Способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при covid-19 без применения компьютерной томографии органов грудной клетки

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии и терапии, и может быть использовано для оперативной оценки тяжести состояния пациентов с COVID-19, позволяющей, в том числе, определить необходимость госпитализации пациента в стационар. Способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19 включает определение комплекса диагностически значимых показателей, для чего проводят измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и мочи, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза, получая данные о диагностически значимых показателях: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затрудненного дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний, и/или наличие беременности, и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели антител IgG и IgM к SARS-CoV-2, С-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты; совокупность полученных данных обрабатывают с использованием по меньшей мере одной классификационной модели, обученной для определения: отсутствия поражения легочной ткани, легкой, средне-тяжелой или тяжелой степени поражения легочной ткани. Достигаемым техническим результатом при использовании разработанного способа является возможность оценки степени изменения легочной ткани при COVID-19 в экспресс-режиме без использования инструментальных методов исследования. 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии и терапии, и может быть использовано для оперативной оценки тяжести состояния пациентов с COVID-19, позволяющей, в том числе, определить необходимость госпитализации пациента в стационар.

Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 года объявила пандемию по заболеванию COVID-19, вызываемому вирусом SARS-CoV-2. В условиях пандемии коронавирусной инфекции компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК) занимает важное место в диагностике заболевания. КТ-данные могут служить предикторами необходимости госпитализации в стационар и вероятности неблагоприятного исхода в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В то же время, существенные недостатки процедуры КТ ОГК - низкая удельная ресурсоемкость, высокие экономические затраты, проблемы радиационной безопасности пациентов и медицинского персонала - требуют поиска новых подходов для определения тяжести течения пневмонии при COVID-19.

Уровень техники

Известен метод оценки изменений в легких при COVID-19 (Морозов С.П., Проценко Д.Н., Сметанина С.В. и др. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт № ЦДТ - 2020 - II. Версия 2 от 17.04.2020 // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». - Вып. 65. - М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020.). Согласно данной публикации основным методом для диагностики, подтверждения и оценки динамики COVID-19 (с учетом клинических и лабораторных данных) является компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки в высоком разрешении. Вместе с тем их применение не показано для скрининга коронавирусной инфекции при отсутствии симптомов острого респираторного вирусного заболевания. Типичные проявления COVID-19 при КТ органов грудной клетки: многочисленные уплотнения легочной паренхимы по типу «матового стекла» преимущественно округлой формы, различной протяженности с/без консолидации; утолщение междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой»; периферической, мультилобарной локализации. В целом, по данным лучевых методов, выделяют нулевую, легкую, средне-тяжелую, тяжелую и критическую степени тяжести заболевания. Под нулевой степенью тяжести заболевания подразумевают либо нормальную картину легких, либо признаки любых иных патологических состояний (воспалительных, онкологических и т.д.). Оценка тяжести заболевания проводится исходя из процента вовлечения в патологический процесс паренхимы легкого (учитывается состояние легкого с наибольшим поражением).

В Российской Федерации, согласно Временным методическим рекомендациям Российского общества рентгенологов и радиологов и Российской ассоциации специалистов по ультразвуковой диагностике в медицине (Синицын В.Е., Тюрин И.Е., Митьков В.В. Временные согласительные методические рекомендации Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) и Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) «Методы лучевой диагностики пневмонии при новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 2). Вестник рентгенологии и радиологии. 2020; 101(2):72-89), в условиях большого потока пациентов для быстрой оценки изменений в легких, выявленных при КТ, рекомендована так называемая «эмпирическая» визуальная шкала. Она основана на визуальной оценке примерного объема уплотненной легочной ткани. Данная шкала имеет 5 градаций, начинается с 0, а далее ‒ деление по интервалам 25%. В Департаменте здравоохранения Москвы используют методические рекомендации, согласно которым следует проводить оценку изменений легочной ткани при COVID-19 по данным КТ ОГК, основанную на определении процента поражения легкого. Процент поражения оценивают отдельно по каждому легкому. Категорию изменений определяют по легкому с наибольшим поражением.

