Растворимые с5аr антагонисты

Авторы патента:

МЯО, Шичан (US)

ЧЖАН, Пэнли (US)

ЦЗЭН, Ибинь (US)

СТЕЛЛА, Валентино, Дж. (US)

ПУННА, Сринивас (US)

КРАСИНСКИ, Энтони (US)

МАЛИ, Венкат, Редди (US)

СУН, Ян (US)

ФАН, Пинчэнь (US)

C07D401/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

C07D211/60 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61K31/451 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин

Владельцы патента RU 2748260:

КЕМОСЕНТРИКС, ИНК. (US)

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается соединений, модулирующих рецептор C5a, включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Также описаны способы получения указанных соединений и их применение в терапии.

Предшествующий уровень техники

Непептидные антагонисты C5a рецептора описаны в литературе (например, Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407), и сообщалось, что они эффективны для лечения эндотоксического шока у крыс (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); и для лечения ВЗК (воспалительного заболевания кишечника) в крысиной модели (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Непептидные модуляторы C5a рецептора были также описаны в патентах компании Neurogen Corporation, (например, WO 2004/043925, WO 2004/018460, WO 2005/007087, WO 03/082826, WO 03/08828, WO 02/49993, WO 03/084524); Dompe S.P.A. (WO 02/029187); The University of Queenland (WO 2004/100975); и ChemoCentryx, Inc. (WO 2010/075257 и WO 2011/163640).

В литературе есть серьезные экспериментальные доказательства связи повышенного уровня C5a и ряда заболеваний и нарушений, в частности аутоиммунных и воспалительных заболеваний и нарушений. В данной области есть потребность в новых низкомолекулярных органических модуляторах, например, агонистах, частичных агонистах и предпочтительно антагонистах C5a рецептора (C5aR), которые будут применимы для подавления патогенных событий, например хемотаксиса, связанного с повышенным уровнем активности анафилатоксина.

Несмотря на доступность C5aR антагонистов, как описано в WO 2010/075257 и WO 2011/163640, сохраняется потребность в родственных соединениях, обладающих улучшенным профилем растворимости, которые можно вводить в состав препаратов для внутривенного введения, и которые обеспечивают терапевтические преимущества, аналогично соединениям из WO 2010/075257 и WO 2011/163640.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ выбран из группы, состоящей из H, -O-CH₂-O-P(O)OR^aOR^b, -O-C(O)-C_1-6алкилен-L²-X¹, O-P(O)OR^aOR^b и -O-C(O)-A¹-(C_1-3 алкилен)_n-C_4-7 гетероциклила, где C_4-7гетероциклил необязательно замещен 1-6 группами R^c;

A¹ выбран из группы, состоящей из C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и C_5-10гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R^x, которые могут быть одинаковыми или разными;

n равен 0 или 1;

L²выбран из группы, состоящей из связи, -O-C(O)-C_1-6алкилен- и -NR^d-C(O)-C_1-6алкилен-;

X¹ независимо выбран из группы, состоящей из -NR^eR^f, -P(O)OR^aOR^b, -O-P(O)OR^aOR^b и -CO₂H;

R² выбран из группы, состоящей из H, -L³-C_1-6алкилен-L⁴-X², -L³-(C_1-6алкилен)_m-A²-X², -P(O)OR^aOC(O)-C_1-6алкила, -P(O)OR^aNR^gR^h и -P(O)OR^aOR^b;

L³независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)-O- и -C(O)-;

L⁴независимо выбран из группы, состоящей из связи, -O-C(O)-C_2-6алкенилен-, -O-C(O)-C_1-6алкилен- и -NR^d-C(O)-C_1-6алкилен-, где C_1-6алкилен в -NR^d-C(O)-C_1-6алкилен- и -O-C(O)-C_1-6алкилен- необязательно имеет заместитель NR^eR^f;

X² независимо выбран из группы, состоящей из -NR^kR^l, -P(O)OR^aOR^b, -O-P(O)OR^aOR^b и -CO₂H;

m равен 0 или 1;

A²выбран из группы, состоящей из C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и

C_5-10гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R^x, которые могут быть одинаковыми или разными;

R³ представляет собой H или -L⁵-P(O)OR^aOR^b, где L⁵независимо выбран из группы, состоящей из связи и -CH₂-O-;

каждый R^x независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гетероалкила, CN, NR^yR^z, SR^y и OR^y;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гетероалкила, CN, NR^yR^z, SR^y и OR^y;

каждый R^a, R^b, R^d, R^e, R^f, R^g, R^k, R^l, R^y и R^z независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила;

каждый R^h независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из CO₂H, NRⁱR^j, C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и C_5-10гетероциклила, где каждый Rⁱ и R^j независимо представляет собой H или C_1-6алкил; и

где два из R¹, R² и R³ представляют собой H, и один из R¹, R² и R³ отличается от H.

Помимо описанных в настоящем тексте соединений, в настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из указанных соединений, а также способы применения этих соединений в терапевтических методах, в первую очередь для лечения заболеваний, связанных с C5a сигнально активностью.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой диаграмму высвобождения действующего вещества 1.543 (из WO 2011/163640) из соединения из примера 22.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму высвобождения действующего вещества 1.172 (из WO 2010/075257) из соединения из примера 11.

Подробное описание изобретения

I. СОКРАЩЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Применение единственного числа в настоящем тексте охватывает не только аспекты с одним указанным представителем, но также аспекты с более чем одним указанным представителем. Например, форма единственного числа включает возможность множества указанных представителей, если контекст очевидно не диктует иное. Так, например, слово «клетка» включает также множество таких клеток, а слово "средство" включает одно или больше средств, известных квалифицированным специалистам в данной области, и т.д.

Термины "около" и "примерно" в целом означают допустимую степень погрешности для измеряемой величины, определяемую природой и точностью измерения. В типичном случае, примерная ошибка находится в пределах 20 процентов (%), предпочтительно в пределах 10%, и более предпочтительно - в пределах 5% от указанного значения или диапазона значений. Альтернативно, и особенно в биологических системах, термины "около" и "примерно" могут означать значения, которые находятся в пределах одного порядка, предпочтительно 5-кратного отклонения, и более предпочтительно - в пределах 2-кратного отклонения от указанного значения. Приведенные в настоящем тексте числовые количества являются приблизительными, если не указано иное, то есть термины "около" или "примерно" могут подразумеваться, если они не приведены в явном виде.

Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, C₁-₈ означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкил" в широком смысле включает также ненасыщенные группы, такие как алкенильные и алкинильные группы. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородным циклам, имеющим указанное число атомов в цикле (например, C_3-6циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющими не более одной двойной связи между вершинами цикла. Термин "циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.

Термин "алкилен" в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, в качестве примера можно привести -CH₂CH₂CH₂CH₂-. В типичном случае алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, предпочтительными по настоящему изобретению являются группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой короткоцепочечную алкильную или алкиленовую группу, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» или «алкинилен» означает ненасыщенные формы «алкилена», содержащие двойные или тройные связи, соответственно.

Термин "гетероалкил" в отдельности или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, устойчивый линейный или разветвленный цепочечный или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, состоящий из указанного числа атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут располагаться во внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может располагаться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно, как, например, в -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Сходным образом, термин "гетероалкенил" и "гетероалкинил", в отдельности или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, алкенильную группу или алкинильную группу, соответственно, которая содержит указанное число атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут располагаться во внутреннем положении гетероалкильной группы.

Термин "гетероалкилен", в отдельности или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный или полиненасыщенный, образованный из гетероалкила, например -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂- и -S-CH₂-C≡C-. В случае гетероалкиленовых групп, гетероатомы могут также занимать одно или оба терминальных положений (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.).

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламино-групп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил" включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C_1-4галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» означает арильные группы (или циклы), содержащие от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединены к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждой из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических системах выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

Для краткости, термин "арил" при использовании в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как описанные выше арильные, так и гетероарильные кольца. Так, термин "арилалкил" включает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.).

Описанные выше термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых вариантах осуществления включают и замещенные, и незамещенные формы указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов описаны ниже. Для краткости, термины арил и гетероарил означают замещенные и незамещенные версии, как описано ниже, в то время как термин "алкил" и родственные ему алкильные радикалы означают незамещенную версию, если не указано, что они имеют заместители.

Заместителями в алкильных радикалах (включая группы, которые часто называют алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) может быть широкий ряд групп, выбранных из следующих: -галоген, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' это общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо означают атом водорода, незамещенный C₁-₈алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C₁-₈алкил, C₁-₈алкокси- или C₁-₈тиоалкокси-группы, или незамещенные арил-C₁-₄алкильные группы. Когда R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Термин «ацил», в отдельности или как часть другой группы, означает алкильный радикал, в котором два заместителя у атома углерода, ближайшего к точке присоединения данного радикала, заменены на заместитель =O (например, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₂OR' и т.п.).

