Кристаллические формы промежуточного соединения позаконазола и способ получения аморфного позаконазола

Авторы патента:

ЧАРЮЛУ Палле Венката Рагхавендра (IN)

ГОУДА Дхаршан Джаккали Чандре (IN)

РАДЖМАХЕНДРА Шанмугхасами (IN)

РАМАН Маникандан (IN)

C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

Владельцы патента RU 2750898:

БИОКОН ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к однореакторному способу получения аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]-фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она формулы (IV) (позаконазол), который включает a) обработку 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она формулы (III) концентрированной соляной кислотой и перемешивание реакционной смеси при температуре 55-70°C, b) охлаждение реакционной смеси и внесение галогенированного углеводородного растворителя, c) разделение слоев, d) внесение галогенированного углеводородного растворителя в водный слой и доведение pH до 8-12, e) частичное концентрирование органического слоя и возможное внесение в реакционную смесь растворителя - алифатического кетона, f) смешивание реакционной смеси стадии e) и алифатического углеводородного растворителя при температуре 10-25°C и g) фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением аморфного соединения формулы IV, где 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он формулы (III) представляет собой кристаллическую В-3 форму, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг.3. Изобретение также относится к кристаллической форме В-3 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она формулы (III), которая является промежуточным продуктом для получения аморфного позаконазола, и способу ее получения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 ил., 9 пр.

Родственная заявка

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии под номером 5080/СНЕ/2015, поданной 23 сентября 2015, и заявки под номером 6013/СНЕ/2015, поданной 06 ноября 2015, которые включены в содержание настоящего документа посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам промежуточного продукта позаконазола и способу получения позаконазола посредством этих форм. В частности, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам промежуточного продукта позаконазола и способам получения новых кристаллических форм промежуточного продукта позаконазола, представленного следующей структурной формулой:

который представляет собой ключевой промежуточный продукт в производстве позаконазола. Позаконазол, известный под торговым названием NOXAFIL, представляет собой триазольный противогрибковый агент, показанный для профилактики инвазивной инфекции Aspergillus и Candida у пациентов в возрасте 13 лет и старше, которые имеют высокий риск развития этих инфекций по причине серьезного ослабления иммунитета, например у реципиентов ТКСК (трансплантация кроветворных стволовых клеток) с БТПХ (болезнь «трансплантат против хозяина») или у пациентов, имеющих злокачественные заболевания системы крови, с пролонгированной нейтропенией, вызванной химиотерапией. NOXAFIL также показан к применению для лечения орофарингеального кандидоза (ОФК), включая трудно поддающийся лечению ОФК (тОФК) с помощью итраконазола и/или флуконазола.

Предшествующий уровень техники

Позаконазол, известный под торговым названием NOXAFIL, представляет собой триазольный противогрибковый агент, показанный для лечения инвазивных грибковых инфекций.

В качестве эффективного и высокопроизводительного способа получения позаконазола предложено следующее: получение промежуточного продукта позаконазола, здесь и далее по тексту обозначаемого как бензилпозаконазол, представленного структурной формулой III:

подходит для крупномасштабного производства; данный промежуточный продукт представляет собой кристаллическое вещество, что обуславливает легкую растворимость данного кристаллического промежуточного продукта и в целом влияет на выход активного фармацевтического ингредиента (АФИ) позаконазола.

О кристаллических формах бензилпозаконазола сообщалось ранее. В международной заявке на патент WO 2011158248 (А2) заявлен бензилпозаконазол в форме А, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками примерно при значениях 2,04; 6,1; 12,24; 15,06; 15,73; 17,17; 17,37; 18,15; 19,42; 19,97; 24,34; 26,0; а в WO 2013042138 (A3) заявлен кристаллический бензилпозаконазол в форме М, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками примерно при значениях 3,90; 5,86; 7,82; 9,82; 11,79; 12,59; 13,38; 13,74; 16,24; 16,95; 17,83; 18,90; 20,09; 21,49; 22,89; 24,93; 26,53; 27,56; 28,73; 29,88 и 34,20. В целях обеспечения способа с более высоким выходом позаконазола в крупномасштабном производстве, необходимо разработать новые кристаллические формы бензилпозаконазола.

Вышеуказанная необходимость обеспечивается настоящим изобретением за счет новых кристаллических полиморфов бензилпозаконазола В-1, В-2 и В-3. Эти новые полиморфы характеризуются порошковой рентгеновской дифрактограммой с указанными ниже пиками.