Однако массовое применение КТ ОГК для оценки изменений паренхимы легких при COVID-19 имеет ряд ограничений и недостатков:

• Риск создания искусственных эпидемических очагов (невозможность полноценной стерилизации аппарата КТ, воздуха в помещении между процедурами, необходимость нарушения режима самоизоляции для пациентов, не потребовавших госпитализации).

• Нерациональная работа бригад скорой помощи (работа с пациентами амбулаторных КТ-центров - занятость бригады от 3 часов на 1 пациента).

• Экономические затраты на проведение КТ.

• Проблемы, связанные с радиационной безопасностью пациентов и врачей (в особенности лиц молодого возраста).

В качестве альтернативного метода для определения тяжести поражения легких при COVID-19 специалисты Национального медицинского исследовательского центра хирургии имени А.В. Вишневского разработали ультразвуковой метод определения площади поражении паренхимы легких (патент РФ 2729368, 06.08.2020 - прототип). Согласно данному методу осуществляют дифференцирование умеренных либо выраженных интерстициальных изменений, при выявлении в зонах исследования выраженных интерстициальных изменений определяют степень тяжести пневмонии при COVID -19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, по формуле: S= 4n/N, где S - степень тяжести, характеризующаяся площадью поражения легочной ткани, n - число зон с выявленными изменениями, N - общее число зон, по которым было проведено уз-исследование. При получении значения степени тяжести 0 ≤ S< 1 делают вывод о площади поражении паренхимы легких до 25%. При получении значения 1 ≤ S< 2 делают вывод о площади поражении паренхимы легких от 25 до 50%. При получении значения 2 ≤ S< 3 делают вывод о площади поражении паренхимы легких от 50 до 75%. При получении значения S ≥ 3 делают вывод о площади поражении паренхимы легких от 75% и более.

Однако известный метод не обеспечивает необходимую точность диагностики, так как не учитывает общую клиническую картину и часто требует применения других вариантов диагностической визуализации.

Решаемой технической проблемой являлась разработка экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19, не требующей использования лучевых методов диагностики, но обеспечивающих высокую точность диагностики.

Раскрытие сущности изобретения

Достигаемым техническим результатом при использовании разработанного способа является возможность оценки степени изменения легочной ткани при COVID-19 в экспресс режиме без использования инструментальных методов исследования.

Указанный результат достигается благодаря следующей совокупности существенных признаков:

определяют комплекс диагностически значимых показателей, для чего проводят измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и мочи, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза;

получают данные о диагностически значимых показателях: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затруднённого дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний, и/или наличие беременности, и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели наличия антител IgG и IgM к SARS-CoV-2 IgG, IgM, С-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты;

совокупность полученных данных обрабатывают с использованием по меньшей мере одной классификационной модели, обученной для определения: отсутствия поражения легочной ткани, легкой, средне-тяжелой или тяжелой степени поражения легочной ткани.

В качестве классификационных моделей целесообразно использовать метод «случайного леса» (random forest).

В том случае если возможно исследовать характеристики свертывания крови, то дополнительно определяют D-димер, верхнюю референсную границу на D-димер (с учетом используемой тест-системы), глюкозу.

Нами был проведен анализ взаимосвязи различных клинико-лабораторных параметров (исходно исследовалось 186 переменных) с объемом поражения легочной ткани по данным КТ ОГК 430780 пациентов. На основании данного анализа был определен комплекс показателей, обладающих наибольшей значимостью в прогнозировании изменений легочной ткани при COVID-19. Параметры с наибольшей значимостью были включены в качестве предиктивных признаков в обучающую модель, построенную с использованием алгоритмов машинного обучения (случайный лес и нейронная сеть). При валидации результатов, полученных с использованием классификационной модели (0-1 КТ против 2-4 КТ), доля правильных ответов (accuracy) составила 90%.

Кроме того, благодаря разработанному методу минимизируется необходимость использования КТ ОГК для оценки категории изменений легочной ткани при COVID-19. Определение степени изменений в легочной ткани в экспресс режиме позволяет осуществить своевременную госпитализацию в стационар пациентов с высокой вероятностью тяжелого течения пневмонии за счет сокращения диагностического этапа амбулаторного КТ-центра/минимизации времени ожидания процедуры КТ ОГК при адекватном использовании ресурсов амбулаторного КТ-центра.

Пациенту с подтвержденной COVID-19 инфекцией, проводят комплекс клинического обследования:

1. сбор анамнеза;

2. физикальное обследование;

3. лабораторные исследования:

3.1. клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;

3.2. клинический анализ мочи.

Перечисленные показатели оценивают или в абсолютных значениях или в условных единицах (Таблица 1).

Таблица 1. Оценка показателей.

Показатель	Оценка
Физикальное обследование
Тяжесть состояния пациента	Без симптомов «0 усл ед» Лёгкая степень тяжести «1 усл ед» Средняя степень тяжести «2 усл ед» Тяжёлая степень тяжести «3 усл ед»
Частота дыхания	Число дыхательных движений в минуту
Наличие отдышки или затруднённого дыхания	Отсутствие «0» Наличие «1»
Температура тела	Градусы С
Наличие чувства заложенности в грудной клетке	Отсутствие «0» Наличие «1»
Наличие слабости и/или чувства ломоты	Отсутствие «0» Наличие «1»
Наличие кашля	Кашель отсутствует «0 усл ед» Кашель присутствует «1 усл ед»
Тип кашля	Сухой кашель «0 усл ед» Кашель с мокротой «1 усл ед»
Анамнез
Пол обследуемого	мужской «0 усл ед» женский «1 усл ед»
Возраст обследуемого	Лет
Ишемическая болезнь сердца	Отсутствие «0 усл ед» Наличие «1 усл ед»
Отнесение обследуемого к группе риска	Нет «0 усл ед» Наличие хронических заболеваний «1 усл ед» Наличие беременности «2 усл ед» Возраст 65 лет старше «3 усл ед»
Клинический анализ крови
IgG к SARS-CoV-2	коэф. Позитив
IgM к SARS-CoV-2	коэф. Позитив
С-реактивный белок	мг/л
Абсолютное число лимфоцитов	тыс/мкл
Абсолютное число гранулоцитов (нейтрофилы+базофилы+эозинофилы)	тыс/мкл
Абсолютное число нормобластов	кл/100 лейк.
СОЭ по Вестергрену	мм/ч
D-димер*	нг/мл
Референсная граница сверху на D-димер (в зависимости от используемой тест-системы)*	верхняя граница референсного интервала
Значение глюкозы*	ммоль/л
Значение RDW	%
Значение гематокрита	%
Антиген р24 HIV-1 и/или Антитела HIV-1/2	отсутствуют «0 усл ед» присутствуют «1 усл ед»
Клинический анализ мочи
Уробилиноген	мкмоль/л
Нитриты	Значение NIT: 0- отсутствуют 1- слабоположительный результат + 2- положительный ++

* данные учитываются дополнительно, при этом повышается точность оценки.

На базе разметки данных всех пациентов была построена модель на основе алгоритмов машинного обучения («случайный лес», нейронная сеть) и валидирована.

Случайный лес (random forest) - алгоритм машинного обучения, заключающийся в использовании ансамбля деревьев решений. Все деревья строятся независимо по следующей схеме:

• Выбирают подвыборку обучающей выборки - по ней строят дерево (для каждого дерева - своя подвыборка).

• Для построения каждого расщепления в дереве просматривают случайные признаки (для каждого нового расщепления - свои случайные признаки).

• Выбирают наилучший признак и расщепление по нему (по заранее заданному критерию). Дерево строится до исчерпания выборки (пока в листьях не останутся представители только одного класса).

Обучение нейросетей происходит в два этапа:

• Прямое распространение ошибки;

• Обратное распространение ошибки.

Во время прямого распространения ошибки делается предсказание ответа. При обратном распространении ошибка между фактическим ответом и предсказанным минимизируется.

Параметры обследования используют для расчета классификационной модели, в результате чего определяют следующие показатели оценки тяжести пневмонии, ассоциированной с COVID-19:

• Вероятность легкой степени тяжести (КТ 0-1) - пациент не требует госпитализации и может проходить лечение на дому.

• Вероятность средне-тяжелой и тяжелой пневмонии (КТ 3-4)- пациент должен быть незамедлительно госпитализирован в стационар для проведения интенсивной терапии.

При этом КТ2 не относится ни к легкой, ни к средне-тяжелой форме. Пациенты с КТ2 могут лечиться дома, а также могут быть госпитализированы в ходе динамического наблюдения.

Основная задача разработанного способа состояла в идентифицировании пациентов с КТ 0-1 (не требующих проведения КТ) и пациентов с КТ 3-4 (требующих срочной госпитализации без предварительного исследования в КТ центре).

• Предполагаемая степень КТ: установление точной степени тяжести КТ0/КТ1/КТ2/КТ3/КТ4

Каждая степень обозначает оценку вовлеченности легочной ткани (Морозов С.П., Проценко Д.Н., Сметанина С.В. и др. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт № ЦДТ - 2020 - II. Версия 2 от 17.04.2020 // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». - Вып. 65. - М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020.):

< 5% - КТ0

5-25% - КТ1

26-49% - КТ2

50-75% КТ3

>75% КТ4

Нами был использован ROC-анализ для оценки качества моделей (фиг 1, а и b, - ROC-кривые на тестовых выборках для бинарной задачи (а, b)). На графиках (фиг 1: а и b) продемонстрированы модели с наилучшей прогностической силой для КТ3-4 и КТ0-1, в данном случае random forest и нейронная сеть.

Таблица 2 демонстрирует, в каком проценте случаев каждый из прогнозных классов (0,1,2,3+) был распознан как реальный класс по данным КТ ОГК. Так, КТ0 в 60% случаев было распознано как КТ0, в 24,6% как КТ1, в 5,9% как КТ2 и в 3,4% как КТ3+.

Пример 1. Пациент А, 47 лет. Диагноз: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 3 (U07.2)

Таблица 3.

Метод	КТ0	КТ1	КТ2	КТ3+
Классификатор 01-24	0.045	0.995
Классификатор 02-34	0.2	0.8
Классификатор по всем КТ	0.01	0.09	0.24	0.66

Согласно данным, представленным в таблице 3 с вероятностью 99,5% у пациента имеет место степень поражения не ниже КТ2. Классификаторы КТ02-КТ3-4 и по всем степеням КТ указывают на наибольшую вероятность поражения не ниже КТ3.

Признак	Значение
Осмотр тяжести врача	Тяжелая
Частота дыхания	22
Есть одышка или затрудненное дыхание	Присутствует
Температура тела	37,5
Заложенность в грудной клетке	Присутствует
IGG	7,06
IGM	0,72

C-реактивный белок

65,1

Пол	Мужской
Слабость или ломота	Присутствует
Возраст	47,0
PCR	Не обнаружено
Кашель	Присутствует
Тип кашля	Сухой
Число лимфоцитов	1,3

Число гранулоцитов

3,4

Число нормобластов	0,0
СОЭ по Вестергрену	12,0
D-димер	0,66
Глюкоза	6,1
Ишемическая болезнь сердца	Нет
RDW	13,6
Гематокрит	47,0
Группа риска	Хроники
Исследование антител/антигена
HIV	0,0
URO	3,2
NIT	0

Для подтверждения полученного с помощью разработанного нами метода вывода, пациенту проведена КТ ОГК. Заключение по данным КТ ОГК: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 3. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного метода и стандартного - совпали.

Пример 2. Пациент В, 67 лет. Диагноз: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 2 (U07.2)

Таблица 4

Метод	КТ0	КТ1	КТ2	КТ3+
Классификатор 01-24	0.026	0.74
Классификатор 02-34	0.96	0.04
Классификатор по всем КТ	0.06	0.27	0.58	0.09

Согласно данным, представленным в таблице 4 с вероятностью 74% у пациента имеет место степень поражения не ниже КТ2. Классификаторы КТ02-КТ3-4 и по всем степеням КТ указывают на наибольшую вероятность поражения легких, соответствующую КТ2.

Признак	Значение
Осмотр тяжести врача	Средняя
Частота дыхания	18
Есть одышка или затрудненное дыхание	Присутствует
Температура тела	36,8
Заложенность в грудной клетке	Присутствует
IGG	0,65
IGM	0,57

C-реактивный белок

65,1

Пол	Женский
Слабость или ломота	Присутствует
Возраст	67,0
PCR	Не обнаружено
Кашель	Присутствует
Тип кашля	Сухой
Число лимфоцитов	1,3

Число гранулоцитов

3,4

Число нормобластов	0,0
СОЭ по Вестергрену	12,0
D-димер	-
Глюкоза	-
Ишемическая болезнь сердца	Нет
RDW	13,6
Гематокрит	47,0
Группа риска	Хроники
Исследование антител/антигена
HIV	0,0
URO	3,2
NIT	0

Для подтверждения полученного с помощью разработанного нами метода вывода, пациенту проведена КТ ОГК. Заключение по данным КТ ОГК: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 2. Таким образом, заключения сделанные на основании разработанного метода и стандартного - совпали.

Пример 3. Пациент С., 41 год. Диагноз: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 1 (U07.1)

Таблица 5

Метод	КТ0	КТ1	КТ2	КТ3+
Классификатор 01-24	0.97	0.03
Классификатор 02-34	1.0	0.0
Классификатор по всем КТ	0.2	0.78	0.02	0.0

Согласно данным, представленным в таблице 5 с вероятностью 97% у пациента имеет место степень поражения не выше КТ1. Классификаторы КТ02-КТ3-4 и по всем степеням КТ указывают на наибольшую вероятность поражения легочной ткани, соответствующую КТ1.

Признак	Значение
Осмотр тяжести врача	Легкая
Частота дыхания	19
Есть одышка или затрудненное дыхание	Отсутствует
Температура тела	37,0
Заложенность в грудной клетке	Присутствует
IGG	1,18
IGM	0,36

C-реактивный белок

1,59

Пол	Мужской
Слабость или ломота	Присутствует
Возраст	41,0
PCR	Обнаружено
Кашель	Присутствует
Тип кашля	Сухой
Число лимфоцитов	1,3

Число гранулоцитов

3,4

Число нормобластов	0,0
СОЭ по Вестергрену	12,0
D-димер	-
Глюкоза	-
Ишемическая болезнь сердца	Нет
RDW	13,6
Гематокрит	47,0
Группа риска	Хроники
Исследование антител/антигена
HIV	0,0
URO	3,2
NIT	0

Для подтверждения полученного с помощью разработанного нами метода вывода, пациенту проведена КТ ОГК. Заключение по данным КТ ОГК: COVID-19-ассоциированная пневмония. КТ 1. Таким образом, заключения сделанные на основании разработанного метода и стандартного - совпали.

1. Способ экспресс-оценки изменений легочной ткани при COVID-19, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей, для чего проводят измерение уровня биомаркеров в образце биологических жидкостей - крови и мочи, полученных у субъекта; физикальное обследование; сбор анамнеза, получая данные о диагностически значимых показателях: тяжесть состояния пациента, частота дыхания, наличие отдышки или затрудненного дыхания, температура тела, наличие чувства заложенности в грудной клетке, наличие слабости и/или чувства ломоты, наличие кашля, тип кашля, пол обследуемого, возраст обследуемого, ишемическая болезнь сердца, отнесение обследуемого к группе риска: наличие хронических заболеваний и/или наличие беременности и/или возраст 65 лет и старше, а также количественные показатели антител IgG и IgM к SARS-CoV-2, С-реактивного белка, абсолютное число лимфоцитов, абсолютное число гранулоцитов, абсолютное число нормобластов, СОЭ по Вестергрену, RDW, гематокрит, антиген р24 HIV-1 и/или антитело HIV-1/2, уробилиноген, нитриты; совокупность полученных данных обрабатывают с использованием по меньшей мере одной классификационной модели, обученной для определения: отсутствия поражения легочной ткани, легкой, средне-тяжелой или тяжелой степени поражения легочной ткани.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве классификационных моделей используют метод «случайного леса» (random forest).

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что дополнительно определяют D-димер, верхнюю референсную границу на D-димер, глюкозу.