Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства

Изобретение относится к способу получения соединения химической формулы 2, которое является промежуточным соединением, применяемым для синтеза противодиабетических средств, ингибирующих фермент дипептидилпептидазу IV. Способ включает 1) стадию введения защитной группы P₁ в аминовую группу соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 5, в котором аминовая группа защищена, 2) стадию получения соединения химической формулы 4 циклизацией через реакцию конденсации соединения химической формулы 5, полученного на стадии 1), с параформальдегидом и кислотным катализатором, 3) стадию введения защитной группы P₂ в группу карбоновой кислоты соединения химической формулы 4, полученного на стадии 2), и превращения группы карбоновой кислоты в сложную эфирную группу с получением соединения химической формулы 3 и 4) стадию взаимодействия аммиака в качестве источника азота с соединением химической формулы 3, полученным на стадии 3), с получением амидного соединения химической формулы 2 через дециклизацию оксазолидинона. В соединениях химических формул 2-5 P₁ является Boc (бутилоксикарбонилом), Cbz (бензилоксикарбонилом) или Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонилом) в качестве аминовой защитной группы, и P₂ является защитной группой карбоновой кислоты. Технический результат: повышенный выход соединения химической формулы 2. 13 з.п. ф-лы, 4 пр.

[Химическая формула 6]

[Химическая формула 5]

[Химическая формула 4]

[Химическая формула 3]

[Химическая формула 2]

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В данной заявке заявлен приоритет к заявке на патент Кореи № 10-2017-0126119, поданной 28 сентября 2017, и заявке на патент Кореи № 10-2018-0115838, поданной 28 сентября 2018, и полное содержание, описанное в заявках па патент Кореи, включено сюда в качестве ссылки.

Данное изобретение относится к способу получения соединения следующей формулы 2, применяемой для приготовления следующей химической формулы 1, которая является необходимым промежуточным соединением для синтеза противодиабетических средств, ингибирующих фермент дипептидилпептидазу IV (ниже также обозначенную ‘ДПП-IV’), и новых соединений следующих химических формул 3 и 4, которые получают в качестве промежуточных соединений для осуществления способа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что соединение, которое применяют в качестве противодиабетического средства, ингибирующего фермент дипептидилпептидазу IV (ДПП-IV), описано в публикации международной заявки на патент WO 06/104356 (см. соединение химической формулы 1 в публикации международной заявки на патент WO 06/104356), обладает превосходным ингибирующим действием на фермент ДПП-IV, и поэтому может эффективно применяться для лечения и профилактики заболеваний, вызванных ферментом, включая диабет, ожирение и т.д. Для получения такого ДПП-IV ингибирующего соединения в публикации международной заявки на патент WO 06/104356 описан способ получения его из соединения следующей формулы 1 в качестве необходимого промежуточного соединения.

[Химическая формула 1]

С другой стороны, для получения соединения химической формулы 1 применяют соединение следующей химической формулы 2, и способ получения соединения химической формулы 2 из 4-трет-бутил (2S)-2-трет-бутоксикарбониламинобутандиоата, который применяется коммерчески, обычно, для его получения в качестве исходного материала, описан в заявке на патент Кореи № 10-2010-0086619, но существуют проблемы в том, что 1) способ получения не подходит для коммерческого массового производства, и 2) он становится основным фактором повышения производственных затрат из-за высокой цены ингредиентов и низкого выхода.

ОПИСАНИЕ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Следовательно, авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для преодоления указанных выше недостатков известного уровня техники, и разработали методику введения защитной группы (P₂) в группу карбоновой кислоты через введение аминовой защитной группы (P₁) и циклизации. Кроме того, было обнаружено, что промежуточные соединения, полученные таким способом получения, сами по себе являются новыми соединениями, и поэтому было завершено данное изобретение.