Аналогично, заместители в арильных и гетероарильных группах варьируются и обычно выбраны из следующих: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', ,-NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкил, в количестве от нуля до общего числа незанятых валентностей в ароматической системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C_1-8алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-8алкенила, C_2-8алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C₁-₄алкила и незамещенный арилокси-C₁-₄алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из перечисленных выше заместителей для арила, присоединенный к атому в цикле через алкиленовый мостик, содержащий 1-4 атомов углерода.

Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -CH₂- или простую связь, и q это целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, и r это целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в образованном таким образом новом цикле необязательно может быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбран из атома водорода или незамещенного C₁-₆алкила.

При использовании в настоящем тексте, термин "гетероатом" включает в себя кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S.M., et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли. Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат более одной кислотной функциональной группы или более одной основной функциональной группы. В этих случаях, термин "или их фармацевтически приемлемая соль" охватывает также множественные соли, например динатриевую соль, дигидрохлоридную соль.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Когда показана стереохимическая конфигурация (например, связи пунктиром или клиновидно), это означает соединение, в котором присутствует один из изомеров, и оно практически не содержит другого изомера. "Практически не содержит" другого изомера означает соотношение этих двух изомеров по меньшей мере 80/20, более предпочтительно 90/10 или 95/5 или больше. В некоторых вариантах осуществления, один из изомеров присутствует в количестве по меньшей мере 99%.

Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения. Например, можно получить соединения, в которых любое число атомов водорода заменено на дейтериевый (²H) изотоп. Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Неприродные соотношения изотопов можно определить как находящиеся в диапазоне от природного количества до количества рассматриваемого атома равного 100%. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C), или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий (²H) или углерод-13 (¹³C). Такие вариации изотопов могут открыть дополнительные области применения к описанным в других разделах настоящего описания. Например, изотопные модификации соединений по настоящему изобретению могут найти дополнительное применение, включая (но не ограничиваясь только ими) применение в качестве диагностических и/или визуализирующих реагентов, или в качестве цитотоксических/радиотоксических терапевтических средств. Кроме того, изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут иметь измененные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут вносить свой вклад в улучшение характеристик безопасности, переносимости или эффективности при лечении. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.

II. СОЕДИНЕНИЯ

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ выбран из группы, состоящей из C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и C_5-10гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 1 - 5 группами R^x, которые могут быть одинаковыми или разными;

n равен 0 или 1;

L²выбран из группы, состоящей из связи, -O-C(O)-C_1-6алкилен- и -NR^d-C(O)-C_1-6алкилен-;

X¹ независимо выбран из группы, состоящей из -NR^eR^f, -P(O)OR^aOR^b, -O-P(O)OR^aOR^b и -CO₂H;

L³независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)-O- и -C(O)-;

X² независимо выбран из группы, состоящей из -NR^kR^l, -P(O)OR^aOR^b, -O-P(O)OR^aOR^b и -CO₂H;

m равен 0 или 1;

A²выбран из группы, состоящей из C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и C_5-10гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R^x, которые могут быть одинаковыми или разными;

R³ представляет собой H или -L⁵-P(O)OR^aOR^b, где L⁵независимо выбран из группы, состоящей из связи и -CH₂-O-;

каждый R^a, R^b, R^d, R^e, R^f, R^g, R^k, R^l, R^y и R^z независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила;

каждый R^h независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из CO₂H, NRⁱR^j, C_6-10арила, C_3-10циклоалкила, C_5-10гетероарила и C_5-10гетероциклила, где каждый Rⁱ и R^jнезависимо представляет собой H или C_1-6алкил; и

где два из R¹, R² и R³ представляют собой H, и один из R¹, R² и R³ отличается от H.

В одной группе вариантов осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из O-(CO)-C_1-6алкилен-NR^eR^f, O-(CO)-C_1-6алкилен-NR^d(CO)-C_1-6алкилен-NR^eR^f , O-P(O)OR^aOR^b, O-CH₂-O-P(O)OR^aOR^b и O-(CO)-C_6-10арилен- C_1-3алкилен- C_4-7гетероциклила, где C_4-7гетероциклил выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, морфолинила и азетидинила, и где пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил и азетидинил необязательно замещены 1-6 группами R^c.

В другой группе вариантов осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

В другой группе вариантов осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой

В других вариантах осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-O-P(O)OR^aOR^b и -P(O)OR^aOR^b.

В другой группе вариантов осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из группы, состоящей из:

и .

В другой группе вариантов осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой

В других вариантах осуществления, описаны соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из группы, состоящей из -(CO)-C_1-6алкилен- NR^kR^l, -(CO)-O-C_1-6алкилен-O-P(O)OR^aOR^b, -P(O)OR^aO(CO)-C_1-6алкил, -P(O)OR^aNR^gR^h , -(CO)-O-C_1-6алкилен-O-(CO)- C_2-6алкенилен-CO₂H, -(CO)-C_1-6алкилен-NR^d(CO)- C_1-6алкилен- NR^kR^l, где C_1-6алкилен- NR^kR^lнеобязательно может быть замещен заместителем NR^eR^f, -(CO)-O-C_1-6алкилен-O-(CO)-C_1-6алкилен-NR^kR^l и -(CO)-O-C_1-6алкилен-C_6-10арил-O-P(O)OR^aOR^b, где C_6-10арил необязательно замещен 1-5 группами R^x, которые могут быть одинаковыми или разными.

В некоторых частных вариантах осуществления, R² выбран из группы, состоящей из:

В частных вариантах осуществления, описаны соединения, выбранные из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемые соли.

Помимо описанных выше соединений, описаны также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей с аммонием, кальцием, магнием, калием, натрием, цинком, аргинином, бетаином, кофеином, холином, N,N'-дибензилэтилендиамином, диэтиламином, 2-диэтиламиноэтанолом, 2-диметиламиноэтанолом, этаноламином, этилендиамином, N-этилморфолином, N-этилпиперидином, глюкамином, глюкозамином, гистидином, гидрабамином, изопропиламином, лизином, метилглюкамином, морфолином, пиперазином, пиперидином, прокаином, пуринами, триэтиламином, триметиламином, трипропиламином, трометамином, соляной кислотой, угольной, моногидроугольной, фосфорной, моногидрофосфорной. дигидрофосфорной, уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой кислотой, аргинат, глюкуроновой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей с аммонием, кальцием, магнием, калием, натрием, соляной кислотой, угольной, моногидроугольной, фосфорной, моногидрофосфорной. дигидрофосфорной, уксусной. пропионовой, изомасляной. малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой кислотой, аргинат, глюкуроновой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли представляют соли с натрием и с соляной кислотой.

III. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Помимо описанных выше соединений, композиции для модулирования C5aR активности у людей и животных обычно содержат фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Термин "композиция" при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или опосредованно, при комбинировании указанных ингредиентов в указанных количествах. Под термином "фармацевтически приемлемый" понимается носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда принимающему его пациенту.

Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии и введении лекарственных препаратов. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.

Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на Патент США №6,451,339, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, геля для полости рта, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучих порошков и шипучих таблеток. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в патентах США №4256108; 4166452 и 4265874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.

Составы, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, полиэтиленгликолем (ПЭГ) с различным средним весом (ПЭГ400, ПЭГ4000) и определенными поверхностно-активными веществами, такими как кремофор или солютол, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно- или диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.

Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил парагидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрескожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.

Соединения по настоящему изобретению можно также соединять с носителем, представляющем собой подходящие полимеры, в качестве целенаправленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно соединять с носителем, относящимся к классу биоразлагаемых полимеров, которые можно применять для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например: полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению соединяют с полимером или полупроницаемым полимерным матриксом, сформованным в виде стента или стент-графта.