Пиковые значения 2θ кристаллической формы В-1: 4,14; 6,85; 9,92; 15,28; 15,69; 16,59; 17,29; 17,92; 18,27; 18,91; 20,63; 19,95; 23,58; и 25,12 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Пиковые значения 2θ кристаллической формы В-2: 4,20; 9,27; 14,22; 15,46; 15,82; 16,45; 17,31; 19,09; 20,47; 21,18; и 24,74 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Пиковые значения 2θ кристаллической формы В-3: 7,07; 14,49; 15,68; 16,50; 18,05; 20,13; 20,87; 22,85; и 24,42 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Стандартная точность значений 2-тета кристаллических форм В-1, В-2 и В-3 находится в интервале примерно плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Патентная ссылка 1: международная публикация согласно РСТ WO 2011158248;

Патентная ссылка 2: международная публикация согласно РСТ WO 2013042138.

Цель настоящего документа - предложить новые кристаллические полиморфные формы бензилпозаконазола и способы их получения в промышленном масштабе.

Целью настоящего документа является также предложить эффективный и высокопроизводительный способ получения аморфной формы позаконазола; предложен однореакторный способ с применением новых кристаллических форм бензилпозаконазола В-1, В-2 и В-3.

О способах получения аморфных форм позаконазола сообщалось ранее в данной области техники. В международной патентной публикации WO 2013042138 (А2) раскрыто несколько однореакторных способов получения аморфной формы позаконазола с помощью 5% Pd-C и 5 н HCl в метаноле в качестве растворителя. В публикации WO 2015059716 (A3) раскрыто несколько способов получения аморфной формы позаконазола, включающих растворение позаконазола в дихлорметане, перемешивание реакционной смеси, фильтрацию реакционной смеси, внесение фильтрата в метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), перемешивание реакционной смеси, фильтрацию твердого вещества и затем высушивание с получением аморфной формы позаконазола. В публикации CN 104370894 раскрыты способы получения аморфного позаконазола: позаконазол растворяют в смешанном растворителе, состоящего из спиртов и сложных эфиров, и затем вносят по каплям к алкану или ароматическому углеводороду с получением аморфного позаконазола.

Патентная ссылка 3: международная публикация согласно РСТ WO 2015059716 (A3);

Патентная ссылка 4: заявка на патент Китая CN 104370894.

Указанные выше описания получения аморфной формы позаконазола имеют различные недостатки в отношении выхода и качества аморфного позаконазола. В некоторых случаях для однореакторных способах использование катализаторов на основе тяжелых металлов с целью дебензилирования с последующим выделением аморфного вещества приводит к более высоким издержкам производства, а в других описаниях включено выделение позаконазола в твердой форме, за которым следует еще одна стадия аморфизации, что опять же приводит к увеличению затратности и длительности производственного процесса.

Тем не менее, цель настоящего изобретения - предложить способ получения аморфного позаконазола, который несложен в осуществлении, подходит для масштабов промышленного производства, затратоэффективен и имеет высокий выход.

Целью настоящего документа является также предложить однореакторный способ для получения аморфного позаконазола с помощью новой кристаллической полиморфной формы бензилпозаконазола В-3.

Краткое описание фигур

Для того чтобы содержание настоящего документа было легче понять и осуществить на практике, ниже даны ссылки на примеры воплощений, представленных со ссылкой на сопутствующие фигуры. Эти фигуры вместе с представленным ниже подробным описанием включены в описание настоящего изобретения и составляют его часть, и служат наглядным, более подробным представлением воплощений и разъяснением различных принципов и преимуществ, в соответствии с содержанием настоящего документа, в том числе:

на Фиг. 1 показана рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В-1 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III);

в Таблице 1 представлены данные рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы В-1 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III), как показано на фиг. 1. В частности, в Таблице 1 представлены соответствующие значения угла 2 тета кристаллической формы В-1. Где значения угла 2 тета кристаллической формы В-1 характеризуются пиками, выраженными в градусах 2θ плюс/мингус 0,2θ, при значениях около 4,14, 5,49, 5,85, 6,85, 8,25, 9,92, 11,07, 11,80, 12,71, 13,54, 15,28, 15,69, 16,59, 17,29, 17,92, 18,27, 18,92, 19,95, 20,63, 21,44, 22,25, 23,58, 25,12, 26,75, 27,33, 28,17, 30,69, 31,36, 33,63, 36,43, 42,83, 45,68;

на Фиг. 2 показана рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В-2 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III);

в Таблице 2 представлены данные рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы В-2 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III), как показано на фиг. 2. В частности, в Таблице 2 представлены соответствующие значения угла 2 тета кристаллической формы В-2. Где значения угла 2 тета кристаллической формы В-2 характеризуются пиками, выраженными в градусах 2θ плюс/мингус 0,2θ, при значениях около 4,20, 5,13, 6,28, 7,11, 7,79, 8,44, 9,27, 10,73, 11,67, 12,78, 13,33, 14,22, 15,46, 15,82, 16,45, 17,31, 19,09, 19,78, 20,47, 21,18, 21,98, 22,82, 23,75, 24,74, 25,98, 26,63;