Чтобы объяснить это более конкретно, представлена следующая формула реакции 1:

[Формула реакции 1]

Для решения указанных выше проблем известного уровня техники, авторы данного изобретения попытались синтезировать соединение химической формулы 2 из соединения химической формулы 6, которое является недорогим.

В случае пути 1 из формулы реакции 1 известного уровня техники (Chem. Commun., 2001, 1710-1711), 1) низкий выход 30-34%, 2) применение токсического сырья, такого как тионилхлорид, и т.д. и газообразного аммиака, и 3) требуется низкотемпературная реакция, но с другой стороны, в случае путь 2 способа получения в соответствии с данным изобретением может дать преимущества получения соединения химической формулы 2 при умеренных условиях реакции и с высоким выходом 57~61%.

Следовательно, объектом данного изобретения является обеспечение способа получения соединения химической формулы 2, которое необходимо использовать для получения соединения химической формулы 1, которое является промежуточным соединением, применяемым для синтеза противодиабетических агентов, ингибирующих ДПП-IV, который подходит для коммерческого массового производства, а также является экономичным и дает высокий выход.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Для решения проблемы данное изобретение:

относится к способу получения соединения химической формулы (2), включающего

1) стадию введения защитной группы P₁ в аминовую группу соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 5, в котором аминовая группа защищена;

2) стадию получения соединения химической формулы 4 циклизацией через реакцию конденсации соединения химической формулы 5, полученного на стадии 1) с кислотным катализатором;

3) стадию введения защитной группы P₂ в группу карбоновой кислоты соединения химической формулы 4, полученного на стадии 2), и превращения группы карбоновой кислоты в сложную эфирную группу с получением соединения химической формулы 3; и

4) стадию взаимодействия с соединением источником азота химической формулы 3, полученным на стадии 3) с получением амидного соединения химической формулы 2 через дециклизацию оксазолидинона:

[Химическая формула 6]

[Химическая формула 5]

[Химическая формула 4]

[Химическая формула 3]

[Химическая формула 2]

где P₁ может быть выбран из карбонильной группы, ацильной группы, сульфонильной группы, ацетильной группы или бензильной группы в качестве аминовой защитной группы, и, предпочтительно, P₁ является Boc (бутилоксикарбонилом), Cbz (бензилоксикарбонилом) или Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонилом) и, более предпочтительно, P₁ является Boc (бутилоксикарбонилом).

P₂ является защитной группой карбоновой кислоты. Предпочтительно, он является бензильной группой, метильной группой, этильной группой, изопропильной группой или изобутильной группой, и более предпочтительно, он является трет-бутильной группой.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ

Способ получения в соответствии с данным изобретением очень полезен, так как он имеет преимущества, заключающиеся в 1) возможности получать соединение химической формулы 2, которое является промежуточным соединением для пероральных лекарственных средств для инсулин-независимого диабета, ингибирующих ДПП-IV, с высокой чистотой через циклизацию оксазолидинона и дециклизацию, которая превращает его в амид, 2) возможности повышать выход и повышать производительность через стабилизацию способа получения, и 3) возможности достигать улучшения, такого как снижение стоимости сырья и т.д., через применение исходного материала недорогого образца.

СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение подробно описано на основе формулы реакции. Однако следующая формула реакции предназначена для содействия пониманию данного изобретения и не предназначена для ограничения данного изобретения в любом смысле.

Для объяснения способа получения в соответствии с данным изобретением представлена следующая формула реакции 2:

[Формула реакции 2]

Реакционным основанием, применяемым в реакции защиты на первой стадии формулы реакции 2, может быть одно или более из группы, состоящей из триэтиламина, N, N-диизопропилэтиламина (основания Хунига), трет-бутоксида лития, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия и гидроксида натрия. Предпочтительно, лучше использовать триэтиламин. Количество используемого реакционного основания, предпочтительно, составляет 1,0 эквивалент или более, в частности, от 2,0 до 3,0 эквивалентов, на основе соединения химической формулы 6.