В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция имеет форму препарата для внутривенного введения.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит одно или больше дополнительных терапевтических средств.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из следующих: кортикостероиды, стероиды, иммунодепрессанты, агонисты иммуноглобулина G, ингибиторы дипептидил пептидазы IV, антагонисты рецептора лимфоцитарного функционального антигена, лиганды интерлейкина-2, ингибиторы лиганда интерлейкина-1 бета, ингибиторы альфа-субъединицы IL-2 рецептора, стимуляторы гена HGF, антагонисты IL-6, антагонисты IL-5, стимуляторы альфа-1-антитрипсина, антагонисты каннабиноидного рецептора, ингибиторы гистон деацетилазы, ингибиторы AKT протеинкиназы, CD20 ингибиторы, ингибиторы Abl тирозинкиназы, ингибиторы JAK тирозинкиназы, ингибиторы лиганда ФНО-альфа, модуляторы гемоглобина, антагонисты ФНО, ингибиторы протеасом, CD3 модуляторы, ингибиторы семейства Hsp 70, агонисты иммуноглобулина, CD30 антагонисты, антагонисты тубулина, агонисты сфингозин-1-фосфатного рецептора-1, ингибиторы лиганда фактора роста соединительной ткани, ингибиторы каспазы, лиганды адренокортикотропного гормона, ингибиторы Btk тирозинкиназы, ингибиторы компонента C1s системы комплемента, агонисты рецептора эритропоэтина, ингибиторы лиганда стимулятора B-лимфоцитов, ингибиторы циклин-зависимой киназы-2, стимуляторы гликопротеинового лиганда P-селектина 1, mTOR ингибиторы, ингибиторы фактора элонгации 2, ингибиторы молекулы клеточной адгезии, агонисты фактора XIII, ингибиторы кальциневрина, агонисты иммуноглобулина G1, ингибиторы инозинмонофосфат дегидрогеназы, ингибиторы компонента C1s системы комплемента, модуляторы тимидинкиназы, модуляторы белка цитотоксического Т-лимфоцита 4, антагонисты рецепторов ангиотензина II, модуляторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты рецептора 12А надсемейства ФНО, CD52 антагонисты, ингибиторы аденозиндеаминазы, ингибиторы дифференцировочного антигена CD6 Т-клеток, FGF-7 лиганды, ингибиторы дигидрооротат дегидрогеназы, антагонисты хемокинового рецептора CCR5, антагонисты хемокинового рецептора CCR2, ингибиторы тирозинкиназы Syk, антагонисты рецептора интерферона I типа, ингибиторы лиганда интерферона альфа, ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофагов, антагонисты интегрина альфа-V/бета-6, стимуляторы цистеинпротеазы, ингибиторы MAP-киназы p38, ингибиторы гена TP53, ингибиторы шигаподобного токсина I, стимуляторы фукозилтрансферазы 6, лиганды интерлейкина 22, антагонисты хемокинового рецептора CXCR1, антагонисты хемокинового рецептора CXCR4, ингибиторы гена IRS1, стимуляторы протеинкиназы C, ингибиторы протеинкиназы C альфа, CD74 антагонисты, антагонисты рецептора IIB иммуноглобулина гамма Fc, ингибиторы антигена CD7 Т-клеток, CD95 антагонисты, стимуляторы N-ацетилманнозаминкиназы, лиганды кардиотрофина-1, ингибиторы эластазы лейкоцитов, антагонисты рецептора лиганда CD40, модуляторы лиганда CD40, IL-17 антагонисты, TLR-2 антагонисты, ингибиторы маннансвязывающей лектин-ассоциированной сериновой протеазы-2 (MASP-2), ингибиторы фактора B, ингибиторы фактора D, и антагонисты рецептора Т клеток, и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из ингибиторов CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, триптофан 2,3-диоксигеназы (TDO) или индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), и агонистов OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING или CD40.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из модуляторов CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1 и ChemR23.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из кортикостероидов, стероидов, CD20 ингибиторов и иммунодепрессантов. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой иммунодепрессант. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой кортикостероид или стероид. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой CD20 ингибитор. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой кортикостероид или стероид и иммунодепрессант или CD20 ингибитор. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой кортикостероид или стероид и иммунодепрессант. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой кортикостероид или стероид и CD20 ингибитор.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из следующих: обинутузумаб, ритуксимаб, окрелизумаб, циклофосфамид, преднизон, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, кортизон ацетат, тиксокортол пивалат, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолоновый спирт, мометазон, амцинонид, будесонид, десонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, бетаметазон, бетаметазон натрия фосфат, дексаметазон, дексаметазон натрия фосфат, флуокортолон, гидрокортизон-17-валерат, галометазон, аклометазона дипропионат, беклометазон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупреднидена ацетат, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутепрат, циклесонид, предникарбат, GB-0998, иммугло, бегеломаб, алефацепт, альдеслейкин, гевокизумаб, даклизумаб, басиликсимаб, инолимомаб, беперминоген перплазмид, сирукумаб, тоцилизумаб, клазакизумаб, меполизумаб, финголимод, панобиностат, трицирибин, нилотиниб, иматиниб, тофацитиниб, момелотиниб, пефицитиниб, итацитиниб, инфликсимаб, PEG-bHb-CO, этанерцепт, иксазомиб, бортезомиб, муромонаб, отеликсизумаб, гусперимус, брентуксимаб ведотин, понесимод, KRP-203, FG-3019, эмрикасан, кортикотропин, ибрутиниб, цинрайз, конестат, метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бета, белимумаб, блисибимод, атацицепт, селициклиб, нейхулизумаб, эверолимус, сиролимус, денилейкин дифитокс, LMB-2, натализумаб, катридекаког, циклоспорин, такролимус, воклоспорин, канакинумаб, микофенолят, мизорибин, CE-1145, TK-DLI, абатацепт, белатацепт, олмесартан медоксомил, спарсентан, TXA-127, BIIB-023, алемтузумаб, пентостатин, итолизумаб, палифермин, лефлуномид, PRO-140, ценикривирок, фостаматиниб, анифролумаб, сифалимумаб, BAX-069, BG-00011, лосмапимод, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, репариксин, ладариксин, PTX-9908, аганирсен, APH-703, сотрастаурин, милатазумаб, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, кардиотрофин-1, типрелестат, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, дефибротид, помалидомид, тимоглобулин, лаквинимод, реместемцел-L, лошадиный гамма-глобулин, стемпейцел, LIV-гамма, Октагам 10%, t2c-001, 99mTc-сестамиби, Clairyg, Просорба, помалидомид, лаквинимод, теплизумаб, FCRx, солнатид, форалумаб, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, ирбесартан + пропагерманий, ApoCell, каннабидиол, RGI-2001, саратин, анти-CD3 бивалентное антитело-токсин дифтерии конъюгат, NOX-100 и LT-1951.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, Acthar геля, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, пембролизумаба, ниволумаба, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, CA-327 и CD4+CD25+ регуляторных T-клеток, и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой ритуксимаб или циклофосфамид. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой циклофосфамид. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой преднизон. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств представляют собой ритуксимаб или циклофосфамид и преднизон.

IV. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ, МОДУЛИРУЕМЫХ C5A

Соединения по настоящему изобретению можно применять для генерирования in vivo активных метаболитов, которые являются агонистами, (предпочтительно) антагонистами, частичными агонистами, обратными агонистами рецепторов C5a. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению можно применять для генерирования активных метаболитов, которые являются агонистами C5aR, для ингибирования связывания лиганда C5a рецептора (например, C5a) с рецептором C5a in vivo.

Предпочтительно, количество модулятора C5a рецептора, генерируемого из соединений по настоящему изобретению, контактирующего с рецептором, должно быть достаточным для ингибирования связывания C5a с рецептором C5a.

В другом варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут также применяться для лечения пациентов, страдающих от патологических состояний, чувствительных к модулированию рецептора C5a. При использовании в настоящем тексте, термин "лечение" охватывает как лечение, модифицирующее заболевание, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. до появления симптомов, для предотвращения, задержки или уменьшения степени тяжести симптомов) или терапевтическим (т.е. после появления симптомов, для уменьшения степени тяжести и/или длительности симптомов). При использовании в настоящем тексте, состояние считается «чувствительным к модулированию рецептора C5a», если модулирование активности рецептора C5a приводит к снижению ненормальной активности рецептора C5a. При использовании в настоящем тексте, термин "пациенты" включает приматов (в особенности людей), домашних животных-компаньонов (таких как собаки, кошки, лошади и т.п.) и сельскохозяйственных животных (таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.), где дозировки соответствуют описанным в настоящем тексте.

Состояния, которые можно лечить модулированием C5a

Аутоиммунные заболевания. Например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Гийена-Барре, панкреатит, волчаночный нефрит, волчаночный гломерулонефрит, псориаз, болезнь Крона, васкулит, синдром раздраженного кишечника, дерматомиозит, рассеянный склероз, бронхиальная астма, пемфигус, пемфигоид, склеродерма, тяжелая миастения, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, aHUS (атипичный гемолитико-уремический синдром), синдром Гудпасчера (и связанные с ним гломерулонефрит и легочное кровотечение), иммуноваскулит, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение пересаженных органов и т.п.

