgtaagtc 600

tgcttggagg aagccctaaa atgggcaaac attgcaagca gcaaacattc tgactttttc 660

ctttcttcac gcagatttcc tcctagagtg ccaaaatctt ttccattcaa cacctcagtc 720

gtgtacaaaa agactctgtt tgtagaattc acggatcacc ttttcaacat cgctaagccc 780

aggcccccct ggatgggcct gctgggcccc accatccagg ctgaggtgta tgacactgtg 840

gtgatcaccc tgaagaacat ggccagccac cctgtgagcc tgcatgctgt gggggtgagc 900

tactggaagg cctctgaggg ggctgagtat gatgaccaga ccagccagag ggagaaggag 960

gatgacaagg tgttccctgg gggcagccac acctatgtgt ggcaggtgct gaaggagaat 1020

ggccccatgg cctctgaccc cctgtgcctg acctacagct acctgagcca tgtggacctg 1080

gtgaaggacc tgaactctgg cctgattggg gccctgctgg tgtgcaggga gggcagcctg 1140

gccaaggaga agacccagac cctgcacaag ttcatcctgc tgtttgctgt gtttgatgag 1200

ggcaagagct ggcactctga aaccaagaac agcctgatgc aggacaggga tgctgcctct 1260

gccagggcct ggcccaagat gcacactgtg aatggctatg tgaacaggag cctgcctggc 1320

ctgattggct gccacaggaa gtctgtgtac tggcatgtga ttggcatggg caccacccct 1380

gaggtgcaca gcatcttcct ggagggccac accttcctgg tcaggaacca caggcaggcc 1440

agcctggaga tcagccccat caccttcctg actgcccaga ccctgctgat ggacctgggc 1500

cagttcctgc tgttctgcca catcagcagc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg 1560

aaggtggaca gctgccctga ggagccccag ctgaggatga agaacaatga ggaggctgag 1620

gactatgatg atgacctgac tgactctgag atggatgtgg tgaggtttga tgatgacaac 1680

agccccagct tcatccagat caggtctgtg gccaagaagc accccaagac ctgggtgcac 1740

tacattgctg ctgaggagga ggactgggac tatgcccccc tggtgctggc ccctgatgac 1800

aggagctaca agagccagta cctgaacaat ggcccccaga ggattggcag gaagtacaag 1860

aaggtcaggt tcatggccta cactgatgaa accttcaaga ccagggaggc catccagcat 1920

gagtctggca tcctgggccc cctgctgtat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc 1980

ttcaagaacc aggccagcag gccctacaac atctaccccc atggcatcac tgatgtgagg 2040

cccctgtaca gcaggaggct gcccaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg 2100

cctggggaga tcttcaagta caagtggact gtgactgtgg aggatggccc caccaagtct 2160

gaccccaggt gcctgaccag atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc 2220

tctggcctga ttggccccct gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca gaggggcaac 2280

cagatcatgt ctgacaagag gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga gaacaggagc 2340

tggtacctga ctgagaacat ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt gcagctggag 2400

gaccctgagt tccaggccag caacatcatg cacagcatca atggctatgt gtttgacagc 2460

ctgcagctgt ctgtgtgcct gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag cattggggcc 2520

cagactgact tcctgtctgt gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat 2580

gaggacaccc tgaccctgtt ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac 2640

cctggcctgt ggattctggg ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc 2700

ctgctgaaag tctccagctg tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag 2760

gacatctctg cctacctgct gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttccagaag 2820

aagaccaggc actacttcat tgctgctgtg gagaggctgt gggactatgg catgagcagc 2880

agcccccatg tgctgaggaa cagggcccag tctggctctg tgccccagtt caagaaggtg 2940

gtgttccagg agttcactga tggcagcttc acccagcccc tgtacagagg ggagctgaat 3000

gagcacctgg gcctgctggg cccctacatc agggctgagg tggaggacaa catcatggtg 3060

accttcagga accaggccag caggccctac agcttctaca gcagcctgat cagctatgag 3120

gaggaccaga ggcagggggc tgagcccagg aagaactttg tgaagcccaa tgaaaccaag 3180

acctacttct ggaaggtgca gcaccacatg gcccccacca aggatgagtt tgactgcaag 3240

gcctgggcct acttctctga tgtggacctg gagaaggatg tgcactctgg cctgattggc 3300

cccctgctgg tgtgccacac caacaccctg aaccctgccc atggcaggca ggtgactgtg 3360

caggagtttg ccctgttctt caccatcttt gatgaaacca agagctggta cttcactgag 3420

aacatggaga ggaactgcag ggccccctgc aacatccaga tggaggaccc caccttcaag 3480

gagaactaca ggttccatgc catcaatggc tacatcatgg acaccctgcc tggcctggtg 3540

atggcccagg accagaggat caggtggtac ctgctgagca tgggcagcaa tgagaacatc 3600

cacagcatcc acttctctgg ccatgtgttc actgtgagga agaaggagga gtacaagatg 3660

gccctgtaca acctgtaccc tggggtgttt gagactgtgg agatgctgcc cagcaaggct 3720

ggcatctgga gggtggagtg cctgattggg gagcacctgc atgctggcat gagcaccctg 3780

ttcctggtgt acagcaacaa gtgccagacc cccctgggca tggcctctgg ccacatcagg 3840

gacttccaga tcactgcctc tggccagtat ggccagtggg cccccaagct ggccaggctg 3900

cactactctg gcagcatcaa tgcctggagc accaaggagc ccttcagctg gatcaaggtg 3960

gacctgctgg cccccatgat catccatggc atcaagaccc agggggccag gcagaagttc 4020

agcagcctgt acatcagcca gttcatcatc atgtacagcc tggatggcaa gaagtggcag 4080

acctacaggg gcaacagcac tggcaccctg atggtgttct ttggcaatgt ggacagctct 4140

ggcatcaagc acaacatctt caaccccccc atcattgcca gatacatcag gctgcacccc 4200

acccactaca gcatcaggag caccctgagg atggagctga tgggctgtga cctgaacagc 4260

tgcagcatgc ccctgggcat ggagagcaag gccatctctg atgcccagat cactgccagc 4320

agctacttca ccaacatgtt tgccacctgg agccccagca aggccaggct gcacctgcag 4380

ggcaggagca atgcctggag gccccaggtc aacaacccca aggagtggct gcaggtggac 4440

ttccagaaga ccatgaaggt gactggggtg accacccagg gggtgaagag cctgctgacc 4500

agcatgtatg tgaaggagtt cctgatcagc agcagccagg atggccacca gtggaccctg 4560

ttcttccaga atggcaaggt gaaggtgttc cagggcaacc aggacagctt cacccctgtg 4620

gtgaacagcc tggacccccc cctgctgacc agatacctga ggattcaccc ccagagctgg 4680

gtgcaccaga ttgccctgag gatggaggtg ctgggctgtg aggcccagga cctgtactga 4740

aataaaagat ctttattttc attagatctg tgtgttggtt ttttgtgtga ggaaccccta 4800

gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca 4860

aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga 4920

gagggagtgg ccaa 4934

<210> 9

<211> 5511

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 9

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg 780

gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc 840

ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg 900

gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct 960

gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg 1020

ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt 1080

gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt 1140

cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc 1200

caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca 1260

ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta 1320

tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca 1380

cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct 1440

gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg 1500

ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa 1560

gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa 1620

cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt 1680

gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta 1740

ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca 1800

caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct 1860

gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag 1920

ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca 1980

gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga 2040

gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt 2100

ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga 2160

ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa 2220

tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga 2280

aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta 2340

tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa 2400

catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg 2460

ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac 2520

tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag 2580

cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg 2640

ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat 2700

cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt 2760

cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat 2820

gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt 2880

ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc 2940

tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc 3000

tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa 3060

ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa 3120

cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa 3180

caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag 3240

ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat 3300

ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc 3360

caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga 3420

ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc 3480

ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta 3540

cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga 3600

ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag 3660

cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa 3720

gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga 3780

tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca 3840

ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg 3900

caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag 3960

ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga 4020

ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac 4080

cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg 4140

cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa 4200

ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat 4260

gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc 4320

tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc 4380

ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc 4440

caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt 4500

cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg 4560

ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga 4620

tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg 4680

caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata 4740

catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg 4800

ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc 4860

ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc 4920

caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga 4980

gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt 5040

gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg 5100

ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 5160

cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 5220

tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc 5280

ccaggacctg tactgacctc gaggaataaa ggaaatttat tttcattgca atagtgtgtt 5340

ggttttttgt gtcacgtggc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc 5400

tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac gcccgggctt 5460

tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca a 5511

<210> 10

<211> 5688

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 10

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg 780

gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc 840

ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg 900

gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct 960

gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg 1020

ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt 1080

gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt 1140

cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc 1200

caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca 1260

ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta 1320

tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca 1380

cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct 1440

gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg 1500

ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa 1560

gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa 1620

cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt 1680

gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta 1740

ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca 1800

caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct 1860

gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag 1920

ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca 1980

gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga 2040

gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt 2100

ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga 2160

ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa 2220

tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga 2280

aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta 2340

tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa 2400

catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg 2460

ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac 2520

tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag 2580

cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg 2640

ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat 2700

cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt 2760

cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat 2820

gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt 2880

ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc 2940

tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc 3000

tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa 3060

ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa 3120

cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa 3180

caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag 3240

ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat 3300

ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc 3360

caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga 3420

ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc 3480

ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta 3540

cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga 3600

ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag 3660

cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa 3720

gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga 3780

tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca 3840

ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg 3900

caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag 3960

ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga 4020

ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac 4080

cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg 4140

cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa 4200

ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat 4260

gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc 4320

tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc 4380

ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc 4440

caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt 4500

cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg 4560

ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga 4620

tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg 4680

caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata 4740

catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg 4800

ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc 4860

ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc 4920

caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga 4980

gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt 5040

gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg 5100

ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 5160

cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 5220

tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc 5280

ccaggacctg tactgacctc gaggtgtgcc ttctagttgc cagccatctg ttgtttgccc 5340

ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt cctaataaaa 5400

tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg gtggggtggg 5460

gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg atgcggtggg 5520

ctctatgggc acgtggcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct 5580

gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc 5640

ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaa 5688

<210> 11

<211> 5613

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 11

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg 780

gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc 840

ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg 900

gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct 960

gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg 1020

ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt 1080

gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt 1140

cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc 1200

caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca 1260

ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta 1320

tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca 1380

cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct 1440

gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg 1500

ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa 1560

gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa 1620

cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt 1680

gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta 1740

ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca 1800

caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct 1860

gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag 1920

ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca 1980

gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga 2040

gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt 2100

ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga 2160

ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa 2220

tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga 2280

aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta 2340

tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa 2400

catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg 2460

ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac 2520

tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag 2580

cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg 2640

ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat 2700

cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt 2760

cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat 2820

gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt 2880

ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc 2940

tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc 3000

tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa 3060

ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa 3120

cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa 3180

caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag 3240

ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat 3300

ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc 3360

caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga 3420

ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc 3480

ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta 3540

cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga 3600

ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag 3660

cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa 3720

gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga 3780

tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca 3840

ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg 3900

caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag 3960

ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga 4020

ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac 4080

cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg 4140

cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa 4200

ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat 4260

gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc 4320

tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc 4380

ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc 4440

caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt 4500

cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg 4560

ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga 4620

tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg 4680

caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata 4740

catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg 4800

ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc 4860

ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc 4920

caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga 4980

gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt 5040

gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg 5100

ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 5160

cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 5220

tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc 5280

ccaggacctg tactgacctc gaggcactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc 5340

gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg 5400

ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc tggggatgcg gtgggctcta tgggcacgtg 5460

gcggccgcag gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct 5520

cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt 5580

gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc caa 5613

<210> 12

<211> 5362

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 12

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact 360

ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt 420

agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc 480

ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc 540

agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc 600

agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc 660

taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac 720

gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga 780

ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga 840

gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc 900

tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg 960

tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc 1020

ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg 1080

tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga 1140

gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg 1200

aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga 1260

atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc 1320

tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc 1380

tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg 1440

agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct 1500

ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg 1560

gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc 1620

ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg 1680

ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg 1740

gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg 1800

tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg 1860

aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca 1920

acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc 1980

actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg 2040

acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca 2100

agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc 2160

atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca 2220

tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga 2280

ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc 2340

tgcctgggga gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt 2400

ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg 2460

cctctggcct gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca 2520

accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga 2580

gctggtacct gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg 2640

aggaccctga gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca 2700

gcctgcagct gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg 2760

cccagactga cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt 2820

atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga 2880

accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg 2940

ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg 3000

aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc 3060

agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg 3120

accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg 3180

acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact 3240

acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc 3300

tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt 3360

tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc 3420

tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc 3480

aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc 3540

agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga 3600

aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact 3660

tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt 3720

gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc 3780

tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga 3840

actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt 3900

tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc 3960

agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact 4020

tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc 4080

tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg 4140

tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca 4200

gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca 4260

ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca 4320

gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc 4380

ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca 4440

tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca 4500

acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca 4560

acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca 4620

tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc 4680

tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca 4740

acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg 4800

cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca 4860

tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga 4920

aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg 4980

gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg 5040

acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg 5100

ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa 5160

aggaaattta ttttcattgc aatagtgtgt tggttttttg tgtcacgtgg cggccgcagg 5220

aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5280

ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5340

cgcgcagaga gggagtggcc aa 5362

<210> 13

<211> 5464

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 13

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact 360

ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt 420

agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc 480

ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc 540

agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc 600

agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc 660

taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac 720

gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga 780

ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga 840

gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc 900

tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg 960

tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc 1020

ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg 1080

tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga 1140

gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg 1200

aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga 1260

atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc 1320

tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc 1380

tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg 1440

agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct 1500

ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg 1560

gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc 1620

ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg 1680

ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg 1740

gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg 1800

tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg 1860

aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca 1920

acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc 1980

actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg 2040

acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca 2100

agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc 2160

atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca 2220

tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga 2280

ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc 2340

tgcctgggga gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt 2400

ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg 2460

cctctggcct gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca 2520

accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga 2580

gctggtacct gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg 2640

aggaccctga gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca 2700

gcctgcagct gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg 2760

cccagactga cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt 2820

atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga 2880

accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg 2940

ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg 3000

aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc 3060

agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg 3120

accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg 3180

acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact 3240

acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc 3300

tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt 3360

tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc 3420

tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc 3480

aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc 3540

agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga 3600

aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact 3660

tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt 3720

gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc 3780

tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga 3840

actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt 3900

tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc 3960

agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact 4020

tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc 4080

tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg 4140

tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca 4200

gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca 4260

ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca 4320

gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc 4380

ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca 4440

tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca 4500

acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca 4560

acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca 4620

tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc 4680

tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca 4740

acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg 4800

cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca 4860

tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga 4920

aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg 4980

gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg 5040

acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg 5100

ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggcactg 5160

tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc 5220

tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg 5280

ctggggatgc ggtgggctct atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt 5340

tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc 5400

gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg 5460

ccaa 5464

<210> 14

<211> 6354

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 14

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa 180

tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc 240

tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc 300

tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa 360

gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat 420

aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc 480

ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt 540

ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 600

taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 660

actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 720

cctgggacag tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt 780

ttatggttgg gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg 840

ttcatacctc ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc 900

catcactttg gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct 960

tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg 1020

agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc 1080

cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt 1140

ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc 1200

tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca 1260

tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg 1320

gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg 1380

ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc 1440

ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg 1500

gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga 1560

ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg 1620

aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga 1680

tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga 1740

agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc 1800

tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca 1860

tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc 1920

acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg 1980

aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga 2040

ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga 2100

tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg 2160

aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt 2220

acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct 2280

acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc 2340

ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca 2400

ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc 2460

tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt 2520

acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca 2580

gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc 2640

tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga 2700

ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca 2760

tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca 2820

gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc 2880

tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg 2940

tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt 3000

tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg 3060

gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct 3120

gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc 3180

tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga 3240

ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg 3300

atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga 3360

accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga 3420

ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg 3480

gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc 3540

agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg 3600

ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct 3660

tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga 3720

actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc 3780

ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga 3840

aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc 3900

ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg 3960

aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca 4020

tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca 4080

tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc 4140

tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg 4200

tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga 4260

ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc 4320

acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc 4380

tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc 4440

agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca 4500

aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca 4560

agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt 4620

acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg 4680

tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca 4740

ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg 4800

agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca 4860

tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc 4920

ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca 4980

accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca 5040

cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca 5100

gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg 5160

gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat 5220

acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg 5280

gctgtgaggc ccaggacctg tactgacctc gaggtgtgcc ttctagttgc cagccatctg 5340

ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt 5400

cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg 5460

gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg 5520

atgcggtggg ctctatgggc acgtgccctc tcacactacc taaaccacgc caggacaacc 5580

tctgctcctc tccaccgaaa ttccaagggg tcgagtggat gttggaggtg gcatgggccc 5640

agagaggtct ctgacctctg ccccagctcc aaggtcagca ggcagggagg gctgtgtgtt 5700

tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca tgagtaggct gaagtttgtt 5760

cagtgtggac ttcagaggca gcacacaaac agctgctgga ggatgggaac tgaggggttg 5820

gaagggggca gggtgagccc agaaactcct gtgtgcctct gagcctgcag ccctctcaca 5880

ctacctaaac cacgccagga caacctctgc tcctctccac cgaaattcca aggggtcgag 5940

tggatgttgg aggtggcatg ggcccagaga ggtctctgac ctctgcccca gctccaaggt 6000

cagcaggcag ggagggctgt gtgtttgctg tttgctgctt gcaatgtttg cccattttag 6060

ggacatgagt aggctgaagt ttgttcagtg tggacttcag aggcagcaca caaacagctg 6120

ctggaggatg ggaactgagg ggttggaagg gggcagggtg agcccagaaa ctcctgtgtg 6180

cctctgagcc tgcagcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc 6240

ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg 6300

ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa 6354

<210> 15

<211> 6308

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 15

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttaattttta aaaagcagtc 180

aaaagtccaa gtggcccttg gcagcattta ctctctctgt ttgctctggt taataatctc 240

aggagcacaa acattcctgg aggcaggaga agaaatcaac atcctggact tatcctctgg 300

gcctgttaat ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc 360

tctgtttgct ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa 420

tcaacatcct ggacttatcc tctgggccta ggcctgaggc tggtcaaaat tgaacctcct 480

cctgctctga gcagcctggg gggcagacta agcagagggc tgtgcagacc cacataaaga 540

gcctactgtg tgccaggcac ttcacccgag gcacttcaca agcatgcttg ggaatgaaac 600

ttccaactct ttgggatgca ggtgaaacag ttcctggttc agagaggtga agcggcctgc 660

ctgaggcagc acagctcttc tttacagatg tgcttcccca cctctaccct gtctcacggc 720

cccccatgcc agcctgacgg ttgtgtctgc ctcagtcatg ctccattttt ccatcgggac 780

catcaagagg gtgtttgtgt ctaaggctga ctgggtaact ttggatgagc ggtctctccg 840

ctctgagcct gtttcctcat ctgtcaaatg ggctctaacc cactctgatc tcccagggcg 900

gcagtaagtc ttcagcatca ggcattttgg ggtgactcag taaatggtag atcttgctac 960

cagtggaaca gccactaagg attctgcagt gagagcagag ggccagctaa gtggtactct 1020

cccagagact gtctgactca cgccaccccc tccaccttgg acacaggacg ctgtggtttc 1080

tgagccaggt acaatgactc ctttcggtaa gtgcagtgga agctgtacac tgcccaggca 1140

aagcgtccgg gcagcgtagg cgggcgactc agatcccagc cagtggactt agcccctgtt 1200

tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc 1260

cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc 1320

accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtactagca gctacaatcc agctaccatt 1380

ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc taggcccttt 1440

tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac gtgctggtct 1500

gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tgcgatcgcc accatgcaga ttgagctgag 1560

cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga gatactacct 1620

gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc tgcctgtgga 1680

tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg tggtgtacaa 1740

gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc 1800

ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg tggtgatcac 1860

cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa 1920

ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg aggatgacaa 1980

ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat 2040

ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc tggtgaagga 2100

cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc tggccaagga 2160

gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg agggcaagag 2220

ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct ctgccagggc 2280

ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg gcctgattgg 2340

ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc ctgaggtgca 2400

cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg ccagcctgga 2460

gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg gccagttcct 2520

gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga 2580

cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg aggactatga 2640

tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca acagccccag 2700

cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc actacattgc 2760

tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg acaggagcta 2820

caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca agaaggtcag 2880

gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc atgagtctgg 2940

catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca tcttcaagaa 3000

ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga ggcccctgta 3060

cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc tgcctgggga 3120

gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt ctgaccccag 3180

gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg cctctggcct 3240

gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca accagatcat 3300

gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga gctggtacct 3360

gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg aggaccctga 3420

gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca gcctgcagct 3480

gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg cccagactga 3540

cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt atgaggacac 3600

cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga accctggcct 3660

gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg ccctgctgaa 3720

agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg aggacatctc 3780

tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc agaacccccc 3840

agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg accaggagga 3900

gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg acatctacga 3960

cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact acttcattgc 4020

tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc tgaggaacag 4080

ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt tcactgatgg 4140

cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc tgctgggccc 4200

ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc aggccagcag 4260

gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc agggggctga 4320

gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga aggtgcagca 4380

ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact tctctgatgt 4440

ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt gccacaccaa 4500

caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc tgttcttcac 4560

catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga actgcagggc 4620

cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt tccatgccat 4680

caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc agaggatcag 4740

gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact tctctggcca 4800

tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc tgtaccctgg 4860

ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg tggagtgcct 4920

gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca gcaacaagtg 4980

ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca ctgcctctgg 5040

ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca gcatcaatgc 5100

ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc ccatgatcat 5160

ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca tcagccagtt 5220

catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca acagcactgg 5280

caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca acatcttcaa 5340

cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca tcaggagcac 5400

cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc tgggcatgga 5460

gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca acatgtttgc 5520

cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg cctggaggcc 5580

ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca tgaaggtgac 5640

tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga aggagttcct 5700

gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg gcaaggtgaa 5760

ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg acccccccct 5820

gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg ccctgaggat 5880

ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgagctgtgc cttctagttg 5940

ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc 6000

cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc 6060

tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag 6120

gcatgctggg gatgcggtgg gctctatgga ccggtgcggc cgcaggaacc cctagtgatg 6180

gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc 6240

gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga 6300

gtggccaa 6308

<210> 16

<211> 5635

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 16

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttaattttta aaaagcagtc 180

aaaagtccaa gtggcccttg gcagcattta ctctctctgt ttgctctggt taataatctc 240

aggagcacaa acattcctgg aggcaggaga agaaatcaac atcctggact tatcctctgg 300

gcctgttaat ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc 360

tctgtttgct ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa 420

tcaacatcct ggacttatcc tctgggccta gtcgactgga cacaggacgc tgtggtttct 480

gagccagggg gcgactcaga tcccagccag tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata 540

actggggtga ccttggttaa tattcaccag cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac 600

tgcttaaata cggacgagga cagggccctg tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc 660

tgggacagtg aatcgtaagt actagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 720

atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 780

catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 840

tcactttggc aaagaattgc gatcgccacc atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc 900

ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc accaggagat actacctggg ggctgtggag 960

ctgagctggg actacatgca gtctgacctg ggggagctgc ctgtggatgc caggttcccc 1020

cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt 1080

gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg 1140

ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg 1200

gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg 1260

gctgagtatg atgaccagac cagccagagg gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg 1320

ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc 1380

ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc 1440

ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc 1500

ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa 1560

accaagaaca gcctgatgca ggacagggat gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg 1620

cacactgtga atggctatgt gaacaggagc ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag 1680

tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc accacccctg aggtgcacag catcttcctg 1740

gagggccaca ccttcctggt caggaaccac aggcaggcca gcctggagat cagccccatc 1800

accttcctga ctgcccagac cctgctgatg gacctgggcc agttcctgct gttctgccac 1860

atcagcagcc accagcatga tggcatggag gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag 1920

gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag gaggctgagg actatgatga tgacctgact 1980

gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat gatgacaaca gccccagctt catccagatc 2040

aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag 2100

gactgggact atgcccccct ggtgctggcc cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac 2160

ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac 2220

actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc atccagcatg agtctggcat cctgggcccc 2280

ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg 2340

ccctacaaca tctaccccca tggcatcact gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg 2400

cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac 2460

aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc accaagtctg accccaggtg cctgaccaga 2520

tactacagca gctttgtgaa catggagagg gacctggcct ctggcctgat tggccccctg 2580

ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg 2640

aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc 2700

cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg cagctggagg accctgagtt ccaggccagc 2760

aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg 2820

catgaggtgg cctactggta catcctgagc attggggccc agactgactt cctgtctgtg 2880

ttcttctctg gctacacctt caagcacaag atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc 2940

cccttctctg gggagactgt gttcatgagc atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc 3000

tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt 3060

gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac agctatgagg acatctctgc ctacctgctg 3120

agcaagaaca atgccattga gcccaggagc ttcagccaga accccccagt gctgaagagg 3180

caccagaggg agatcaccag gaccaccctg cagtctgacc aggaggagat tgactatgat 3240

gacaccatct ctgtggagat gaagaaggag gactttgaca tctacgacga ggacgagaac 3300

cagagcccca ggagcttcca gaagaagacc aggcactact tcattgctgc tgtggagagg 3360

ctgtgggact atggcatgag cagcagcccc catgtgctga ggaacagggc ccagtctggc 3420

tctgtgcccc agttcaagaa ggtggtgttc caggagttca ctgatggcag cttcacccag 3480

cccctgtaca gaggggagct gaatgagcac ctgggcctgc tgggccccta catcagggct 3540

gaggtggagg acaacatcat ggtgaccttc aggaaccagg ccagcaggcc ctacagcttc 3600

tacagcagcc tgatcagcta tgaggaggac cagaggcagg gggctgagcc caggaagaac 3660

tttgtgaagc ccaatgaaac caagacctac ttctggaagg tgcagcacca catggccccc 3720

accaaggatg agtttgactg caaggcctgg gcctacttct ctgatgtgga cctggagaag 3780

gatgtgcact ctggcctgat tggccccctg ctggtgtgcc acaccaacac cctgaaccct 3840

gcccatggca ggcaggtgac tgtgcaggag tttgccctgt tcttcaccat ctttgatgaa 3900

accaagagct ggtacttcac tgagaacatg gagaggaact gcagggcccc ctgcaacatc 3960

cagatggagg accccacctt caaggagaac tacaggttcc atgccatcaa tggctacatc 4020

atggacaccc tgcctggcct ggtgatggcc caggaccaga ggatcaggtg gtacctgctg 4080

agcatgggca gcaatgagaa catccacagc atccacttct ctggccatgt gttcactgtg 4140

aggaagaagg aggagtacaa gatggccctg tacaacctgt accctggggt gtttgagact 4200

gtggagatgc tgcccagcaa ggctggcatc tggagggtgg agtgcctgat tggggagcac 4260

ctgcatgctg gcatgagcac cctgttcctg gtgtacagca acaagtgcca gacccccctg 4320

ggcatggcct ctggccacat cagggacttc cagatcactg cctctggcca gtatggccag 4380

tgggccccca agctggccag gctgcactac tctggcagca tcaatgcctg gagcaccaag 4440

gagcccttca gctggatcaa ggtggacctg ctggccccca tgatcatcca tggcatcaag 4500

acccaggggg ccaggcagaa gttcagcagc ctgtacatca gccagttcat catcatgtac 4560

agcctggatg gcaagaagtg gcagacctac aggggcaaca gcactggcac cctgatggtg 4620

ttctttggca atgtggacag ctctggcatc aagcacaaca tcttcaaccc ccccatcatt 4680

gccagataca tcaggctgca ccccacccac tacagcatca ggagcaccct gaggatggag 4740

ctgatgggct gtgacctgaa cagctgcagc atgcccctgg gcatggagag caaggccatc 4800

tctgatgccc agatcactgc cagcagctac ttcaccaaca tgtttgccac ctggagcccc 4860

agcaaggcca ggctgcacct gcagggcagg agcaatgcct ggaggcccca ggtcaacaac 4920

cccaaggagt ggctgcaggt ggacttccag aagaccatga aggtgactgg ggtgaccacc 4980

cagggggtga agagcctgct gaccagcatg tatgtgaagg agttcctgat cagcagcagc 5040

caggatggcc accagtggac cctgttcttc cagaatggca aggtgaaggt gttccagggc 5100

aaccaggaca gcttcacccc tgtggtgaac agcctggacc cccccctgct gaccagatac 5160

ctgaggattc acccccagag ctgggtgcac cagattgccc tgaggatgga ggtgctgggc 5220

tgtgaggccc aggacctgta ctgacctcga gctgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt 5280

gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc 5340

taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt 5400

ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggat 5460

gcggtgggct ctatggaccg gtgcggccgc aggaacccct agtgatggag ttggccactc 5520

cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg 5580

gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaa 5635

<210> 17

<211> 6962

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 17

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag 180

tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg 240

tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg 300

caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc 360

tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct 420

tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg 480

gtcgacaggc tcagaggcac acaggagttt ctgggctcac cctgccccct tccaacccct 540

cagttcccat cctccagcag ctgtttgtgt gctgcctctg aagtccacac tgaacaaact 600

tcagcctact catgtcccta aaatgggcaa acattgcaag cagcaaacag caaacacaca 660

gccctccctg cctgctgacc ttggagctgg ggcagaggtc agagacctct ctgggcccat 720

gccacctcca acatccactc gaccccttgg aatttcggtg gagaggagca gaggttgtcc 780

tggcgtggtt taggtagtgt gagaggggtc gacgttaatt tttaaaaagc agtcaaaagt 840

ccaagtggcc cttggcagca tttactctct ctgtttgctc tggttaataa tctcaggagc 900

acaaacattc ctggaggcag gagaagaaat caacatcctg gacttatcct ctgggcctgt 960

taatttttaa aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt 1020

tgctctggtt aataatctca ggagcacaaa cattcctgga ggcaggagaa gaaatcaaca 1080

tcctggactt atcctctggg cctaggcctg aggctggtca aaattgaacc tcctcctgct 1140

ctgagcagcc tggggggcag actaagcaga gggctgtgca gacccacata aagagcctac 1200

tgtgtgccag gcacttcacc cgaggcactt cacaagcatg cttgggaatg aaacttccaa 1260

ctctttggga tgcaggtgaa acagttcctg gttcagagag gtgaagcggc ctgcctgagg 1320

cagcacagct cttctttaca gatgtgcttc cccacctcta ccctgtctca cggcccccca 1380

tgccagcctg acggttgtgt ctgcctcagt catgctccat ttttccatcg ggaccatcaa 1440

gagggtgttt gtgtctaagg ctgactgggt aactttggat gagcggtctc tccgctctga 1500

gcctgtttcc tcatctgtca aatgggctct aacccactct gatctcccag ggcggcagta 1560

agtcttcagc atcaggcatt ttggggtgac tcagtaaatg gtagatcttg ctaccagtgg 1620

aacagccact aaggattctg cagtgagagc agagggccag ctaagtggta ctctcccaga 1680

gactgtctga ctcacgccac cccctccacc ttggacacag gacgctgtgg tttctgagcc 1740

aggtacaatg actcctttcg gtaagtgcag tggaagctgt acactgccca ggcaaagcgt 1800

ccgggcagcg taggcgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc 1860

tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg 1920

gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc 1980

actgacctgg gacagtgaat cgtaagtact agcagctaca atccagctac cattctgctt 2040

ttattttatg gttgggataa ggctggatta ttctgagtcc aagctaggcc cttttgctaa 2100

tcatgttcat acctcttatc ttcctcccac agctcctggg caacgtgctg gtctgtgtgc 2160

tggcccatca ctttggcaaa gaattgcgat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg 2220

cttcttcctg tgcctgctga ggttctgctt ctctgccacc aggagatact acctgggggc 2280

tgtggagctg agctgggact acatgcagtc tgacctgggg gagctgcctg tggatgccag 2340

gttccccccc agagtgccca agagcttccc cttcaacacc tctgtggtgt acaagaagac 2400

cctgtttgtg gagttcactg accacctgtt caacattgcc aagcccaggc ccccctggat 2460

gggcctgctg ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa 2520

gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc 2580

tgagggggct gagtatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt 2640

ccctgggggc agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc 2700

tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa 2760

ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc agcctggcca aggagaagac 2820

ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt gatgagggca agagctggca 2880

ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc 2940

caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg cctggcctga ttggctgcca 3000

caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc acccctgagg tgcacagcat 3060

cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg caggccagcc tggagatcag 3120

ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac ctgggccagt tcctgctgtt 3180

ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg 3240

ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag gctgaggact atgatgatga 3300

cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat 3360

ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga 3420

ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct gatgacagga gctacaagag 3480

ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat 3540

ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct 3600

gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc 3660

cagcaggccc tacaacatct acccccatgg catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag 3720

gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt 3780

caagtacaag tggactgtga ctgtggagga tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct 3840

gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg 3900

ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga 3960

caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac aggagctggt acctgactga 4020

gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca 4080

ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt 4140

gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct 4200

gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac 4260

cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat 4320

tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc 4380

cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta 4440

cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc agccagaacc ccccagtgct 4500

gaagaggcac cagagggaga tcaccaggac caccctgcag tctgaccagg aggagattga 4560

ctatgatgac accatctctg tggagatgaa gaaggaggac tttgacatct acgacgagga 4620

cgagaaccag agccccagga gcttccagaa gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt 4680

ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag cagcccccat gtgctgagga acagggccca 4740

gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt ggtgttccag gagttcactg atggcagctt 4800

cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa tgagcacctg ggcctgctgg gcccctacat 4860

cagggctgag gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta 4920

cagcttctac agcagcctga tcagctatga ggaggaccag aggcaggggg ctgagcccag 4980

gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat 5040

ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa ggcctgggcc tacttctctg atgtggacct 5100

ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg ccccctgctg gtgtgccaca ccaacaccct 5160

gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt gcaggagttt gccctgttct tcaccatctt 5220

tgatgaaacc aagagctggt acttcactga gaacatggag aggaactgca gggccccctg 5280

caacatccag atggaggacc ccaccttcaa ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg 5340

ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt gatggcccag gaccagagga tcaggtggta 5400

cctgctgagc atgggcagca atgagaacat ccacagcatc cacttctctg gccatgtgtt 5460

cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat ggccctgtac aacctgtacc ctggggtgtt 5520

tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc tggcatctgg agggtggagt gcctgattgg 5580

ggagcacctg catgctggca tgagcaccct gttcctggtg tacagcaaca agtgccagac 5640

ccccctgggc atggcctctg gccacatcag ggacttccag atcactgcct ctggccagta 5700

tggccagtgg gcccccaagc tggccaggct gcactactct ggcagcatca atgcctggag 5760

caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt ggacctgctg gcccccatga tcatccatgg 5820

catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt cagcagcctg tacatcagcc agttcatcat 5880

catgtacagc ctggatggca agaagtggca gacctacagg ggcaacagca ctggcaccct 5940

gatggtgttc tttggcaatg tggacagctc tggcatcaag cacaacatct tcaacccccc 6000

catcattgcc agatacatca ggctgcaccc cacccactac agcatcagga gcaccctgag 6060

gatggagctg atgggctgtg acctgaacag ctgcagcatg cccctgggca tggagagcaa 6120

ggccatctct gatgcccaga tcactgccag cagctacttc accaacatgt ttgccacctg 6180

gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca gggcaggagc aatgcctgga ggccccaggt 6240

caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga cttccagaag accatgaagg tgactggggt 6300

gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac cagcatgtat gtgaaggagt tcctgatcag 6360

cagcagccag gatggccacc agtggaccct gttcttccag aatggcaagg tgaaggtgtt 6420

ccagggcaac caggacagct tcacccctgt ggtgaacagc ctggaccccc ccctgctgac 6480

cagatacctg aggattcacc cccagagctg ggtgcaccag attgccctga ggatggaggt 6540

gctgggctgt gaggcccagg acctgtactg acctcgagct gtgccttcta gttgccagcc 6600

atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc cttgaccctg gaaggtgcca ctcccactgt 6660

cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg agtaggtgtc attctattct 6720

ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc 6780

tggggatgcg gtgggctcta tggaccggtg cggccgcagg aacccctagt gatggagttg 6840

gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga 6900

cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc 6960

aa 6962

<210> 18

<211> 6289

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 18

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag 180

tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg 240

tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg 300

caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc 360

tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct 420

tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg 480

gtcgacaggc tcagaggcac acaggagttt ctgggctcac cctgccccct tccaacccct 540

cagttcccat cctccagcag ctgtttgtgt gctgcctctg aagtccacac tgaacaaact 600

tcagcctact catgtcccta aaatgggcaa acattgcaag cagcaaacag caaacacaca 660

gccctccctg cctgctgacc ttggagctgg ggcagaggtc agagacctct ctgggcccat 720

gccacctcca acatccactc gaccccttgg aatttcggtg gagaggagca gaggttgtcc 780

tggcgtggtt taggtagtgt gagaggggtc gacgttaatt tttaaaaagc agtcaaaagt 840

ccaagtggcc cttggcagca tttactctct ctgtttgctc tggttaataa tctcaggagc 900

acaaacattc ctggaggcag gagaagaaat caacatcctg gacttatcct ctgggcctgt 960

taatttttaa aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg cagcatttac tctctctgtt 1020

tgctctggtt aataatctca ggagcacaaa cattcctgga ggcaggagaa gaaatcaaca 1080

tcctggactt atcctctggg cctagtcgac tggacacagg acgctgtggt ttctgagcca 1140

gggggcgact cagatcccag ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg 1200

gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta 1260

aatacggacg aggacagggc cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac 1320

agtgaatcgt aagtactagc agctacaatc cagctaccat tctgctttta ttttatggtt 1380

gggataaggc tggattattc tgagtccaag ctaggccctt ttgctaatca tgttcatacc 1440

tcttatcttc ctcccacagc tcctgggcaa cgtgctggtc tgtgtgctgg cccatcactt 1500

tggcaaagaa ttgcgatcgc caccatgcag attgagctga gcacctgctt cttcctgtgc 1560

ctgctgaggt tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc 1620

tgggactaca tgcagtctga cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga 1680

gtgcccaaga gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag 1740

ttcactgacc acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc 1800

cccaccatcc aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc 1860

caccctgtga gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag 1920

tatgatgacc agaccagcca gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc 1980

cacacctatg tgtggcaggt gctgaaggag aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc 2040

ctgacctaca gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt 2100

ggggccctgc tggtgtgcag ggagggcagc ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac 2160

aagttcatcc tgctgtttgc tgtgtttgat gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag 2220

aacagcctga tgcaggacag ggatgctgcc tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact 2280

gtgaatggct atgtgaacag gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg 2340

tactggcatg tgattggcat gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc 2400

cacaccttcc tggtcaggaa ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc 2460

ctgactgccc agaccctgct gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc 2520

agccaccagc atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc 2580

cagctgagga tgaagaacaa tgaggaggct gaggactatg atgatgacct gactgactct 2640

gagatggatg tggtgaggtt tgatgatgac aacagcccca gcttcatcca gatcaggtct 2700

gtggccaaga agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg 2760

gactatgccc ccctggtgct ggcccctgat gacaggagct acaagagcca gtacctgaac 2820

aatggccccc agaggattgg caggaagtac aagaaggtca ggttcatggc ctacactgat 2880

gaaaccttca agaccaggga ggccatccag catgagtctg gcatcctggg ccccctgctg 2940

tatggggagg tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac 3000

aacatctacc cccatggcat cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag 3060

ggggtgaagc acctgaagga cttccccatc ctgcctgggg agatcttcaa gtacaagtgg 3120

actgtgactg tggaggatgg ccccaccaag tctgacccca ggtgcctgac cagatactac 3180

agcagctttg tgaacatgga gagggacctg gcctctggcc tgattggccc cctgctgatc 3240

tgctacaagg agtctgtgga ccagaggggc aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg 3300

atcctgttct ctgtgtttga tgagaacagg agctggtacc tgactgagaa catccagagg 3360

ttcctgccca accctgctgg ggtgcagctg gaggaccctg agttccaggc cagcaacatc 3420

atgcacagca tcaatggcta tgtgtttgac agcctgcagc tgtctgtgtg cctgcatgag 3480

gtggcctact ggtacatcct gagcattggg gcccagactg acttcctgtc tgtgttcttc 3540

tctggctaca ccttcaagca caagatggtg tatgaggaca ccctgaccct gttccccttc 3600

tctggggaga ctgtgttcat gagcatggag aaccctggcc tgtggattct gggctgccac 3660

aactctgact tcaggaacag gggcatgact gccctgctga aagtctccag ctgtgacaag 3720

aacactgggg actactatga ggacagctat gaggacatct ctgcctacct gctgagcaag 3780

aacaatgcca ttgagcccag gagcttcagc cagaaccccc cagtgctgaa gaggcaccag 3840

agggagatca ccaggaccac cctgcagtct gaccaggagg agattgacta tgatgacacc 3900

atctctgtgg agatgaagaa ggaggacttt gacatctacg acgaggacga gaaccagagc 3960

cccaggagct tccagaagaa gaccaggcac tacttcattg ctgctgtgga gaggctgtgg 4020

gactatggca tgagcagcag cccccatgtg ctgaggaaca gggcccagtc tggctctgtg 4080

ccccagttca agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg gcagcttcac ccagcccctg 4140

tacagagggg agctgaatga gcacctgggc ctgctgggcc cctacatcag ggctgaggtg 4200

gaggacaaca tcatggtgac cttcaggaac caggccagca ggccctacag cttctacagc 4260

agcctgatca gctatgagga ggaccagagg cagggggctg agcccaggaa gaactttgtg 4320

aagcccaatg aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc accacatggc ccccaccaag 4380

gatgagtttg actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg tggacctgga gaaggatgtg 4440

cactctggcc tgattggccc cctgctggtg tgccacacca acaccctgaa ccctgcccat 4500

ggcaggcagg tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca ccatctttga tgaaaccaag 4560

agctggtact tcactgagaa catggagagg aactgcaggg ccccctgcaa catccagatg 4620

gaggacccca ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca tcaatggcta catcatggac 4680

accctgcctg gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca ggtggtacct gctgagcatg 4740

ggcagcaatg agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac tgtgaggaag 4800

aaggaggagt acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg gggtgtttga gactgtggag 4860

atgctgccca gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga gcacctgcat 4920

gctggcatga gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt gccagacccc cctgggcatg 4980

gcctctggcc acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg ccagtgggcc 5040

cccaagctgg ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg cctggagcac caaggagccc 5100

ttcagctgga tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca tccatggcat caagacccag 5160

ggggccaggc agaagttcag cagcctgtac atcagccagt tcatcatcat gtacagcctg 5220

gatggcaaga agtggcagac ctacaggggc aacagcactg gcaccctgat ggtgttcttt 5280

ggcaatgtgg acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat cattgccaga 5340

tacatcaggc tgcaccccac ccactacagc atcaggagca ccctgaggat ggagctgatg 5400

ggctgtgacc tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg agagcaaggc catctctgat 5460

gcccagatca ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg ccacctggag ccccagcaag 5520

gccaggctgc acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc cccaggtcaa caaccccaag 5580

gagtggctgc aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga ctggggtgac cacccagggg 5640

gtgaagagcc tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat 5700

ggccaccagt ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag 5760

gacagcttca cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg 5820

attcaccccc agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag 5880

gcccaggacc tgtactgacc tcgagctgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc 5940

ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa 6000

aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg 6060

gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg 6120

ggctctatgg accggtgcgg ccgcaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc 6180

tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg 6240

cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa 6289

<210> 19

<211> 5430

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 19

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacgt ggacttagcc 180

cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac cttggttaat attcaccagc agcctccccg 240

tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata actggggtga ccttggttaa tattcaccag 300

cagcctcccc acgcgaaacg tcgactggac acaggacgct gtggtttctg agccaggggg 360

cgactcagat cccagccagt ggacttagcc cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac 420

cttggttaat attcaccagc agcctccccc gttgcccctc tggatccact gcttaaatac 480

ggacgaggac agggccctgt ctcctcagct tcaggcacca ccactgacct gggacagtga 540

atcgtaagta ctagcagcta caatccagct accattctgc ttttatttta tggttgggat 600

aaggctggat tattctgagt ccaagctagg cccttttgct aatcatgttc atacctctta 660

tcttcctccc acagctcctg ggcaacgtgc tggtctgtgt gctggcccat cactttggca 720

aagaattgcg atcgccacca tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct 780

gaggttctgc ttctctgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga 840

ctacatgcag tctgacctgg gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc 900

caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac 960

tgaccacctg ttcaacattg ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac 1020

catccaggct gaggtgtatg acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc 1080

tgtgagcctg catgctgtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga 1140

tgaccagacc agccagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac 1200

ctatgtgtgg caggtgctga aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac 1260

ctacagctac ctgagccatg tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc 1320

cctgctggtg tgcagggagg gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt 1380

catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag 1440

cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa 1500

tggctatgtg aacaggagcc tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg 1560

gcatgtgatt ggcatgggca ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac 1620

cttcctggtc aggaaccaca ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac 1680

tgcccagacc ctgctgatgg acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca 1740

ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct 1800

gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat 1860

ggatgtggtg aggtttgatg atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc 1920

caagaagcac cccaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta 1980

tgcccccctg gtgctggccc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg 2040

cccccagagg attggcagga agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac 2100

cttcaagacc agggaggcca tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg 2160

ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat 2220

ctacccccat ggcatcactg atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt 2280

gaagcacctg aaggacttcc ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt 2340

gactgtggag gatggcccca ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag 2400

ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta 2460

caaggagtct gtggaccaga ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct 2520

gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct 2580

gcccaaccct gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca 2640

cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc 2700

ctactggtac atcctgagca ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg 2760

ctacaccttc aagcacaaga tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg 2820

ggagactgtg ttcatgagca tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc 2880

tgacttcagg aacaggggca tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac 2940

tggggactac tatgaggaca gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa 3000

tgccattgag cccaggagct tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga 3060

gatcaccagg accaccctgc agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc 3120

tgtggagatg aagaaggagg actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag 3180

gagcttccag aagaagacca ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta 3240

tggcatgagc agcagccccc atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca 3300

gttcaagaag gtggtgttcc aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag 3360

aggggagctg aatgagcacc tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga 3420

caacatcatg gtgaccttca ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct 3480

gatcagctat gaggaggacc agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc 3540

caatgaaacc aagacctact tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga 3600

gtttgactgc aaggcctggg cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc 3660

tggcctgatt ggccccctgc tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag 3720

gcaggtgact gtgcaggagt ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg 3780

gtacttcact gagaacatgg agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga 3840

ccccaccttc aaggagaact acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct 3900

gcctggcctg gtgatggccc aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag 3960

caatgagaac atccacagca tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga 4020

ggagtacaag atggccctgt acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct 4080

gcccagcaag gctggcatct ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg 4140

catgagcacc ctgttcctgg tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc 4200

tggccacatc agggacttcc agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa 4260

gctggccagg ctgcactact ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag 4320

ctggatcaag gtggacctgc tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc 4380

caggcagaag ttcagcagcc tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg 4440

caagaagtgg cagacctaca ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa 4500

tgtggacagc tctggcatca agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat 4560

caggctgcac cccacccact acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg 4620

tgacctgaac agctgcagca tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca 4680

gatcactgcc agcagctact tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag 4740

gctgcacctg cagggcagga gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg 4800

gctgcaggtg gacttccaga agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa 4860

gagcctgctg accagcatgt atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca 4920

ccagtggacc ctgttcttcc agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag 4980

cttcacccct gtggtgaaca gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca 5040

cccccagagc tgggtgcacc agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca 5100

ggacctgtac tgacctcgag gcactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca 5160

ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga 5220

ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg gcacgtggcg 5280

gccgcaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 5340

tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg cctcagtgag 5400

cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa 5430

<210> 20

<211> 5779

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 20

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacgt ggacttagcc 180

cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac cttggttaat attcaccagc agcctccccg 240

tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata actggggtga ccttggttaa tattcaccag 300

cagcctcccc acgcgaaacg tcgactggac acaggacgct gtggtttctg agccaggggg 360

cgactcagat cccagccagt ggacttagcc cctgtttgct cctccgataa ctggggtgac 420

cttggttaat attcaccagc agcctccccc gttgcccctc tggatccact gcttaaatac 480

ggacgaggac agggccctgt ctcctcagct tcaggcacca ccactgacct gggacagtga 540

atcgtaagta ctagcagcta caatccagct accattctgc ttttatttta tggttgggat 600

aaggctggat tattctgagt ccaagctagg cccttttgct aatcatgttc atacctctta 660

tcttcctccc acagctcctg ggcaacgtgc tggtctgtgt gctggcccat cactttggca 720

aagaattgcg atcgccacca tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct 780

gaggttctgc ttctctgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga 840

ctacatgcag tctgacctgg gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc 900

caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac 960

tgaccacctg ttcaacattg ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac 1020

catccaggct gaggtgtatg acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc 1080

tgtgagcctg catgctgtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga 1140

tgaccagacc agccagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac 1200

ctatgtgtgg caggtgctga aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac 1260

ctacagctac ctgagccatg tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc 1320

cctgctggtg tgcagggagg gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt 1380

catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag 1440

cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa 1500

tggctatgtg aacaggagcc tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg 1560

gcatgtgatt ggcatgggca ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac 1620

cttcctggtc aggaaccaca ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac 1680

tgcccagacc ctgctgatgg acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca 1740

ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct 1800

gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat 1860

ggatgtggtg aggtttgatg atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc 1920

caagaagcac cccaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta 1980

tgcccccctg gtgctggccc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg 2040

cccccagagg attggcagga agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac 2100

cttcaagacc agggaggcca tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg 2160

ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat 2220

ctacccccat ggcatcactg atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt 2280

gaagcacctg aaggacttcc ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt 2340

gactgtggag gatggcccca ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag 2400

ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta 2460

caaggagtct gtggaccaga ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct 2520

gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct 2580

gcccaaccct gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca 2640

cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc 2700

ctactggtac atcctgagca ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg 2760

ctacaccttc aagcacaaga tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg 2820

ggagactgtg ttcatgagca tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc 2880

tgacttcagg aacaggggca tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac 2940

tggggactac tatgaggaca gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa 3000

tgccattgag cccaggagct tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga 3060

gatcaccagg accaccctgc agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc 3120

tgtggagatg aagaaggagg actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag 3180

gagcttccag aagaagacca ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta 3240

tggcatgagc agcagccccc atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca 3300

gttcaagaag gtggtgttcc aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag 3360

aggggagctg aatgagcacc tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga 3420

caacatcatg gtgaccttca ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct 3480

gatcagctat gaggaggacc agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc 3540

caatgaaacc aagacctact tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga 3600

gtttgactgc aaggcctggg cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc 3660

tggcctgatt ggccccctgc tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag 3720

gcaggtgact gtgcaggagt ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg 3780

gtacttcact gagaacatgg agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga 3840

ccccaccttc aaggagaact acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct 3900

gcctggcctg gtgatggccc aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag 3960

caatgagaac atccacagca tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga 4020

ggagtacaag atggccctgt acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct 4080

gcccagcaag gctggcatct ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg 4140

catgagcacc ctgttcctgg tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc 4200

tggccacatc agggacttcc agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa 4260

gctggccagg ctgcactact ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag 4320

ctggatcaag gtggacctgc tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc 4380

caggcagaag ttcagcagcc tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg 4440

caagaagtgg cagacctaca ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa 4500

tgtggacagc tctggcatca agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat 4560

caggctgcac cccacccact acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg 4620

tgacctgaac agctgcagca tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca 4680

gatcactgcc agcagctact tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag 4740

gctgcacctg cagggcagga gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg 4800

gctgcaggtg gacttccaga agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa 4860

gagcctgctg accagcatgt atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca 4920

ccagtggacc ctgttcttcc agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag 4980

cttcacccct gtggtgaaca gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca 5040

cccccagagc tgggtgcacc agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca 5100

ggacctgtac tgacctcgag gcactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca 5160

ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga 5220

ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg gcactcgaca 5280

ggttaatttt taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct 5340

gtttgctctg gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca 5400

acatcctgga cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctca ggttaatttt 5460

taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct gtttgctctg 5520

gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca acatcctgga 5580

cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctgt cgagtggcgg ccgcaggaac 5640

ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc 5700

gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc 5760

gcagagaggg agtggccaa 5779

<210> 21

<211> 5962

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 21

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgtaa gtactagcag ctacaatcca gctaccattc tgcttttatt ttatggttgg 780

gataaggctg gattattctg agtccaagct aggccctttt gctaatcatg ttcatacctc 840

ttatcttcct cccacagctc ctgggcaacg tgctggtctg tgtgctggcc catcactttg 900

gcaaagaatt gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct 960

gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg 1020

ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt 1080

gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt 1140

cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc 1200

caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca 1260

ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta 1320

tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca 1380

cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct 1440

gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg 1500

ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa 1560

gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa 1620

cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt 1680

gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta 1740

ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca 1800

caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct 1860

gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag 1920

ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca 1980

gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga 2040

gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt 2100

ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga 2160

ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa 2220

tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga 2280

aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta 2340

tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa 2400

catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg 2460

ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac 2520

tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag 2580

cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg 2640

ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat 2700

cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt 2760

cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat 2820

gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt 2880

ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc 2940

tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc 3000

tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa 3060

ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa 3120

cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa 3180

caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag 3240

ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat 3300

ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc 3360

caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga 3420

ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc 3480

ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta 3540

cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga 3600

ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag 3660

cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa 3720

gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga 3780

tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca 3840

ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg 3900

caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag 3960

ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga 4020

ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac 4080

cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg 4140

cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa 4200

ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat 4260

gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc 4320

tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc 4380

ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc 4440

caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt 4500

cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg 4560

ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga 4620

tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg 4680

caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata 4740

catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg 4800

ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc 4860

ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc 4920

caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga 4980

gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt 5040

gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg 5100

ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga 5160

cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat 5220

tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc 5280

ccaggacctg tactgacctc gaggcactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc 5340

gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg 5400

ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc tggggatgcg gtgggctcta tgggcactcg 5460

acaggttaat ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc 5520

tctgtttgct ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa 5580

tcaacatcct ggacttatcc tctgggcctc tccccacccc caggagaggc tcaggttaat 5640

ttttaaaaag cagtcaaaag tccaagtggc ccttggcagc atttactctc tctgtttgct 5700

ctggttaata atctcaggag cacaaacatt cctggaggca ggagaagaaa tcaacatcct 5760

ggacttatcc tctgggcctc tccccacccc caggagaggc tgtcgagtgg cggccgcagg 5820

aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5880

ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5940

cgcgcagaga gggagtggcc aa 5962

<210> 22

<211> 5919

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 22

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgta ggctcagagg cacacaggag 180

tttctgggct caccctgccc ccttccaacc cctcagttcc catcctccag cagctgtttg 240

tgtgctgcct ctgaagtcca cactgaacaa acttcagcct actcatgtcc ctaaaatggg 300

caaacattgc aagcagcaaa cagcaaacac acagccctcc ctgcctgctg accttggagc 360

tggggcagag gtcagagacc tctctgggcc catgccacct ccaacatcca ctcgacccct 420

tggaatttcg gtggagagga gcagaggttg tcctggcgtg gtttaggtag tgtgagaggg 480

gtcgacgatc ttgctaccag tggaacagcc actaaggatt ctgcagtgag agcagagggc 540

cagctaagtg gtactctccc agagactgtc tgactcacgc caccccctcc accttggaca 600

caggacgctg tggtttctga gccaggtaca atgactcctt tcggtaagtg cagtggaagc 660

tgtacactgc ccaggcaaag cgtccgggca gcgtaggcgg gcgactcaga tcccagccag 720

tggacttagc ccctgtttgc tcctccgata actggggtga ccttggttaa tattcaccag 780

cagcctcccc cgttgcccct ctggatccac tgcttaaata cggacgagga cagggccctg 840

tctcctcagc ttcaggcacc accactgacc tgggacagtg aatcgtaagt atgcctttca 900

ctgcgagagg ttctggagag gcttctgagc tccccatggc ccaggcaggc agcaggtctg 960

gggcaggagg ggggttgtgg agtgggtatc cgcctgctga ggtgcagggc agatcatcat 1020

gtgccttgac tcggggcctg gcccccccat ctctgtcttg caggacaatt gccgtcttct 1080

gtctcgtggg gcatcctcct gctggcaggc ctgtgctgcc tggtccctgt ctccctggct 1140

gaggaccggc caccatgcag attgagctga gcacctgctt cttcctgtgc ctgctgaggt 1200

tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc tgggactaca 1260

tgcagtctga cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga gtgcccaaga 1320

gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc 1380

acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc 1440

aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc caccctgtga 1500

gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag tatgatgacc 1560

agaccagcca gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg 1620

tgtggcaggt gctgaaggag aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca 1680

gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt ggggccctgc 1740

tggtgtgcag ggagggcagc ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac aagttcatcc 1800

tgctgtttgc tgtgtttgat gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag aacagcctga 1860

tgcaggacag ggatgctgcc tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact gtgaatggct 1920

atgtgaacag gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg tactggcatg 1980

tgattggcat gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc cacaccttcc 2040

tggtcaggaa ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc ctgactgccc 2100

agaccctgct gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc agccaccagc 2160

atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc cagctgagga 2220

tgaagaacaa tgaggaggct gaggactatg atgatgacct gactgactct gagatggatg 2280

tggtgaggtt tgatgatgac aacagcccca gcttcatcca gatcaggtct gtggccaaga 2340

agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg gactatgccc 2400

ccctggtgct ggcccctgat gacaggagct acaagagcca gtacctgaac aatggccccc 2460

agaggattgg caggaagtac aagaaggtca ggttcatggc ctacactgat gaaaccttca 2520

agaccaggga ggccatccag catgagtctg gcatcctggg ccccctgctg tatggggagg 2580

tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatctacc 2640

cccatggcat cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag ggggtgaagc 2700

acctgaagga cttccccatc ctgcctgggg agatcttcaa gtacaagtgg actgtgactg 2760

tggaggatgg ccccaccaag tctgacccca ggtgcctgac cagatactac agcagctttg 2820

tgaacatgga gagggacctg gcctctggcc tgattggccc cctgctgatc tgctacaagg 2880

agtctgtgga ccagaggggc aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgttct 2940

ctgtgtttga tgagaacagg agctggtacc tgactgagaa catccagagg ttcctgccca 3000

accctgctgg ggtgcagctg gaggaccctg agttccaggc cagcaacatc atgcacagca 3060

tcaatggcta tgtgtttgac agcctgcagc tgtctgtgtg cctgcatgag gtggcctact 3120

ggtacatcct gagcattggg gcccagactg acttcctgtc tgtgttcttc tctggctaca 3180

ccttcaagca caagatggtg tatgaggaca ccctgaccct gttccccttc tctggggaga 3240

ctgtgttcat gagcatggag aaccctggcc tgtggattct gggctgccac aactctgact 3300

tcaggaacag gggcatgact gccctgctga aagtctccag ctgtgacaag aacactgggg 3360

actactatga ggacagctat gaggacatct ctgcctacct gctgagcaag aacaatgcca 3420

ttgagcccag gagcttcagc cagaaccccc cagtgctgaa gaggcaccag agggagatca 3480

ccaggaccac cctgcagtct gaccaggagg agattgacta tgatgacacc atctctgtgg 3540

agatgaagaa ggaggacttt gacatctacg acgaggacga gaaccagagc cccaggagct 3600

tccagaagaa gaccaggcac tacttcattg ctgctgtgga gaggctgtgg gactatggca 3660

tgagcagcag cccccatgtg ctgaggaaca gggcccagtc tggctctgtg ccccagttca 3720

agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg gcagcttcac ccagcccctg tacagagggg 3780

agctgaatga gcacctgggc ctgctgggcc cctacatcag ggctgaggtg gaggacaaca 3840

tcatggtgac cttcaggaac caggccagca ggccctacag cttctacagc agcctgatca 3900

gctatgagga ggaccagagg cagggggctg agcccaggaa gaactttgtg aagcccaatg 3960

aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc accacatggc ccccaccaag gatgagtttg 4020

actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg tggacctgga gaaggatgtg cactctggcc 4080

tgattggccc cctgctggtg tgccacacca acaccctgaa ccctgcccat ggcaggcagg 4140

tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca ccatctttga tgaaaccaag agctggtact 4200

tcactgagaa catggagagg aactgcaggg ccccctgcaa catccagatg gaggacccca 4260

ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca tcaatggcta catcatggac accctgcctg 4320

gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca ggtggtacct gctgagcatg ggcagcaatg 4380

agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac tgtgaggaag aaggaggagt 4440

acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg gggtgtttga gactgtggag atgctgccca 4500

gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga gcacctgcat gctggcatga 4560

gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt gccagacccc cctgggcatg gcctctggcc 4620

acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg ccagtgggcc cccaagctgg 4680

ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg cctggagcac caaggagccc ttcagctgga 4740

tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca tccatggcat caagacccag ggggccaggc 4800

agaagttcag cagcctgtac atcagccagt tcatcatcat gtacagcctg gatggcaaga 4860

agtggcagac ctacaggggc aacagcactg gcaccctgat ggtgttcttt ggcaatgtgg 4920

acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat cattgccaga tacatcaggc 4980

tgcaccccac ccactacagc atcaggagca ccctgaggat ggagctgatg ggctgtgacc 5040

tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg agagcaaggc catctctgat gcccagatca 5100

ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg ccacctggag ccccagcaag gccaggctgc 5160

acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc cccaggtcaa caaccccaag gagtggctgc 5220

aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga ctggggtgac cacccagggg gtgaagagcc 5280

tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat ggccaccagt 5340

ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag gacagcttca 5400

cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg attcaccccc 5460

agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag gcccaggacc 5520

tgtactgagc tcgagctgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg 5580

tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa 5640

ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca 5700

gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg 5760

accggtgcgg ccgcaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg 5820

ctcgctcact gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc 5880

ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa 5919

<210> 23

<211> 5306

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 23

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttaaacgt cgaccctaaa 180

atgggcaaac attgcaagca gcaaacagca aactgacctt ggagctgggg cagaggtcag 240

agacctctct gggcactcga ccccttggaa tttcggtgga gaggagcaga ggtacacagc 300

cctccctgcc tgccccatgc cacctccaac atctgtcctg gcgtggttta ggtagtgtga 360

gaggggaatg actcctttcg gtaagtgcag tggaagctgt acactgccca ggcaaagcgt 420

ccgggcagcg taggcgggcg actcagatcc cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc 480

tccgataact ggggtgacct tggttaatat tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg 540

gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc 600

actgacctgg gacagtgaat cgcgatcgca ctgcttaaat acggacgagg acagggccct 660

gtctcctcag cttcaggcac caccactgac ctgggacagt gaatcgcgat cgccaccatg 720

cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg tgcctgctga ggttctgctt ctctgccacc 780

aggagatact acctgggggc tgtggagctg agctgggact acatgcagtc tgacctgggg 840

gagctgcctg tggatgccag gttccccccc agagtgccca agagcttccc cttcaacacc 900

tctgtggtgt acaagaagac cctgtttgtg gagttcactg accacctgtt caacattgcc 960

aagcccaggc ccccctggat gggcctgctg ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac 1020

actgtggtga tcaccctgaa gaacatggcc agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg 1080

gtgagctact ggaaggcctc tgagggggct gagtatgatg accagaccag ccagagggag 1140

aaggaggatg acaaggtgtt ccctgggggc agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag 1200

gagaatggcc ccatggcctc tgaccccctg tgcctgacct acagctacct gagccatgtg 1260

gacctggtga aggacctgaa ctctggcctg attggggccc tgctggtgtg cagggagggc 1320

agcctggcca aggagaagac ccagaccctg cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt 1380

gatgagggca agagctggca ctctgaaacc aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct 1440

gcctctgcca gggcctggcc caagatgcac actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg 1500

cctggcctga ttggctgcca caggaagtct gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc 1560

acccctgagg tgcacagcat cttcctggag ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg 1620

caggccagcc tggagatcag ccccatcacc ttcctgactg cccagaccct gctgatggac 1680

ctgggccagt tcctgctgtt ctgccacatc agcagccacc agcatgatgg catggaggcc 1740

tatgtgaagg tggacagctg ccctgaggag ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag 1800

gctgaggact atgatgatga cctgactgac tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat 1860

gacaacagcc ccagcttcat ccagatcagg tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg 1920

gtgcactaca ttgctgctga ggaggaggac tgggactatg cccccctggt gctggcccct 1980

gatgacagga gctacaagag ccagtacctg aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag 2040

tacaagaagg tcaggttcat ggcctacact gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc 2100

cagcatgagt ctggcatcct gggccccctg ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg 2160

atcatcttca agaaccaggc cagcaggccc tacaacatct acccccatgg catcactgat 2220

gtgaggcccc tgtacagcag gaggctgccc aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc 2280

atcctgcctg gggagatctt caagtacaag tggactgtga ctgtggagga tggccccacc 2340

aagtctgacc ccaggtgcct gaccagatac tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac 2400

ctggcctctg gcctgattgg ccccctgctg atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg 2460

ggcaaccaga tcatgtctga caagaggaat gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac 2520

aggagctggt acctgactga gaacatccag aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag 2580

ctggaggacc ctgagttcca ggccagcaac atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt 2640

gacagcctgc agctgtctgt gtgcctgcat gaggtggcct actggtacat cctgagcatt 2700

ggggcccaga ctgacttcct gtctgtgttc ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg 2760

gtgtatgagg acaccctgac cctgttcccc ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg 2820

gagaaccctg gcctgtggat tctgggctgc cacaactctg acttcaggaa caggggcatg 2880

actgccctgc tgaaagtctc cagctgtgac aagaacactg gggactacta tgaggacagc 2940

tatgaggaca tctctgccta cctgctgagc aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc 3000

agccagaacc ccccagtgct gaagaggcac cagagggaga tcaccaggac caccctgcag 3060

tctgaccagg aggagattga ctatgatgac accatctctg tggagatgaa gaaggaggac 3120

tttgacatct acgacgagga cgagaaccag agccccagga gcttccagaa gaagaccagg 3180

cactacttca ttgctgctgt ggagaggctg tgggactatg gcatgagcag cagcccccat 3240

gtgctgagga acagggccca gtctggctct gtgccccagt tcaagaaggt ggtgttccag 3300

gagttcactg atggcagctt cacccagccc ctgtacagag gggagctgaa tgagcacctg 3360

ggcctgctgg gcccctacat cagggctgag gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg 3420

aaccaggcca gcaggcccta cagcttctac agcagcctga tcagctatga ggaggaccag 3480

aggcaggggg ctgagcccag gaagaacttt gtgaagccca atgaaaccaa gacctacttc 3540

tggaaggtgc agcaccacat ggcccccacc aaggatgagt ttgactgcaa ggcctgggcc 3600

tacttctctg atgtggacct ggagaaggat gtgcactctg gcctgattgg ccccctgctg 3660

gtgtgccaca ccaacaccct gaaccctgcc catggcaggc aggtgactgt gcaggagttt 3720

gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc aagagctggt acttcactga gaacatggag 3780

aggaactgca gggccccctg caacatccag atggaggacc ccaccttcaa ggagaactac 3840

aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg gacaccctgc ctggcctggt gatggcccag 3900