Кроме того, в качестве реакционного растворителя, могут применяться один или более видов органических растворителей, обычно применяемых для органических реакций, таких как изопропиловый спирт, этиловый спирт, дихлорэтан, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон и диоксан и подобные, а также смешанный растворитель (сорастворитель) с водой и т. д. В частности, предпочтительными являются изопропиловый спирт и смешанный растворитель с водой.

В одном конкретном аспекте, 1) в случае введения бутилоксикарбонильной или ацетильной группы в качестве P₁, ди-трет-бутилдикарбоната (Boc ангидрида) или уксусного ангидрида; может применяться основание, такое как триэтиламин (ТЭА), N, N-диизопропилэтиламин (основание Хунига) и т.д.; в качестве реакционного растворителя, дихлорэтан, дихлорметан, циклический эфир (например, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан), смешанный растворитель изопропанол (ИПС)/H₂O или смешанный растворитель ТГФ/H₂O, и 2) в случае введения Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонильной) группы в качестве P₁, Fmoc-Cl; в качестве основания может применяться карбонат натрия (водн. Na₂CO₃); в качестве реакционного растворителя диоксан, и 3) в случае, когда P₁ является 4-нитробензолсульфонилом (Ns), 4-нитробензолсульфонилхлоридом (Ns-Cl); может применяться основание, такое как триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, и т.д.; в качестве реакционного растворителя ацетон, и 4) в случае, когда P₁ является карбоксилбензилом (Cbz), бензилхлорформиатом; в качестве основания может применяться бикарбонат натрия (NaHCO₃); в качестве реакционного растворителя тетрагидрофуран/вода.

Предпочтительно, в случае применения ди-трет-бутилдикарбоната в качестве P₁, защита бутилоксикарбонилом предпочтительна с точки зрения выхода, и применяемое количество предпочтительно составляет 1,0 эквивалент или более, конкретно, 1,0-1,3 эквивалента по отношению к соединению химической формулы 6. Кроме того, эквивалент в равной степени применяется к соединениям для введения других защитных групп, а именно к уксусному ангидриду, Fmoc-Cl, ацетилангидриду и бензилхлорформиатам.

Циклизацию на второй стадии проводят через реакцию конденсации через взаимодействие с параформальдегидом с кислотным катализатором, и более конкретно, соединение химической формулы 4 может быть получено в условиях 1) параформальдегида, паратолуолсульфоновой кислоты (p-TsOH)-воды, толуола или этилацетата-бензола, или 2) параформальдегида, пиридиний-п-толуолсульфоната (PPTS), толуола-этилацетата. С точки зрения безопасности и экономической целесообразности использование пиридиний-п-толуолсульфоната в качестве кислотного катализатора и толуол-этилацетатного смешанного растворителя в качестве реакционного растворителя является предпочтительным. В частности, количество используемого пиридиний-п-толуолсульфоната составляет 0,005 эквивалента или более на основе соединения согласно химической формулы 5, и, предпочтительно используют 0,01-0,02 эквивалента. Соединение химической формулы 4, полученное в результате реакции на второй стадии, может быть получено в форме твердого соединения с высокой чистотой, если его перекристаллизовывают в смешанном растворителе этилацетат/толуол. Что касается соотношения в смеси растворителей перекристаллизации, перекристаллизацию полученного соединения химической формулы 4 можно проводить в смешанном растворителе, в котором этилацетат и толуол смешаны в объемном соотношении 1:7-1:10, и, предпочтительно, она может проводиться в смешанном растворителе, смешанном в объемном соотношении 1:8-1:9.