Воспалительные расстройства и родственные патологические состояния. Например, нейтропения, сепсис, септический шок, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), возрастная дегенерация желтого пятна (AMD, влажные и сухие формы), воспаление вследствие сильных ожогов, повреждение легких и ишемически-реперфузионное повреждение, остеоартрит, а также острый синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), синдром системной воспалительной реакции (SIRS), атопический дерматит, псориаз, хроническая уртикария и синдром полиорганной недостаточности (MODS). Также включены патологические осложнения, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом (включая диабетическую ретинопатию), волчаночная нефропатия, нефрит Хеймана, мембранный нефрит и другие формы гломерулонефрита, IgA-нефропатия, контактный сензитивный ответ и воспаление вследствие контакта крови с искусственными поверхностями, что может вызывать активацию комплемента, например, во время экстракорпорального кровообращения (например, во время гемодиализа или через аппарат для сердечно-легочной реанимации, например, в связи с сосудистой хирургией, такой как аортокоронарное шунтирование или замена сердечного клапана), или в связи с контактом с поверхностью других искусственных сосудов или контейнеров (например, устройство поддержки желудочка, аппарат «искусственное сердце», трубки для переливания, мешки для хранения крови, плазмаферез, тромбаферез и т.п.). Также включены заболевания, родственные ишемически-реперфузионному повреждению, такие как возникающие вследствие пересадки трансплантатов, включая пересадку солидных органов, и синдромы, такие как ишемически-реперфузионное повреждение, ишемический колит и ишемия сердца. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в лечении возрастной дегенерации желтого пятна (Hageman et al., P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).

Сердечно-сосудистые и церебро-сосудистые нарушения. Например, инфаркт миокарда, тромбоз коронарных артерий, закупорка сосудов, постоперационная реокклюзия сосудов, атеросклероз, травматическое повреждение центральной нервной системы и ишемическая болезнь сердца. В одном варианте осуществления, эффективное количество соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту, у которого есть риск развития инфаркта миокарда или тромбоза (например, у которого присутствуют один или больше признанных фактора риска для инфаркта миокарда или тромбоза, такие как (но не ограничиваясь только ими) ожирение, курение, высокое кровяное давление, гиперхолестеринемия, более ранние случаи или наследственные случаи инфаркта миокарда или тромбоза для снижения риска инфаркта миокарда или тромбоза.

Васкулитные заболевания. Васкулитные заболевания характеризуются воспалением сосудов. Инфильтрация лейкоцитов приводит к разрушению стенки сосудов, и считается, что активность комплемента играет важную роль в инициировании миграции лейкоцитов, а также в образующемся повреждении в сайте воспаления (Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Описанные в настоящей заявке соединения можно применять для лечения АНЦА-ассоциированного васкулита (васкулита, при котором в крови определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела). Описанные в настоящей заявке соединения можно применять для лечения лейкокластического васкулита, уртикарного васкулита, гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита, синдрома Черджа-Стросса, пурпуры Шенлейна-Геноха, узелкового периартериита, быстропрогрессирующего гломерулонефрита (RPGN), криоглобулинемии, гигантоклеточного артериита (ГКА), болезни Бехчета и синдрома дуги аорты.

ВИЧ-инфекция и СПИД - описанные в настоящей заявке модуляторы рецептора C5a можно применять для подавления ВИЧ-инфекции, замедления развития СПИД или снижения степени тяжести симптомов ВИЧ-инфекции и СПИД.

Нейродегенеративные нарушения и связанные с ними заболевания - В других аспектах, описанные в настоящей заявке антагонисты C5a можно применять для лечения болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и угасания когнитивной функции, связанных с операциями в условиях искусственного кровообращения и похожими процедурами.

Рак - Описанные в настоящем изобретении антагонисты C5a можно также применять для лечения рака и предраковых состояний у пациентов. Частные виды рака, которые можно лечить, включают (но не ограничиваются только ими) меланомы, рак легких, лимфомы, саркомы, карциномы и смешанные опухоли. Примеры состояний, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают: фибросаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеогенные саркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, синовиомы, мезотелиомы, менингиомы, лейкемии, лимфомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, меланомы, почечноклеточный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семиномы, эмбриональные карциномы, опухоль Вильма, плеоморфная аденома, папилломы клеток печени, аденома канальцев почек, цистаденомы, папилломы, аденомы, лейомиомы, рабдомиомы, гемангиомы, лимфангиомы, остеомы, хондромы, липомы и фибромы. В некоторых вариантах осуществления, заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из: глиобластома, опухоль пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, опухоль желчного пузыря, базально-клеточная карцинома, новообразования тимуса, рак щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечника, желудочная инфекция, карцинома из клеток Меркеля, опухоль нервной системы, фолликулярная лимфома, рак толстой кишки, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический и острый лейкоз, включая острую миелоцитарную лейкемию, хроническая миелоцитарная лейкемия, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественная миелома, опухоль яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиома, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (SCLC), плоскоклеточный NSCLC, рак толстой и прямой кишки, рак яичника, рак желудка, гепатоклеточная карцинома, панкреатическая карцинома, рак поджелудочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак головы или шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак ануса, рак яичка, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома вагины, карцинома вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, карцинома почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, опухоль позвоночного столба, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, плоскоклеточная карцинома, асбестоз и карцинома.

В другом варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении вызванной цисплатином нефротоксичности. В этом варианте осуществления, лечение описанными в настоящем изобретении соединениями может ослаблять нефротокосичность, вызванную цисплатиновой химиотерапией злокачественных опухолей (Hao Pan et al, Am J Physiol Renal Physiol, 296, F496-504, 2009).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сепсиса (и связанных с ним заболеваний), ХОЗЛ, ревматоидного артрита, волчаночного нефрита и рассеянного склероза.

В настоящем изобретении описан способ лечения человека, страдающего или подверженного заболеванию или расстройству, включающему патологическую активацию рецепторов C5a, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

В настоящем изобретении описан способ подавления опосредуемого рецептором C5a клеточного хемотаксиса, включающий контакт белых кровяных телец млекопитающего с модулирующим рецептор C5a количеством активного метаболита соединения по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство представляет собой воспалительное заболевание или расстройство, сердечно-сосудистое или цереброваскулярное расстройство, аутоиммунное заболевание или онкологическое заболевание или нарушение.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из: нейтропения, нейтрофилия, C3-гломерулопатия, C3-гломерулонефрит, болезнь плотного осадка, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, синдром Кавасаки, сепсис, септический шок, гемолитический уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт, воспалительная болезнь кишечника, хроническое обструктивное заболевание легких, воспаление, связанное с ожогами, повреждение легких, остеоартрит, атопический дерматит, хроническая уртикария, ишемически-реперфузионное повреждение, острый респираторный дистресс-синдром, синдром системной воспалительной реакции, синдром полиорганной недостаточности, увеит, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение пересаженных органов, инфаркт миокарда, тромбоз коронарных артерий, закупорка сосудов, постоперационная реокклюзия сосудов, атеросклероз, полипоидная хороидальная васкулопатия, травматическое повреждение центральной нервной системы, ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Гийена-Барре, панкреатит, волчаночный нефрит, волчаночный гломерулонефрит, псориаз, болезнь Крона, васкулит, АНЦА-ассоциированный васкулит, синдром раздраженного кишечника, дерматомиозит, рассеянный склероз, бронхиальная астма, пемфигус, пемфигоид, склеродерма, тяжелая миастения, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, иммуноваскулит, болезнь «трансплантат против хозяина», ночная пароксизмальная гемоглобинурия, синдром Шегрена, инсулинозависимый сахарный диабет, волчаночная нефропатия, нефрит Хеймана, мембранный нефрит, гломерулонефрит, IgA-нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, антифосфолипидный синдром, возрастная дегенерация желтого пятна; сухая возрастная дегенерация желтого пятна, влажная возрастная дегенерация желтого пятна, заболевание моторных нейронов, контактный сензитивный ответ, и воспаление, возникающее вследствие контакта крови с искусственными поверхностями.

В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из: нейтропения, нейтрофилия, C3-гломерулопатия, C3-гломерулонефрит, болезнь плотного осадка, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, синдром Кавасаки, гемолитический уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение пересаженных органов, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, волчаночный гломерулонефрит, васкулит, АНЦА-ассоциированный васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, иммуноваскулит, болезнь «трансплантат против хозяина», волчаночная нефропатия, нефрит Хеймана, мембранный нефрит, гломерулонефрит, IgA-нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит.

В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из: меланома, рак легких, лимфома, саркома, карцинома, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, мезотелиома, менингиома, лейкемия, лимфома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, почечноклеточный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильма, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, аденома канальцев почек, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома и фиброма. В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из глиобластома, опухоль пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, опухоль желчного пузыря, базально-клеточная карцинома, новообразования тимуса, рак щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечника, желудочная инфекция, карцинома из клеток Меркеля, опухоль нервной системы, фолликулярная лимфома, рак толстой кишки, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический и острый лейкоз, включая острую миелоцитарную лейкемию, хроническая миелоцитарная лейкемия, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественная миелома, опухоль яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиома, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких (SCLC), плоскоклеточный NSCLC, рак толстой и прямой кишки, рак яичника, рак желудка, гепатоклеточная карцинома, панкреатическая карцинома, рак поджелудочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак головы или шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак ануса, рак яичка, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома вагины, карцинома вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, карцинома почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, опухоль позвоночного столба, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, плоскоклеточная карцинома, асбестоз и карцинома.