gaccagagga tcaggtggta cctgctgagc atgggcagca atgagaacat ccacagcatc 3960

cacttctctg gccatgtgtt cactgtgagg aagaaggagg agtacaagat ggccctgtac 4020

aacctgtacc ctggggtgtt tgagactgtg gagatgctgc ccagcaaggc tggcatctgg 4080

agggtggagt gcctgattgg ggagcacctg catgctggca tgagcaccct gttcctggtg 4140

tacagcaaca agtgccagac ccccctgggc atggcctctg gccacatcag ggacttccag 4200

atcactgcct ctggccagta tggccagtgg gcccccaagc tggccaggct gcactactct 4260

ggcagcatca atgcctggag caccaaggag cccttcagct ggatcaaggt ggacctgctg 4320

gcccccatga tcatccatgg catcaagacc cagggggcca ggcagaagtt cagcagcctg 4380

tacatcagcc agttcatcat catgtacagc ctggatggca agaagtggca gacctacagg 4440

ggcaacagca ctggcaccct gatggtgttc tttggcaatg tggacagctc tggcatcaag 4500

cacaacatct tcaacccccc catcattgcc agatacatca ggctgcaccc cacccactac 4560

agcatcagga gcaccctgag gatggagctg atgggctgtg acctgaacag ctgcagcatg 4620

cccctgggca tggagagcaa ggccatctct gatgcccaga tcactgccag cagctacttc 4680

accaacatgt ttgccacctg gagccccagc aaggccaggc tgcacctgca gggcaggagc 4740

aatgcctgga ggccccaggt caacaacccc aaggagtggc tgcaggtgga cttccagaag 4800

accatgaagg tgactggggt gaccacccag ggggtgaaga gcctgctgac cagcatgtat 4860

gtgaaggagt tcctgatcag cagcagccag gatggccacc agtggaccct gttcttccag 4920

aatggcaagg tgaaggtgtt ccagggcaac caggacagct tcacccctgt ggtgaacagc 4980

ctggaccccc ccctgctgac cagatacctg aggattcacc cccagagctg ggtgcaccag 5040

attgccctga ggatggaggt gctgggctgt gaggcccagg acctgtactg acctcgagga 5100

ataaaggaaa tttattttca ttgcaatagt gtgttggttt tttgtgtcac gtggcggccg 5160

caggaacccc tagtgatgga gttggccact ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag 5220

gccgggcgac caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag 5280

cgagcgcgca gagagggagt ggccaa 5306

<210> 24

<211> 5461

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 24

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactt tatttgccac 180

aaaaacccta tcagatgggc gtctttatca tttccattgt acagatgggg aaacaggctt 240

cggggtcggg gcatagccac ttactgacga ctccccaccc agcaagtggt tttgaacccg 300

gaccctctca cactacctaa accacgccag gacaacctct gctcctctcc accgaaattc 360

caaggggtcg agtggatgtt ggaggtggca tgggcccaga gaggtctctg acctctgccc 420

cagctccaag gtcagcaggc agggagggct gtgtgtttgc tgtttgctgc ttgcaatgtt 480

tgcccatttt agggacatga gtaggctgaa gtttgttcag tgtggacttc agaggcagca 540

cacaaacagc tgctggagga tgggaactga ggggttggaa gggggcaggg tgagcccaga 600

aactcctgtg tgcctctgag cctgcagacg cgaaacgtcg actggacaca ggacgctgtg 660

gtttctgagc cagggggcga ctcagatccc agccagtgga cttagcccct gtttgctcct 720

ccgataactg gggtgacctt ggttaatatt caccagcagc ctcccccgtt gcccctctgg 780

atccactgct taaatacgga cgaggacagg gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca 840

ctgacctggg acagtgaatc gcgatcgcca ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct 900

tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg 960

agctgagctg ggactacatg cagtctgacc tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc 1020

cccccagagt gcccaagagc ttccccttca acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt 1080

ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc 1140

tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca 1200

tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg 1260

gggctgagta tgatgaccag accagccaga gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg 1320

ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc 1380

ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg 1440

gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg agggcagcct ggccaaggag aagacccaga 1500

ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg 1560

aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga 1620

tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga 1680

agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc 1740

tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc acaggcaggc cagcctggag atcagcccca 1800

tcaccttcct gactgcccag accctgctga tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc 1860

acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg 1920

aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg aggaggctga ggactatgat gatgacctga 1980

ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga 2040

tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg 2100

aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg cccctgatga caggagctac aagagccagt 2160

acctgaacaa tggcccccag aggattggca ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct 2220

acactgatga aaccttcaag accagggagg ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc 2280

ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc tgctgatcat cttcaagaac caggccagca 2340

ggccctacaa catctacccc catggcatca ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc 2400

tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact tccccatcct gcctggggag atcttcaagt 2460

acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca 2520

gatactacag cagctttgtg aacatggaga gggacctggc ctctggcctg attggccccc 2580

tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga 2640

ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg agaacaggag ctggtacctg actgagaaca 2700

tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca 2760

gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc 2820

tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg 2880

tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt 2940

tccccttctc tggggagact gtgttcatga gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg 3000

gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct 3060

gtgacaagaa cactggggac tactatgagg acagctatga ggacatctct gcctacctgc 3120

tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga 3180

ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc tgcagtctga ccaggaggag attgactatg 3240

atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg aggactttga catctacgac gaggacgaga 3300

accagagccc caggagcttc cagaagaaga ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga 3360

ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg 3420

gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc 3480

agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg 3540

ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct 3600

tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg accagaggca gggggctgag cccaggaaga 3660

actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc 3720

ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga 3780

aggatgtgca ctctggcctg attggccccc tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc 3840

ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg agtttgccct gttcttcacc atctttgatg 3900

aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca 3960

tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga actacaggtt ccatgccatc aatggctaca 4020

tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc 4080

tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca gcatccactt ctctggccat gtgttcactg 4140

tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga 4200

ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca tctggagggt ggagtgcctg attggggagc 4260

acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc 4320

tgggcatggc ctctggccac atcagggact tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc 4380

agtgggcccc caagctggcc aggctgcact actctggcag catcaatgcc tggagcacca 4440

aggagccctt cagctggatc aaggtggacc tgctggcccc catgatcatc catggcatca 4500

agacccaggg ggccaggcag aagttcagca gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt 4560

acagcctgga tggcaagaag tggcagacct acaggggcaa cagcactggc accctgatgg 4620

tgttctttgg caatgtggac agctctggca tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca 4680

ttgccagata catcaggctg caccccaccc actacagcat caggagcacc ctgaggatgg 4740

agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca 4800

tctctgatgc ccagatcact gccagcagct acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc 4860

ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca 4920

accccaagga gtggctgcag gtggacttcc agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca 4980

cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca 5040

gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg 5100

gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga acagcctgga cccccccctg ctgaccagat 5160

acctgaggat tcacccccag agctgggtgc accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg 5220

gctgtgaggc ccaggacctg tactgacctc gaggaataaa ggaaatttat tttcattgca 5280

atagtgtgtt ggttttttgt gtcacgtggc ggccgcagga acccctagtg atggagttgg 5340

ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac 5400

gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 5460

a 5461

<210> 25

<211> 5327

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 25

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct gtgcctgctg 780

aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct gagctgggac 840

tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc cagagtgccc 900

aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt ggagttcact 960

gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc 1020

atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct 1080

gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat 1140

gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc 1200

tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc 1260

tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc 1320

ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc 1380

atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc 1440

ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat 1500

ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg 1560

catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc 1620

ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact 1680

gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac 1740

cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg 1800

aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg 1860

gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc 1920

aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat 1980

gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc 2040

ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc 2100

ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg 2160

gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc 2220

tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg 2280

aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg 2340

actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc 2400

tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct gatctgctac 2460

aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa tgtgatcctg 2520

ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg 2580

cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac 2640

agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc 2700

tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc 2760

tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg 2820

gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct 2880

gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact 2940

ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat 3000

gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag 3060

atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 3120

gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 3180

agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 3240

ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 3300

ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 3360

ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 3420

aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 3480

atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 3540

aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 3600

tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 3660

ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3720

caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3780

tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3840

cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3900

cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3960

aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 4020

gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 4080

cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 4140

atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 4200

ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 4260

ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 4320

tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 4380

aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 4440

aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 4500

gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 4560

aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 4620

gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 4680

atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4740

ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4800

ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4860

agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4920

cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4980

ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 5040

ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 5100

gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag tgtgttggtt 5160

ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg 5220

cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc 5280

cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaa 5327

<210> 26

<211> 5309

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 26

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtc tgcaggctca gaggcacaca 180

ggagtttctg ggctcaccct gcccccttcc aacccctcag ttcccatcct ccagcagctg 240

tttgtgtgct gcctctgaag tccacactga acaaacttca gcctactcat gtccctaaaa 300

tgggcaaaca ttgcaagcag caaacagcaa acacacagcc ctccctgcct gctgaccttg 360

gagctggggc agaggtcaga gacctctctg ggcccatgcc acctccaaca tccactcgac 420

cccttggaat ttcggtggag aggagcagag gttgtcctgg cgtggtttag gtagtgtgag 480

aggggtcgac tggacacagg acgctgtggt ttctgagcca gggggcgact cagatcccag 540

ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca 600

ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc 660

cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac agtgaatcgc gatcgccacc 720

atgcagattg agctgagcac ctgcttcttc ctgtgcctgc tgaggttctg cttctctgcc 780

accaggagat actacctggg ggctgtggag ctgagctggg actacatgca gtctgacctg 840

ggggagctgc ctgtggatgc caggttcccc cccagagtgc ccaagagctt ccccttcaac 900

acctctgtgg tgtacaagaa gaccctgttt gtggagttca ctgaccacct gttcaacatt 960

gccaagccca ggcccccctg gatgggcctg ctgggcccca ccatccaggc tgaggtgtat 1020

gacactgtgg tgatcaccct gaagaacatg gccagccacc ctgtgagcct gcatgctgtg 1080

ggggtgagct actggaaggc ctctgagggg gctgagtatg atgaccagac cagccagagg 1140

gagaaggagg atgacaaggt gttccctggg ggcagccaca cctatgtgtg gcaggtgctg 1200

aaggagaatg gccccatggc ctctgacccc ctgtgcctga cctacagcta cctgagccat 1260

gtggacctgg tgaaggacct gaactctggc ctgattgggg ccctgctggt gtgcagggag 1320

ggcagcctgg ccaaggagaa gacccagacc ctgcacaagt tcatcctgct gtttgctgtg 1380

tttgatgagg gcaagagctg gcactctgaa accaagaaca gcctgatgca ggacagggat 1440

gctgcctctg ccagggcctg gcccaagatg cacactgtga atggctatgt gaacaggagc 1500

ctgcctggcc tgattggctg ccacaggaag tctgtgtact ggcatgtgat tggcatgggc 1560

accacccctg aggtgcacag catcttcctg gagggccaca ccttcctggt caggaaccac 1620

aggcaggcca gcctggagat cagccccatc accttcctga ctgcccagac cctgctgatg 1680

gacctgggcc agttcctgct gttctgccac atcagcagcc accagcatga tggcatggag 1740

gcctatgtga aggtggacag ctgccctgag gagccccagc tgaggatgaa gaacaatgag 1800

gaggctgagg actatgatga tgacctgact gactctgaga tggatgtggt gaggtttgat 1860

gatgacaaca gccccagctt catccagatc aggtctgtgg ccaagaagca ccccaagacc 1920

tgggtgcact acattgctgc tgaggaggag gactgggact atgcccccct ggtgctggcc 1980

cctgatgaca ggagctacaa gagccagtac ctgaacaatg gcccccagag gattggcagg 2040

aagtacaaga aggtcaggtt catggcctac actgatgaaa ccttcaagac cagggaggcc 2100

atccagcatg agtctggcat cctgggcccc ctgctgtatg gggaggtggg ggacaccctg 2160

ctgatcatct tcaagaacca ggccagcagg ccctacaaca tctaccccca tggcatcact 2220

gatgtgaggc ccctgtacag caggaggctg cccaaggggg tgaagcacct gaaggacttc 2280

cccatcctgc ctggggagat cttcaagtac aagtggactg tgactgtgga ggatggcccc 2340

accaagtctg accccaggtg cctgaccaga tactacagca gctttgtgaa catggagagg 2400

gacctggcct ctggcctgat tggccccctg ctgatctgct acaaggagtc tgtggaccag 2460

aggggcaacc agatcatgtc tgacaagagg aatgtgatcc tgttctctgt gtttgatgag 2520

aacaggagct ggtacctgac tgagaacatc cagaggttcc tgcccaaccc tgctggggtg 2580

cagctggagg accctgagtt ccaggccagc aacatcatgc acagcatcaa tggctatgtg 2640

tttgacagcc tgcagctgtc tgtgtgcctg catgaggtgg cctactggta catcctgagc 2700

attggggccc agactgactt cctgtctgtg ttcttctctg gctacacctt caagcacaag 2760

atggtgtatg aggacaccct gaccctgttc cccttctctg gggagactgt gttcatgagc 2820

atggagaacc ctggcctgtg gattctgggc tgccacaact ctgacttcag gaacaggggc 2880

atgactgccc tgctgaaagt ctccagctgt gacaagaaca ctggggacta ctatgaggac 2940

agctatgagg acatctctgc ctacctgctg agcaagaaca atgccattga gcccaggagc 3000

ttcagccaga accccccagt gctgaagagg caccagaggg agatcaccag gaccaccctg 3060

cagtctgacc aggaggagat tgactatgat gacaccatct ctgtggagat gaagaaggag 3120

gactttgaca tctacgacga ggacgagaac cagagcccca ggagcttcca gaagaagacc 3180

aggcactact tcattgctgc tgtggagagg ctgtgggact atggcatgag cagcagcccc 3240

catgtgctga ggaacagggc ccagtctggc tctgtgcccc agttcaagaa ggtggtgttc 3300

caggagttca ctgatggcag cttcacccag cccctgtaca gaggggagct gaatgagcac 3360

ctgggcctgc tgggccccta catcagggct gaggtggagg acaacatcat ggtgaccttc 3420

aggaaccagg ccagcaggcc ctacagcttc tacagcagcc tgatcagcta tgaggaggac 3480

cagaggcagg gggctgagcc caggaagaac tttgtgaagc ccaatgaaac caagacctac 3540

ttctggaagg tgcagcacca catggccccc accaaggatg agtttgactg caaggcctgg 3600

gcctacttct ctgatgtgga cctggagaag gatgtgcact ctggcctgat tggccccctg 3660

ctggtgtgcc acaccaacac cctgaaccct gcccatggca ggcaggtgac tgtgcaggag 3720

tttgccctgt tcttcaccat ctttgatgaa accaagagct ggtacttcac tgagaacatg 3780

gagaggaact gcagggcccc ctgcaacatc cagatggagg accccacctt caaggagaac 3840

tacaggttcc atgccatcaa tggctacatc atggacaccc tgcctggcct ggtgatggcc 3900

caggaccaga ggatcaggtg gtacctgctg agcatgggca gcaatgagaa catccacagc 3960

atccacttct ctggccatgt gttcactgtg aggaagaagg aggagtacaa gatggccctg 4020

tacaacctgt accctggggt gtttgagact gtggagatgc tgcccagcaa ggctggcatc 4080

tggagggtgg agtgcctgat tggggagcac ctgcatgctg gcatgagcac cctgttcctg 4140

gtgtacagca acaagtgcca gacccccctg ggcatggcct ctggccacat cagggacttc 4200

cagatcactg cctctggcca gtatggccag tgggccccca agctggccag gctgcactac 4260

tctggcagca tcaatgcctg gagcaccaag gagcccttca gctggatcaa ggtggacctg 4320

ctggccccca tgatcatcca tggcatcaag acccaggggg ccaggcagaa gttcagcagc 4380

ctgtacatca gccagttcat catcatgtac agcctggatg gcaagaagtg gcagacctac 4440

aggggcaaca gcactggcac cctgatggtg ttctttggca atgtggacag ctctggcatc 4500

aagcacaaca tcttcaaccc ccccatcatt gccagataca tcaggctgca ccccacccac 4560

tacagcatca ggagcaccct gaggatggag ctgatgggct gtgacctgaa cagctgcagc 4620

atgcccctgg gcatggagag caaggccatc tctgatgccc agatcactgc cagcagctac 4680

ttcaccaaca tgtttgccac ctggagcccc agcaaggcca ggctgcacct gcagggcagg 4740

agcaatgcct ggaggcccca ggtcaacaac cccaaggagt ggctgcaggt ggacttccag 4800

aagaccatga aggtgactgg ggtgaccacc cagggggtga agagcctgct gaccagcatg 4860

tatgtgaagg agttcctgat cagcagcagc caggatggcc accagtggac cctgttcttc 4920

cagaatggca aggtgaaggt gttccagggc aaccaggaca gcttcacccc tgtggtgaac 4980

agcctggacc cccccctgct gaccagatac ctgaggattc acccccagag ctgggtgcac 5040

cagattgccc tgaggatgga ggtgctgggc tgtgaggccc aggacctgta ctgacctcga 5100

ggaataaagg aaatttattt tcattgcaat agtgtgttgg ttttttgtgt cacgtggcgg 5160

ccgcaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact 5220

gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg cccgggcggc ctcagtgagc 5280

gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaa 5309

<210> 27

<211> 5532

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 27

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgtaa gtatgccttt cactgcgaga ggttctggag aggcttctga gctccccatg 780

gcccaggcag gcagcaggtc tggggcagga ggggggttgt ggagtgcctt gactcggggc 840

ctggcccccc catctctgtc ttgcaggaca attgccgtct tctgtctcgt ggggcatcct 900

cctgctggca ggcctgtgct gcctggtccc tgcgatcgcc accatgcaga ttgagctgag 960

cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga gatactacct 1020

gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc tgcctgtgga 1080

tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg tggtgtacaa 1140

gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc ccaggccccc 1200

ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg tggtgatcac 1260

cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga gctactggaa 1320

ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg aggatgacaa 1380

ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga atggccccat 1440

ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc tggtgaagga 1500

cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc tggccaagga 1560

gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg agggcaagag 1620

ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct ctgccagggc 1680

ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg gcctgattgg 1740

ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc ctgaggtgca 1800

cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg ccagcctgga 1860

gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg gccagttcct 1920

gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg tgaaggtgga 1980

cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg aggactatga 2040

tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca acagccccag 2100

cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc actacattgc 2160

tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg acaggagcta 2220

caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca agaaggtcag 2280

gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc atgagtctgg 2340

catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca tcttcaagaa 2400

ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga ggcccctgta 2460

cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc tgcctgggga 2520

gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt ctgaccccag 2580

gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg cctctggcct 2640

gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca accagatcat 2700

gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga gctggtacct 2760

gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg aggaccctga 2820

gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca gcctgcagct 2880

gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg cccagactga 2940

cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt atgaggacac 3000

cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga accctggcct 3060

gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg ccctgctgaa 3120

agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg aggacatctc 3180

tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc agaacccccc 3240

agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg accaggagga 3300

gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg acatctacga 3360

cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact acttcattgc 3420

tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc tgaggaacag 3480

ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt tcactgatgg 3540

cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc tgctgggccc 3600

ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc aggccagcag 3660

gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc agggggctga 3720

gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga aggtgcagca 3780

ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact tctctgatgt 3840

ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt gccacaccaa 3900

caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc tgttcttcac 3960

catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga actgcagggc 4020

cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt tccatgccat 4080

caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc agaggatcag 4140

gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact tctctggcca 4200

tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc tgtaccctgg 4260

ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg tggagtgcct 4320

gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca gcaacaagtg 4380

ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca ctgcctctgg 4440

ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca gcatcaatgc 4500

ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc ccatgatcat 4560

ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca tcagccagtt 4620

catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca acagcactgg 4680

caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca acatcttcaa 4740

cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca tcaggagcac 4800

cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc tgggcatgga 4860

gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca acatgtttgc 4920

cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg cctggaggcc 4980

ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca tgaaggtgac 5040

tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga aggagttcct 5100

gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg gcaaggtgaa 5160

ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg acccccccct 5220

gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg ccctgaggat 5280

ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa aggaaattta 5340

ttttcattgc aatagtgtgt tggttttttg tgtcacgtgg cggccgcagg aacccctagt 5400

gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa 5460

ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga 5520

gggagtggcc aa 5532

<210> 28

<211> 5877

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 28

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgacag gttaattttt aaaaagcagt caaaagtcca 540

agtggccctt ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca 600

aacattcctg gaggcaggag aagaaatcaa catcctggac ttatcctctg ggcctctccc 660

cacccccagg agaggctcag gttaattttt aaaaagcagt caaaagtcca agtggccctt 720

ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca aacattcctg 780

gaggcaggag aagaaatcaa catcctggac ttatcctctg ggcctctccc cacccccagg 840

agaggctgtc gactggacac aggacgctgt ggtttctgag ccagggggcg actcagatcc 900

cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc tccgataact ggggtgacct tggttaatat 960

tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag 1020

ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc actgacctgg gacagtgaat cgtaagtatg 1080

cctttcactg cgagaggttc tggagaggct tctgagctcc ccatggccca ggcaggcagc 1140

aggtctgggg caggaggggg gttgtggagt gccttgactc ggggcctggc ccccccatct 1200

ctgtcttgca ggacaattgc cgtcttctgt ctcgtggggc atcctcctgc tggcaggcct 1260

gtgctgcctg gtccctgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct 1320

gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct 1380

gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc 1440

cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt 1500

ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct 1560

gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc 1620

cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc 1680

tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg 1740

cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct 1800

gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct 1860

gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct 1920

gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac 1980

caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca 2040

cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc 2100

tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga 2160

gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac 2220

cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat 2280

cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga 2340

gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga 2400

ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag 2460

gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga 2520

ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2580

gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2640

tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2700

gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2760

ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2820

caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2880

gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2940

ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 3000

gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 3060

tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 3120

gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 3180

catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 3240

tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 3300

cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 3360

cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 3420

ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 3480

caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3540

caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3600

ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3660

caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3720

gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3780

gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3840

tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3900

cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3960

ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 4020

cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 4080

tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 4140

caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 4200

tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 4260

ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 4320

caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 4380

gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 4440

ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 4500

catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4560

gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4620

ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4680

gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4740

catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4800

ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4860

gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4920

ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4980

cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 5040

ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 5100

cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 5160

gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 5220

tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 5280

caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 5340

caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 5400

gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 5460

ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 5520

ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5580

gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5640

tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag 5700

tgtgttggtt ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac 5760

tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc 5820

gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaa 5877

<210> 29

<211> 6054

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 29

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgacag gttaattttt aaaaagcagt caaaagtcca 540

agtggccctt ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca 600

aacattcctg gaggcaggag aagaaatcaa catcctggac ttatcctctg ggcctctccc 660

cacccccagg agaggctcag gttaattttt aaaaagcagt caaaagtcca agtggccctt 720

ggcagcattt actctctctg tttgctctgg ttaataatct caggagcaca aacattcctg 780

gaggcaggag aagaaatcaa catcctggac ttatcctctg ggcctctccc cacccccagg 840

agaggctgtc gactggacac aggacgctgt ggtttctgag ccagggggcg actcagatcc 900

cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc tccgataact ggggtgacct tggttaatat 960

tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag 1020

ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc actgacctgg gacagtgaat cgtaagtatg 1080

cctttcactg cgagaggttc tggagaggct tctgagctcc ccatggccca ggcaggcagc 1140

aggtctgggg caggaggggg gttgtggagt gccttgactc ggggcctggc ccccccatct 1200

ctgtcttgca ggacaattgc cgtcttctgt ctcgtggggc atcctcctgc tggcaggcct 1260

gtgctgcctg gtccctgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct 1320

gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct 1380

gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc 1440

cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt 1500

ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct 1560

gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc 1620

cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc 1680

tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg 1740

cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct 1800

gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct 1860

gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct 1920

gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac 1980

caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca 2040

cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc 2100

tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga 2160

gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac 2220

cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat 2280

cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga 2340

gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga 2400

ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag 2460

gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga 2520

ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2580

gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2640

tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2700

gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2760

ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2820

caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2880

gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2940

ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 3000

gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 3060

tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 3120

gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 3180

catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 3240

tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 3300

cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 3360

cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 3420

ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 3480

caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3540

caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3600

ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3660

caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3720

gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3780

gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3840

tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3900

cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3960

ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 4020

cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 4080

tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 4140

caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 4200

tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 4260

ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 4320

caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 4380

gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 4440

ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 4500

catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4560

gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4620

ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4680

gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4740

catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4800

ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4860

gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4920

ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4980

cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 5040

ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 5100

cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 5160

gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 5220

tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 5280

caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 5340

caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 5400

gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 5460

ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 5520

ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5580

gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5640

tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg tgtgccttct agttgccagc catctgttgt 5700

ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta 5760

ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg 5820

ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc 5880

ggtgggctct atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc 5940

ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg 6000

ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa 6054

<210> 30

<211> 6054

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 30

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgaagc ctctcctggg ggtggggaga ggcccagagg 540

ataagtccag gatgttgatt tcttctcctg cctccaggaa tgtttgtgct cctgagatta 600

ttaaccagag caaacagaga gagtaaatgc tgccaagggc cacttggact tttgactgct 660

ttttaaaaat taacctgagc ctctcctggg ggtggggaga ggcccagagg ataagtccag 720

gatgttgatt tcttctcctg cctccaggaa tgtttgtgct cctgagatta ttaaccagag 780

caaacagaga gagtaaatgc tgccaagggc cacttggact tttgactgct ttttaaaaat 840

taacctggtc gactggacac aggacgctgt ggtttctgag ccagggggcg actcagatcc 900

cagccagtgg acttagcccc tgtttgctcc tccgataact ggggtgacct tggttaatat 960

tcaccagcag cctcccccgt tgcccctctg gatccactgc ttaaatacgg acgaggacag 1020

ggccctgtct cctcagcttc aggcaccacc actgacctgg gacagtgaat cgtaagtatg 1080

cctttcactg cgagaggttc tggagaggct tctgagctcc ccatggccca ggcaggcagc 1140

aggtctgggg caggaggggg gttgtggagt gccttgactc ggggcctggc ccccccatct 1200

ctgtcttgca ggacaattgc cgtcttctgt ctcgtggggc atcctcctgc tggcaggcct 1260

gtgctgcctg gtccctgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct 1320

gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct 1380

gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc 1440

cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt 1500

ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct 1560

gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc 1620

cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc 1680

tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg 1740

cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct 1800

gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct 1860

gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct 1920

gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac 1980

caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca 2040

cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc 2100

tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga 2160

gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac 2220

cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat 2280

cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga 2340

gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga 2400

ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag 2460

gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga 2520

ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2580

gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2640

tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2700

gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2760

ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2820

caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2880

gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2940

ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 3000

gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 3060

tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 3120

gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 3180

catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 3240

tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 3300

cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 3360

cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 3420

ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 3480

caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3540

caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3600

ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3660

caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3720

gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3780

gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3840

tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3900

cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3960

ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 4020

cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 4080

tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 4140

caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 4200

tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 4260

ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 4320

caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 4380

gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 4440

ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 4500

catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4560

gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4620

ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4680

gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4740

catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4800

ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4860

gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4920

ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4980

cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 5040

ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 5100

cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 5160

gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 5220

tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 5280

caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 5340

caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 5400

gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 5460

ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 5520

ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5580

gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5640

tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg tgtgccttct agttgccagc catctgttgt 5700

ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta 5760

ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg 5820

ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc 5880

ggtgggctct atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc 5940

ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg 6000

ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa 6054

<210> 31

<211> 5504

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 31

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgactg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg 540

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 600

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 660

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 720

tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct gtgcctgctg 780

aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct gagctgggac 840

tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc cagagtgccc 900

aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt ggagttcact 960

gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc 1020

atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct 1080

gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat 1140

gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc 1200

tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc 1260

tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc 1320

ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc 1380

atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc 1440

ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat 1500

ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg 1560

catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc 1620

ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact 1680

gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac 1740

cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg 1800

aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg 1860

gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc 1920

aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat 1980

gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc 2040

ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc 2100

ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg 2160

gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc 2220

tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg 2280

aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg 2340

actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc 2400

tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct gatctgctac 2460

aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa tgtgatcctg 2520

ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg 2580

cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac 2640

agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc 2700

tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc 2760

tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg 2820

gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct 2880

gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact 2940

ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat 3000

gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag 3060

atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 3120

gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 3180

agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 3240

ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 3300

ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 3360

ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 3420

aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 3480

atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 3540

aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 3600

tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 3660

ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3720

caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3780

tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 3840

cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 3900

cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 3960

aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 4020

gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 4080

cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 4140

atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 4200

ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 4260

ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 4320

tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 4380

aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 4440

aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 4500

gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 4560

aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 4620

gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 4680

atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4740

ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4800

ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 4860

agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 4920

cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 4980

ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 5040

ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 5100

gacctgtact gacctcgagg tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc 5160

cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag 5220

gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag 5280

gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc ggtgggctct 5340

atgggcacgt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc 5400

gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg 5460

gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaa 5504

<210> 32

<211> 5507

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 32

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgaccc ctctcacact 180

acctaaacca cgccaggaca acctctgctc ctctccaccg aaattccaag gggtcgagtg 240

gatgttggag gtggcatggg cccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 300

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 360

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagctgct 420

ggaggatggg aactgagggg ttggaagggg gcagggtgag cccagaaact cctgtgtgcc 480

tctgagcctg cagacgcgaa acgtcgacga tcttgctacc agtggaacag ccactaagga 540

ttctgcagtg agagcagagg gccagctaag tggtactctc ccagagactg tctgactcac 600

gccaccccct ccaccttgga cacaggacgc tgtggtttct gagccaggta caatgactcc 660

tttcggtaag tgcagtggaa gctgtacact gcccaggcaa agcgtccggg cagcgtaggc 720

gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 780

gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 840

tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga cctgggacag 900

tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct gtgcctgctg 960

aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct gagctgggac 1020

tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc cagagtgccc 1080

aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt ggagttcact 1140

gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct gggccccacc 1200

atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc cagccaccct 1260

gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc tgagtatgat 1320

gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg cagccacacc 1380

tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct gtgcctgacc 1440

tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct gattggggcc 1500

ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct gcacaagttc 1560

atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac caagaacagc 1620

ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca cactgtgaat 1680

ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc tgtgtactgg 1740

catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga gggccacacc 1800

ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac cttcctgact 1860

gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat cagcagccac 1920

cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga gccccagctg 1980

aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga ctctgagatg 2040

gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag gtctgtggcc 2100

aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga ctgggactat 2160

gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct gaacaatggc 2220

ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac tgatgaaacc 2280

ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct gctgtatggg 2340

gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc ctacaacatc 2400

tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc caagggggtg 2460

aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa gtggactgtg 2520

actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata ctacagcagc 2580

tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct gatctgctac 2640

aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa tgtgatcctg 2700

ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca gaggttcctg 2760

cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa catcatgcac 2820

agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca tgaggtggcc 2880

tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt cttctctggc 2940

tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc cttctctggg 3000

gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg ccacaactct 3060

gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga caagaacact 3120

ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag caagaacaat 3180

gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca ccagagggag 3240

atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga caccatctct 3300

gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca gagccccagg 3360

agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct gtgggactat 3420

ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc tgtgccccag 3480

ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc cctgtacaga 3540

ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga ggtggaggac 3600

aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta cagcagcctg 3660

atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt tgtgaagccc 3720

aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac caaggatgag 3780

tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga tgtgcactct 3840

ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc ccatggcagg 3900

caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac caagagctgg 3960

tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca gatggaggac 4020

cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat ggacaccctg 4080

cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag catgggcagc 4140

aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag gaagaaggag 4200

gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt ggagatgctg 4260

cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct gcatgctggc 4320

atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg catggcctct 4380

ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg ggcccccaag 4440

ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga gcccttcagc 4500

tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac ccagggggcc 4560

aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag cctggatggc 4620

aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt ctttggcaat 4680

gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc cagatacatc 4740

aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct gatgggctgt 4800

gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc tgatgcccag 4860

atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag caaggccagg 4920

ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc caaggagtgg 4980

ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca gggggtgaag 5040

agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca ggatggccac 5100

cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa ccaggacagc 5160

ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct gaggattcac 5220

ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg tgaggcccag 5280

gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag tgtgttggtt 5340

ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg 5400

cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc 5460

cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaa 5507

<210> 33

<211> 5311

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 33

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacgc agagaggtct 180

ctgacctctg ccccagctcc aaggtcagca ggcagggagg gctgtgtgtt tgctgtttgc 240

tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca tgagtaggct gaagtttgtt cagtgtggac 300

ttcagaggca gcacacaaac agccagagag gtctctgacc tctgccccag ctccaaggtc 360

agcaggcagg gagggctgtg tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg 420

gacatgagta ggctgaagtt tgttcagtgt ggacttcaga ggcagcacac aaacagcacg 480

cgaaacgtcg actggacaca ggacgctgtg gtttctgagc cagggggcga ctcagatccc 540

agccagtgga cttagcccct gtttgctcct ccgataactg gggtgacctt ggttaatatt 600

caccagcagc ctcccccgtt gcccctctgg atccactgct taaatacgga cgaggacagg 660

gccctgtctc ctcagcttca ggcaccacca ctgacctggg acagtgaatc gcgatcgcca 720

ccatgcagat tgagctgagc acctgcttct tcctgtgcct gctgaggttc tgcttctctg 780

ccaccaggag atactacctg ggggctgtgg agctgagctg ggactacatg cagtctgacc 840

tgggggagct gcctgtggat gccaggttcc cccccagagt gcccaagagc ttccccttca 900

acacctctgt ggtgtacaag aagaccctgt ttgtggagtt cactgaccac ctgttcaaca 960

ttgccaagcc caggcccccc tggatgggcc tgctgggccc caccatccag gctgaggtgt 1020

atgacactgt ggtgatcacc ctgaagaaca tggccagcca ccctgtgagc ctgcatgctg 1080

tgggggtgag ctactggaag gcctctgagg gggctgagta tgatgaccag accagccaga 1140

gggagaagga ggatgacaag gtgttccctg ggggcagcca cacctatgtg tggcaggtgc 1200

tgaaggagaa tggccccatg gcctctgacc ccctgtgcct gacctacagc tacctgagcc 1260

atgtggacct ggtgaaggac ctgaactctg gcctgattgg ggccctgctg gtgtgcaggg 1320

agggcagcct ggccaaggag aagacccaga ccctgcacaa gttcatcctg ctgtttgctg 1380

tgtttgatga gggcaagagc tggcactctg aaaccaagaa cagcctgatg caggacaggg 1440

atgctgcctc tgccagggcc tggcccaaga tgcacactgt gaatggctat gtgaacagga 1500

gcctgcctgg cctgattggc tgccacagga agtctgtgta ctggcatgtg attggcatgg 1560

gcaccacccc tgaggtgcac agcatcttcc tggagggcca caccttcctg gtcaggaacc 1620

acaggcaggc cagcctggag atcagcccca tcaccttcct gactgcccag accctgctga 1680

tggacctggg ccagttcctg ctgttctgcc acatcagcag ccaccagcat gatggcatgg 1740

aggcctatgt gaaggtggac agctgccctg aggagcccca gctgaggatg aagaacaatg 1800

aggaggctga ggactatgat gatgacctga ctgactctga gatggatgtg gtgaggtttg 1860

atgatgacaa cagccccagc ttcatccaga tcaggtctgt ggccaagaag caccccaaga 1920

cctgggtgca ctacattgct gctgaggagg aggactggga ctatgccccc ctggtgctgg 1980

cccctgatga caggagctac aagagccagt acctgaacaa tggcccccag aggattggca 2040

ggaagtacaa gaaggtcagg ttcatggcct acactgatga aaccttcaag accagggagg 2100

ccatccagca tgagtctggc atcctgggcc ccctgctgta tggggaggtg ggggacaccc 2160

tgctgatcat cttcaagaac caggccagca ggccctacaa catctacccc catggcatca 2220

ctgatgtgag gcccctgtac agcaggaggc tgcccaaggg ggtgaagcac ctgaaggact 2280

tccccatcct gcctggggag atcttcaagt acaagtggac tgtgactgtg gaggatggcc 2340

ccaccaagtc tgaccccagg tgcctgacca gatactacag cagctttgtg aacatggaga 2400

gggacctggc ctctggcctg attggccccc tgctgatctg ctacaaggag tctgtggacc 2460

agaggggcaa ccagatcatg tctgacaaga ggaatgtgat cctgttctct gtgtttgatg 2520

agaacaggag ctggtacctg actgagaaca tccagaggtt cctgcccaac cctgctgggg 2580

tgcagctgga ggaccctgag ttccaggcca gcaacatcat gcacagcatc aatggctatg 2640

tgtttgacag cctgcagctg tctgtgtgcc tgcatgaggt ggcctactgg tacatcctga 2700

gcattggggc ccagactgac ttcctgtctg tgttcttctc tggctacacc ttcaagcaca 2760

agatggtgta tgaggacacc ctgaccctgt tccccttctc tggggagact gtgttcatga 2820

gcatggagaa ccctggcctg tggattctgg gctgccacaa ctctgacttc aggaacaggg 2880

gcatgactgc cctgctgaaa gtctccagct gtgacaagaa cactggggac tactatgagg 2940

acagctatga ggacatctct gcctacctgc tgagcaagaa caatgccatt gagcccagga 3000

gcttcagcca gaacccccca gtgctgaaga ggcaccagag ggagatcacc aggaccaccc 3060

tgcagtctga ccaggaggag attgactatg atgacaccat ctctgtggag atgaagaagg 3120

aggactttga catctacgac gaggacgaga accagagccc caggagcttc cagaagaaga 3180

ccaggcacta cttcattgct gctgtggaga ggctgtggga ctatggcatg agcagcagcc 3240

cccatgtgct gaggaacagg gcccagtctg gctctgtgcc ccagttcaag aaggtggtgt 3300

tccaggagtt cactgatggc agcttcaccc agcccctgta cagaggggag ctgaatgagc 3360

acctgggcct gctgggcccc tacatcaggg ctgaggtgga ggacaacatc atggtgacct 3420

tcaggaacca ggccagcagg ccctacagct tctacagcag cctgatcagc tatgaggagg 3480

accagaggca gggggctgag cccaggaaga actttgtgaa gcccaatgaa accaagacct 3540

acttctggaa ggtgcagcac cacatggccc ccaccaagga tgagtttgac tgcaaggcct 3600

gggcctactt ctctgatgtg gacctggaga aggatgtgca ctctggcctg attggccccc 3660

tgctggtgtg ccacaccaac accctgaacc ctgcccatgg caggcaggtg actgtgcagg 3720

agtttgccct gttcttcacc atctttgatg aaaccaagag ctggtacttc actgagaaca 3780

tggagaggaa ctgcagggcc ccctgcaaca tccagatgga ggaccccacc ttcaaggaga 3840

actacaggtt ccatgccatc aatggctaca tcatggacac cctgcctggc ctggtgatgg 3900

cccaggacca gaggatcagg tggtacctgc tgagcatggg cagcaatgag aacatccaca 3960

gcatccactt ctctggccat gtgttcactg tgaggaagaa ggaggagtac aagatggccc 4020

tgtacaacct gtaccctggg gtgtttgaga ctgtggagat gctgcccagc aaggctggca 4080

tctggagggt ggagtgcctg attggggagc acctgcatgc tggcatgagc accctgttcc 4140

tggtgtacag caacaagtgc cagacccccc tgggcatggc ctctggccac atcagggact 4200

tccagatcac tgcctctggc cagtatggcc agtgggcccc caagctggcc aggctgcact 4260

actctggcag catcaatgcc tggagcacca aggagccctt cagctggatc aaggtggacc 4320

tgctggcccc catgatcatc catggcatca agacccaggg ggccaggcag aagttcagca 4380

gcctgtacat cagccagttc atcatcatgt acagcctgga tggcaagaag tggcagacct 4440

acaggggcaa cagcactggc accctgatgg tgttctttgg caatgtggac agctctggca 4500

tcaagcacaa catcttcaac ccccccatca ttgccagata catcaggctg caccccaccc 4560

actacagcat caggagcacc ctgaggatgg agctgatggg ctgtgacctg aacagctgca 4620

gcatgcccct gggcatggag agcaaggcca tctctgatgc ccagatcact gccagcagct 4680

acttcaccaa catgtttgcc acctggagcc ccagcaaggc caggctgcac ctgcagggca 4740

ggagcaatgc ctggaggccc caggtcaaca accccaagga gtggctgcag gtggacttcc 4800

agaagaccat gaaggtgact ggggtgacca cccagggggt gaagagcctg ctgaccagca 4860

tgtatgtgaa ggagttcctg atcagcagca gccaggatgg ccaccagtgg accctgttct 4920

tccagaatgg caaggtgaag gtgttccagg gcaaccagga cagcttcacc cctgtggtga 4980

acagcctgga cccccccctg ctgaccagat acctgaggat tcacccccag agctgggtgc 5040

accagattgc cctgaggatg gaggtgctgg gctgtgaggc ccaggacctg tactgacctc 5100

gaggaataaa ggaaatttat tttcattgca atagtgtgtt ggttttttgt gtcacgtggc 5160

ggccgcagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca 5220

ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga 5280

gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca a 5311

<210> 34

<211> 5156

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 34

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacca gagaggtctc 180

tgacctctgc cccagctcca aggtcagcag gcagggaggg ctgtgtgttt gctgtttgct 240

gcttgcaatg tttgcccatt ttagggacat gagtaggctg aagtttgttc agtgtggact 300

tcagaggcag cacacaaaca gcacgcgaaa cgtcgactgg acacaggacg ctgtggtttc 360

tgagccaggg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag cccctgtttg ctcctccgat 420

aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc ccgttgcccc tctggatcca 480