При эстерификации на третьей стадии, P₂ вводят в соединение химической формулы 4 и группу карбоновой кислоты превращают в сложную эфирную группу, тем самым получая соединение химической формулы 3. Затем может применяться отдельный растворитель, такой как трет-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт или тетерагидрофуран, и т.д., или их смешанный растворитель, и может применяться каталитическое количество (в интервале 0,05-0,2 эквивалента, предпочтительно, 0,1 эквивалент, по отношению к соединению химической формулы 4) 4-ди(метиламино)пиридина. В зависимости от вводимого P₂, реакционный растворитель, реагент, температурные условия и т.д. могут быть изменены. Например, если P₂ является трет-бутильной группой, используют 1,0-2,0 эквивалента ди-трет-бутилдекарбоната, и третья стадия может проводиться при температуре от комнатной температуры до около 60°С, предпочтительно, при температуре от 40°С до 50°С.

При дециклизации оксазолидинона на четвертой стадии, соединение химической формулы 3 оксазолидиноновой структуры взаимодействует с источником азота для дециклизации с получением амидного соединения, соединения химической формулы 2. Затем, в качестве реакционного растворителя, может применяться растворитель, выбранный из группы, состоящей из трет-бутилового спирта, метилового спирта, этилового спирта, н-бутилового спирта и н-пропанола, и, предпочтительно, может применяться изопропиловый спирт, который может сократить скорость реакции и минимизировать образование примесей. В качестве источника азота предпочтительно использовать аммиачную воду (концентрация 25%-30%), и количество составляет 1,0 раз (раз: мл/г) или более по отношению к соединению химической формулы 2, и, предпочтительно, применяют 1,2-1,5 раз, и в дополнение, может применяться газообразный аммиак, и тогда применяемое количество предпочтительно составляет 1,0-2,0 эквивалента по отношению к соединению химической формулы 2. Температура реакции равна интервалу кипения с обратным холодильником при комнатной температуре, и относительно образования примесей и скорости реакции, предпочтительная температура составляет 60°С-80°С. После завершения реакции реакционный растворитель может быть удален дистилляцией при пониженном давлении, и смесь может быть экстрагирована с применением толуола или этилацетата в качестве экстрагента. Затем, после промывания в водном растворе гидроксида натрия и водном растворе хлористоводородной кислоты, экстрагент дистиллируют при пониженном давлении с получением соединения химической формулы 2 с высокой чистотой.

Далее данное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры получения и примеры, но они предназначены для содействия пониманию настоящего изобретения, и объем данного изобретения никаким образом не ограничивается ими.

[Пример]

Пример 1: Синтез N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты

После добавления исходного материала, 500 кг L-аспарагиновой кислоты, 785 кг изопропилового спирта, 250 кг H₂O и 760,3 кг триэтиламина в реактор при комнатной температуре, 901,9 кг ди-трет-бутилкарбоната медленно добавляют по каплям при сохранении температуры реакции 40°С. После завершения реакции, смесь охлаждают до комнатной температуры и 740 кг метил-трет-бутилметилового эфира (МТБЭ) и 19,7% водного раствора NaOH добавляют по каплям при сохранении температуры 20°С или менее так, чтобы pH составлял 9, и смесь перемешивают, затем ее разделяют на слои. Водный слой промывают 1110 кг трет-бутилметилового эфира снова, и затем смесь разделяют на слои. По каплям добавляют 17,9% водного раствора хлористоводородной кислоты при сохранении температуры 20°С или менее так, чтобы pH составлял 3, и смесь перемешивают, и затем ее разделяют на слои, и органические слои дистиллируют при пониженном давлении с получением 832,3 кг указанного в заголовке соединения. (выход: 95%)

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 12,5 (ш, 2 H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 4,24 (м, 1 H), 2,65 (дд, J=16,3, 5,6 Гц, 1 H), 2,50 (дд, J=16,0, 7,9 Гц, 1 H), 1,36 (с, 9 H)

Пример 2: Синтез 2-[(4S)-3-(трет-бутилоксикарбонил)-5-оксо-1,3-оксазолан-4-ил]уксусной кислоты