В некоторых вариантах осуществления, способ лечения дополнительно включает введение человеку терапевтически эффективного количества одного или больше дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из следующих: кортикостероиды, стероиды, иммунодепрессанты, агонисты иммуноглобулина G, ингибиторы дипептидил пептидазы IV, антагонисты рецептора лимфоцитарного функционального антигена 3, лиганды интерлейкина-2, ингибиторы лиганда интерлейкина-1 бета, ингибиторы альфа-субъединицы IL-2 рецептора, стимуляторы гена HGF, IL-6 антагонисты, IL-5 антагонисты, стимуляторы альфа-1-антитрипсина, антагонисты каннабиноидного рецептора, ингибиторы гистон деацетилазы, ингибиторы AKT протеинкиназы, CD20 ингибиторы, ингибиторы Abl тирозинкиназы, ингибиторы JAK тирозинкиназы, ингибиторы лиганда ФНО-альфа, модуляторы гемоглобина, антагонисты ФНО, ингибиторы протеасом, CD3 модуляторы, ингибиторы семейства Hsp 70, агонисты иммуноглобулина, CD30 антагонисты, антагонисты тубулина, агонисты сфингозин-1-фосфатного рецептора-1, ингибиторы лиганда фактора роста соединительной ткани, ингибиторы каспазы, лиганды адренокортикотропного гормона, ингибиторы Btk тирозинкиназы, ингибиторы компонента C1s системы комплемента, агонисты рецептора эритропоэтина, ингибиторы лиганда стимулятора B-лимфоцитов, ингибиторы циклинзависимой киназы-2, стимуляторы гликопротеинового лиганда P-селектина 1, mTOR ингибиторы, ингибиторы фактора элонгации 2, ингибиторы молекулы клеточной адгезии, агонисты фактора XIII, ингибиторы кальциневрина, агонисты иммуноглобулина G1, ингибиторы инозинмонофосфат дегидрогеназы, ингибиторы компонента C1s системы комплемента, модуляторы тимидинкиназы, модуляторы белка цитотоксического Т-лимфоцита 4, антагонисты рецепторов ангиотензина II, модуляторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты рецептора 12А надсемейства ФНО, CD52 антагонисты, ингибиторы аденозиндеаминазы, ингибиторы дифференцировочного антигена CD6 Т-клеток, FGF-7 лиганды, ингибиторы дигидрооротат дегидрогеназы, антагонисты хемокинового рецептора CCR5, антагонисты хемокинового рецептора CCR2, ингибиторы тирозинкиназы Syk, антагонисты рецептора интерферона I типа, ингибиторы лиганда интерферона альфа, ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофагов, антагонисты интегрина альфа-V/бета-6, стимуляторы цистеинпротеазы, ингибиторы MAP-киназы p38, ингибиторы гена TP53, ингибиторы шигаподобного токсина I, стимуляторы фукозилтрансферазы 6, лиганды интерлейкина 22, антагонисты хемокинового рецептора CXCR1, антагонисты хемокинового рецептора CXCR4, ингибиторы гена IRS1, стимуляторы протеинкиназы C, ингибиторы протеинкиназы C альфа, CD74 антагонисты, антагонисты рецептора IIB иммуноглобулина гамма Fc, ингибиторы антигена CD7 Т-клеток, CD95 антагонисты, стимуляторы N-ацетилманнозаминкиназы, лиганды кардиотрофина-1, ингибиторы эластазы лейкоцитов, антагонисты рецептора лиганда CD40, модуляторы лиганда CD40, IL-17 антагонисты, TLR-2 антагонисты, и антагонисты рецептора Т клеток, и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из ингибиторов маннансвязывающей лектин-ассоциированной сериновой протеазы-2 (MASP-2), ингибиторов фактора B, ингибиторов фактора D.

В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из следующих: обинутузумаб, ритуксимаб, окрелизумаб, циклофосфамид, преднизон, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, кортизон ацетат, тиксокортол пивалат, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолоновый спирт, мометазон, амцинонид, будесонид, десонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, бетаметазон, бетаметазон натрия фосфат, дексаметазон, дексаметазон натрия фосфат, флуокортолон, гидрокортизон-17-валерат, галометазон, аклометазона дипропионат, беклометазон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупреднидена ацетат, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутепрат, циклесонид и предникарбат, GB-0998, иммугло, бегеломаб, алефацепт, альдеслейкин, гевокизумаб, даклизумаб, басиликсимаб, инолимомаб, беперминоген перплазмид, сирукумаб, тоцилизумаб, клазакизумаб, меполизумаб, финголимод, панобиностат, трицирибин, нилотиниб, иматиниб, тофацитиниб, момелотиниб, пефицитиниб, итацитиниб, инфликсимаб, PEG-bHb-CO, этанерцепт, иксазомиб, бортезомиб, муромонаб, отеликсизумаб, гусперимус, брентуксимаб ведотин, понесимод, KRP-203, FG-3019, эмрикасан, кортикотропин, ибрутиниб, цинрайз, конестат, метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бета, белимумаб, блисибимод, атацицепт, селициклиб, нейхулизумаб, эверолимус, сиролимус, денилейкин дифитокс, LMB-2, натализумаб, катридекаког, циклоспорин, такролимус, воклоспорин, канакинумаб, микофенолят, мизорибин, CE-1145, TK-DLI, абатацепт, белатацепт, олмесартан медоксомил, спарсентан, TXA-127, BIIB-023, алемтузумаб, пентостатин, итолизумаб, палифермин, лефлуномид, PRO-140, ценикривирок, фостаматиниб, анифролумаб, сифалимумаб, BAX-069, BG-00011, лосмапимод, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, репариксин, ладариксин, PTX-9908, аганирсен, APH-703, сотрастаурин, милатазумаб, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, кардиотрофин-1, типрелестат, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, дефибротид, помалидомид, тимоглобулин, лаквинимод, реместемцел-L, лошадиный гамма-глобулин, стемпейцел, LIV-гамма, Октагам 10%, t2c-001, 99mTc-сестамиби, Clairyg, Просорба, помалидомид, лаквинимод, теплизумаб, FCRx, солнатид, форалумаб, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, ирбесартан + пропагерманий, ApoCell, каннабидиол, RGI-2001, саратин, анти-CD3 бивалентное антитело-токсин дифтерии конъюгат, NOX-100 и LT-1951. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из: OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, Acthar гель, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, пембролизумаб, ниволумаб, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, дурвалумаб, атезолизумаб, авелумаб, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, CA-327 и CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки и их комбинации.

Методы лечения, описанные в настоящем изобретении, включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. Подходящие пациенты включают пациентов, страдающих заболеванием или расстройством или подверженных (т.е. профилактическое лечение) заболеванию или расстройству, указанным в настоящем тексте. Типичные пациенты для описанного в настоящем изобретении лечения включают млекопитающих, в частности приматов, в особенности людей. Другие подходящие пациенты включают домашних животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, лошади и т.п., или сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.

В целом, описанные в настоящем изобретении способы лечения включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления, соединение (соединения) по настоящему изобретению вводят пациенту (например, человеку) внутривенно, перорально или местно. В предпочтительном варианте осуществления, соединение (соединения) по настоящему изобретению предпочтительно вводят пациенту (например, человеку) внутривенно. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для модулирования активности рецептора C5a, и/или количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов у пациента. Предпочтительно, вводимое количество достаточно для создания в плазме крови концентрации активного метаболита, достаточно высокой для детектируемого ингибирования хемотаксиса белых кровяных телец (например, нейтрофилов) in vitro. Режимы лечения могут варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению; для лечения большинства нарушений, предпочтительная частота введения составляет 4 раза в сутки или меньше. В целом, прием 2 раза в сутки более предпочтителен, и особенно предпочтительно введение 1 раз в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки и режим введения для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту) и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, а также мнение лечащего врача. В целом, предпочтительно применение минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективной терапии. За терапевтической эффективностью для пациентов можно следить с помощью медицинских или ветеринарных критериев, подходящих для конкретного состояния, подвергающегося лечению.

Дозировки порядка от примерно 0,1 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в сутки могут применяться в лечении или профилактики состояний, включающих патогенную активность C5a (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на человека в сутки). Количество соединения по настоящему изобретению, которое можно комбинировать с носителями для производства однократной дозированной формы, варьируется в зависимости от конкретного пациента, подвергающегося лечению, и от применяемого способа введения. Дозированные готовые формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества. Для соединений, которые вводят перорально, чрескожно, внутривенно, внутримышечно или подкожно, предпочтительно, чтобы вводилось достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 5 нг (нанограмм)/мл до 10 мкг (микрограмм)/мл плазмы крови, более предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 20 нг/мл до 1 мкг/мл плазмы крови, наиболее предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 50 нг/мл до 200 нг/мл плазмы крови. Для прямого введения в синовиальную оболочку (для лечения артрита), следует вводить достаточное количество соединения для локального достижения примерно 1 микромолярной концентрации.