на Фиг. 3 показана рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В-3 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III);

в Таблице 3 представлены данные рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы В-3 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III), как показано на фиг. 3. В частности, в Таблице 3 представлены соответствующие значения угла 2 тета кристаллической формы В-3. Где значения угла 2 тета кристаллической формы В-3 характеризуются пиками, выраженными в градусах 2θ плюс/мингус 0,2θ, при значениях около 3,66, 7,07, 8,76, 10,99, 11,37, 13,61, 14,13, 14,49, 15,68, 16,50, 17,08, 18,04, 20,13, 20,87, 21,16, 22,85, 24,42, 24,85, 25,46, 26,09, 26,80, 27,32, 28,50, 28,88, 29,44, 30,39, 31,74, 32,42, 34,58, 35,37, 37,72, 38,38, 39,57, 43,30;

на Фиг. 4 показан спектр ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы В-3 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III);

на Фиг. 5 показан ИК-спектр кристаллической формы В-3 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III);

на Фиг. 6 показана рентгеновская дифрактограмма аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV);

на Фиг. 7 показан спектр ДСК аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5- (2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV).

Способы анализа соединений, представленные на фигурах выше, описаны далее.

Порошковая рентгеновская дифракция

Примерно 300 мг порошкообразного образца помещали на держатель для образца, плотно и гомогенно утрамбовывали на держателе для образца с помощью стеклянной пластинки, и записывали спектр порошковой рентгеновской дифракции на дифрактометре Bruker D8 Advance (Bruker-AXS, Карлсруэ, Германия) с помощью рентгеновского излучения Cu-Ka (λ равен 1,5406 ) при 40 кВ и 30 мА. Порошковые рентгеновские дифрактограммы накапливали в интервале 2θ 3-50° при скорости сканирования 1°/мин.

Анализ ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия)

ДСК осуществляли на модуле Mettler Toledo DSC 822е. Образец (4-6 мг) помещали в завальцованные, но имеющие отверстие алюминиевые кюветы для образца. Температурный интервал составлял 30-250°С при 10°С/мин. Образцы продували током азота, который подавали со скоростью 80 мл/мин.

ИК-анализ (инфракрасная спектроскопия)

ИК-спектроскопию осуществляли на приборе Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR). Примерно 5 мг образца распределяли на участке для образцов, с использованием метода НПВО (нарушенное полное внутреннее отражение; в качестве кристалла использовали алмаз), и снимали спектр образца в интервале от 4000 см^-1 до 400 см^-1 до получения спектра подходящей интенсивности (около 60% трансмиссии при 2000 см^-1).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам бензилпозаконазола структурной формулы III, полезным при получении позаконазола, представленного следующей структурной формулой IV.

Настоящим изобретением предложено следующее: при конденсации ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната, представленного следующей структурной формулой (I)

и 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она, представленного следующей структурной формулой (II)

с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она, представленного следующей структурной формулой (III), и с получением при этом новых кристаллических полиморфов В-1, В-2 и В-3 бензилпозаконазола структурной формулы (III).

В первом аспекте настоящего изобретения предложена стабильная кристаллическая форма В-1 бензилпозаконазола структурной формулы III. Кристаллическая форма В-1 характеризуется пиковыми значениями 2θ: 4,14; 6,85; 9,92; 15,28; 15,69; 16,59; 17,29; 17,92; 18,27; 18,91; 20,63; 19,95; 23,58; и 25,12 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Настоящее изобретение предлагает способ получения кристаллической формы В-1 следующим образом.

Раствор 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (II) в полярном органическом растворителе обрабатывают щелочным раствором при более низкой температуре (около 5-10°С) и перемешивают в течение 10 мин, затем вносят ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат структурной формулы (I), реакционную массу медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 40-45 ч. Реакционную массу разбавляют растворителем - алифатическим сложным эфиром и охлаждают до 10-20°С, затем вносят воду и перемешивают. Слои разделяют; собирают органический слой. Водный слой снова экстрагируют растворителем - алифатическим сложным эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и концентрируют. К указанному выше остатку добавляют галогенированный углеводородный растворитель и алифатический углеводородный растворитель и перемешивают при 28 плюс/минус 5°С в течение 2 ч, затем охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают; промывают алифатическим углеводородным растворителем. Высушивают в вакуумной лоточной сушилке при 50°С с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) в кристаллической форме В-1.

Вторым аспектом настоящего изобретение предложена стабильная кристаллическая форма В-2 бензилпозаконазола структурной формулы III. Кристаллическая форма В-2 характеризуется пиковыми значениями 2θ: 4,20; 9,27; 14,22; 15,46; 15,82; 16,45; 17,31; 19,09; 20,47; 21,18; и 24,74 плюс/минус 0,2 градусов 2θ. Настоящее изобретение предлагает способ получения кристаллической формы В-2 следующим образом.