Исходный материал, полученный в Примере 1, 832,3 кг N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты, 3294,6 кг толуола, 2118,2 кг этилацетата, 214,3 кг формальдегида, 9,44 кг пиридиний-п-толуолсульфоната (PPTS) и 217,2 кг сульфата магния (MgSO₄) добавляют при комнатной температуре, и затем температуру повышают и проводят реакцию. Так как вода, образовавшаяся во время реакции, влияют на завершение реакции и выход, были подготовлены установки Дина-Старка, и затем реакция была проведена. После завершения реакции сульфат магния отфильтровывают для удаления, фильтрованный раствор промывают с применением 762,5 кг этилацетата и 879,8 кг 15,5% водного раствора хлорида аммония, и затем разделяют на слои. Органические слои промывают и разделяют на слои с применением 737 кг воды, и органические слои дистиллируют при пониженном давлении, и затем указанное в заголовке соединение, полученное в виде твердого вещества, фильтруют через проведение процесса перекристаллизации при соотношении смешанного растворителя толуол/этилацетат 8-9/1 (об./об.) с учетом содержания этилацетата в концентрате, и промывают толуолом, затем сушат с получением 673,9 кг указанного в заголовке соединения. (выход: 77%)

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 500 MГц) δ 12,8 (ш, 2 H), 5,42 (с, J=1 H), 5,16 (с, 1 H), 4,41 (с, 1 H), 2,79 (м, 1 H), 1,47 (с, 9 H)

Пример 3: Синтез трет-бутил (4S)-4-(трет-бутилоксикарбонилметил)-5-оксо-1,3-оксазолан-3-карбоксилата

В реактор добавляют 650 кг 2-[(4S)-3-(т-бутилоксикарбонил)-5-оксо-1,3-оксазолан-4-ил]уксусной кислоты, полученной в примере 2, 906,8 кг трет-бутилового спирта и 32,4 кг 4-диметиламинопиридина (ДМАП), и 578,5 кг ди-трет-бутилдикарбоната медленно добавляют по каплям при 40°С, и затем температуру повышают в интервале 45~55°С, и смесь перемешивают в течение 1 часа или более. После проведения анализа для подтверждения конца реакции, если она не завершена, добавляют еще ди-трет-бутилдикарбонат для завершения реакции. Указанное в заголовке соединение, которое получают дистилляцией при пониженном давлении для удаления трет-бутилового спирта после завершения реакции, и добавлением 350 кг этилацетата для предотвращения образования кристаллов трет-бутилового спирта в охлаждающем конденсаторе при дистилляции трет-бутилового спирта, и затем, после завершения дистилляции при пониженном давлении, добавлением 1750 кг этилацетата, и добавлением 5,3% водного раствора хлорида аммония при 25°С или менее, и затем проведением перемешивания и разделения на слои, и проведением дистилляции органических слоев при пониженном давлении, применяют на следующей стадии реакции.

DP09: ¹H NMR (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 1,44 (с, 9H), 1,54 (с, 9H), 2,96 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 5,27, (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,41 (д, J=4,0 Гц, 1H).

Пример 4: Синтез трет-бутил (3S)-3-бутоксикарбониламино-3-карбонилпропаноата.

После добавления 2824,4 кг трет-бутил (4S)-4-(трет-бутилоксикарбонилметил)-5-оксо-1,3-оксазолан-3-карбоксилата, полученного в примере 3, и изопропилового спирта и 719,6 кг 28% водного раствора аммиака смесь перемешивают при 70°С в течение 5 часов или более. После завершения реакции проводят дистилляцию при пониженном давлении и 2075,5 кг этилацетата добавляют к концентрату и его перемешивают, и затем после добавления/перемешивания/фиксирования 650 кг очищенной воды, 125 кг этилацетата, 325 кг 3,84% гидроксида натрия, смесь разделяют на слои, и органические слои промывают 650 кг очищенной воды и 324,7 кг 3,6% водного раствора хлористоводородной кислоты, и затем разделяют на слои и проводят концентрацию с получением 580,8 кг указанного в заголовке соединения. (конечный выход: 76%)

DP56: ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 1,29 (с, 18H), 2,64 (дд, J=6,0, 16,8 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=5,2, 16,4 Гц, 1H), 4,48 (шс, 1H), 5,79 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 6,06 (шс, 1H), 6,63 (шс, 1H).