Частота введения также может варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению. Однако, для лечения большинства заболеваний предпочтителен режим введения 4 раза в сутки, три раза в сутки или меньше, при этом особенно предпочтителен режим введения один раз в сутки или 2 раза в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту), степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, и другие факторы, включая мнение лечащего врача.

Наборы и упаковки

Термины "набор" и "фармацевтический набор" относятся к продаваемому набору или упаковке, содержащим, в одном или больше подходящих контейнерах, одну или больше фармацевтических композиций и инструкции по их применению. В одном варианте осуществления, описаны наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и инструкции по их применению. В одном варианте осуществления, описаны наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или больше (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя, или от одного до трех) дополнительными терапевтическими средствами, и инструкции по их применению.

В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению вводят в состав дозированных форм для однократного приема, которые упакованы в единую упаковку. Единая упаковка включает (но не ограничивается только ими) флакон, флакон с защитой от детей, ампулу и тубу. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению и, необязательно, дополнительные терапевтические средства, вводят в состав дозированных форм для однократного приема, и каждая однократная дозированная форма индивидуально упакована в отдельную упаковку. Такие индивидуально упакованные однократные дозированные формы могут содержать фармацевтическую композицию в любой форме, включая (но не ограничиваясь только ими) жидкую форму, твердую форму, порошковую форму, форму гранулята, шипучего порошка или таблетки, твердых или мягких капсул, эмульсий, суспензий, сиропа, суппозиториев, таблетки, пастилок, таблеток для рассасывания, раствора, буккального пластыря, тонкой пленки, орального геля, жевательной таблетки, жевательной резинки и одноразовых шприцов. Такие индивидуально упакованные однократные дозированные формы можно комбинировать в упаковке, изготовленной из одного или больше из следующих материалов: бумага, тонкий картон, картон, металлическая фольга и пластиковая фольга, например блистерная упаковка. Одну или больше дозированных форм можно вводить один или несколько раз в сутки. Одну или больше дозированных форм можно вводить три раза в сутки. Одну или больше дозированных форм можно вводить два раза в сутки. Одну или больше дозированных форм можно вводить в первый день, и одну или больше дозированных форм можно вводить в последующие дни.

V. Примеры

Приведенные далее примеры призваны иллюстрировать, но не ограничивать настоящее изобретение.

Реагенты и растворители, использовавшиеся в примерах, можно получить из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). ¹H-ЯМР спектры записывали на ЯМР спектрометре Varian Mercury с рабочей частотой 400 МГц. Значения пиков приведены относительно ТМС и записаны в следующем порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квадруплет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии приведены в виде соотношения массы к заряду, затем указана относительная интенсивность каждого иона (в скобках). В примерах приведено одно значение m/e для иона M+H (или, если указано, M-H), содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях изотопное распределение соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектральный анализ методом ионизации электроспрея (ESI) проводили на масс-спектрометре Hewlett-Packard MSD с применением ВЭЖХ HP1100. Обычно аналит растворяли в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл, и 1 микролитр раствора вводили с растворителем в масс-спектрометр, со сканированием в диапазоне от 100 до 1500 дальтон. Все соединения можно анализировать в режиме регистрации ESI положительно заряженных ионов, используя в качестве растворителя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты. Описанные ниже соединения можно также анализировать в режиме регистрации ESI отрицательно заряженных ионов, используя в качестве растворителя 2 мМ раствор NH₄OAc в смеси ацетонитрил/вода.

Следующие сокращения применяются в примерах и в тексте настоящего описания:

EtOH: Этанол

EtONa: Этоксид натрия

ТГФ: Тетрагидрофуран

ТСХ: Тонкослойная хроматография

MeOH: Метанол

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать как описано ниже, используя разнообразные реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что могут применяться альтернативные способы синтеза целевых соединений по настоящему изобретению, и что описанные в тексте настоящей заявки подходы не являются исчерпывающими, но дают широко применимые и практичные подходы к синтезу интересующих соединений.

Некоторые молекулы, описанные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты указанных соединений входят в объем настоящего изобретения.

Подробное описание экспериментальных методик, применяющихся для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, приводят к молекулам, которые описаны посредством идентифицирующих их физических параметров, а также структурных изображений.

Квалифицированному специалисту будет также понятно, что в стандартной обработке реакционных смесей в органической химии часто применяются кислоты и основания. В ходе описанных в настоящем патенте экспериментальных методик иногда образуются соли материнских соединений, если эти соединения обладают необходимой кислотностью или основностью.

Пример 1. Синтез (2R,3S)-2-[4-[циклопентил-[2-(диметиламино)ацетил]амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида

Стадия a: В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,2 мл, 0,26 ммоль) и 2-хлорацетилхлорид (100 мкл, 0,34 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции, реакционную смесь разбавляли добавлением дихлорметана, промывали 1 н. раствором HCl, и затем насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали напрямую в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b: Сырой продукт из описанной выше реакции растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и H₂O (1 мл), затем добавляли K₂CO₃ (50 мг, 0,36 ммоль) и 1 M растворе диметиламина в ТГФ (0,6 мл, 0,6 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем 60°C в течение 2 ч. После окончания реакции разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (сначала 10-100% этилацетат/гексан и затем 0-15% MeOH/EtOAc), получая (2R,3S)-2-[4-[циклопентил-[2-(диметиламино)ацетил]амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₇H₄₂F₄N₄O₃[M + H]⁺ 667,3, найдено 667,8.

Пример 2. Синтез (2R,3S)-2-[4-[(2-аминоацетил)-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида

Такая же методика, как в примере 1, за исключением того, что NH₄OH применяли вместо диметиламина на стадии b. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (сначала 10-100% этилацетат/гексан и затем 0-15% MeOH/EtOAc), получая (2R,3S)-2-[4-[(2-аминоацетил)-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₅H₃₈F₄N₄O₃[M + H]⁺ 638,3, найдено 638,8.

Пример 3. Синтез 2-[[[N-циклопентил-4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]анилино]-гидрокси-фосфорил]амино]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты

Стадия a: В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (1,0 г, 1,78 ммоль) в триэтиламине (3,0 мл) добавляли POCl₃ (2,61 г, 17,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 36 ч. После окончания реакции, смесь гасили людом при 0°С, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (5-60% этилацетат/гексан), получая (2R,3S)-2-[4-[циклопентил(дихлорфосфорил)-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-пиперидин-3-карбоксамид, целевой продукт. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄Cl₂F₄N₃O₃P [M+H]⁺ 698,1, найдено 698,6.

Стадия b: В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-[циклопентил(дихлорфосфорил) амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (250 мг, 0,36 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли метил (2S)-2-амино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноат (216 мг, 0,89 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (231 мг, 1,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции добавляли воду (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан), получая свободную кислоту, к которой затем добавляли 1 н. раствор NaOH (1 экв.) и лиофилизовывали, получая 2-[[[N-циклопентил-4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]анилино]-гидрокси-фосфорил]амино]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропановую кислоту. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₉H₄₃F₄N₆O₆P [M+H]⁺ 799,3, найдено 799,7.

Пример 4. Синтез N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]-(2-метилпропаноилокси) фосфонамидной кислоты

В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-[циклопентил(дихлорфосфорил)амино] фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,28 ммоль, см. пример 3) в этилацетате (4 мл) добавляли натриевую соль изомасляной кислоты (85 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции, добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl, экстрагировали этилацетатом, упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/CH₂Cl₂), получая N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3 (трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]-(2-метилпропаноилокси) фосфонамидную кислоту. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₇H₄₂F₄N₃O₆P [M+H]⁺ 732,3, найдено 732,3.

Пример 5. Синтез (2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-аминоацетил)амино]ацетил]-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида

(2R,3S)-2-[4-[(2-Аминоацетил)-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид (200 мг, 0,31 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусную кислоту (82 мг, 0,46 ммоль), EDCI (118 мг, 0,62 ммоль), HOBT (71 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (99 мг, 0,77 ммоль) добавляли в виалу с ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. После окончания реакции, реакционную смесь разбавляли добавлением этилацетата, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). Целевое вещество затем растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли 2 н. раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре на 2 часа. После окончания реакции, растворитель удаляли и остаток разбавляли добавлением дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/CH₂Cl₂), получая (2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-аминоацетил)амино]ацетил]-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₇H₄₁F₄N₅O₄ [M+H]⁺ 696,3, найдено 696,7.