Раствор 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (II) растворяют в полярном органическом растворителе при 25 плюс/минус 5°С. К реакционной смеси добавляют щелочной раствор при 5-10°С и перемешивают в течение 10-30 мин. К реакционной смеси добавляют ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензол-сульфонат и продолжают перемешивать в течение 1 ч при 5-10°С. Температуру реакции повышают до 28 плюс/минус 2°С и перемешивают в течение 40-45 ч. К реакционной массе добавляют растворитель - алифатический сложный эфир (5,0 об.) и охлаждают до 15-20°C, затем вносят воду (5,0 об.) и перемешивают. Слои разделяют; собирают органический слой. Водный слой снова экстрагируют растворителем - алифатическим сложным эфиром. Объединенные органические слои промывают водой (3 об.) и частично концентрируют. К частично концентрированному раствору добавляют алифатический углеводородный растворитель и перемешивают при 40 плюс/минус 5°С в течение 30 мин, затем медленно охлаждают до 25 плюс/минус 2°С и продолжают перемешивать при 25 плюс/минус 2°С в течение 2 ч. Указанную выше смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают; промывают алифатическим углеводородным растворителем. Высушивают в вакуумной лоточной сушилке при 50°C с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) в кристаллической форме В-2.

Третьим аспектом настоящего изобретения предложена стабильная кристаллическая форма В-3 бензилпозаконазола структурной формулы III. Кристаллическая форма В-3 характеризуется пиковыми значениями 2θ: 7,07; 14,49; 15,68; 16,50; 18,05; 20,13; 20,87; 22,85; и 24,42 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

Настоящее изобретение предлагает способ получения кристаллической формы В-3 следующим образом.

Раствор 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (II) растворяют в полярном органическом растворителе при 25 плюс/минус 2°С в атмосфере азота и охлаждают до 10-20°С. К реакционной смеси добавляют щелочной раствор и перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют ((3S,5S)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат и продолжают перемешивать в течение 1 ч при 10-20°С. Температуру реакции повышают до 28 плюс/минус 2°С и перемешивают в течение 45-50 ч. К реакционной массе добавляют растворитель - алифатический сложный эфир и охлаждают до 15-20°С, затем вносят воду, реакционную массу медленно нагревают до 25 плюс/минус 2°С и перемешивают. Слои разделяли; собирают органический слой. Водный слой снова экстрагируют растворителем - алифатическим сложным эфиром. Объединенные органические слои промывают водой (3 об.) и органический слой частично концентрируют. Указанный выше частично концентрированный раствор охлаждают до 25 плюс/минус 2°С, добавляют алифатический углеводородный растворитель, перемешивают при 28 плюс/минус 2°С в течение 30 мин и дополнительно разбавляют алифатическим углеводородным растворителем, подогретым до 42 плюс/минус 2°С, перемешивают в течение 30 мин и затем медленно охлаждают до 28 плюс/минус 2°С и продолжают перемешивать при 28 плюс/минус 2°С в течение 2 ч. Указанную выше смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают; промывают алифатическим углеводородным растворителем. Высушивают в вакуумной лоточной сушилке при 60 плюс/минус 5°С с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) в кристаллической форме В-3.

Четвертым аспектом настоящего изобретения предложен однореакторный способ получения аморфного позаконазола структурной формулы IV из новой кристаллической формы В-3 промежуточного продукта позаконазола, т.е. бензилпозаконазола структурной формулы III:

Настоящее изобретение также предлагает дебензилирование бензилпозаконазола концентрированной соляной кислотой при повышенной температуре с последующим внесением органического растворителя, нейтрализацию путем промывки основанием, частичное концентрирование и внесение органического растворителя, с последующим добавлением к углеводородному растворителю при более низкой температуре и медленное доведение смеси до комнатной температуры, фильтрацию с последующей промывкой углеводородным растворителем и высушивание с получением в аморфной форме позаконазола структурной формулы (IV).

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S, 3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) кристаллической формы В-3 вносят в концентрированную соляную кислоту при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревают до 63 плюс/минус 2°С и перемешивают при 63 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждают до 25 плюс/минус 2°С и вносят галогенированный углеводородный растворитель, перемешивают и слои разделяют. В водный слой добавляют галогенированный углеводородный растворитель и воду. Содержимое охлаждают до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводят до рН 10-12 щелочным раствором. Слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют галогенированным углеводородным растворителем. Объединенные органические слои промывают 10% водным гидроксидом натрия, а затем водой. Органический слой концентрируют в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 4,0 объемов. К реакционной массе добавляют растворитель - алифатический кетон. Эту реакционную массу по каплям добавляют к углеводородному растворителю при более низкой температуре и непрерывном перемешивании, реакционную массу медленно нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать при этой же температуре в течение 1 ч. Фильтруют, промывают углеводородным растворителем и высушивают с отсасыванием; высушивают в вакуумной лоточной сушилке в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

Пятым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы I позаконазола структурной формулы IV из аморфной формы позаконазола.

Аморфную форму позаконазола структурной формулы (IV) растворяют в галогенированном органическом растворителе с получением прозрачного раствора. Этот раствор выпаривают с получением отвержденного вещества. Этот твердый продукт высушивали с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в кристаллической форме I.

Упомянутый выше в аспектах изобретения термин "полярный органический растворитель" обозначает диметилсульфоксид, диметилформамид и т.п.; термин "растворитель - алифатический сложный эфир" обозначает этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и т.п.; термин "галогенированный углеводородный растворитель" обозначает дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.п.; термин "щелочной раствор" обозначает водный раствор гидроксида натрия, гидроксида калия, бикарбоната натрия и т.п.; термин "алифатический углеводородный растворитель" обозначает гексан, гептан, циклогексан, пентан и т.п. Термин «более низкая температура» обозначает температуру в интервале 0-25°С.

Эффект изобретения

4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он структурной формулы (IV) аморфной формы, полученный по настоящему изобретению, стабилен; производственный цикл - короткий, с высоким выходом, и подходит для промышленного производства, с применением стандартных растворителей и недорогих реагентов.

Примеры

Схема:

Реагенты: А) гидроксид натрия/ вода/ диметилсульфоксид; В) концентрированная соляной кислота/ дихлорметан/ водный раствор гидроксида натрия/ ацетон/ циклогексан.

Данная схема представлена в ниже следующих примерах. Эти примеры служат лишь иллюстрацией, и их не следует воспринимать как ограничение объема настоящего изобретения.

Пример 1. Получение 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) в кристаллической форме В-1

1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (25,0 г) структурной формулы (II) растворяли в диметилсульфоксиде (6,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С и охлаждали до 5-10°С. К реакционной смеси добавляли 25% водный раствор гидроксида натрия (1,3 экв.) и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат структурной формулы (I) (25,16 г) и продолжали перемешивать в течение 2 ч при 5-10°С. Температуру реакции повышали до 28 плюс/минус 2°С и перемешивали в течение 40-45 ч. К реакционной массе добавляли этилацетат (5,0 об.) и охлаждали до 15-20°С, а затем вносили воду (5,0 об.) и перемешивали. Слои разделяли; этилацетатный слой собирали. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3 об.). Объединенные органические слои промывали водой (3 об.) и концентрировали. К полученному остатку добавляли дихлорметан (2,0 об.) и гептан (7,0 об.) и перемешивали при 28 плюс/минус 2°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали; промывали гептаном (5 об.). Высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 50°C с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) кристаллической формы В-1 с выходом 95%.

Пример 2. Получение 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) в кристаллической форме В-2

1-((2S,3S)-2-(Бензилокси)пентан-3-ил)-4(-4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (25,0 г) структурной формулы (II) растворяли в диметилсульфоксиде (6,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С и охлаждали до 5-10°С. К реакционной смеси добавляли 25% водный раствор гидроксида натрия (1,3 экв.) и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат структурной формулы (I) (25,16 г) и продолжали перемешивать в течение 1 ч при 5-10°С.Температуру реакции повышали до 28 плюс/минус 2°С и перемешивали в течение 40-45 ч. К реакционной массе добавляли этилацетат (5,0 об.) и охлаждали до 15-20°С, затем вносили воду (5,0 об.) и перемешивали. Слои разделяли. Собирали этилацетатный слой. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3 об.). Объединенные органические слои промывали водой (3 об.) и частично концентрировали до содержания 3,0 об. этилацетата. К этому частично концентрированному раствору добавляли гептан (8,0 об.) и перемешивали при 40 плюс/минус 5°С в течение 30 мин, затем медленно охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и продолжали перемешивать при 25 плюс/минус 2°С в течение 2 ч. Указанную выше смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали; промывали гептаном (5 об.). Высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 50°C с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) кристаллической формы В-2 с выходом 88%.

Пример 3. Получение 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) кристаллической формы В-3

1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он (4,0 кг; 1,0 экв.) структурной формулы (II) растворяли в диметилсульфоксиде (6,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С в атмосфере азота и охлаждали до 15-20°С. К реакционной смеси добавляли 25% водный раствор гидроксида натрия (1,3 экв.) и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат структурной формулы (I) (4,02 кг) и продолжали перемешивать в течение 1 ч при 15-20°С. Температуру реакции повышали до 28 плюс/минус 2°С и перемешивали в течение 45-50 ч. К реакционной массе добавляли этилацетат (5,0 об.) и охлаждали до 15-20°С, затем вносили воду (5,0 об.), реакционную массу медленно нагревали до 25 плюс/минус 2°С и перемешивали. Слои разделяли; собирали органический слой. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3 об.). Объединенные органические слои промывали водой (3 об.) и органический слой частично концентрировали до содержания 5,0 об. этилацетата. Этот частично концентрированный раствор охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и добавляли н-гептан (5,0 об.), перемешивали при 28 плюс/минус 2°С в течение 30 мин, дополнительно разбавляли н-гептаном (2,0 об.), нагретым до 42 плюс/минус 2°С, перемешивали в течение 30 мин, затем медленно охлаждали до 28 плюс/минус 2°С и продолжали перемешивать при 28 плюс/минус 2°С в течение 2 ч. Указанную выше смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали; промывали гептаном (5 об.). Высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 60 плюс/минус 5°C с получением 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)-пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) кристаллической формы В-3 с 96% выходом.

Пример 4. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (10,0 г) кристаллической формы В-3 вносили в круглодонную колбу, содержащую концентрированную соляную кислоту (5,0 об.), при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 62 плюс/минус 2°С и перемешивали при 62 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до рН 9-10 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (5,0 об. × 2 раза), а затем водой (5,0 об.). Дихлорметановый слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали дихлорметановый слой в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 3,0 объемов. Эту реакционную массу охлаждали до 25°С и добавляли ацетон (4,0 об.). К этой реакционной массе добавляли циклогексан (20,0 об.) при той же температуре, нагревали до 45 плюс/минус 2°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную массу медленно охлаждали до 25 плюс/минус 2°С. Фильтровали и промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 70 плюс/минус 2°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме с 92% выходом.

Пример 5. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в кристаллической форме I.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (10,0 г) кристаллической формы В-3 вносили в круглодонную колбу с концентрированной соляной кислотой (5,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 62 плюс/минус 2°С и перемешивали при 62 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до рН 9-10 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (5,0 об. × 2 раза), а затем водой (5,0 об.). Дихлорметановый слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали этот дихлорметановый слой в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 3,0 объемов. Этот дихлорметановый раствор охлаждали до 25°С и добавляли ацетон (4,0 об.). Реакционную массу вносили по каплям в циклогексан (20,0 об.) при 0-10°С при непрерывном перемешивании, после внесения полученную реакционную массу медленно нагревали до 25°С и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 1 ч. Фильтровали, промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 70 плюс/минус 2°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

Указанную выше полученную аморфную форму растворяли в дихлорметане с получением прозрачного раствора. Этот раствор выпаривали при 70°С с получением отвержденного вещества. Этот твердый продукт высушивали при 70°С в течение 7 ч с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в кристаллической форме I.

Пример 6. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (10,0 г) в кристаллической форме В-3 вносили в круглодонную колбу с концентрированной соляной кислотой (5,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 62 плюс/минус 2°С и перемешивали при 62 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до рН 9-10 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (5,0 об. × 2 раза), а затем водой (5,0 об.). Дихлорметановый слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали дихлорметановый слой в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 3,0 объемов. К этой массе добавляли ацетон (4,0 об.) и замораживали реакционную массу внесением жидкого азота (-95 плюс/минус 5°С). К указанной выше реакционной массе добавляли циклогексан (20,0 об.) и перемешивали при 2 плюс/минус 2°С в течение 1 ч. Фильтровали и промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 70 плюс/минус 2°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме с 75% выходом.

Пример 7. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (350,0 г) в кристаллической форме В-3 вносили в круглодонную колбу с концентрированной соляной кислотой (5,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 63 плюс/минус 2°С и перемешивали при 63 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до 10-12 рН 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (3,0 об. × 2 раза), а затем водой (3,0 об.). Дихлорметановый слой концентрировали в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 4,0 объемов. К реакционной массе добавляли ацетон (4,0 об.). Эту реакционную массу вносили по каплям в циклогексан (20,0 об.) при 10-14°C при непрерывном перемешивании, полученную реакционную массу медленно нагревали до 25°С и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 1 ч. Фильтровали, промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 60 плюс/минус 5°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме с 95% выходом.

Пример 8. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (10,0 г) в кристаллической форме В-3 вносили в круглодонную колбу с концентрированной соляной кислотой (5,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 62 плюс/минус 2°С и перемешивали при 62 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до рН 9-10 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (5,0 об. × 2 раза), а затем водой (5,0 об.). Дихлорметановый слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали дихлорметановый слой в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 3,0 объемов. К реакционной массе добавляли ацетон (4,0 об.). Эту реакционную массу вносили по каплям в циклогексан (20,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С при непрерывном перемешивании и продолжали перемешивать при этой же температуре после внесения в течение 1 ч. Фильтровали и промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 70 плюс/минус 2°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме с 90% выходом.

Пример 9. Получение 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5- (2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме.