1. Способ получения соединения химической формулы 2, включающий

1) стадию введения защитной группы P₁ в аминовую группу соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 5, в котором аминовая группа защищена;

2) стадию получения соединения химической формулы 4 циклизацией через реакцию конденсации соединения химической формулы 5, полученного на стадии 1), с параформальдегидом и кислотным катализатором;

3) стадию введения защитной группы P₂ в группу карбоновой кислоты соединения химической формулы 4, полученного на стадии 2), и превращения группы карбоновой кислоты в сложную эфирную группу с получением соединения химической формулы 3; и

4) стадию взаимодействия аммиака в качестве источника азота с соединением химической формулы 3, полученным на стадии 3), с получением амидного соединения химической формулы 2 через дециклизацию оксазолидинона;

[Химическая формула 6]

[Химическая формула 5]

[Химическая формула 4]

[Химическая формула 3]

[Химическая формула 2]

,

где

P₁ является Boc (бутилоксикарбонилом), Cbz (бензилоксикарбонилом) или Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонилом) в качестве аминовой защитной группы, и

P₂ является защитной группой карбоновой кислоты.

2. Способ получения по п. 1, где P₂ является бензильной группой, метильной группой, этильной группой, изопропильной группой или изобутильной группой.

3. Способ получения по п. 1, где на стадии 1) применяют один или более типов реакционных оснований, выбранных из триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, трет-бутоксида лития, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия и гидроксида натрия.

4. Способ получения по п. 3, где реакционное основание применяют в количестве от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединению химической формулы 6.

5. Способ получения по п. 1, где на стадии 1) применяют реакционный растворитель из одного или более типов органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из изопропилового спирта, этилового спирта, дихлорэтана, дихлорметана, тетрагидрофурана и диоксана, или смешанного растворителя из органического растворителя и воды.

6. Способ получения по п. 1, где стадию 2) проводят реакцией конденсации через взаимодействие параформальдегида и соединения химической формулы 5 с кислотным катализатором.

7. Способ получения по п. 1, где стадия 2) отличается

(1) применением параформальдегида, паратолуолсульфоновой кислоты (p-TsOH)-H₂O в качестве кислотного катализатора и толуола или этилацетата-бензола в качестве реакционного растворителя или

(2) применением параформальдегида, пиридиний-п-толуолсульфоната (PPTS) в качестве кислотного катализатора и толуола-этилацетата в качестве реакционного растворителя.

8. Способ получения по п. 1, дополнительно включающий перекристаллизацию в смешанном растворителе из этилацетата и толуола с получением твердого соединения химической формулы 4 после завершения реакции на стадии 2).

9. Способ получения по п. 1, где на стадии 3) применяют отдельный растворитель из трет-бутилового спирта, изопропилового спирта, этилового спирта, метилового спирта или тетрагидрофурана или смешанный растворитель, смешивая 2 или более растворителей, в качестве реакционного растворителя.

10. Способ получения по п. 1, где на стадии 3) применяют 4-диметиламинопиридин (ДМАП) в качестве катализатора.

11. Способ получения по п. 10, где катализатор применяют в количестве 0,05-0,2 эквивалента по отношению к соединению химической формулы 4.

12. Способ получения по п. 1, где стадию 3) проводят при температуре реакции от комнатной температуры до 60°С.

13. Способ получения по п. 1, где на стадии 4) применяют один или более типов реакционных растворителей, выбранных из группы, состоящей из трет-бутилового спирта, метилового спирта, этилового спирта, н-бутилового спирта, н-пропанола и изопропанола.

14. Способ получения по п. 1, где стадию 4) проводят при температуре реакции в интервале 60-80°С.