Пример 6. Синтез (2R,3S)-2-[4-[циклопентил-[2-[[(2S)-2,5-диаминопентаноил]амино] ацетил]амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил] пиперидин-3-карбоксамида дигидрохлорида

(2R,3S)-2-[4-[(2-Аминоацетил)-циклопентил-амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид (250 мг, 0,39 ммоль), (2S)-2,5-бис(трет-бутоксикарбониламино)пентановую кислоту (309 мг, 0,59 ммоль), EDCI (150 мг, 0,78 ммоль), HOBT (90 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (151 мг, 1,17 ммоль) добавляли в виалу с ДМФА (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. После окончания реакции разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (сначала 10-100% EtOAc/гексан, затем 0-20% MeOH/CH₂Cl₂). Полученный продукт затем растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли 2 н. раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре на 2 часа. После окончания реакции растворитель удаляли, и остаток растирали в CH₃CN, получая (2R,3S)-2-[4-[циклопентил-[2-[[(2S)-2,5-диаминопентаноил]амино]ацетил]амино]фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид дигидрохлорид. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₀H₄₈F₄N₆O₄ [M+H]⁺ 752,4, найдено 752,4.

Пример 7. Синтез [циклопентил-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамоил]оксиметил (2S)-2-амино-3-метил-бутаноата

Стадия a: В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (3,0 г, 5,15 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) добавляли DIPEA (997 мг, 7072 ммоль) и хлорметил хлорформиат (791 мг, 6,02 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали 2 часа. После окончания реакции, смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и получали сырой продукт хлорметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамат (3,5 г, выход: 100%). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₅H₃₆ClF₄N₃O₄ [M+H]⁺ 674,2, найдено 674,5.

Стадия b: В перемешиваемый раствор хлорметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамата (450 мг, 0,67 ммоль) в безводном ТГФ (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли аддукт, полученный из (2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метил-бутановой кислоты (251 мг, 1 ммоль) и тетрабутиламмония гидроксида (260 мг, 1 ммоль) перемешиванием и лиофилизацией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 48 часов. После окончания реакции, смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и очищали методом хроматографии на силикагеле (10-50% этилацетат/гексан), получая целевой промежуточный продукт. Его затем гидрировали в метаноле с применением палладия на угле в качестве катализатора, получая целевой продукт, [циклопентил-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамоил]оксиметил (2S)-2-амино-3-метил-бутаноат. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₀H₄₆F₄N₄O₆[M+H]⁺ 755,3, найдено 755,5.

Пример 8. Синтез (4-фосфонооксифенил)метил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил] карбамата

Стадия a: В перемешиваемый раствор диэтил [4-(гидроксиметил)фенил]фосфата (0,3 г, 1,14 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) добавляли трифосген (0,67 г, 2,29 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли и сушили в вакууме в течение 30 минут. Полученный остаток использовали напрямую в следующей стадии.

Стадия b: Полученный как описано выше остаток добавляли в раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (0,66 г, 1,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (598 мг, 4,63 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции, смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (20-100% этилацетат/гексан), получая целевой промежуточный продукт. Этот промежуточный продукт (80 мг) затем растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли бромтриметилсилан (84 мг, 0,55 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции, реакционную смесь упаривали досуха и очищали методом препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода с 0,1% ТФУК), получая (4-фосфонооксифенил) метил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамат. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₁H₄₂F₄N₃O₈P [M+H]⁺ 812,3, найдено 812,4.

Пример 9. Синтез динатриевой соли фосфонооксиметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил] фенил]карбамата

Стадия a. В перемешиваемый раствор дибензилоксифосфорилоксиметил хлорформиата (526 мг, (~60% чистота, 1,05 г, получен как описано в WO 2014/193696), 1,42 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли DIPEA (1,3 мл, 7,1 ммоль) при 0°C. Затем раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (826 мг, 1,42 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C. Полученную смесь перемешивали 2 часа. После окончания реакции, реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Mg₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc/гексан), получая целевой продукт дибензилоксифосфорилоксиметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамат. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₉H₅₀F₄N₃O₈P [M+H]⁺ 916,6, найдено 916,6.

Стадия b. В раствор дибензилоксифосфорилоксиметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамата (690 мг, 0,75 ммоль) в этилацетате (15 мл) добавляли палладий на угле (2 г, 10 вес.%), гидрировали под давлением 60 фунт/кв. дюйм 20 минут, фильтровали через целит, промывали смесью 1:1 EtOAc/MeOH (15 мл), упаривали досуха. Остаток растворяли в MeOH и добавляли 1 M раствор NaOMe (1,57 мл, 1,57 ммоль). Полученную смесь упаривали в вакууме досуха и добавляли диэтиловый эфир, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, получая динатриевую соль фосфонооксиметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамат, MS: (ES) m/z вычислено для C₃₅H₃₈F₄N₃O₈P [M+H]⁺ 736,6, найдено 736,6.

Пример 10. Синтез натриевой соли (E)-4-[[циклопентил-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамоил]оксиметокси]-4-оксо-бут-2-еновой кислоты

Стадия a. В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (1 г, 1,72 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлорметил хлорформиат (155 мкл, 1,72 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (392 мкл, 2,58 ммоль) при 0°C в течение 1 ч. После окончания реакции, растворитель удаляли и получали хлорметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамат.

Стадия b. В раствор хлорметил N-циклопентил-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамата (200 мг, 0,297 ммоль) и тетрабутиламмониевой соли фумаровой кислоты (106 мг, 0,297 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли тетрабутиламмония иодид (22 мг, 0,06 ммоль) в ДМФА при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом, промывали 0,1 M HCl, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Остаток от упаривания очищали методом хроматографии на силикагеле с 5-10% MeOH/CH₂Cl₂. Полученный продукт превращали в натриевую соль посредством разбавления с CH₃CN (0,6 мл)/H₂O (0,4 мл) и добавления 0,1M NaOH (213 мкл, 1 экв.). Лиофилизовывали и получали натриевую соль (E)-4-[[циклопентил-[4-[(2R,3S)-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-3-[[4-метил-3-(трифторметил)фенил]карбамоил]-2-пиперидил]фенил]карбамоил]оксиметокси]-4-оксо-бут-2-еновую кислоту. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₉H₃₈F₄N₃O₈ [M+H]⁺ 754,2, найдено 754,7.

Пример 11. Синтез динатриевой соли [N-[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]-4-метил-3-(трифторметил)анилино]метил дигидрофосфата

В суспензию (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (1,99 г, 3,42 ммоль) и параформальдегида (308 мг, 10,26 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли хлортриметилсилан (20 мл, 157,58 ммоль) и нагревали до 70°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли тетрабутиламмония дигидрофосфат (3,7 г, 10,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа, затем добавляли гидроксид аммония (5 мл), воду (20 мл) и CH₂Cl₂ (30 мл). Органический слой упаривали в вакууме и сначала очищали методом хроматографии на силикагеле (3-60% (MeOH:NH₄OH 4:1/об.)/CH₂Cl₂). Затем очищали методом препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода с 0,1% NH₄HCO₃/ACN). Целевые фракции объединяли и упаривали в вакууме. В остаток затем добавляли 2 мл H₂O, 1 мл CH₃CN и 1 н. NaOH (137 мкл, 2 экв.), лиофилизовывали и получали динатриевую соль [N-[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]-4-метил-3-(трифторметил)анилино]метил дигидрофосфата, MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₈F₄N₃O₆P [M+H]⁺ 692,2, найдено 692,6.

Пример 12. Синтез [N-[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]-4-метил-3-(трифторметил)анилино]фосфоновой кислоты

В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (291 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°C добавляли LHMDS (72 мкл, 0,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. 1-[хлор(этокси)фосфорил]оксиэтан (72 мкл, 0,50 ммоль) добавляли и медленно нагревали до комнатной температуры. По окончании реакции, смесь разбавляли добавлением этилацетата, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан), получая 60 мг целевого промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли TMSBr (0,2 мл) при 0°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем упаривали в вакууме и очищали методом препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода с 0,1% ТФУК), получая [N-[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]-4-метил-3-(трифторметил)анилино]фосфоновую кислоту. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆F₄N₃O₅P [M+H]⁺ 662,3, найдено 662,3.

Пример 13. Синтез ([4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-[(2-аминоацетил)амино]ацетата

(2R,3S)-2-[4-(Циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид (220 мг, 0,37 ммоль), 2-[[2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]амино]уксусную кислоту (213 мг, 0,92 ммоль), HATU (210 мг, 0,55 ммоль) и DIPEA (95 мг, 0,74 ммоль) добавляли в виалу с ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 24 ч. После окончания реакции, реакционную смесь разбавляли добавлением этилацетата, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Остаток затем растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли 2 н. раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре на 2 часа. После окончания реакции, растворитель удаляли, остаток разбавляли добавлением дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/CH₂Cl₂), получая ([4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-[(2-аминоацетил)амино]ацетат. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₇H₄₁F₄N₅O₅ [M+H]⁺ 712,3, найдено 712,7.