ctgcttaaat acggacgagg acagggccct gtctcctcag cttcaggcac caccactgac 540

ctgggacagt gaatcgcgat cgccaccatg cagattgagc tgagcacctg cttcttcctg 600

tgcctgctga ggttctgctt ctctgccacc aggagatact acctgggggc tgtggagctg 660

agctgggact acatgcagtc tgacctgggg gagctgcctg tggatgccag gttccccccc 720

agagtgccca agagcttccc cttcaacacc tctgtggtgt acaagaagac cctgtttgtg 780

gagttcactg accacctgtt caacattgcc aagcccaggc ccccctggat gggcctgctg 840

ggccccacca tccaggctga ggtgtatgac actgtggtga tcaccctgaa gaacatggcc 900

agccaccctg tgagcctgca tgctgtgggg gtgagctact ggaaggcctc tgagggggct 960

gagtatgatg accagaccag ccagagggag aaggaggatg acaaggtgtt ccctgggggc 1020

agccacacct atgtgtggca ggtgctgaag gagaatggcc ccatggcctc tgaccccctg 1080

tgcctgacct acagctacct gagccatgtg gacctggtga aggacctgaa ctctggcctg 1140

attggggccc tgctggtgtg cagggagggc agcctggcca aggagaagac ccagaccctg 1200

cacaagttca tcctgctgtt tgctgtgttt gatgagggca agagctggca ctctgaaacc 1260

aagaacagcc tgatgcagga cagggatgct gcctctgcca gggcctggcc caagatgcac 1320

actgtgaatg gctatgtgaa caggagcctg cctggcctga ttggctgcca caggaagtct 1380

gtgtactggc atgtgattgg catgggcacc acccctgagg tgcacagcat cttcctggag 1440

ggccacacct tcctggtcag gaaccacagg caggccagcc tggagatcag ccccatcacc 1500

ttcctgactg cccagaccct gctgatggac ctgggccagt tcctgctgtt ctgccacatc 1560

agcagccacc agcatgatgg catggaggcc tatgtgaagg tggacagctg ccctgaggag 1620

ccccagctga ggatgaagaa caatgaggag gctgaggact atgatgatga cctgactgac 1680

tctgagatgg atgtggtgag gtttgatgat gacaacagcc ccagcttcat ccagatcagg 1740

tctgtggcca agaagcaccc caagacctgg gtgcactaca ttgctgctga ggaggaggac 1800

tgggactatg cccccctggt gctggcccct gatgacagga gctacaagag ccagtacctg 1860

aacaatggcc cccagaggat tggcaggaag tacaagaagg tcaggttcat ggcctacact 1920

gatgaaacct tcaagaccag ggaggccatc cagcatgagt ctggcatcct gggccccctg 1980

ctgtatgggg aggtggggga caccctgctg atcatcttca agaaccaggc cagcaggccc 2040

tacaacatct acccccatgg catcactgat gtgaggcccc tgtacagcag gaggctgccc 2100

aagggggtga agcacctgaa ggacttcccc atcctgcctg gggagatctt caagtacaag 2160

tggactgtga ctgtggagga tggccccacc aagtctgacc ccaggtgcct gaccagatac 2220

tacagcagct ttgtgaacat ggagagggac ctggcctctg gcctgattgg ccccctgctg 2280

atctgctaca aggagtctgt ggaccagagg ggcaaccaga tcatgtctga caagaggaat 2340

gtgatcctgt tctctgtgtt tgatgagaac aggagctggt acctgactga gaacatccag 2400

aggttcctgc ccaaccctgc tggggtgcag ctggaggacc ctgagttcca ggccagcaac 2460

atcatgcaca gcatcaatgg ctatgtgttt gacagcctgc agctgtctgt gtgcctgcat 2520

gaggtggcct actggtacat cctgagcatt ggggcccaga ctgacttcct gtctgtgttc 2580

ttctctggct acaccttcaa gcacaagatg gtgtatgagg acaccctgac cctgttcccc 2640

ttctctgggg agactgtgtt catgagcatg gagaaccctg gcctgtggat tctgggctgc 2700

cacaactctg acttcaggaa caggggcatg actgccctgc tgaaagtctc cagctgtgac 2760

aagaacactg gggactacta tgaggacagc tatgaggaca tctctgccta cctgctgagc 2820

aagaacaatg ccattgagcc caggagcttc agccagaacc ccccagtgct gaagaggcac 2880

cagagggaga tcaccaggac caccctgcag tctgaccagg aggagattga ctatgatgac 2940

accatctctg tggagatgaa gaaggaggac tttgacatct acgacgagga cgagaaccag 3000

agccccagga gcttccagaa gaagaccagg cactacttca ttgctgctgt ggagaggctg 3060

tgggactatg gcatgagcag cagcccccat gtgctgagga acagggccca gtctggctct 3120

gtgccccagt tcaagaaggt ggtgttccag gagttcactg atggcagctt cacccagccc 3180

ctgtacagag gggagctgaa tgagcacctg ggcctgctgg gcccctacat cagggctgag 3240

gtggaggaca acatcatggt gaccttcagg aaccaggcca gcaggcccta cagcttctac 3300

agcagcctga tcagctatga ggaggaccag aggcaggggg ctgagcccag gaagaacttt 3360

gtgaagccca atgaaaccaa gacctacttc tggaaggtgc agcaccacat ggcccccacc 3420

aaggatgagt ttgactgcaa ggcctgggcc tacttctctg atgtggacct ggagaaggat 3480

gtgcactctg gcctgattgg ccccctgctg gtgtgccaca ccaacaccct gaaccctgcc 3540

catggcaggc aggtgactgt gcaggagttt gccctgttct tcaccatctt tgatgaaacc 3600

aagagctggt acttcactga gaacatggag aggaactgca gggccccctg caacatccag 3660

atggaggacc ccaccttcaa ggagaactac aggttccatg ccatcaatgg ctacatcatg 3720

gacaccctgc ctggcctggt gatggcccag gaccagagga tcaggtggta cctgctgagc 3780

atgggcagca atgagaacat ccacagcatc cacttctctg gccatgtgtt cactgtgagg 3840

aagaaggagg agtacaagat ggccctgtac aacctgtacc ctggggtgtt tgagactgtg 3900

gagatgctgc ccagcaaggc tggcatctgg agggtggagt gcctgattgg ggagcacctg 3960

catgctggca tgagcaccct gttcctggtg tacagcaaca agtgccagac ccccctgggc 4020

atggcctctg gccacatcag ggacttccag atcactgcct ctggccagta tggccagtgg 4080

gcccccaagc tggccaggct gcactactct ggcagcatca atgcctggag caccaaggag 4140

cccttcagct ggatcaaggt ggacctgctg gcccccatga tcatccatgg catcaagacc 4200

cagggggcca ggcagaagtt cagcagcctg tacatcagcc agttcatcat catgtacagc 4260

ctggatggca agaagtggca gacctacagg ggcaacagca ctggcaccct gatggtgttc 4320

tttggcaatg tggacagctc tggcatcaag cacaacatct tcaacccccc catcattgcc 4380

agatacatca ggctgcaccc cacccactac agcatcagga gcaccctgag gatggagctg 4440

atgggctgtg acctgaacag ctgcagcatg cccctgggca tggagagcaa ggccatctct 4500

gatgcccaga tcactgccag cagctacttc accaacatgt ttgccacctg gagccccagc 4560

aaggccaggc tgcacctgca gggcaggagc aatgcctgga ggccccaggt caacaacccc 4620

aaggagtggc tgcaggtgga cttccagaag accatgaagg tgactggggt gaccacccag 4680

ggggtgaaga gcctgctgac cagcatgtat gtgaaggagt tcctgatcag cagcagccag 4740

gatggccacc agtggaccct gttcttccag aatggcaagg tgaaggtgtt ccagggcaac 4800

caggacagct tcacccctgt ggtgaacagc ctggaccccc ccctgctgac cagatacctg 4860

aggattcacc cccagagctg ggtgcaccag attgccctga ggatggaggt gctgggctgt 4920

gaggcccagg acctgtactg acctcgagga ataaaggaaa tttattttca ttgcaatagt 4980

gtgttggttt tttgtgtcac gtggcggccg caggaacccc tagtgatgga gttggccact 5040

ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac caaaggtcgc ccgacgcccg 5100

ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca gagagggagt ggccaa 5156

<210> 35

<211> 5178

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 35

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact 360

ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt 420

agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc 480

ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc 540

agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgcg atcgccacca tgcagattga 600

gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc ttctctgcca ccaggagata 660

ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag tctgacctgg gggagctgcc 720

tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt 780

gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg ttcaacattg ccaagcccag 840

gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct gaggtgtatg acactgtggt 900

gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg catgctgtgg gggtgagcta 960

ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc agccagaggg agaaggagga 1020

tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtgctga aggagaatgg 1080

ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac ctgagccatg tggacctggt 1140

gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg tgcagggagg gcagcctggc 1200

caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg 1260

caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc 1320

cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg aacaggagcc tgcctggcct 1380

gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt ggcatgggca ccacccctga 1440

ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc aggaaccaca ggcaggccag 1500

cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc ctgctgatgg acctgggcca 1560

gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa 1620

ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga 1680

ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg aggtttgatg atgacaacag 1740

ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cccaagacct gggtgcacta 1800

cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg gtgctggccc ctgatgacag 1860

gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg attggcagga agtacaagaa 1920

ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc agggaggcca tccagcatga 1980

gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt 2040

caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat ggcatcactg atgtgaggcc 2100

cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg aaggacttcc ccatcctgcc 2160

tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag gatggcccca ccaagtctga 2220

ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc 2280

tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct gtggaccaga ggggcaacca 2340

gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg 2400

gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct gctggggtgc agctggagga 2460

ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct 2520

gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac atcctgagca ttggggccca 2580

gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc aagcacaaga tggtgtatga 2640

ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg ttcatgagca tggagaaccc 2700

tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg aacaggggca tgactgccct 2760

gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac tatgaggaca gctatgagga 2820

catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag cccaggagct tcagccagaa 2880

ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg accaccctgc agtctgacca 2940

ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg aagaaggagg actttgacat 3000

ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag aagaagacca ggcactactt 3060

cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc agcagccccc atgtgctgag 3120

gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag gtggtgttcc aggagttcac 3180

tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg aatgagcacc tgggcctgct 3240

gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg gtgaccttca ggaaccaggc 3300

cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat gaggaggacc agaggcaggg 3360

ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc aagacctact tctggaaggt 3420

gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc aaggcctggg cctacttctc 3480

tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt ggccccctgc tggtgtgcca 3540

caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact gtgcaggagt ttgccctgtt 3600

cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact gagaacatgg agaggaactg 3660

cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc aaggagaact acaggttcca 3720

tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg gtgatggccc aggaccagag 3780

gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac atccacagca tccacttctc 3840

tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag atggccctgt acaacctgta 3900

ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag gctggcatct ggagggtgga 3960

gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc ctgttcctgg tgtacagcaa 4020

caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc agggacttcc agatcactgc 4080

ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg ctgcactact ctggcagcat 4140

caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag gtggacctgc tggcccccat 4200

gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag ttcagcagcc tgtacatcag 4260

ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg cagacctaca ggggcaacag 4320

cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc tctggcatca agcacaacat 4380

cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac cccacccact acagcatcag 4440

gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac agctgcagca tgcccctggg 4500

catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc agcagctact tcaccaacat 4560

gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg cagggcagga gcaatgcctg 4620

gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg gacttccaga agaccatgaa 4680

ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg accagcatgt atgtgaagga 4740

gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc ctgttcttcc agaatggcaa 4800

ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct gtggtgaaca gcctggaccc 4860

ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc tgggtgcacc agattgccct 4920

gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac tgacctcgag gaataaagga 4980

aatttatttt cattgcaata gtgtgttggt tttttgtgtc acgtggcggc cgcaggaacc 5040

cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg 5100

accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg 5160

cagagaggga gtggccaa 5178

<210> 36

<211> 5160

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 36

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtt gtccctaaaa tgggcaaaca 180

ttgcaagcag caaacagcaa acatgtccct aaaatgggca aacattgcaa gcagcaaaca 240

gcaaacatgt ccctaaaatg ggcaaacatt gcaagcagca aacagcaaac atgtccctaa 300

aatgggcaaa cattgcaagc agcaaacagc aaacagtcga ctggacacag gacgctgtgg 360

tttctgagcc agggggcgac tcagatccca gccagtggac ttagcccctg tttgctcctc 420

cgataactgg ggtgaccttg gttaatattc accagcagcc tcccccgttg cccctctgga 480

tccactgctt aaatacggac gaggacaggg ccctgtctcc tcagcttcag gcaccaccac 540

tgacctggga cagtgaatcg cgatcgccac catgcagatt gagctgagca cctgcttctt 600

cctgtgcctg ctgaggttct gcttctctgc caccaggaga tactacctgg gggctgtgga 660

gctgagctgg gactacatgc agtctgacct gggggagctg cctgtggatg ccaggttccc 720

ccccagagtg cccaagagct tccccttcaa cacctctgtg gtgtacaaga agaccctgtt 780

tgtggagttc actgaccacc tgttcaacat tgccaagccc aggcccccct ggatgggcct 840

gctgggcccc accatccagg ctgaggtgta tgacactgtg gtgatcaccc tgaagaacat 900

ggccagccac cctgtgagcc tgcatgctgt gggggtgagc tactggaagg cctctgaggg 960

ggctgagtat gatgaccaga ccagccagag ggagaaggag gatgacaagg tgttccctgg 1020

gggcagccac acctatgtgt ggcaggtgct gaaggagaat ggccccatgg cctctgaccc 1080

cctgtgcctg acctacagct acctgagcca tgtggacctg gtgaaggacc tgaactctgg 1140

cctgattggg gccctgctgg tgtgcaggga gggcagcctg gccaaggaga agacccagac 1200

cctgcacaag ttcatcctgc tgtttgctgt gtttgatgag ggcaagagct ggcactctga 1260

aaccaagaac agcctgatgc aggacaggga tgctgcctct gccagggcct ggcccaagat 1320

gcacactgtg aatggctatg tgaacaggag cctgcctggc ctgattggct gccacaggaa 1380

gtctgtgtac tggcatgtga ttggcatggg caccacccct gaggtgcaca gcatcttcct 1440

ggagggccac accttcctgg tcaggaacca caggcaggcc agcctggaga tcagccccat 1500

caccttcctg actgcccaga ccctgctgat ggacctgggc cagttcctgc tgttctgcca 1560

catcagcagc caccagcatg atggcatgga ggcctatgtg aaggtggaca gctgccctga 1620

ggagccccag ctgaggatga agaacaatga ggaggctgag gactatgatg atgacctgac 1680

tgactctgag atggatgtgg tgaggtttga tgatgacaac agccccagct tcatccagat 1740

caggtctgtg gccaagaagc accccaagac ctgggtgcac tacattgctg ctgaggagga 1800

ggactgggac tatgcccccc tggtgctggc ccctgatgac aggagctaca agagccagta 1860

cctgaacaat ggcccccaga ggattggcag gaagtacaag aaggtcaggt tcatggccta 1920

cactgatgaa accttcaaga ccagggaggc catccagcat gagtctggca tcctgggccc 1980

cctgctgtat ggggaggtgg gggacaccct gctgatcatc ttcaagaacc aggccagcag 2040

gccctacaac atctaccccc atggcatcac tgatgtgagg cccctgtaca gcaggaggct 2100

gcccaagggg gtgaagcacc tgaaggactt ccccatcctg cctggggaga tcttcaagta 2160

caagtggact gtgactgtgg aggatggccc caccaagtct gaccccaggt gcctgaccag 2220

atactacagc agctttgtga acatggagag ggacctggcc tctggcctga ttggccccct 2280

gctgatctgc tacaaggagt ctgtggacca gaggggcaac cagatcatgt ctgacaagag 2340

gaatgtgatc ctgttctctg tgtttgatga gaacaggagc tggtacctga ctgagaacat 2400

ccagaggttc ctgcccaacc ctgctggggt gcagctggag gaccctgagt tccaggccag 2460

caacatcatg cacagcatca atggctatgt gtttgacagc ctgcagctgt ctgtgtgcct 2520

gcatgaggtg gcctactggt acatcctgag cattggggcc cagactgact tcctgtctgt 2580

gttcttctct ggctacacct tcaagcacaa gatggtgtat gaggacaccc tgaccctgtt 2640

ccccttctct ggggagactg tgttcatgag catggagaac cctggcctgt ggattctggg 2700

ctgccacaac tctgacttca ggaacagggg catgactgcc ctgctgaaag tctccagctg 2760

tgacaagaac actggggact actatgagga cagctatgag gacatctctg cctacctgct 2820

gagcaagaac aatgccattg agcccaggag cttcagccag aaccccccag tgctgaagag 2880

gcaccagagg gagatcacca ggaccaccct gcagtctgac caggaggaga ttgactatga 2940

tgacaccatc tctgtggaga tgaagaagga ggactttgac atctacgacg aggacgagaa 3000

ccagagcccc aggagcttcc agaagaagac caggcactac ttcattgctg ctgtggagag 3060

gctgtgggac tatggcatga gcagcagccc ccatgtgctg aggaacaggg cccagtctgg 3120

ctctgtgccc cagttcaaga aggtggtgtt ccaggagttc actgatggca gcttcaccca 3180

gcccctgtac agaggggagc tgaatgagca cctgggcctg ctgggcccct acatcagggc 3240

tgaggtggag gacaacatca tggtgacctt caggaaccag gccagcaggc cctacagctt 3300

ctacagcagc ctgatcagct atgaggagga ccagaggcag ggggctgagc ccaggaagaa 3360

ctttgtgaag cccaatgaaa ccaagaccta cttctggaag gtgcagcacc acatggcccc 3420

caccaaggat gagtttgact gcaaggcctg ggcctacttc tctgatgtgg acctggagaa 3480

ggatgtgcac tctggcctga ttggccccct gctggtgtgc cacaccaaca ccctgaaccc 3540

tgcccatggc aggcaggtga ctgtgcagga gtttgccctg ttcttcacca tctttgatga 3600

aaccaagagc tggtacttca ctgagaacat ggagaggaac tgcagggccc cctgcaacat 3660

ccagatggag gaccccacct tcaaggagaa ctacaggttc catgccatca atggctacat 3720

catggacacc ctgcctggcc tggtgatggc ccaggaccag aggatcaggt ggtacctgct 3780

gagcatgggc agcaatgaga acatccacag catccacttc tctggccatg tgttcactgt 3840

gaggaagaag gaggagtaca agatggccct gtacaacctg taccctgggg tgtttgagac 3900

tgtggagatg ctgcccagca aggctggcat ctggagggtg gagtgcctga ttggggagca 3960

cctgcatgct ggcatgagca ccctgttcct ggtgtacagc aacaagtgcc agacccccct 4020

gggcatggcc tctggccaca tcagggactt ccagatcact gcctctggcc agtatggcca 4080

gtgggccccc aagctggcca ggctgcacta ctctggcagc atcaatgcct ggagcaccaa 4140

ggagcccttc agctggatca aggtggacct gctggccccc atgatcatcc atggcatcaa 4200

gacccagggg gccaggcaga agttcagcag cctgtacatc agccagttca tcatcatgta 4260

cagcctggat ggcaagaagt ggcagaccta caggggcaac agcactggca ccctgatggt 4320

gttctttggc aatgtggaca gctctggcat caagcacaac atcttcaacc cccccatcat 4380

tgccagatac atcaggctgc accccaccca ctacagcatc aggagcaccc tgaggatgga 4440

gctgatgggc tgtgacctga acagctgcag catgcccctg ggcatggaga gcaaggccat 4500

ctctgatgcc cagatcactg ccagcagcta cttcaccaac atgtttgcca cctggagccc 4560

cagcaaggcc aggctgcacc tgcagggcag gagcaatgcc tggaggcccc aggtcaacaa 4620

ccccaaggag tggctgcagg tggacttcca gaagaccatg aaggtgactg gggtgaccac 4680

ccagggggtg aagagcctgc tgaccagcat gtatgtgaag gagttcctga tcagcagcag 4740

ccaggatggc caccagtgga ccctgttctt ccagaatggc aaggtgaagg tgttccaggg 4800

caaccaggac agcttcaccc ctgtggtgaa cagcctggac ccccccctgc tgaccagata 4860

cctgaggatt cacccccaga gctgggtgca ccagattgcc ctgaggatgg aggtgctggg 4920

ctgtgaggcc caggacctgt actgacctcg aggaataaag gaaatttatt ttcattgcaa 4980

tagtgtgttg gttttttgtg tcacgtggcg gccgcaggaa cccctagtga tggagttggc 5040

cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg 5100

cccgggcttt gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa 5160

<210> 37

<211> 5383

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 37

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact 360

ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt 420

agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc 480

ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc 540

agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgta agtatgcctt tcactgcgag 600

aggttctgga gaggcttctg agctccccat ggcccaggca ggcagcaggt ctggggcagg 660

aggggggttg tggagtgcct tgactcgggg cctggccccc ccatctctgt cttgcaggac 720

aattgccgtc ttctgtctcg tggggcatcc tcctgctggc aggcctgtgc tgcctggtcc 780

ctgcgatcgc caccatgcag attgagctga gcacctgctt cttcctgtgc ctgctgaggt 840

tctgcttctc tgccaccagg agatactacc tgggggctgt ggagctgagc tgggactaca 900

tgcagtctga cctgggggag ctgcctgtgg atgccaggtt cccccccaga gtgcccaaga 960

gcttcccctt caacacctct gtggtgtaca agaagaccct gtttgtggag ttcactgacc 1020

acctgttcaa cattgccaag cccaggcccc cctggatggg cctgctgggc cccaccatcc 1080

aggctgaggt gtatgacact gtggtgatca ccctgaagaa catggccagc caccctgtga 1140

gcctgcatgc tgtgggggtg agctactgga aggcctctga gggggctgag tatgatgacc 1200

agaccagcca gagggagaag gaggatgaca aggtgttccc tgggggcagc cacacctatg 1260

tgtggcaggt gctgaaggag aatggcccca tggcctctga ccccctgtgc ctgacctaca 1320

gctacctgag ccatgtggac ctggtgaagg acctgaactc tggcctgatt ggggccctgc 1380

tggtgtgcag ggagggcagc ctggccaagg agaagaccca gaccctgcac aagttcatcc 1440

tgctgtttgc tgtgtttgat gagggcaaga gctggcactc tgaaaccaag aacagcctga 1500

tgcaggacag ggatgctgcc tctgccaggg cctggcccaa gatgcacact gtgaatggct 1560

atgtgaacag gagcctgcct ggcctgattg gctgccacag gaagtctgtg tactggcatg 1620

tgattggcat gggcaccacc cctgaggtgc acagcatctt cctggagggc cacaccttcc 1680

tggtcaggaa ccacaggcag gccagcctgg agatcagccc catcaccttc ctgactgccc 1740

agaccctgct gatggacctg ggccagttcc tgctgttctg ccacatcagc agccaccagc 1800

atgatggcat ggaggcctat gtgaaggtgg acagctgccc tgaggagccc cagctgagga 1860

tgaagaacaa tgaggaggct gaggactatg atgatgacct gactgactct gagatggatg 1920

tggtgaggtt tgatgatgac aacagcccca gcttcatcca gatcaggtct gtggccaaga 1980

agcaccccaa gacctgggtg cactacattg ctgctgagga ggaggactgg gactatgccc 2040

ccctggtgct ggcccctgat gacaggagct acaagagcca gtacctgaac aatggccccc 2100

agaggattgg caggaagtac aagaaggtca ggttcatggc ctacactgat gaaaccttca 2160

agaccaggga ggccatccag catgagtctg gcatcctggg ccccctgctg tatggggagg 2220

tgggggacac cctgctgatc atcttcaaga accaggccag caggccctac aacatctacc 2280

cccatggcat cactgatgtg aggcccctgt acagcaggag gctgcccaag ggggtgaagc 2340

acctgaagga cttccccatc ctgcctgggg agatcttcaa gtacaagtgg actgtgactg 2400

tggaggatgg ccccaccaag tctgacccca ggtgcctgac cagatactac agcagctttg 2460

tgaacatgga gagggacctg gcctctggcc tgattggccc cctgctgatc tgctacaagg 2520

agtctgtgga ccagaggggc aaccagatca tgtctgacaa gaggaatgtg atcctgttct 2580

ctgtgtttga tgagaacagg agctggtacc tgactgagaa catccagagg ttcctgccca 2640

accctgctgg ggtgcagctg gaggaccctg agttccaggc cagcaacatc atgcacagca 2700

tcaatggcta tgtgtttgac agcctgcagc tgtctgtgtg cctgcatgag gtggcctact 2760

ggtacatcct gagcattggg gcccagactg acttcctgtc tgtgttcttc tctggctaca 2820

ccttcaagca caagatggtg tatgaggaca ccctgaccct gttccccttc tctggggaga 2880

ctgtgttcat gagcatggag aaccctggcc tgtggattct gggctgccac aactctgact 2940

tcaggaacag gggcatgact gccctgctga aagtctccag ctgtgacaag aacactgggg 3000

actactatga ggacagctat gaggacatct ctgcctacct gctgagcaag aacaatgcca 3060

ttgagcccag gagcttcagc cagaaccccc cagtgctgaa gaggcaccag agggagatca 3120

ccaggaccac cctgcagtct gaccaggagg agattgacta tgatgacacc atctctgtgg 3180

agatgaagaa ggaggacttt gacatctacg acgaggacga gaaccagagc cccaggagct 3240

tccagaagaa gaccaggcac tacttcattg ctgctgtgga gaggctgtgg gactatggca 3300

tgagcagcag cccccatgtg ctgaggaaca gggcccagtc tggctctgtg ccccagttca 3360

agaaggtggt gttccaggag ttcactgatg gcagcttcac ccagcccctg tacagagggg 3420

agctgaatga gcacctgggc ctgctgggcc cctacatcag ggctgaggtg gaggacaaca 3480

tcatggtgac cttcaggaac caggccagca ggccctacag cttctacagc agcctgatca 3540

gctatgagga ggaccagagg cagggggctg agcccaggaa gaactttgtg aagcccaatg 3600

aaaccaagac ctacttctgg aaggtgcagc accacatggc ccccaccaag gatgagtttg 3660

actgcaaggc ctgggcctac ttctctgatg tggacctgga gaaggatgtg cactctggcc 3720

tgattggccc cctgctggtg tgccacacca acaccctgaa ccctgcccat ggcaggcagg 3780

tgactgtgca ggagtttgcc ctgttcttca ccatctttga tgaaaccaag agctggtact 3840

tcactgagaa catggagagg aactgcaggg ccccctgcaa catccagatg gaggacccca 3900

ccttcaagga gaactacagg ttccatgcca tcaatggcta catcatggac accctgcctg 3960

gcctggtgat ggcccaggac cagaggatca ggtggtacct gctgagcatg ggcagcaatg 4020

agaacatcca cagcatccac ttctctggcc atgtgttcac tgtgaggaag aaggaggagt 4080

acaagatggc cctgtacaac ctgtaccctg gggtgtttga gactgtggag atgctgccca 4140

gcaaggctgg catctggagg gtggagtgcc tgattgggga gcacctgcat gctggcatga 4200

gcaccctgtt cctggtgtac agcaacaagt gccagacccc cctgggcatg gcctctggcc 4260

acatcaggga cttccagatc actgcctctg gccagtatgg ccagtgggcc cccaagctgg 4320

ccaggctgca ctactctggc agcatcaatg cctggagcac caaggagccc ttcagctgga 4380

tcaaggtgga cctgctggcc cccatgatca tccatggcat caagacccag ggggccaggc 4440

agaagttcag cagcctgtac atcagccagt tcatcatcat gtacagcctg gatggcaaga 4500

agtggcagac ctacaggggc aacagcactg gcaccctgat ggtgttcttt ggcaatgtgg 4560

acagctctgg catcaagcac aacatcttca acccccccat cattgccaga tacatcaggc 4620

tgcaccccac ccactacagc atcaggagca ccctgaggat ggagctgatg ggctgtgacc 4680

tgaacagctg cagcatgccc ctgggcatgg agagcaaggc catctctgat gcccagatca 4740

ctgccagcag ctacttcacc aacatgtttg ccacctggag ccccagcaag gccaggctgc 4800

acctgcaggg caggagcaat gcctggaggc cccaggtcaa caaccccaag gagtggctgc 4860

aggtggactt ccagaagacc atgaaggtga ctggggtgac cacccagggg gtgaagagcc 4920

tgctgaccag catgtatgtg aaggagttcc tgatcagcag cagccaggat ggccaccagt 4980

ggaccctgtt cttccagaat ggcaaggtga aggtgttcca gggcaaccag gacagcttca 5040

cccctgtggt gaacagcctg gacccccccc tgctgaccag atacctgagg attcaccccc 5100

agagctgggt gcaccagatt gccctgagga tggaggtgct gggctgtgag gcccaggacc 5160

tgtactgacc tcgaggaata aaggaaattt attttcattg caatagtgtg ttggtttttt 5220

gtgtcacgtg gcggccgcag gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg 5280

ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg 5340

cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc caa 5383

<210> 38

<211> 5728

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 38

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgaca 360

ggttaatttt taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct 420

gtttgctctg gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca 480

acatcctgga cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctca ggttaatttt 540

taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct gtttgctctg 600

gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca acatcctgga 660

cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctgt cgactggaca caggacgctg 720

tggtttctga gccagggggc gactcagatc ccagccagtg gacttagccc ctgtttgctc 780

ctccgataac tggggtgacc ttggttaata ttcaccagca gcctcccccg ttgcccctct 840

ggatccactg cttaaatacg gacgaggaca gggccctgtc tcctcagctt caggcaccac 900

cactgacctg ggacagtgaa tcgtaagtat gcctttcact gcgagaggtt ctggagaggc 960

ttctgagctc cccatggccc aggcaggcag caggtctggg gcaggagggg ggttgtggag 1020

tgccttgact cggggcctgg cccccccatc tctgtcttgc aggacaattg ccgtcttctg 1080

tctcgtgggg catcctcctg ctggcaggcc tgtgctgcct ggtccctgcg atcgccacca 1140

tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc ttctctgcca 1200

ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag tctgacctgg 1260

gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc cccttcaaca 1320

cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg ttcaacattg 1380

ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct gaggtgtatg 1440

acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg catgctgtgg 1500

gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc agccagaggg 1560

agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtgctga 1620

aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac ctgagccatg 1680

tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg tgcagggagg 1740

gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg tttgctgtgt 1800

ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag gacagggatg 1860

ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg aacaggagcc 1920

tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt ggcatgggca 1980

ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc aggaaccaca 2040

ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc ctgctgatgg 2100

acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat ggcatggagg 2160

cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag aacaatgagg 2220

aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg aggtttgatg 2280

atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cccaagacct 2340

gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg gtgctggccc 2400

ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg attggcagga 2460

agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc agggaggcca 2520

tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg gacaccctgc 2580

tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat ggcatcactg 2640

atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg aaggacttcc 2700

ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag gatggcccca 2760

ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac atggagaggg 2820

acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct gtggaccaga 2880

ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg tttgatgaga 2940

acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct gctggggtgc 3000

agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat ggctatgtgt 3060

ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac atcctgagca 3120

ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc aagcacaaga 3180

tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg ttcatgagca 3240

tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg aacaggggca 3300

tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac tatgaggaca 3360

gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag cccaggagct 3420

tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg accaccctgc 3480

agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg aagaaggagg 3540

actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag aagaagacca 3600

ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc agcagccccc 3660

atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag gtggtgttcc 3720

aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg aatgagcacc 3780

tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg gtgaccttca 3840

ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat gaggaggacc 3900

agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc aagacctact 3960

tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc aaggcctggg 4020

cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt ggccccctgc 4080

tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact gtgcaggagt 4140

ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact gagaacatgg 4200

agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc aaggagaact 4260

acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg gtgatggccc 4320

aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac atccacagca 4380

tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag atggccctgt 4440

acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag gctggcatct 4500

ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc ctgttcctgg 4560

tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc agggacttcc 4620

agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg ctgcactact 4680

ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag gtggacctgc 4740

tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag ttcagcagcc 4800

tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg cagacctaca 4860

ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc tctggcatca 4920

agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac cccacccact 4980

acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac agctgcagca 5040

tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc agcagctact 5100

tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg cagggcagga 5160

gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg gacttccaga 5220

agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg accagcatgt 5280

atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc ctgttcttcc 5340

agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct gtggtgaaca 5400

gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc tgggtgcacc 5460

agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac tgacctcgag 5520

gaataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttggt tttttgtgtc acgtggcggc 5580

cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg 5640

aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg 5700

agcgagcgcg cagagaggga gtggccaa 5728

<210> 39

<211> 5905

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 39

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgaca 360

ggttaatttt taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct 420

gtttgctctg gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca 480

acatcctgga cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctca ggttaatttt 540

taaaaagcag tcaaaagtcc aagtggccct tggcagcatt tactctctct gtttgctctg 600

gttaataatc tcaggagcac aaacattcct ggaggcagga gaagaaatca acatcctgga 660

cttatcctct gggcctctcc ccacccccag gagaggctgt cgactggaca caggacgctg 720

tggtttctga gccagggggc gactcagatc ccagccagtg gacttagccc ctgtttgctc 780

ctccgataac tggggtgacc ttggttaata ttcaccagca gcctcccccg ttgcccctct 840

ggatccactg cttaaatacg gacgaggaca gggccctgtc tcctcagctt caggcaccac 900

cactgacctg ggacagtgaa tcgtaagtat gcctttcact gcgagaggtt ctggagaggc 960

ttctgagctc cccatggccc aggcaggcag caggtctggg gcaggagggg ggttgtggag 1020

tgccttgact cggggcctgg cccccccatc tctgtcttgc aggacaattg ccgtcttctg 1080

tctcgtgggg catcctcctg ctggcaggcc tgtgctgcct ggtccctgcg atcgccacca 1140

tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc ttctctgcca 1200

ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag tctgacctgg 1260

gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc cccttcaaca 1320

cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg ttcaacattg 1380

ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct gaggtgtatg 1440

acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg catgctgtgg 1500

gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc agccagaggg 1560

agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtgctga 1620

aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac ctgagccatg 1680

tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg tgcagggagg 1740

gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg tttgctgtgt 1800

ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag gacagggatg 1860

ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg aacaggagcc 1920

tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt ggcatgggca 1980

ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc aggaaccaca 2040

ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc ctgctgatgg 2100

acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat ggcatggagg 2160

cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag aacaatgagg 2220

aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg aggtttgatg 2280

atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cccaagacct 2340

gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg gtgctggccc 2400

ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg attggcagga 2460

agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc agggaggcca 2520

tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg gacaccctgc 2580

tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat ggcatcactg 2640

atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg aaggacttcc 2700

ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag gatggcccca 2760

ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac atggagaggg 2820

acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct gtggaccaga 2880

ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg tttgatgaga 2940

acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct gctggggtgc 3000

agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat ggctatgtgt 3060

ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac atcctgagca 3120

ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc aagcacaaga 3180

tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg ttcatgagca 3240

tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg aacaggggca 3300

tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac tatgaggaca 3360

gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag cccaggagct 3420

tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg accaccctgc 3480

agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg aagaaggagg 3540

actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag aagaagacca 3600

ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc agcagccccc 3660

atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag gtggtgttcc 3720

aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg aatgagcacc 3780

tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg gtgaccttca 3840

ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat gaggaggacc 3900

agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc aagacctact 3960

tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc aaggcctggg 4020

cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt ggccccctgc 4080

tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact gtgcaggagt 4140

ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact gagaacatgg 4200

agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc aaggagaact 4260

acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg gtgatggccc 4320

aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac atccacagca 4380

tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag atggccctgt 4440

acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag gctggcatct 4500

ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc ctgttcctgg 4560

tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc agggacttcc 4620

agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg ctgcactact 4680

ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag gtggacctgc 4740

tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag ttcagcagcc 4800

tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg cagacctaca 4860

ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc tctggcatca 4920

agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac cccacccact 4980

acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac agctgcagca 5040

tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc agcagctact 5100

tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg cagggcagga 5160

gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg gacttccaga 5220

agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg accagcatgt 5280

atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc ctgttcttcc 5340

agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct gtggtgaaca 5400

gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc tgggtgcacc 5460

agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac tgacctcgag 5520

gtgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc 5580

tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc 5640

tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt 5700

gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatgggcacg tggcggccgc 5760

aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 5820

ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc 5880

gagcgcgcag agagggagtg gccaa 5905

<210> 40

<211> 5355

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 40

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgactg tttgctgttt 180

gctgcttgca atgtttgccc attttaggga catgtttgct gtttgctgct tgcaatgttt 240

gcccatttta gggacatgtt tgctgtttgc tgcttgcaat gtttgcccat tttagggaca 300

tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg gacaacgcga aacgtcgact 360

ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc agatcccagc cagtggactt 420

agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc 480

ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc 540

agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgcg atcgccacca tgcagattga 600

gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc ttctctgcca ccaggagata 660

ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag tctgacctgg gggagctgcc 720

tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc cccttcaaca cctctgtggt 780

gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg ttcaacattg ccaagcccag 840

gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct gaggtgtatg acactgtggt 900

gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg catgctgtgg gggtgagcta 960

ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc agccagaggg agaaggagga 1020

tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg caggtgctga aggagaatgg 1080

ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac ctgagccatg tggacctggt 1140

gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg tgcagggagg gcagcctggc 1200

caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg tttgctgtgt ttgatgaggg 1260

caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag gacagggatg ctgcctctgc 1320

cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg aacaggagcc tgcctggcct 1380

gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt ggcatgggca ccacccctga 1440

ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc aggaaccaca ggcaggccag 1500

cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc ctgctgatgg acctgggcca 1560

gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat ggcatggagg cctatgtgaa 1620

ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag aacaatgagg aggctgagga 1680

ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg aggtttgatg atgacaacag 1740

ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac cccaagacct gggtgcacta 1800

cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg gtgctggccc ctgatgacag 1860

gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg attggcagga agtacaagaa 1920

ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc agggaggcca tccagcatga 1980

gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg gacaccctgc tgatcatctt 2040

caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat ggcatcactg atgtgaggcc 2100

cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg aaggacttcc ccatcctgcc 2160

tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag gatggcccca ccaagtctga 2220

ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac atggagaggg acctggcctc 2280

tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct gtggaccaga ggggcaacca 2340

gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg tttgatgaga acaggagctg 2400

gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct gctggggtgc agctggagga 2460

ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat ggctatgtgt ttgacagcct 2520

gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac atcctgagca ttggggccca 2580

gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc aagcacaaga tggtgtatga 2640

ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg ttcatgagca tggagaaccc 2700

tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg aacaggggca tgactgccct 2760

gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac tatgaggaca gctatgagga 2820

catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag cccaggagct tcagccagaa 2880

ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg accaccctgc agtctgacca 2940

ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg aagaaggagg actttgacat 3000

ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag aagaagacca ggcactactt 3060

cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc agcagccccc atgtgctgag 3120

gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag gtggtgttcc aggagttcac 3180

tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg aatgagcacc tgggcctgct 3240

gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg gtgaccttca ggaaccaggc 3300

cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat gaggaggacc agaggcaggg 3360

ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc aagacctact tctggaaggt 3420

gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc aaggcctggg cctacttctc 3480

tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt ggccccctgc tggtgtgcca 3540

caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact gtgcaggagt ttgccctgtt 3600

cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact gagaacatgg agaggaactg 3660

cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc aaggagaact acaggttcca 3720

tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg gtgatggccc aggaccagag 3780

gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac atccacagca tccacttctc 3840

tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag atggccctgt acaacctgta 3900

ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag gctggcatct ggagggtgga 3960

gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc ctgttcctgg tgtacagcaa 4020

caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc agggacttcc agatcactgc 4080

ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg ctgcactact ctggcagcat 4140

caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag gtggacctgc tggcccccat 4200

gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag ttcagcagcc tgtacatcag 4260

ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg cagacctaca ggggcaacag 4320

cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc tctggcatca agcacaacat 4380

cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac cccacccact acagcatcag 4440

gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac agctgcagca tgcccctggg 4500

catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc agcagctact tcaccaacat 4560

gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg cagggcagga gcaatgcctg 4620

gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg gacttccaga agaccatgaa 4680

ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg accagcatgt atgtgaagga 4740

gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc ctgttcttcc agaatggcaa 4800

ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct gtggtgaaca gcctggaccc 4860

ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc tgggtgcacc agattgccct 4920

gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac tgacctcgag gtgtgccttc 4980

tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 5040

cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg 5100

tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 5160

tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatgggcacg tggcggccgc aggaacccct 5220

agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc 5280

aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag 5340

agagggagtg gccaa 5355

<210> 41

<211> 5618

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 41

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg ttttcgacca gagaggtctc 180

tgacctctgc cccagctcca aggtcagcag gcagggaggg ctgtgtgttt gctgtttgct 240

gcttgcaatg tttgcccatt ttagggacat gagtaggctg aagtttgttc agtgtggact 300

tcagaggcag cacacaaaca gccagagagg tctctgacct ctgccccagc tccaaggtca 360

gcaggcaggg agggctgtgt gtttgctgtt tgctgcttgc aatgtttgcc cattttaggg 420

acatgagtag gctgaagttt gttcagtgtg gacttcagag gcagcacaca aacagccaga 480

gaggtctctg acctctgccc cagctccaag gtcagcaggc agggagggct gtgtgtttgc 540

tgtttgctgc ttgcaatgtt tgcccatttt agggacatga gtaggctgaa gtttgttcag 600

tgtggacttc agaggcagca cacaaacagc cagagaggtc tctgacctct gccccagctc 660

caaggtcagc aggcagggag ggctgtgtgt ttgctgtttg ctgcttgcaa tgtttgccca 720

ttttagggac atgagtaggc tgaagtttgt tcagtgtgga cttcagaggc agcacacaaa 780

cagcacgcga aacgtcgact ggacacagga cgctgtggtt tctgagccag ggggcgactc 840

agatcccagc cagtggactt agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt 900

taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga 960

ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatcgcg 1020

atcgccacca tgcagattga gctgagcacc tgcttcttcc tgtgcctgct gaggttctgc 1080

ttctctgcca ccaggagata ctacctgggg gctgtggagc tgagctggga ctacatgcag 1140

tctgacctgg gggagctgcc tgtggatgcc aggttccccc ccagagtgcc caagagcttc 1200

cccttcaaca cctctgtggt gtacaagaag accctgtttg tggagttcac tgaccacctg 1260

ttcaacattg ccaagcccag gcccccctgg atgggcctgc tgggccccac catccaggct 1320

gaggtgtatg acactgtggt gatcaccctg aagaacatgg ccagccaccc tgtgagcctg 1380

catgctgtgg gggtgagcta ctggaaggcc tctgaggggg ctgagtatga tgaccagacc 1440

agccagaggg agaaggagga tgacaaggtg ttccctgggg gcagccacac ctatgtgtgg 1500

caggtgctga aggagaatgg ccccatggcc tctgaccccc tgtgcctgac ctacagctac 1560

ctgagccatg tggacctggt gaaggacctg aactctggcc tgattggggc cctgctggtg 1620

tgcagggagg gcagcctggc caaggagaag acccagaccc tgcacaagtt catcctgctg 1680

tttgctgtgt ttgatgaggg caagagctgg cactctgaaa ccaagaacag cctgatgcag 1740

gacagggatg ctgcctctgc cagggcctgg cccaagatgc acactgtgaa tggctatgtg 1800

aacaggagcc tgcctggcct gattggctgc cacaggaagt ctgtgtactg gcatgtgatt 1860

ggcatgggca ccacccctga ggtgcacagc atcttcctgg agggccacac cttcctggtc 1920

aggaaccaca ggcaggccag cctggagatc agccccatca ccttcctgac tgcccagacc 1980

ctgctgatgg acctgggcca gttcctgctg ttctgccaca tcagcagcca ccagcatgat 2040

ggcatggagg cctatgtgaa ggtggacagc tgccctgagg agccccagct gaggatgaag 2100

aacaatgagg aggctgagga ctatgatgat gacctgactg actctgagat ggatgtggtg 2160

aggtttgatg atgacaacag ccccagcttc atccagatca ggtctgtggc caagaagcac 2220

cccaagacct gggtgcacta cattgctgct gaggaggagg actgggacta tgcccccctg 2280

gtgctggccc ctgatgacag gagctacaag agccagtacc tgaacaatgg cccccagagg 2340

attggcagga agtacaagaa ggtcaggttc atggcctaca ctgatgaaac cttcaagacc 2400

agggaggcca tccagcatga gtctggcatc ctgggccccc tgctgtatgg ggaggtgggg 2460

gacaccctgc tgatcatctt caagaaccag gccagcaggc cctacaacat ctacccccat 2520

ggcatcactg atgtgaggcc cctgtacagc aggaggctgc ccaagggggt gaagcacctg 2580

aaggacttcc ccatcctgcc tggggagatc ttcaagtaca agtggactgt gactgtggag 2640

gatggcccca ccaagtctga ccccaggtgc ctgaccagat actacagcag ctttgtgaac 2700

atggagaggg acctggcctc tggcctgatt ggccccctgc tgatctgcta caaggagtct 2760

gtggaccaga ggggcaacca gatcatgtct gacaagagga atgtgatcct gttctctgtg 2820

tttgatgaga acaggagctg gtacctgact gagaacatcc agaggttcct gcccaaccct 2880

gctggggtgc agctggagga ccctgagttc caggccagca acatcatgca cagcatcaat 2940

ggctatgtgt ttgacagcct gcagctgtct gtgtgcctgc atgaggtggc ctactggtac 3000

atcctgagca ttggggccca gactgacttc ctgtctgtgt tcttctctgg ctacaccttc 3060

aagcacaaga tggtgtatga ggacaccctg accctgttcc ccttctctgg ggagactgtg 3120

ttcatgagca tggagaaccc tggcctgtgg attctgggct gccacaactc tgacttcagg 3180

aacaggggca tgactgccct gctgaaagtc tccagctgtg acaagaacac tggggactac 3240

tatgaggaca gctatgagga catctctgcc tacctgctga gcaagaacaa tgccattgag 3300

cccaggagct tcagccagaa ccccccagtg ctgaagaggc accagaggga gatcaccagg 3360

accaccctgc agtctgacca ggaggagatt gactatgatg acaccatctc tgtggagatg 3420

aagaaggagg actttgacat ctacgacgag gacgagaacc agagccccag gagcttccag 3480

aagaagacca ggcactactt cattgctgct gtggagaggc tgtgggacta tggcatgagc 3540

agcagccccc atgtgctgag gaacagggcc cagtctggct ctgtgcccca gttcaagaag 3600

gtggtgttcc aggagttcac tgatggcagc ttcacccagc ccctgtacag aggggagctg 3660

aatgagcacc tgggcctgct gggcccctac atcagggctg aggtggagga caacatcatg 3720

gtgaccttca ggaaccaggc cagcaggccc tacagcttct acagcagcct gatcagctat 3780

gaggaggacc agaggcaggg ggctgagccc aggaagaact ttgtgaagcc caatgaaacc 3840

aagacctact tctggaaggt gcagcaccac atggccccca ccaaggatga gtttgactgc 3900

aaggcctggg cctacttctc tgatgtggac ctggagaagg atgtgcactc tggcctgatt 3960

ggccccctgc tggtgtgcca caccaacacc ctgaaccctg cccatggcag gcaggtgact 4020

gtgcaggagt ttgccctgtt cttcaccatc tttgatgaaa ccaagagctg gtacttcact 4080

gagaacatgg agaggaactg cagggccccc tgcaacatcc agatggagga ccccaccttc 4140

aaggagaact acaggttcca tgccatcaat ggctacatca tggacaccct gcctggcctg 4200

gtgatggccc aggaccagag gatcaggtgg tacctgctga gcatgggcag caatgagaac 4260

atccacagca tccacttctc tggccatgtg ttcactgtga ggaagaagga ggagtacaag 4320

atggccctgt acaacctgta ccctggggtg tttgagactg tggagatgct gcccagcaag 4380

gctggcatct ggagggtgga gtgcctgatt ggggagcacc tgcatgctgg catgagcacc 4440

ctgttcctgg tgtacagcaa caagtgccag acccccctgg gcatggcctc tggccacatc 4500

agggacttcc agatcactgc ctctggccag tatggccagt gggcccccaa gctggccagg 4560

ctgcactact ctggcagcat caatgcctgg agcaccaagg agcccttcag ctggatcaag 4620

gtggacctgc tggcccccat gatcatccat ggcatcaaga cccagggggc caggcagaag 4680

ttcagcagcc tgtacatcag ccagttcatc atcatgtaca gcctggatgg caagaagtgg 4740

cagacctaca ggggcaacag cactggcacc ctgatggtgt tctttggcaa tgtggacagc 4800

tctggcatca agcacaacat cttcaacccc cccatcattg ccagatacat caggctgcac 4860

cccacccact acagcatcag gagcaccctg aggatggagc tgatgggctg tgacctgaac 4920

agctgcagca tgcccctggg catggagagc aaggccatct ctgatgccca gatcactgcc 4980

agcagctact tcaccaacat gtttgccacc tggagcccca gcaaggccag gctgcacctg 5040

cagggcagga gcaatgcctg gaggccccag gtcaacaacc ccaaggagtg gctgcaggtg 5100

gacttccaga agaccatgaa ggtgactggg gtgaccaccc agggggtgaa gagcctgctg 5160

accagcatgt atgtgaagga gttcctgatc agcagcagcc aggatggcca ccagtggacc 5220

ctgttcttcc agaatggcaa ggtgaaggtg ttccagggca accaggacag cttcacccct 5280

gtggtgaaca gcctggaccc ccccctgctg accagatacc tgaggattca cccccagagc 5340

tgggtgcacc agattgccct gaggatggag gtgctgggct gtgaggccca ggacctgtac 5400

tgacctcgag gaataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttggt tttttgtgtc 5460

acgtggcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc 5520

tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc 5580

tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaa 5618

<210> 42

<211> 5993

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 42

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa 180

tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc 240

tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc 300

tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa 360

gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat 420

aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc 480

ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt 540

ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 600

taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 660

actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 720

cctgggacag tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct 780

gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct 840

gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc 900

cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt 960

ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct 1020

gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc 1080

cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc 1140

tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg 1200

cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct 1260

gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct 1320

gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct 1380

gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac 1440

caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca 1500

cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc 1560

tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga 1620

gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac 1680

cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat 1740

cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga 1800

gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga 1860

ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag 1920

gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga 1980

ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2040

gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2100

tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2160

gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2220

ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2280

caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2340

gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2400

ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 2460

gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 2520

tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 2580

gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 2640

catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 2700

tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 2760

cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 2820

cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 2880

ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 2940

caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3000

caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3060

ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3120

caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3180

gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3240

gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3300

tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3360

cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3420

ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 3480

cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 3540

tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 3600

caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 3660

tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 3720

ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 3780

caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 3840

gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 3900

ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 3960

catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4020

gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4080

ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4140

gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4200

catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4260

ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4320

gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4380

ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4440

cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 4500

ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 4560

cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 4620

gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 4680

tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 4740

caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 4800

caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 4860

gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 4920

ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 4980

ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5040

gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5100

tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag 5160

tgtgttggtt ttttgtgtca cgtgccctct cacactacct aaaccacgcc aggacaacct 5220

ctgctcctct ccaccgaaat tccaaggggt cgagtggatg ttggaggtgg catgggccca 5280

gagaggtctc tgacctctgc cccagctcca aggtcagcag gcagggaggg ctgtgtgttt 5340

gctgtttgct gcttgcaatg tttgcccatt ttagggacat gagtaggctg aagtttgttc 5400

agtgtggact tcagaggcag cacacaaaca gctgctggag gatgggaact gaggggttgg 5460

aagggggcag ggtgagccca gaaactcctg tgtgcctctg agcctgcagc cctctcacac 5520

tacctaaacc acgccaggac aacctctgct cctctccacc gaaattccaa ggggtcgagt 5580

ggatgttgga ggtggcatgg gcccagagag gtctctgacc tctgccccag ctccaaggtc 5640

agcaggcagg gagggctgtg tgtttgctgt ttgctgcttg caatgtttgc ccattttagg 5700

gacatgagta ggctgaagtt tgttcagtgt ggacttcaga ggcagcacac aaacagctgc 5760

tggaggatgg gaactgaggg gttggaaggg ggcagggtga gcccagaaac tcctgtgtgc 5820

ctctgagcct gcagcacgtg gcggccgcag gaacccctag tgatggagtt ggccactccc 5880

tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc 5940

tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc caa 5993

<210> 43

<211> 5337

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 43

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa 180

tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc 240

tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc 300

tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa 360

gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat 420

aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc 480

ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt 540

ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 600

taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 660

actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 720

cctgggacag tgaatcgcga tcgccaccat gcagattgag ctgagcacct gcttcttcct 780

gtgcctgctg aggttctgct tctctgccac caggagatac tacctggggg ctgtggagct 840

gagctgggac tacatgcagt ctgacctggg ggagctgcct gtggatgcca ggttcccccc 900

cagagtgccc aagagcttcc ccttcaacac ctctgtggtg tacaagaaga ccctgtttgt 960

ggagttcact gaccacctgt tcaacattgc caagcccagg cccccctgga tgggcctgct 1020

gggccccacc atccaggctg aggtgtatga cactgtggtg atcaccctga agaacatggc 1080

cagccaccct gtgagcctgc atgctgtggg ggtgagctac tggaaggcct ctgagggggc 1140

tgagtatgat gaccagacca gccagaggga gaaggaggat gacaaggtgt tccctggggg 1200

cagccacacc tatgtgtggc aggtgctgaa ggagaatggc cccatggcct ctgaccccct 1260

gtgcctgacc tacagctacc tgagccatgt ggacctggtg aaggacctga actctggcct 1320

gattggggcc ctgctggtgt gcagggaggg cagcctggcc aaggagaaga cccagaccct 1380

gcacaagttc atcctgctgt ttgctgtgtt tgatgagggc aagagctggc actctgaaac 1440

caagaacagc ctgatgcagg acagggatgc tgcctctgcc agggcctggc ccaagatgca 1500

cactgtgaat ggctatgtga acaggagcct gcctggcctg attggctgcc acaggaagtc 1560

tgtgtactgg catgtgattg gcatgggcac cacccctgag gtgcacagca tcttcctgga 1620

gggccacacc ttcctggtca ggaaccacag gcaggccagc ctggagatca gccccatcac 1680

cttcctgact gcccagaccc tgctgatgga cctgggccag ttcctgctgt tctgccacat 1740

cagcagccac cagcatgatg gcatggaggc ctatgtgaag gtggacagct gccctgagga 1800

gccccagctg aggatgaaga acaatgagga ggctgaggac tatgatgatg acctgactga 1860

ctctgagatg gatgtggtga ggtttgatga tgacaacagc cccagcttca tccagatcag 1920

gtctgtggcc aagaagcacc ccaagacctg ggtgcactac attgctgctg aggaggagga 1980

ctgggactat gcccccctgg tgctggcccc tgatgacagg agctacaaga gccagtacct 2040

gaacaatggc ccccagagga ttggcaggaa gtacaagaag gtcaggttca tggcctacac 2100

tgatgaaacc ttcaagacca gggaggccat ccagcatgag tctggcatcc tgggccccct 2160

gctgtatggg gaggtggggg acaccctgct gatcatcttc aagaaccagg ccagcaggcc 2220

ctacaacatc tacccccatg gcatcactga tgtgaggccc ctgtacagca ggaggctgcc 2280

caagggggtg aagcacctga aggacttccc catcctgcct ggggagatct tcaagtacaa 2340

gtggactgtg actgtggagg atggccccac caagtctgac cccaggtgcc tgaccagata 2400

ctacagcagc tttgtgaaca tggagaggga cctggcctct ggcctgattg gccccctgct 2460

gatctgctac aaggagtctg tggaccagag gggcaaccag atcatgtctg acaagaggaa 2520

tgtgatcctg ttctctgtgt ttgatgagaa caggagctgg tacctgactg agaacatcca 2580

gaggttcctg cccaaccctg ctggggtgca gctggaggac cctgagttcc aggccagcaa 2640

catcatgcac agcatcaatg gctatgtgtt tgacagcctg cagctgtctg tgtgcctgca 2700

tgaggtggcc tactggtaca tcctgagcat tggggcccag actgacttcc tgtctgtgtt 2760

cttctctggc tacaccttca agcacaagat ggtgtatgag gacaccctga ccctgttccc 2820

cttctctggg gagactgtgt tcatgagcat ggagaaccct ggcctgtgga ttctgggctg 2880

ccacaactct gacttcagga acaggggcat gactgccctg ctgaaagtct ccagctgtga 2940

caagaacact ggggactact atgaggacag ctatgaggac atctctgcct acctgctgag 3000

caagaacaat gccattgagc ccaggagctt cagccagaac cccccagtgc tgaagaggca 3060

ccagagggag atcaccagga ccaccctgca gtctgaccag gaggagattg actatgatga 3120

caccatctct gtggagatga agaaggagga ctttgacatc tacgacgagg acgagaacca 3180

gagccccagg agcttccaga agaagaccag gcactacttc attgctgctg tggagaggct 3240

gtgggactat ggcatgagca gcagccccca tgtgctgagg aacagggccc agtctggctc 3300

tgtgccccag ttcaagaagg tggtgttcca ggagttcact gatggcagct tcacccagcc 3360

cctgtacaga ggggagctga atgagcacct gggcctgctg ggcccctaca tcagggctga 3420

ggtggaggac aacatcatgg tgaccttcag gaaccaggcc agcaggccct acagcttcta 3480

cagcagcctg atcagctatg aggaggacca gaggcagggg gctgagccca ggaagaactt 3540

tgtgaagccc aatgaaacca agacctactt ctggaaggtg cagcaccaca tggcccccac 3600

caaggatgag tttgactgca aggcctgggc ctacttctct gatgtggacc tggagaagga 3660

tgtgcactct ggcctgattg gccccctgct ggtgtgccac accaacaccc tgaaccctgc 3720

ccatggcagg caggtgactg tgcaggagtt tgccctgttc ttcaccatct ttgatgaaac 3780

caagagctgg tacttcactg agaacatgga gaggaactgc agggccccct gcaacatcca 3840

gatggaggac cccaccttca aggagaacta caggttccat gccatcaatg gctacatcat 3900

ggacaccctg cctggcctgg tgatggccca ggaccagagg atcaggtggt acctgctgag 3960

catgggcagc aatgagaaca tccacagcat ccacttctct ggccatgtgt tcactgtgag 4020

gaagaaggag gagtacaaga tggccctgta caacctgtac cctggggtgt ttgagactgt 4080

ggagatgctg cccagcaagg ctggcatctg gagggtggag tgcctgattg gggagcacct 4140

gcatgctggc atgagcaccc tgttcctggt gtacagcaac aagtgccaga cccccctggg 4200

catggcctct ggccacatca gggacttcca gatcactgcc tctggccagt atggccagtg 4260

ggcccccaag ctggccaggc tgcactactc tggcagcatc aatgcctgga gcaccaagga 4320

gcccttcagc tggatcaagg tggacctgct ggcccccatg atcatccatg gcatcaagac 4380

ccagggggcc aggcagaagt tcagcagcct gtacatcagc cagttcatca tcatgtacag 4440

cctggatggc aagaagtggc agacctacag gggcaacagc actggcaccc tgatggtgtt 4500

ctttggcaat gtggacagct ctggcatcaa gcacaacatc ttcaaccccc ccatcattgc 4560

cagatacatc aggctgcacc ccacccacta cagcatcagg agcaccctga ggatggagct 4620

gatgggctgt gacctgaaca gctgcagcat gcccctgggc atggagagca aggccatctc 4680

tgatgcccag atcactgcca gcagctactt caccaacatg tttgccacct ggagccccag 4740

caaggccagg ctgcacctgc agggcaggag caatgcctgg aggccccagg tcaacaaccc 4800

caaggagtgg ctgcaggtgg acttccagaa gaccatgaag gtgactgggg tgaccaccca 4860

gggggtgaag agcctgctga ccagcatgta tgtgaaggag ttcctgatca gcagcagcca 4920

ggatggccac cagtggaccc tgttcttcca gaatggcaag gtgaaggtgt tccagggcaa 4980

ccaggacagc ttcacccctg tggtgaacag cctggacccc cccctgctga ccagatacct 5040

gaggattcac ccccagagct gggtgcacca gattgccctg aggatggagg tgctgggctg 5100

tgaggcccag gacctgtact gacctcgagg aataaaggaa atttattttc attgcaatag 5160

tgtgttggtt ttttgtgtca cgtggcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac 5220

tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc 5280

gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaa 5337

<210> 44

<211> 5542

<212> ДНК

<213> Аденоассоциированный вирус 2

<400> 44

ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg 60

cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120

gccaactcca tcactagggg ttcctgcggc cgcacgcgtg tttaaacgtc gacaggttaa 180

tttttaaaaa gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc 240

tctggttaat aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc 300

tggacttatc ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctcaggttaa tttttaaaaa 360

gcagtcaaaa gtccaagtgg cccttggcag catttactct ctctgtttgc tctggttaat 420

aatctcagga gcacaaacat tcctggaggc aggagaagaa atcaacatcc tggacttatc 480

ctctgggcct ctccccaccc ccaggagagg ctgtcgactg gacacaggac gctgtggttt 540

ctgagccagg gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 600

taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 660

actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 720

cctgggacag tgaatcgtaa gtatgccttt cactgcgaga ggttctggag aggcttctga 780

gctccccatg gcccaggcag gcagcaggtc tggggcagga ggggggttgt ggagtgcctt 840

gactcggggc ctggcccccc catctctgtc ttgcaggaca attgccgtct tctgtctcgt 900

ggggcatcct cctgctggca ggcctgtgct gcctggtccc tgcgatcgcc accatgcaga 960

ttgagctgag cacctgcttc ttcctgtgcc tgctgaggtt ctgcttctct gccaccagga 1020

gatactacct gggggctgtg gagctgagct gggactacat gcagtctgac ctgggggagc 1080

tgcctgtgga tgccaggttc ccccccagag tgcccaagag cttccccttc aacacctctg 1140

tggtgtacaa gaagaccctg tttgtggagt tcactgacca cctgttcaac attgccaagc 1200

ccaggccccc ctggatgggc ctgctgggcc ccaccatcca ggctgaggtg tatgacactg 1260

tggtgatcac cctgaagaac atggccagcc accctgtgag cctgcatgct gtgggggtga 1320

gctactggaa ggcctctgag ggggctgagt atgatgacca gaccagccag agggagaagg 1380

aggatgacaa ggtgttccct gggggcagcc acacctatgt gtggcaggtg ctgaaggaga 1440

atggccccat ggcctctgac cccctgtgcc tgacctacag ctacctgagc catgtggacc 1500

tggtgaagga cctgaactct ggcctgattg gggccctgct ggtgtgcagg gagggcagcc 1560

tggccaagga gaagacccag accctgcaca agttcatcct gctgtttgct gtgtttgatg 1620

agggcaagag ctggcactct gaaaccaaga acagcctgat gcaggacagg gatgctgcct 1680

ctgccagggc ctggcccaag atgcacactg tgaatggcta tgtgaacagg agcctgcctg 1740

gcctgattgg ctgccacagg aagtctgtgt actggcatgt gattggcatg ggcaccaccc 1800

ctgaggtgca cagcatcttc ctggagggcc acaccttcct ggtcaggaac cacaggcagg 1860

ccagcctgga gatcagcccc atcaccttcc tgactgccca gaccctgctg atggacctgg 1920

gccagttcct gctgttctgc cacatcagca gccaccagca tgatggcatg gaggcctatg 1980

tgaaggtgga cagctgccct gaggagcccc agctgaggat gaagaacaat gaggaggctg 2040

aggactatga tgatgacctg actgactctg agatggatgt ggtgaggttt gatgatgaca 2100

acagccccag cttcatccag atcaggtctg tggccaagaa gcaccccaag acctgggtgc 2160

actacattgc tgctgaggag gaggactggg actatgcccc cctggtgctg gcccctgatg 2220

acaggagcta caagagccag tacctgaaca atggccccca gaggattggc aggaagtaca 2280

agaaggtcag gttcatggcc tacactgatg aaaccttcaa gaccagggag gccatccagc 2340

atgagtctgg catcctgggc cccctgctgt atggggaggt gggggacacc ctgctgatca 2400

tcttcaagaa ccaggccagc aggccctaca acatctaccc ccatggcatc actgatgtga 2460

ggcccctgta cagcaggagg ctgcccaagg gggtgaagca cctgaaggac ttccccatcc 2520

tgcctgggga gatcttcaag tacaagtgga ctgtgactgt ggaggatggc cccaccaagt 2580

ctgaccccag gtgcctgacc agatactaca gcagctttgt gaacatggag agggacctgg 2640

cctctggcct gattggcccc ctgctgatct gctacaagga gtctgtggac cagaggggca 2700

accagatcat gtctgacaag aggaatgtga tcctgttctc tgtgtttgat gagaacagga 2760

gctggtacct gactgagaac atccagaggt tcctgcccaa ccctgctggg gtgcagctgg 2820

aggaccctga gttccaggcc agcaacatca tgcacagcat caatggctat gtgtttgaca 2880

gcctgcagct gtctgtgtgc ctgcatgagg tggcctactg gtacatcctg agcattgggg 2940

cccagactga cttcctgtct gtgttcttct ctggctacac cttcaagcac aagatggtgt 3000

atgaggacac cctgaccctg ttccccttct ctggggagac tgtgttcatg agcatggaga 3060

accctggcct gtggattctg ggctgccaca actctgactt caggaacagg ggcatgactg 3120

ccctgctgaa agtctccagc tgtgacaaga acactgggga ctactatgag gacagctatg 3180

aggacatctc tgcctacctg ctgagcaaga acaatgccat tgagcccagg agcttcagcc 3240

agaacccccc agtgctgaag aggcaccaga gggagatcac caggaccacc ctgcagtctg 3300

accaggagga gattgactat gatgacacca tctctgtgga gatgaagaag gaggactttg 3360

acatctacga cgaggacgag aaccagagcc ccaggagctt ccagaagaag accaggcact 3420

acttcattgc tgctgtggag aggctgtggg actatggcat gagcagcagc ccccatgtgc 3480

tgaggaacag ggcccagtct ggctctgtgc cccagttcaa gaaggtggtg ttccaggagt 3540

tcactgatgg cagcttcacc cagcccctgt acagagggga gctgaatgag cacctgggcc 3600

tgctgggccc ctacatcagg gctgaggtgg aggacaacat catggtgacc ttcaggaacc 3660

aggccagcag gccctacagc ttctacagca gcctgatcag ctatgaggag gaccagaggc 3720

agggggctga gcccaggaag aactttgtga agcccaatga aaccaagacc tacttctgga 3780

aggtgcagca ccacatggcc cccaccaagg atgagtttga ctgcaaggcc tgggcctact 3840

tctctgatgt ggacctggag aaggatgtgc actctggcct gattggcccc ctgctggtgt 3900

gccacaccaa caccctgaac cctgcccatg gcaggcaggt gactgtgcag gagtttgccc 3960

tgttcttcac catctttgat gaaaccaaga gctggtactt cactgagaac atggagagga 4020

actgcagggc cccctgcaac atccagatgg aggaccccac cttcaaggag aactacaggt 4080

tccatgccat caatggctac atcatggaca ccctgcctgg cctggtgatg gcccaggacc 4140

agaggatcag gtggtacctg ctgagcatgg gcagcaatga gaacatccac agcatccact 4200

tctctggcca tgtgttcact gtgaggaaga aggaggagta caagatggcc ctgtacaacc 4260

tgtaccctgg ggtgtttgag actgtggaga tgctgcccag caaggctggc atctggaggg 4320

tggagtgcct gattggggag cacctgcatg ctggcatgag caccctgttc ctggtgtaca 4380

gcaacaagtg ccagaccccc ctgggcatgg cctctggcca catcagggac ttccagatca 4440

ctgcctctgg ccagtatggc cagtgggccc ccaagctggc caggctgcac tactctggca 4500

gcatcaatgc ctggagcacc aaggagccct tcagctggat caaggtggac ctgctggccc 4560

ccatgatcat ccatggcatc aagacccagg gggccaggca gaagttcagc agcctgtaca 4620

tcagccagtt catcatcatg tacagcctgg atggcaagaa gtggcagacc tacaggggca 4680

acagcactgg caccctgatg gtgttctttg gcaatgtgga cagctctggc atcaagcaca 4740

acatcttcaa cccccccatc attgccagat acatcaggct gcaccccacc cactacagca 4800

tcaggagcac cctgaggatg gagctgatgg gctgtgacct gaacagctgc agcatgcccc 4860

tgggcatgga gagcaaggcc atctctgatg cccagatcac tgccagcagc tacttcacca 4920

acatgtttgc cacctggagc cccagcaagg ccaggctgca cctgcagggc aggagcaatg 4980

cctggaggcc ccaggtcaac aaccccaagg agtggctgca ggtggacttc cagaagacca 5040

tgaaggtgac tggggtgacc acccaggggg tgaagagcct gctgaccagc atgtatgtga 5100

aggagttcct gatcagcagc agccaggatg gccaccagtg gaccctgttc ttccagaatg 5160

gcaaggtgaa ggtgttccag ggcaaccagg acagcttcac ccctgtggtg aacagcctgg 5220

acccccccct gctgaccaga tacctgagga ttcaccccca gagctgggtg caccagattg 5280

ccctgaggat ggaggtgctg ggctgtgagg cccaggacct gtactgacct cgaggaataa 5340

aggaaattta ttttcattgc aatagtgtgt tggttttttg tgtcacgtgg cggccgcagg 5400

aacccctagt gatggagttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg 5460

ggcgaccaaa ggtcgcccga cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag 5520

cgcgcagaga gggagtggcc aa 5542

<---

1. Фармацевтическая композиция для лечения гемофилии А, содержащая рекомбинантный вирус ААВ5-FVIII-SQ, буферное вещество, изотонический агент, объемообразующий агент и поверхностно-активное вещество, где состав содержит

а) фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или

b) двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 3,05 мг/мл, одноосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 0,23 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая является жидкой.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, которая содержит указанный кодирующий FVIII ААВ-вирус в концентрации от приблизительно 1E12 вг/мл до приблизительно 2E14 вг/мл.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, которая содержит указанный кодирующий FVIII ААВ-вирус в концентрации приблизительно 2E13 вг/мл.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая пригодна для внутривенного введения пациенту, страдающему от гемофилии A.

6. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5.

7. Способ уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5.

8. Способ повышения экспрессии белка фактора VIII у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5.

9. Способ по любому из пп. 6-8, характеризующийся тем, что указанный рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.

10. Способ по любому из пп. 6-9, характеризующийся тем, что указанный этап введения осуществляют путем внутривенного введения.

11. Способ по любому из пп. 6-10, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E14 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.

12. Способ по любому из пп. 6-11, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 6E12 вг/кг до приблизительно 6E13 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.

13. Способ по любому из пп. 6-12, который приводит к экспрессии у указанного субъекта по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII.

14. Способ по любому из пп. 6-13, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.

15. Способ по любому из пп. 6-14, который приводит к экспрессии у указанного субъекта по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл функционального белка фактора VIII.

16. Способ по любому из пп. 6-15, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.

17. Способ по любому из пп. 6-16, который приводит к повышению функциональной активности FVIII у указанного субъекта на по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл.

18. Способ по любому из пп. 6-17, характеризующийся тем, что указанного субъекта лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.

19. Способ по п. 8, характеризующийся тем, что лечение кортикостероидами осуществляют профилактически.

20. Способ по п. 18 или 19, характеризующийся тем, что лечение кортикостероидами осуществляют терапевтически.

21. Способ по любому из пп. 6-20, характеризующийся тем, что указанного субъекта лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.

22. Способ по любому из пп. 6-21, дополнительно включающий этап определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.

23. Способ по п. 22, дополнительно включающий этап введения эффективного количества кортикостероида указанному субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.

24. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) определения отсутствия антител к капсиду ААВ5 в сыворотке указанного субъекта, и (ii) введения указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5.

25. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) введения указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-5 и, (ii) после введения указанной фармацевтической композиции, определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ5 в сыворотке указанного субъекта.

26. Способ по п. 25, который дополнительно включает этап введения указанному субъекту эффективного количества кортикостероида после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.