4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он структурной формулы (III) (10,0 г) в кристаллической форме В-3 вносили в круглодонную колбу с концентрированной соляной кислотой (5,0 об.) при 25 плюс/минус 2°С. Реакционную смесь медленно нагревали до 62 плюс/минус 2°С и перемешивали при 62 плюс/минус 2°С в течение 2-3 ч. Реакционную массу охлаждали до 25 плюс/минус 2°С и вносили дихлорметан (5,0 об. × 2 раза), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. В водный слой добавляли дихлорметан (6,0 об.) и воду (5,0 об.). Содержимое охлаждали до 15 плюс/минус 5°С, рН указанной выше массы доводили до рН 9-10 25% водным гидроксидом натрия. Слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (5,0 об. × 2 раза). Объединенные дихлорметановые слои промывали 10% водным гидроксидом натрия (5,0 об. × 2 раза), а затем водой (5,0 об.). Дихлорметановый слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали полученный дихлорметановый слой в вакууме при 43 плюс/минус 2°С вплоть до 3,0 объемов. Эту реакционную массу вносили по каплям в циклогексан (20,0 об.) при 23 плюс/минус 2°С при непрерывном перемешивании и продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 1 ч. Фильтровали и промывали циклогексаном (5,0 об.) и высушивали с отсасыванием; высушивали в вакуумной лоточной сушилке при 70 плюс/минус 2°С в течение 30-40 ч в вакууме с получением 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV) в аморфной форме с 92% выходом.

1. Способ получения кристаллической B-3 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (III), включающий:

a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4- гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (II) в полярном органическом растворителе в атмосфере азота щелочным раствором при температуре 10-20°C;

b) внесение ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии a);

c) внесение растворителя - алифатического сложного эфира и воды в раствор стадии b);

d) разделение слоев;

e) частичное концентрирование органического слоя и внесение алифатического углеводородного растворителя при температуре 20-30°C;

f) перемешивание реакционной массы стадии e) при температуре 40-50°C; и

g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением соединения III в кристаллической форме B-3, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками при значениях около 7,07, 14,49, 15,68, 16,50, 18,05, 20,13, 20,87, 22,85 и 24,42 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

2. Способ получения кристаллической B-3 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (III) по п. 1, включающий:

a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидрокси-фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (II) в диметилсульфоксиде в атмосфере азота раствором гидроксида натрия при 10-20°C;

c) внесение этилацетата и воды в раствор стадии b);

d) разделение слоев;

e) частичное концентрирование органического слоя до 4-7 объемов и внесение н-гептана при 20-30°C;

f) перемешивание реакционной массы стадии e) при 40-50°C; и

g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку н-гептаном с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме B-3.

3. Кристаллическая B-3 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (III), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками при значениях около 7,07, 14,49, 15,68, 16,50, 18,05, 20,13, 20,87, 22,85 и 24,42 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.

4. Кристаллическая B-3 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (III) по п. 3, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на Фиг. 3.

5. Однореакторный способ получения аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]-фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она формулы (IV), включающий:

a) обработку 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она формулы (III) концентрированной соляной кислотой и перемешивание реакционной смеси при температуре 55-70°C;

b) охлаждение реакционной смеси и внесение галогенированного углеводородного растворителя;

c) разделение слоев;

d) внесение галогенированного углеводородного растворителя в водный слой и доведение pH до 8-12;

e) частичное концентрирование органического слоя и возможное внесение в реакционную смесь растворителя - алифатического кетона;

f) смешивание реакционной смеси стадии e) и алифатического углеводородного растворителя при температуре 10-25°C; и

g) фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением аморфного соединения формулы IV, где 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он формулы (III) представляет собой кристаллическую В-3 форму по пп. 3, 4.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами рецепторной тирозинкиназы (РТК) семейства и Met и имеющим общую формулу I, где X1 независимо в каждом случае выбран из СН и N; X2 независимо в каждом случае выбран из СН и N; Y1 независимо в каждом случае выбран из СН2, СН(СН3)СН2, С(СН3)2, С(СН3)2СН2 и СН2СН2; n независимо в каждом случае выбрано из 0 и 1; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила; R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила; R3 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и NHCH(CH3)CH3; R4 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -СН2ОН и -CF3; R5 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного С3-С6 циклоалкилом, оксетанилом, азетидинилом или O-(С1-С6 алкилом), С1-С3 галогеналкила, N,N-диметилэтанамино, N,N-диметилпропан-1-амино; R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и СН3; Z1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, N(R7)2, OR7, OCH2F, OCHF2, OCF3 и любой структуры из группы А (см.

Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2 // 2747318

Изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (I),где L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–; n равняется 1, 2 или 3; R1 представляет собой C3–C7циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; или мостиковый C5–C10циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила и гидроксиC1–C3алкила; R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена и C1–C3алкила; R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7; каждый R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила и (CH2)m–R8; m равняется 0, 1, 2 или 3; R8 выбран из: 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила и галогенC1–C3алкила; или C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном, которое применяют для подавления активности рецептора ALK–2; а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и применению указанного соединения в лечении гетеротопической оссификации и прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.

Гетероарильное производное пиперазина, способ его получения и применение в медицине // 2745431

Настоящее изобретение относится к гетероарильному производному пиперазина формулы I, где кольцо A представляет собой фенил или пиридил; Y представляет собой N или CR5; Q представляет собой N или CH; R1 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и фенила, где каждый из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и фенила независимо друг от друга необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкокси и гидрокси; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила, где С1-6-алкил необязательно дополнительно замещен одним или более С1-6-алкокси; каждый из R3 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила; каждый из R4 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и циано; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила; n равно 0, 1, 2 или 3 и s равно 0, 1, 2, 3 или 4.

2-оксиндольные соединения // 2743747

Изобретение относится к оксиндольным соединениям формулы (I), где значения R1, R2a, R2b, L1, L2, Ar, Y определены в формуле изобретения, которые могут применяться для лечения CCR(9)-опосредованных патологических состояний или заболеваний. 3 н.

Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применения // 2743718

Изобретение относится к соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемым солям, где: X представляет собой CH или N; A-R3 выбирают из: и т.д. (остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы; X' представляет собой СН или N;кольцо Z-R1 представляет собой ; Ra отсутствует; кольцо Y представляет собой пиридил, пиразол или тиадиазол; R2 представляет собой –R или -C(O)R; Rb отсутствует; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которые полезны в качестве ингибиторов IRAK.

Промежуточные продукты для получения пиридазиноновых гербицидов и способ их получения // 2743561

Изобретение относится к способу получения соединений формулы 1, в которой R1 означает H, C1-C7 алкил, C3-C7 алкенил, C3-C7 алкинил, C3-C7 циклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил; R2 означает C1-C7 алкил, C3-C7 циклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил или C2-C7 алкоксиалкил; X означает S; или X означает -C(R6)=C(R7)-, где атом углерода, связанный с R6, также связан с атомом углерода, связанным с R4, и атом углерода, связанный с R7, также связан с фрагментом фенильного кольца в формуле 2; каждый R3 независимо означает H, галоген, C1-C5 алкил, C3-C5 циклоалкил или C1-C5 алкоксигруппу; n равно 0, 1, 2 или 3.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний // 2743298

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных // 2743170

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его диастереомера, энантиомера, соли, сольвата или сольвата солей, где R1 представляет собой C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному посредством галогена, гидроксила, незамещенного или моно- или поли-галоген-замещенного С3-С6-циклоалкила, или группы R6, R7SO2, R7 SO или R8O, или группу, выбранную из: , R2 и R3 всегда имеют одно и то же определение и оба представляют собой или водород, или C1-С6-алкил; R4 представляет собой галоген, циано, незамещенный или однократно или многократно одинаково или по-разному замещенный C1-С6-алкил или незамещенный или однократно или многократно одинаково или по-разному замещенный С3-С6-циклоалкил, и заместители выбраны из группы галогена и гидроксила; R5 представляет собой водород, галоген или незамещенный или моно- или поли-галоген-замещенный C1-С6-алкил; R6 представляет собой незамещенный или моно- или ди-метил-замещенный моноциклический насыщенный гетероцикл с 4-6 кольцевыми атомами, который содержит гетероатом или гетерогруппу из группы О, S, SO и SO2; R7 представляет собой С1-С6-алкил, где С1-С6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному посредством галогена, гидроксила или С3-С6-циклоалкила; или R7 представляет собой С3-С6-циклоалкил; R8 представляет собой С1-С6-алкил, где С1-С6-алкильная группа является незамещенной или моно- или полизамещенной одинаково или по-разному посредством галогена.

Соединения, активные по отношению к бромодоменам // 2743074

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой (XI), в которой R2a представляет собой водород; R3a представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси; Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород; если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород; R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31; А представляет собой N; Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила; и в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение // 2742278

Настоящее изобретение относится к новым соединениям замещенного N-(3-фторпропил)пирролидина формулы (I-A), где R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия, A представляет атом кислорода или азота и SERM-F представляет фрагмент селективного модулятора эстрогенового рецептора, включающий арильную или гетероарильную группу, связанную с расположенной рядом группой "A", как определено в формуле изобретения.

Соединения, композиции и способы для модуляции cftr // 2752567

Изобретение относится к конкретным соединениям, имеющим указанные ниже структуры. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений и способу увеличения активности регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR). Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные для увеличения активности регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR). 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 35 пр. или