Пример 14. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-[[(2S)-2-амино-3-метил-бутаноил]амино]ацетата

(2R,3S)-2-[4-(Циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид (200 мг, 0,33 ммоль), 2-[[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-бутаноил]амино]уксусную кислоту (138 мг, 0,50 ммоль), HATU (190 мг, 0,50 ммоль) и DIPEA (108 мг, 0,84 ммоль) добавляли в виалу с ДМФА (2,0 мл). По такой же методике, как в примере 1, получали продукт [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-[[(2S)-2-амино-3-метил-бутаноил]амино]ацетат. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₀H₄₇F₄N₅O₅ [M+H]⁺ 754,3, найдено 754,8.

Пример 15. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил (2S)-2-[(2-аминоацетил)амино]-3-метил-бутаноата

(2R,3S)-2-[4-(Циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид (250 мг, 0,42 ммоль), (2S)-2-[[2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]амино]-3-метил-бутановую кислоту (172 мг, 0,62 ммоль), EDCI (160 мг, 0,83 ммоль), HOBT (96 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (108 мг, 0,83 ммоль) добавляли в виалу с ДМФА (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. После окончания реакции разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (сначала 10-100% EtOAc/гексан, затем 0-20% MeOH/CH₂Cl₂). Полученный продукт затем растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли 2 н. раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре на 2 часа. После окончания реакции, смесь разбавляли добавлением дихлорметана и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/CH₂Cl₂), получая продукт [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил (2S)-2-[(2-аминоацетил)амино]-3-метил-бутаноат. MS: (ES) m/z вычислено для C₄₀H₄₇F₄N₅O₅ [M+H]⁺ 754,3, найдено 754,8.

Пример 16. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил (2S)-2-[[(2S)-2-амино-3-метил-бутаноил]амино]-3-метил-бутаноата

Пример 17. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил (2R)-2-амино-3-метил-бутаноата

Пример 18. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил (2S)-2-аминопропаноата

Пример 19. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-(диметиламино)ацетата

Пример 20. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-аминоацетата

В перемешиваемый раствор (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (88 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляли HATU (190 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламин (129 мкл, 0,92 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-90% EtOAc/гексан), получая 110 мг целевого промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл) и добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (2 мл) при комнатной температуре на 45 минут. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, и экстрагировали этилацетатом. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH/EtOAc), получая [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 2-аминоацетат, MS: (ES) m/z вычислено для C₃₅H₃₈F₄N₄O₄ [M+H]⁺ 655,3, найдено 655,3.

Пример 21. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил дигидрофосфата

В перемешиваемую смесь (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) и фосфорной кислоты (100 мг, 1 ммоль) добавляли 2,2,2-трихлорацетонитрил (720 мг, 5 ммоль) и триэтиламин (280 мкл, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Затем смесь гасили 1%-ным раствором ТФУК/H₂O и экстрагировали смесью ⁱPrOH/CHCl₃ (1:3). Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с градиентом 0-60% (10%HOAc/MeOH)/CH₂Cl₂, получая [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил дигидрофосфат, MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆F₄N₃O₆P [M+H]⁺ 678,3, найдено 678,3.

Пример 22. Синтез Динатриевая соль [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил] метоксиметил дигидрофосфата

В перемешиваемую суспензию (2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)-N-[4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида (598 мг, 1,0 ммоль) и параформальдегида (120 мг, 4,0 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли хлортриметилсилан (8 мл) и фосфорную кислоту (1,0 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов и затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в CH₃CN (5 мл) и добавляли 85% раствор H₃PO₄ в воде (1,2 мл), DIPEA (5,2 мл) в CH₃CN (15 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь упаривали в вакууме. В остаток добавляли воду (30 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой (10 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученное твердое вещество затем промывали смесью 1:1 EtOAc-Et₂O (20 мл) чтобы удалить неполярные примеси. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода с 0,1% Et₃N), получая продукт в виде дитриметиламиновой соли, к которой добавляли 0,1 M NaOH (11,7 мл) и CH₃CN (12 мл) и лиофилизовывали, получая динатриевую соль [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метоксиметил дигидрофосфата, MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₈F₄N₃O₇P [M+H]⁺ 708,2, найдено 708,2.

Пример 23. Синтез [4-[[(2R,3S)-2-[4-(циклопентиламино)фенил]-1-(2-фтор-6-метил-бензоил)пиперидин-3-карбонил]амино]-2-(трифторметил)фенил]метил 3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензоат

Пример 24. Растворимость соединений:

Растворимость перечисленных ниже соединений определяли путем добавления указанного арбитражного количества соединения к 1 мл воды Milli-Q при комнатной температуре и осмотра невооруженным глазом после встряхивания пробирки. Эксперименты, в которых невооруженным глазом не были видны отчетливые частички, считались прозрачными растворами. Важно отметить, что указанная растворимость не является максимальной растворимостью соединений в воде.

Пример Соединение №	Структура	Растворимость в H₂O
1	(HCl соль)	>10 мг/мл
2	(HCl соль)	>5 мг/мл
9	(ди Na соль)	>10 мг/мл
3	(HCl соль)	5 мг/мл
4	(Na соль)	1 мг/мл
10	(Na соль)	1 мг/мл
5	(HCl соль)	10 мг/мл
11	(ди Na соль)	>5 мг/мл
6	(HCl соль)	5 мг/мл
7	(HCl соль)	1-2 мг/мл
8	(ди Na соль)	1 мг/мл

Соединение Id	Структура	Растворимость в H₂O
20		>10 мг/мл
22		15 мг/мл
13		10 мг/мл
14		5 мг/мл
15		5 мг/мл
16		5 мг/мл
17		4 мг/мл
23		>1 мг/мл
18		>5 мг/мл

Растворимость первого соединения в приведенной ниже таблице определяли по следующей методике. Насыщенные растворы соединения в буферном растворе с рН=7 оставляли на ночь при комнатной температуре (25°C), затем центрифугировали. Надосадочные растворы отделяли и определяли содержание вещества. Растворимость: 0,053 мкг/мл.

Растворимость первого соединения в приведенной ниже таблице определяли по следующей методике. Насыщенные растворы соединения были свежеприготовленными путем добавления 1мл деионизованной воды к 0,8 мг порошка соединения. После встряхивания при комнатной температуре в течение 3 часов, образцы центрифугировали при 14000 об/мин по 15 минут два раза. Надосадочные растворы отделяли и определяли содержание вещества методом LC-MS. Растворимость: 1,2±0,2 мкг/мл (среднее для четырех повторов).

Структура	*средняя растворимость в воде (мкг/мл)
Действующее вещество 1.172 из WO 2010/075257	0,053
	1,2

Пример 25. Внутривенная инъекция крысам

Самцов крыс весом от 0,22 до 0,25 кг покупали в Charles River Laboratories (Hollister, CA) и давали время на акклиматизацию перед экспериментом. Все соединения готовили в виде растворов и вводили животным внутривенно. Препарат соединения из примера 11 готовили в стерильной воде, и каждому животному вводили 1 мл/кг. Препарат соединения из примера 22 готовили в 0,9%-ном нормальном физрастворе, и каждому животному вводили 1 мл/кг. Брали образцы крови (0,2 мл) из яремной вены или пункцией сердца (только для конечной точки): перед введением, затем через 2, 5, 10, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после внутривенного введения. Образцы крови отбирали в охлажденные полипропиленовые пробирки, содержащие натриевую соль ЭДТА в качестве антикоагулянта, отделяли плазму центрифугированием (центрифуга Eppendorf Centrifuge 5417R) при 10000 об/мин и 4°C в течение 6 минут, и хранили при -20°C до проведения анализа.

Образцы плазмы (50 мкл) экстрагировали с помощью 150 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, на линейном шейкере в течение 10 минут и затем центрифугировали при 3700 g в течение 10 минут при 4°C (центрифуга Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). 100 мкл результирующего надосадочного раствора переносили в новый планшет и смешивали с 100 мкл 0,1%-ной муравьиной кислоты в воде для анализа методом LC-MS/MS. Как проиллюстрировано на Фиг. 1 и 2, значительные количества действующих лекарственных веществ высвобождались после внутривенного введения обоих соединений самцам крыс.

1. Соединение, имеющее формулу (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ выбран из группы, состоящей из H,

R² выбран из группы, состоящей из H,

R³ представляет собой H, или ;

где два из R¹, R² и R³ представляют собой H, и один из R¹, R² и R³ отличается от H.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой .

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой .

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой или .

7. Соединение по п. 1 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой .

8. Соединение по любому из пп. 1 или 6, 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой .

9. Соединение по любому из пп. 1 или 6-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой .

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из группы, состоящей из: