Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения

Авторы патента:

ЦИ Чанхэ (CN)

ЮЙ Генри (US)

ТЕМПЕСТ Пол (CN)

НАТАРАЙА Селварай Дж. (US)

ПАЛМЕР Стефен С. (US)

C07D491/052 - в шестичленном кислородсодержащем кольце

A61P15/08 - для лечения расстройств половых желез или увеличения фертильности, например стимуляторы овуляции или сперматогенеза

A61K31/4162 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2752173:

АРЕС ТРЕЙДИНГ С.А. (CH)

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, указанной в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу нарушения фертильности, применению соединения, способу получения соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в качестве агонистов рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 табл., 26 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к пиразоловым соединениям, применимым в качестве агонистов рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций в лечении различных нарушений.

Предпосылки изобретения

[0002] Гонадотропины выполняют важные функции в ряде функциональных процессов организма, в том числе в метаболизме, регуляции температуры и процессе размножения. Гонадотропины воздействуют на специфические типы клеток гонад, инициируя дифференцировку яичников и семенников и стероидогенез. Гонадотропин FSH (фолликулостимулирующий гормон) высвобождается из передней доли гипофиза под действием гонадотропин-высвобождающего гормона и эстрогенов, а также из плаценты во время беременности. FSH представляет собой гетеродимерный гликопротеиновый гормон, обладающий структурными сходствами с лютеинизирующим гормоном (LH) и тиреостимулирующим гормоном (TSH), оба из которых также вырабатываются в гипофизе, а также с хорионическим гонадотропином (CG), вырабатываемым в плаценте. У женщин FSH играет ключевую роль в стимуляции развития и созревания фолликулов, и, кроме того, он является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов, тогда как LH индуцирует овуляцию. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, способствуя гаметогенезу.

[0003] Молекулы гормонов являются относительно крупными (28-38 кДа) и состоят из общей α-субъединицы, нековалентно связанной с отличной β-субъединицей, которая придает специфичность связывания с рецептором. Клеточные рецепторы этих гормонов экспрессируются на клетках Сертоли семенников и зернистых клетках яичников. Известно, что рецепторы FSH являются представителями мембраносвязанных рецепторов из класса рецепторов, сопряженных с G-белком, которые при активации стимулируют повышение активности аденилатциклазы. Это приводит к повышению уровня внутриклеточного вторичного мессенджера аденозин-3',5'-монофосфата (cAMP), что, в свою очередь, вызывает повышение синтеза и секреции стероидов. На графиках гидропатичности аминокислотных последовательностей этих рецепторов выявляют три основных домена: гидрофильный аминоконцевой участок, который считается аминоконцевым внеклеточным доменом; семь гидрофобных сегментов, простирающихся в длину по ширине мембраны, которые считаются трансмембранным доменом; и карбоксиконцевой участок, содержащий потенциальные участки фосфорилирования (сериновые, треониновые и тирозиновые остатки), который считается карбоксиконцевым внутриклеточным или цитоплазматическим доменом. Семейство рецепторов гликопротеиновых гормонов отличается от других рецепторов, сопряженных с G-белком, таких как β-2-адренергические рецепторы, родопсин и рецепторы субстанции K, большим размером гидрофильного аминоконцевого домена, участвующего в связывании с гормоном.

[0004] Ежегодно в США с бесплодием сталкиваются 2,4 миллиона пар, которые являются потенциальными кандидатами для лечения. FSH, экстрагируемый из мочи либо получаемый с помощью технологии рекомбинантных ДНК, представляет собой вводимый парентерально белковый продукт, используемый специалистами для индукции овуляции и для контролируемой гиперстимуляции яичников. Индукция овуляции направлена на достижение овуляции отдельного фолликула, тогда как контролируемая гиперстимуляция яичников направлена на сбор нескольких ооцитов для использования в различных вспомогательных репродуктивных технологиях in vitro, например, в оплодотворении in vitro (IVF). FSH также используется в клинической практике для лечения мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, например, некоторых типов недостаточности сперматогенеза.

[0005] FSHR является высокоспецифичной мишенью в процессе роста фолликулов яичников и экспрессируется исключительно в яичниках. Тем не менее, использование FSH ограничено его высокой стоимостью, отсутствием пероральной дозировки и необходимостью обширного мониторинга врачами-специалистами. Поэтому желательной является идентификация непептидного низкомолекулярного заменителя FSH, который потенциально можно разработать для перорального введения. Низкомолекулярные миметики FSH с агонистическими свойствами раскрыты в международных заявках WO 2002/09706 и WO 2010/136438, а также в патенте США №6653338. Все еще существует необходимость в низкомолекулярных миметиках гормонов, которые избирательно активируют FSHR.

Краткое описание изобретения

[0006] В данной работе было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции на их основе являются эффективными в качестве модуляторов FSHR. Такие соединения имеют общую формулу I или формулу II:

I или II

или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где каждое из кольца A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n и p определено и описано в вариантах осуществления в данном документе.

[0007] Соединения по настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые композиции на их основе применимы для лечения ряда заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с аномальными клеточными реакциями, запускаемыми событиями, опосредованными фолликулостимулирующим гормоном. Такие заболевания, нарушения или состояния включают те, которые описаны в данном документе.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

1. Общее описание соединений по настоящему изобретению

[0008] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает модуляторы рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает положительные аллостерические модуляторы FSHR. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения с формулами, описанными в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная определена и описана в данном документе.

2. Соединения и определения

[0009] Соединения по настоящему изобретению включают те, которые описаны в общих чертах выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в данном документе. Будут применяться нижеследующие определения, используемые в данном документе, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с CAS-версией периодической системы элементов из Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. В дополнение, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarchʹs Advanced Organic Chemistryʺ, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

[0010] Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ, используемый в данном документе, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также называемый в данном документе ʺкарбоцикломʺ, ʺциклоалифатическим радикаломʺ или ʺциклоалкиломʺ), и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В еще нескольких других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, а в еще нескольких других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления ʺциклоалифатический радикалʺ (или ʺкарбоциклʺ, или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C3-C6-углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Иллюстративными алифатическими группами являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8-алкильные, C2-C8-алкенильные, C2-C8-алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0011] Термин ʺнизший алкилʺ относится к прямой или разветвленной C1-4-алкильной группе. Иллюстративными низшими алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0012] Термин ʺнизший галогеналкилʺ относится к прямой или разветвленной C1-4-алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.

[0013] Термин ʺгетероатомʺ означает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота или фосфора (в том числе любую окисленную форму атома азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого атома азота основания или замещаемый атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0014] Термин ʺненасыщенныйʺ, используемый в данном документе, означает, что компонент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.

[0015] Используемый в данном документе термин ʺдвухвалентная насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная C1-8- (или C1-6-) углеводородная цепьʺ относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено в данном документе.

[0016] Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n представляет собой целое положительное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0017] Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0018] Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br или I.

[0019] Термин ʺарилʺ, используемый в отдельности или в качестве части более крупного компонента, как в ʺаралкилеʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилеʺ, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов кольца. Термин ʺарилʺ используется взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ʺарилʺ относится к ароматической кольцевой системе. Иллюстративными арильными группами являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно содержат один или несколько заместителей. В объем термина ʺарилʺ, используемого в данном документе, также включена группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.

[0020] Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые в отдельности или в качестве части более крупного компонента, например, в ʺгетероаралкилеʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов кольца, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов кольца; имеющим 6, 10 или 14 π-электронов, обобщенных в кольцевом облаке; и имеющим в дополнение к атомам углерода от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к атому азота, кислорода или серы и включает любую окисленную форму атома азота или серы и любую четвертичную форму атома азота основания. Гетероарильные группы включают без ограничения тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые в данном документе, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находятся в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]- 1,4-оксазин-3(4H)- он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ используется взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ или ʺгетероароматическийʺ, при этом любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0021] Используемые в данном документе термины ʺтиенилʺ и ʺтиофенилʺ используются взаимозаменяемо и относятся к 5-членному моноциклическому гетероарильному кольцу, содержащему один гетероатом серы.

[0022] Используемые в данном документе термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому компоненту, который является насыщенным либо частично ненасыщенным и имеет в дополнение к атомам углерода один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, определенных выше. При использовании в отношении атома кольца гетероцикла термин ʺазотʺ включает замещенный атом азота. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0023] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, который обуславливает образование стабильной структуры, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклический компонентʺ и ʺгетероциклический радикалʺ используются в данном документе взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся в гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0024] Используемый в данном документе термин ʺчастично ненасыщенныйʺ относится к кольцевому компоненту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин ʺчастично ненасыщенныйʺ предназначен для охвата колец, имеющих несколько центров ненасыщенности, но не предназначен для включения арильных или гетероарильных компонентов, определенных в данном документе.

[0025] Как описано в данном документе, некоторые соединения по настоящему изобретению содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ компоненты. Как правило, термин ʺзамещенныйʺ, независимо от того, предшествует ли ему термин ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанного компонента заменены подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ применяется в отношении одного или нескольких атомов водорода, явно либо неявно подразумеваемых в структуре (например, относится по меньшей мере к ; а относится по меньшей мере к , , или . Если не указано иное, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем в одном положении в любой приведенной структуре имеет место замещение более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то в каждом положении заместитель является одним и тем же либо отличным. Комбинации заместителей, предполагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к образованию стабильных или возможных с химической точки зрения соединений. Термин ʺстабильныйʺ, используемый в данном документе, относится к соединениям, которые практически не изменяются при воздействии на них условий, обеспечивающих их получение, выявление, а также, в некоторых вариантах осуществления, их извлечение, очистку и применение для одной или нескольких целей, раскрытых в данном документе.

[0026] Подходящие одновалентные заместители при замещаемом атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, необязательно замещенные R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, необязательно замещенный R°; -CH=CHPh, необязательно замещенный R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, необязательно замещенный R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)O-N(R°)2 или -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° является необязательно замещенным, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R° в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое является необязательно замещенным, как определено ниже.

[0027] Подходящие одновалентные заместители в R° (или в кольце, образованном при взятии R° в двух независимых случаях наличия вместе с их промежуточными атомами), независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH2)0-2Rλ, -(галоген-Rλ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORλ, -(CH2)0-2CH(ORλ)2; -O(галоген-Rλ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rλ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORλ, -(CH2)0-2SRλ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRλ, -(CH2)0-2NRλ2, -NO2, -SiRλ3, -OSiRλ3, -C(O)SRλ, -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)C(O)ORλ или -SSRλ, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо выбран из C1-4-алифатического радикала, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.

[0028] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где R* в каждом независимом случае наличия выбран из водорода, C1-6-алифатического радикала, который является замещенным, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными замещаемыми атомами углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы, включают -O(CR*2)2-3O-, где R* в каждом независимом случае наличия выбран из водорода, C1-6-алифатического радикала, который является необязательно замещенным, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0029] Подходящие заместители в алифатической группе R* включают галоген, -Rλ, -(галоген-Rλ), -OH, -ORλ, -O(галоген-Rλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо представляет собой C1-4-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0030] Подходящие заместители при замещаемом атоме азота ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, который является необязательно замещенным, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R† в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0031] Подходящие заместители при замещаемом атоме серы ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают =O, (=O)2, -R†, -NR†2, -(=O)NR†2, -(=O)2NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, который является необязательно замещенным, как определено ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R† в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0032] Подходящие заместители в алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -Rλ, -(галоген-Rλ), -OH, -ORλ, -O(галоген-Rλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо представляет собой C1-4-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0033] В некоторых вариантах осуществления термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкенилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенный карбоциклический радикалʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероциклический радикалʺ и любая другая необязательно замещенная группа, используемые в данном документе, относятся к группам, замещенным или не замещенным посредством независимой замены в них одного, двух или трех или более атомов водорода типичными заместителями, включающими без ограничения

-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,

-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,

-NO2, -CN, CF3, N3,

-NH2, защищенный амино, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклический радикал, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,

-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклический радикал,

-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2-алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,

-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2-карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,

-S(O)-алкил, - S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил, -SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH-карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклил,

-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,

-CH2NH2, -CH2SO2CH3,

-моно-, ди- или триалкилсилил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклический радикал, -гетероциклический радикал, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.

[0034] Используемый в данном документе термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к тем солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без излишних токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., а также соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S. M. Berge и соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают те, которые получены из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли по аминогруппе, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем применения других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п.

[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, соли, образуемые нетоксичными аммоний-катионами, четвертичными аммоний-катионами и аминокатионами с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0036] Если не указано иное, также подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, Z- и E-изомеры по двойной связи и конформационные Z- и E-изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения.

[0037] Кроме того, если не указано иное, также подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, включают соединения, которые отличаются только по наличию одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, предусматривающие замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, находятся в пределах объема настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа содержит один или несколько атомов дейтерия.

[0038] Кроме того, предполагается, что соединение формулы (I) или формулы (II) включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма соединения формулы (I) или формулы (II) идентична этому соединению, если не считать того, что один или несколько атомов соединения были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются коммерчески легкодоступными и которые можно включить в состав соединения формулы (I) или формулы (II) с помощью хорошо известных способов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Предполагается, что соединение формулы (I) или формулы (II), его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или несколько вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, составляют часть настоящего изобретения. Изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II) можно применять несколькими полезными способами. Например, изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II), в состав которого, например, был включен радиоактивный изотоп, такой как 3H или 14C, подходит для анализов распределения в тканях лекарственного препарата и/или субстрата. Эти радиоактивные изотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), являются особенно предпочтительными в связи с их простым получением и превосходной возможностью обнаружения. Включение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в состав соединения формулы (I) или формулы (II) обладает терапевтическими преимуществами в связи с более высокой метаболической стабильностью данного изотопно-меченого соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно переходит в увеличение периода полувыведения in vivo или снижение доз, что в большинстве случаев будет представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II) обычно можно получить путем осуществления процедур, раскрытых на схемах синтеза и в связанном с ними описании, в части, касающейся примеров, и в части, касающейся получения, в настоящем тексте, заменяя не меченное изотопом реагирующее вещество легкодоступным изотопно-меченым реагирующим веществом.

[0039] Дейтерий (2H) также можно включить в состав соединения формулы (I) или формулы (II) в целях управления окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, происходящее в результате обмена ядрами изотопов, которое, в свою очередь, вызвано изменением значений энергии основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого обмена изотопами. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает уменьшение скорости разрыва связи на скорость-лимитирующей стадии. Если разрыв связи происходит в или вблизи окрестности седловой точки вдоль координаты реакции с получением нескольких продуктов, то показатели распределения продуктов могут существенно изменяться. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в необмениваемом положении, типичными являются различия в скорости kM/kD=2-7. Если это различие в скорости успешно применить к соединению формулы (I) или формулы (II), восприимчивому к окислению, то профиль данного соединения in vivo можно значительно модифицировать, что приводит к улучшению фармакокинетических свойств.

[0040] При обнаружении и разработке терапевтических средств специалист в данной области способен оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желаемые свойства in vitro. Имеются основания предполагать, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями восприимчивы к окислительному метаболизму. Существующие в настоящее время анализы микросом печени in vitro предоставляют ценную информацию о течении окислительного метаболизма данного типа, что, в свою очередь, позволяет проводить рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы (I) или формулы (II) с улучшенной стабильностью благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Вследствие этого достигают значительных улучшений фармакокинетических профилей соединений формулы (I) или формулы (II), которые можно выразить количественно в виде увеличения периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под кривой зависимости "доза-ответ" (AUC) и F; а также в виде уменьшения клиренса, дозы и стоимости материалов.

[0041] Нижеследующее предназначено для иллюстрации вышеописанного: соединение формулы (I) или формулы (II), имеющее несколько потенциальных центров воздействия для окислительного метаболизма, например, бензильный атом водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют атомами дейтерия, так чтобы некоторые, большинство или все из этих атомов водорода были заменены атомами дейтерия. Определения периода полувыведения обеспечивают удобное и точное определение степени, в которой произошло улучшение устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, определено, что период полувыведения исходного соединения можно увеличить на значение до 100% в результате водородно-дейтериевого обмена данного типа.

[0042] Водородно-дейтериевый обмен в соединении формулы (I) или формулы (II) также можно использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения в целях уменьшения количества или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит образуется в результате окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), можно разумно предположить, что для дейтерированного аналога будет наблюдаться значительное уменьшение или устранение выработки нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Дополнительную информацию о существующем уровне техники применительно к водородно-дейтериевому обмену можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[0043] Используемый в данном документе термин ʺмодуляторʺ определен как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует ее с измеримым сродством. В некоторых вариантах осуществления модулятор характеризуется IC50 и/или константой связывания менее чем приблизительно 50 мкМ, менее чем приблизительно 1 мкМ, менее чем приблизительно 500 нМ, менее чем приблизительно 100 нМ или менее чем приблизительно 10 нМ.

[0044] Термины ʺизмеримое сродствоʺ и ʺизмеримо ингибироватьʺ, используемые в данном документе, означают измеримое изменение активности FSHR между образцом, содержащим соединение по настоящему изобретению или композицию на его основе и FSHR, и эквивалентным образцом, содержащим FSHR при отсутствии указанного соединения или композиции на его основе.

[0045] Комбинациями заместителей и переменных, предполагаемыми в настоящем изобретении, являются только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин ʺстабильныйʺ, используемый в данном документе, относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения возможности их производства и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть применимыми для целей, подробно изложенных в данном документе (например, терапевтического или профилактического введения субъекту).

[0046] Упоминание перечня химических групп в любом определении переменной в данном документе включает определения этой переменной в качестве любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Упоминание варианта осуществления в отношении переменной в данном документе включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

3. Описание иллюстративных соединений

[0047] Согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемую соль, где

X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;

Y представляет собой O, S или NR;

Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;

каждый R независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; или

две группы R при одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием арильного кольца, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;

кольцо A представляет собой конденсированный арил, конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R3 представляет собой необязательно замещенный арил;

каждый R4 независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;

R6 представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;

или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-8-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;

n равняется 0, 1 или 2; и

p равняется 0 или 1.

[0048] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR.

[0049] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR.

[0050] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.

[0051] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированный арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0052] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиофенил, оксетанил или азетидинил.

[0053] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.

[0054] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R или -SOR. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[0055] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой водород.

[0056] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0057] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил или дейтерированный метил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.

[0058] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0059] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0060] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой 6-членное арильное кольцо, 3-членное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0061] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.

[0062] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкенил.

[0063] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0064] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0065] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[0066] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой F, Cl, Br, I или галогеналкил.

[0067] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил или пропил; каждый из которых является необязательно замещенным. В других вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0068] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[0069] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил или нафтил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0070] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[0071] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , , , , , , , , , или .

[0072] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой водород.

[0073] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0074] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0075] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[0076] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0077] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0078] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0079] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0080] В некоторых вариантах осуществления R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0081] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, трет-бутил, , , , или .

[0082] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой , , или .

[0083] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.

[0084] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал, SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[0085] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0086] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0087] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0088] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.

[0089] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой SO2R или -SOR.

[0090] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R.

[0091] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, трет-бутил или .

[0092] В некоторых вариантах осуществления n равняется 0. В некоторых вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления n равняется 2.

[0093] В некоторых вариантах осуществления p равняется 0. В некоторых вариантах осуществления p равняется 1.

[0094] В некоторых вариантах осуществления каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a,

I-a;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b,

I-b;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[0097] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы I-c:

I-c;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-d:

I-d;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[0099] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-e:

I-e;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[00100] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-f:

I-f;

или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; R3 представляет собой необязательно замещенный фенил; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00101] Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II,

II,

или его фармацевтически приемлемую соль, где

X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;

Y представляет собой O, S или NR;

Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;

R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо;

n равняется 0, 1 или 2; и

p равняется 0 или 1.

[00102] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR.

[00103] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR.

[00104] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.

[00105] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированный арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00106] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиофенил, оксетанил или азетидинил.

[00107] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.

[00108] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R или -SOR. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[00109] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой водород.

[00110] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00111] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.

[00112] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00113] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой OR, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00114] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой -OR, C1-6-алифатический радикал, 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00115] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.

[00116] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкенил.

[00117] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00118] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00119] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[00120] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой F, Cl, Br, I или галогеналкил.

[00121] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В других вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00122] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , или .

[00123] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.

[00124] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой тиофенил или пиридил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00125] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой или .

[00126] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой водород.

[00127] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой C1-6-алифатический радикал, C3-10-арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00128] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00129] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[00130] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00131] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00132] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00133] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00134] В некоторых вариантах осуществления R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00135] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, трет-бутил, или .

[00136] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой , , , , , , , , , или .

[00137] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.

[00138] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.

[00139] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00140] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00141] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[00142] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.

[00143] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил или трет-бутил.

[00144] В некоторых вариантах осуществления n равняется 0. В некоторых вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления n равняется 2.

[00145] В некоторых вариантах осуществления p равняется 0. В некоторых вариантах осуществления p равняется 1.

[00146] В некоторых вариантах осуществления каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.

[00147] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-a,

II-a;

[00148] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-b,

II-b;

[00149] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы II-c:

II-c;

[00150] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-d:

II-d;

[00151] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-e:

II-e;

[00152] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-f:

II-f;

или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -OR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; R3 представляет собой необязательно замещенный тиофенил или пиридил; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R;

или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00153] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из таблицы 1.

[00154] Таблица 1. Иллюстративные соединения по настоящему изобретению.

[00155] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из тех, которые изображены выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

[00156] На различных изображениях структуры может быть показан гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалисты средней квалификации в данной области осведомлены о том, что такие изображения, как подразумевается, означают, что гетероатом присоединен к водороду (например, понимают как ).

[00157] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению были синтезированы в соответствии с нижеследующими схемами A-C. Более конкретные примеры соединений, получаемых с использованием схем A-C, приведены в нижеследующих примерах.

Схема A

Схема B

Схема C

4. Пути применения, составление и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00158] Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или основу. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является эффективным для измеримого модулирования FSHR или его мутантной формы в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях по настоящему изобретению является эффективным для измеримого модулирования FSHR или его мутантной формы в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению составляют для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.

[00159] Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ, используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

[00160] Термин ʺфармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или основаʺ относится к нетоксичным носителю, вспомогательному средству или основе, которые не нарушают фармакологическую активность соединения, с которым их составляют. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства или основы, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительных масел, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00161] ʺФармацевтически приемлемое производноеʺ означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое при введении получающему его пациенту способно непосредственно либо опосредованно обеспечивать наличие соединения по настоящему изобретению или его метаболита или остатка с ингибирующей активностью.

[00162] Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, в виде ингаляционного распыляемого раствора, местным путем, ректально, интраназально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный", используемый в данном документе, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, внутригрудинной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению включают в себя водную или масляную суспензию. Эти суспензии составляют согласно методикам, известным из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К используемым приемлемым основам и растворителям относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[00163] Для этой цели используют любое мягкое нелетучее масло, содержащее синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в получении инъекционных форм, равняется как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии также содержат разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие средства, широко используемые в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включающих эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как средства серии Tween, Span и другие эмульгирующие средства или средства, повышающие биодоступность, широко используемые в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также используются в целях составления.

[00164] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме. Иллюстративными пероральными лекарственными формами являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Применимые разбавители для перорального введения в форме капсулы включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения необходимы водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании необязательно также добавляют некоторые подсластители, вкусоароматические добавки или красители.

[00165] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить путем смешивания средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00166] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также вводят местным путем, особенно если мишень для лечения включает области или органы, легкодоступные при местном применении, в том числе пораженные глаза, кожу или нижние отделы кишечника. Подходящие составы для местного применения в отношении каждой из этих областей или органов получают без труда.

[00167] Местное применение в отношении нижних отделов кишечника можно осуществлять в форме состава для ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящего состава для клизмы. Также используют трансдермальные пластыри местного действия.

[00168] Для видов местного применения обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции составляют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Иллюстративными носителями для местного введения данных соединений являются минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульсионный воск и вода. В качестве альтернативы, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно составить в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00169] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению необязательно вводят в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области получения фармацевтических составов, и при этом их получают в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

[00170] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению наиболее предпочтительно составляют для перорального введения. Такие составы можно вводить во время еды или отдельно от еды. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят отдельно от еды. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят во время еды.

[00171] Количество соединений по настоящему изобретению, которые необязательно объединяют с материалами носителей с получением композиции в виде единичной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от организма, получающего лечение, конкретного способа введения. Обеспечиваемые композиции предпочтительно следует составлять таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозу соединения 0,01-100 мг/кг массы тела/день.

[00172] Также следует понимать, что конкретная доза и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, а также мнение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, лечение которого осуществляют. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00173] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ осуществления положительного аллостерического агонистического действия на FSHR или его мутантную форму у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или приведения указанного биологического образца в контакт с ним.

[00174] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на применение соединений по настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемых солей для модулирования рецептора FSH, в частности в присутствии FSH. Термин ʺмодулированиеʺ означает любое изменение передачи сигнала, опосредованной FSHR, в основе которого лежит воздействие конкретных соединений по настоящему изобретению, способных взаимодействовать с FSHR-мишенью так, чтобы сделать возможным распознавание, связывание и активацию. Данные соединения характеризуются таким высоким сродством к FSHR, которое обеспечивает прочное связывание и предпочтительно положительное аллостерическое модулирование FSHR. В некоторых вариантах осуществления вещества являются моноспецифическими для гарантирования исключительного и направленного распознавания единственной FSHR-мишени. В контексте настоящего изобретения термин ʺраспознаваниеʺ без ограничения относится к любому типу взаимодействия между конкретными соединениями и мишенью, в частности к ковалентным или нековалентным связыванию или ассоциации, таким как образование ковалентных связей, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, ван-дер-ваальсовы силы, образование ионных пар, образование водородных связей, лиганд-рецепторные взаимодействия и т.п. Такая ассоциация также может охватывать наличие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Лиганд-рецепторное взаимодействие по настоящему изобретению характеризуется высоким сродством, высокой избирательностью и минимальной или даже отсутствующей перекрестной реактивностью с другими молекулами-мишенями для исключения нездоровых и вредных воздействий на субъекта, подвергаемого лечению.

[00175] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования, и в частности положительного аллостерического, рецептора FSH, где систему, способную к экспрессии рецептора FSH, в присутствии FSH приводят в контакт по меньшей мере с одним соединением формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемыми солями в условиях, при которых происходит модулирование указанного рецептора FSH. В некоторых вариантах осуществления модулирование является положительным аллостерическим. В некоторых вариантах осуществления система представляет собой клеточную систему. В других вариантах осуществления система представляет собой систему трансляции in vitro, в основе которой лежит синтез белка без живых клеток. Клеточная система определяется как любой субъект при условии, что субъект содержит клетки. Таким образом, клеточная система может быть выбрана из группы отдельных клеток, культур клеток, тканей, органов и животных. В некоторых вариантах осуществления способ модулирования рецептора FSH осуществляют in vitro. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любые их варианты осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям при применении в способе модулирования FSHR. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любые их варианты осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям при применении в способе модулирования FSHR.

[00176] В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют преимущественную биологическую активность, которая легко демонстрируется в анализах с использованием культур клеток, например, в анализах, описанных в данном документе или в предшествующем уровне техники (см., например, WO 2002/09706, включенную в данный документ посредством ссылки). В таких анализах соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно демонстрируют и вызывают агонистический эффект. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению обладают агонистической активностью в отношении FSHR, выражаемой в виде стандартного показателя EC50, который составляет менее 5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 1 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 0,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 0,1 мкМ. ʺEC50ʺ является эффективной концентрацией соединения, при которой будет достигаться 50% от максимального ответа, достигаемого для FSH.

[00177] Как обсуждается в данном документе, эти сигнальные пути имеют отношение к различным заболеваниям, включающим нарушения фертильности. Нарушения/заболевания, лечение которых осуществляют с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения гипогонадотропный гипогонадизм, изолированный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальманна, идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, формы краниофарингиомы, комбинированный дефицит гормонов гипофиза, фертильный евнухоидный синдром, аномальный уровень бета-субъединицы LH, аномальный уровень бета-субъединицы FSH, наличие объемных образований, формы аденомы гипофиза, образование кист, метастазирование рака в турецкое седло (молочной железы у женщин, легкого и предстательной железы у мужчин), наличие очагов инфильтрации, гемохроматоз, саркоидоз, гистиоцитоз, лимфому, лимфоцитарный гипофизит, инфекции, менингит, гипофизарную апоплексию, гиперпролактинемию, гипотиреоз, искусственно вызванный (ятрогенный) вторичный гипогонадизм, синдром пустого турецкого седла, инфаркт гипофиза, синдром Шихана, нервную анорексию, врожденную гиперплазию надпочечников и нарушения, связанные с дефицитом GnRH. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми в профилактике и/или лечении заболеваний, зависимых от указанных сигнальных путей, посредством взаимодействия с одним или несколькими указанными сигнальными путями. Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям согласно настоящему изобретению в качестве модуляторов, предпочтительно агонистов, более предпочтительно положительных аллостерических модуляторов сигнальных путей, описанных в данном документе, предпочтительно сигнального пути, опосредованного FSHR. Полагают, что соединения по настоящему изобретению связываются с внутриклеточным доменом рецептора без конкурентного взаимодействия с FSH, но они воздействуют в качестве аллостерического усилителя активности FSH на его рецептор. Неконкурентное взаимодействие относится к природе агонистической активности, демонстрируемой соединениями по настоящему изобретению, где соединения активируют FSHR без существенного уменьшения величины связывания FSH с FSHR.

[00178] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на стимуляцию развития фолликулов, индукцию овуляции, контролируемую гиперстимуляцию яичников, вспомогательную репродуктивную технологию, включающую оплодотворение in vitro, лечение мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, в том числе некоторых типов недостаточности сперматогенеза.

[00179] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушений фертильности, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в эффективном количестве, определенном выше. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой пероральное введение.

[00180] В некоторых вариантах осуществления способ лечения направлен на достижение индукции овуляции и/или контролируемой гиперстимуляции яичников. В еще одном другом варианте осуществления способ лечения лежит в основе способа оплодотворения in vitro, включающего стадии (a) обработки млекопитающего согласно способу лечения, описанному выше, (b) сбора яйцеклеток от указанного млекопитающего, (c) оплодотворения указанных яйцеклеток и (d) имплантации указанных оплодотворенных яйцеклеток млекопитающему-реципиенту. Млекопитающим-реципиентом может быть млекопитающее, подвергаемое лечению (т.е. пациент), либо суррогатная мать. Предыдущая идея настоящего изобретения и его вариантов осуществления является справедливой и применимой без ограничений к способам лечения, если это целесообразно.

[00181] Способ по настоящему изобретению можно осуществлять in vitro либо in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно настоящему изобретению можно, в частности, определить с помощью тестов in vitro в ходе исследования либо клинического применения. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением согласно настоящему изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности модулирования активности FSHR активными средствами, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Обработку in vitro можно осуществлять с использованием культивируемых клеток из биоптата или клеточной линии. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения клетку фолликула стимулируют для созревания. Жизнеспособные клетки, остающиеся после обработки, подсчитывают и дополнительно обрабатывают.

[00182] Реципиент или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, к виду приматов, в частности, к людям; к грызунам, в том числе к мышам, крысам и хомякам; к кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболевания человека.

[00183] Для идентификации пути передачи сигнала и для выявления взаимодействий между различными путями передачи сигналов ряд ученых разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для определения некоторых этапов каскада передачи сигнала можно использовать взаимодействующие соединения в целях модулирования сигнала. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в качестве реагентов для тестирования FSHR-зависимых путей передачи сигналов у животных и/или в моделях культур клеток или при упоминаемых в настоящей заявке заболеваниях, проявляющихся клинически.

[00184] Применение согласно предыдущим абзацам настоящего описания можно осуществлять в моделях in vitro или in vivo. Можно проводить мониторинг модулирования с помощью методик, описанных в рамках настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления применение in vitro предпочтительно осуществляют в отношении образцов от людей, страдающих нарушениями фертильности. Тестирование нескольких конкретных соединений и/или их производных делает возможным выбор активного ингредиента, наилучшим образом подходящего для лечения субъекта-человека. В уровень дозы in vivo выбранного производного преимущественно предварительно вносят поправку на восприимчивость FSHR и/или тяжесть заболевания соответствующего субъекта с учетом данных in vitro. Таким образом, терапевтическая эффективность заметно повышается. Кроме того, последующая идея настоящего описания, относящаяся к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и их производных в получении лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается справедливой и применимой без ограничений к применению соединения для модулирования активности FSHR, если это целесообразно.

[00185] Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или формулы (II) или формулы (II) или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения нарушения, опосредованного FSHR.

[00186] Соединения формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемые соли можно дополнительно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения дополнительных активных ингредиентов лекарственного препарата. Лекарственный препарат предпочтительно получают нехимическим путем, например, посредством объединения активного ингредиента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем и необязательно вместе с одним или несколькими другими активными веществами в соответствующую лекарственную форму.

[00187] Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемые соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ею и/или распространяемых благодаря ей. Другой предпочтительный объект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемым солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений фертильности. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любой их предпочтительный вариант осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений фертильности.

[00188] Соединения формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению можно вводить до или после начала проявления заболевания один или несколько раз, что выступает в качестве терапии. Вышеупомянутые соединения и продукты медицинского назначения, применяемые в настоящем изобретении, в частности, применяют для терапевтического лечения. Терапевтически значимым эффектом является облегчение в некоторой степени одного или нескольких симптомов нарушения или частичное либо полное возвращение к нормальному состоянию одного или нескольких физиологических или биохимических параметров, ассоциированных с заболеванием или патологическим состоянием или являющихся его причиной. Мониторинг считается видом лечения при условии, что соединения вводят с неодинаковыми интервалами, например, с целью усиления ответа и полного устранения патогенов и/или симптомов заболевания. Можно применять идентичные соединения либо различные соединения. Способы по настоящему изобретению также можно применять для снижения вероятности развития нарушения или даже предупреждения появления нарушений, ассоциированных с активностью FSHR, заблаговременно или для лечения возникающих и продолжающих проявляться симптомов. В некоторых вариантах осуществления нарушения представляют собой нарушения фертильности.

[00189] В контексте настоящего изобретения рекомендуется профилактическое лечение, если субъект имеет любые предпосылки к развитию вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, такие как семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.

[00190] Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному препарату, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически применимые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси в любых соотношениях. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.

[00191] ʺЛекарственный препаратʺ в контексте настоящего изобретения представляет собой любое средство из области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или формулы (II) или препаратов на их основе (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может применяться в профилактике, терапии, последующем наблюдении или реабилитации пациентов, страдающих заболеваниями, ассоциированными с активностью FSHR, таким образом, что может по меньшей мере временно сформироваться патогенное изменение их общего состояния или состояния конкретных участков организма.

[00192] В различных вариантах осуществления активный ингредиент можно вводить в отдельности или в комбинации с другими средствами для лечения. Синергического эффекта можно достичь путем применения более чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) или формулы (II) объединяют по меньшей мере с другим средством в качестве активного ингредиента, которое представляет собой другое соединение формулы (I) или формулы (II) либо соединение с другим структурным каркасом. Активные ингредиенты можно применять одновременно либо последовательно. Соединения по настоящему изобретению подходят для объединения с известными средствами, индуцирующими фертильность. В некоторых вариантах осуществления другой активный фармацевтический ингредиент выбран из группы FSH, α-FSH (гонала-Ф), β-FSH, LH, hMG и цитрата 2-(4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)-фенокси)-N,N-диэтилэтанамина (цитрата кломифена). Дополнительные вспомогательные вещества для индукции овуляции известны специалистам в данной области (см., например, WO 2002/09706, включенную в данный документ посредством ссылки) и применимы вместе с соединениями по настоящему изобретению.

[00193] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор, состоящий из отдельных пакетов с эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и необязательно с эффективным количеством дополнительного активного ингредиента. Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, индивидуальные флаконы, мешочки или ампулы. Набор может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.

[00194] Используемые в данном документе термины ʺлечениеʺ, ʺлечитьʺ и ʺосуществлять лечениеʺ относятся к устранению, ослаблению, задержке начала проявления или ингибированию прогрессирования заболевания или нарушения или одного или нескольких его симптомов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение применяют после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение применяют в отсутствие симптомов. Например, лечение применяют в отношении восприимчивого индивидуума до начала проявления симптомов (например, с учетом симптомов в анамнезе и/или с учетом генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после разрешения симптомов, например, для предупреждения или задержки их рецидивирования.

[00195] Соединения и композиции согласно способу по настоящему изобретению вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести нарушения, приведенного выше. Точное необходимое количество будет варьироваться между субъектами в зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляют в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равняетсямерности дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в данном документе, относится к физически дискретной единице средства, подходящего для пациента, подлежащего лечению. Будет, однако, понятно, что общая частота ежедневного применения соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться решением лечащего врача по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включающих нарушение, лечение которого осуществляют, тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00196] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местным путем (как, например, в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, как, например, в виде перорального или назального распыляемого раствора, и т.п. в зависимости от тяжести инфекции, лечение которой осуществляют. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально при уровнях доз от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в день один или несколько раз в день для достижения желаемого терапевтического эффекта.

[00197] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают без ограничения фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, широко используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения также могут содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, вкусоароматические добавки и отдушки.

[00198] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, составляют согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильные инъекционные раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым основам и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера из U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, содержащее синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, в получении инъекционных форм применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00199] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения в их состав стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

[00200] В целях пролонгирования эффекта соединения по настоящему изобретению часто желательно замедлить абсорбцию соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это осуществляют посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит, таким образом, от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. В качестве альтернативы, задержку абсорбции парентерально вводимой формы соединения осуществляют посредством растворения или суспендирования соединения в масляной основе. Инъекционные депо-формы получают путем образования матриц для микроинкапсулирования соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как сополимер полилактида и полигликолида. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

[00201] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при окружающей температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают лекарственное средство.

[00202] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) заполнителями или сухими разбавителями, такими как виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) поглотителями, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно содержит буферные средства.

[00203] Твердые композиции аналогичного типа также используются в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они необязательно содержат замутнители и могут также иметь такой состав, при котором они высвобождают активный(активные) ингредиент(ингредиенты) только или преимущественно в определенную часть кишечника, необязательно отсроченным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также используются в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

[00204] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, отмеченными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контролируемого высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также содержат дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для получения таблеток и другие добавки для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза, что является обычной практикой. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также необязательно содержат буферные средства. Они необязательно содержат замутнители и могут также иметь такой состав, при котором они высвобождают активный(активные) ингредиент(ингредиенты) только или преимущественно в определенную часть кишечника, необязательно отсроченным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

[00205] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, распыляемые растворы, ингаляционные средства или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это потребуется. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения. В дополнение, в настоящем изобретении рассматривается применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или дозирования соединения в надлежащей среде. Также можно использовать усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать путем обеспечения наличия мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00206] Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу аллостерического модулирования активности FSHR в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00207] Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу положительного аллостерического модулирования активности FSHR или его мутантной формы в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00208] Соединения по настоящему изобретению являются сильными и избирательными модуляторами рецептора FSH. Их избирательность в отношении рецептора FSH в 3-10 раз превышает таковую для рецептора LH и даже в 10-100 раз превышает таковую для рецептора TSH, тогда как для неродственных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), или мишеней, отличных от GPCR, EC50 или IC50 составляет более 10 мкМ. Настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в регуляции и/или модулировании сигнального каскада FSHR, которые можно преимущественно применять в качестве инструмента исследования, для диагностики и/или в лечении любого нарушения, проистекающего из передачи сигнала с помощью FSHR.

[00209] Например, соединения по настоящему изобретению применимы in vitro в качестве уникального инструмента для понимания биологической роли FSH, в том числе для оценивания многих факторов, которые, как полагают, влияют на выработку FSH и взаимодействие FSH с FSHR (например, механизма передачи сигнала/активации рецептора FSH) и находятся под их влиянием. Соединения по настоящему изобретению также применимы в разработке других соединений, которые взаимодействуют с FSHR, поскольку соединения по настоящему изобретению предоставляют важную информацию о зависимости активности от структуры (SAR), которая облегчает эту разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с FSHR, можно использовать в качестве реагентов для выявления FSHR в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных, природных биологических материалах и т.д. Например, путем мечения таких соединений можно идентифицировать клетки, имеющие FSHR на своих поверхностях. В дополнение, соединения по настоящему изобретению на основании их способности к связыванию с FSHR можно использовать в окрашивании in situ, FACS (сортировке клеток с активированной флуоресценцией), вестерн-блоттинге, ELISA (ферментном иммуносорбентном анализе) и т.д., в очистке рецепторов или в очистке клеток, экспрессирующих FSHR на клеточной поверхности или внутри клеток с нарушенной проницаемостью мембраны.

[00210] Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве коммерческих реагентов для исследования для различных путей применения в медицинских исследованиях и диагностике. Такие пути применения могут включать без ограничения: применение в качестве калибровочного стандарта для количественного определения значений активности кандидатов в агонисты FSH в ряде функциональных анализов; применение в качестве блокирующих реагентов в случайном скрининге соединений, т.е. в поиске новых семейств лигандов рецепторов FSH, при этом соединения можно применять для блокирования извлечения заявленных в настоящем изобретении соединений, подобных FSH; применение в совместной кристаллизации с FSHR-рецептором, т.е. для соединений по настоящему изобретению допускается возможность образования кристаллов соединения, связанного с FSHR, что позволяет проводить определение структуры комплекса рецептор/соединение с помощью рентгеновской кристаллографии; другие пути применения в исследованиях и диагностике, где FSHR предпочтительно активируют или такую активацию в целях удобства калибруют по известному количеству агониста FSH, и т.д.; применение в анализах в качестве зондов для определения экспрессии FSHR на поверхности клеток и разработка анализов для выявления соединений, связывающихся с тем же участком, что и лиганды, связывающиеся с FSHR.

[00211] Соединения по настоящему изобретению можно применять сами по себе и/или в комбинации с измерением физических параметров для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения состояний, опосредованных FSHR, представляют собой перспективный новый подход к широкому спектру видов терапии, вызывающих непосредственное и немедленное улучшение состояния здоровья как у человека, так и у животного. Особенное благоприятное влияние заключается в эффективной борьбе с бесплодием в отдельности либо в комбинации с другими средствами для лечения, индуцирующими фертильность. В частности, соединения по настоящему изобретению усиливают эффект нативного FSH как в индукции овуляции, так и во вспомогательной репродуктивной технологии. Перорально биодоступные и активные новые химические объекты по настоящему изобретению характеризуются улучшенным удобством для пациентов и соответствием установленным требованиям для врачей.

[00212] Соединения по настоящему изобретению являются активными в первичном скрининге (CHO с или без FSH), избирательными во вторичном скрининге (отсутствующая или низкая активность в отношении TSHR и LHR) и сильнодействующими в анализе на эстрадиол в зернистых клетках. Ни эффекты в отношении hERG, ни какие-либо токсичные эффекты нельзя было наблюдать in vitro.

[00213] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ оплодотворения in vitro, включающий стадии

(a) обработки млекопитающего согласно способу, описанному выше,

(b) сбора яйцеклеток от указанного млекопитающего,

(d) имплантации указанных оплодотворенных яйцеклеток млекопитающему-реципиенту.

[00214] Соединения формулы (I) или формулы (II), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацемические смеси, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобством в обращении. Эти признаки лежат в основе воспроизводимого действия, при котором предусмотрено отсутствие перекрестной реактивности, и надежного и безопасного взаимодействия со структурой-мишенью.

[00215] Термин ʺбиологический образецʺ, используемый в данном документе, включает без ограничения культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезную жидкость или другие биологические жидкости или их экстракты.

[00216] Модулирование активности FSHR или его мутантной формы в биологическом образце применимо для ряда целей, известных специалисту в данной области. Примеры таких целей включают без ограничения переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.

Пояснение на примерах

[00217] Как показано в нижеследующих примерах, в некоторых иллюстративных вариантах осуществления соединения получают согласно следующим общим процедурам. Будет понятно, что, хотя в общих способах показан синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, можно применять ко всем соединениям, а также подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в данном документе.

[00218] Номера соединений, используемые в нижеследующих примерах, соответствуют номерам соединений, приведенным выше.

[00219] 1H-ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker при 400 МГц с использованием остаточного сигнала дейтерированного растворителя в качестве внутреннего эталона. Химические сдвиги (δ) представлены в ppm относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 ppm для 1H-ЯМР в DMSO-d6). Данные 1H-ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы связи и число атомов водорода). Мультиплетность сокращается следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квадруплет), m (мультиплет), br (уширенный).

[00220] Анализ по методу LC-MS проводили в следующих условиях.

Способ: A: 0,1% TFA в H2O, B: 0,1% TFA в ACN; время анализа: 6,5 мин.; скорость потока: 1,0 мл/мин.; градиент: 5-95% B за 4,5 мин., длины волн 254 и 215 нм; колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50 мм, 3,5 мкм, режим положительной ионизации; диапазон масс для сканирования: 100-900 Да.

[00221] Пример 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1)

[00222] Схема 1

[00223] Стадия 1. Этил-8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилат

[00224] К раствору (Z)-этил-2-(6-бром-7-метокси-4-оксохроман-3-илиден)-2-гидроксиацетата (500 мг, 1,4 ммоль) в смеси t-BuOH (30 мл) и уксусной кислоты (420 мг, 7 ммоль) добавляли гидрохлорид (3,5-дихлорфенил)гидразина (290 мг, 1,4 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента с получением титульного соединения (600 мг, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[00225] Стадия 2. 8-Бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

[00226] К раствору этил-8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в смеси THF (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH.H2O (17 мг, 0,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали и подкисляли 1,5 н. раствором HCl. Твердое вещество фильтровали и высушивали с получением желаемого соединения (80 мг, 89%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00227] Стадия 3. 8-Бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00228] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 0,11 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли N-трет-бутилметиламин (140 мг, 1,6 ммоль), HATU (420 мг, 1,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (280 мг, 2,13 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором NaHCO3 (30 мл, 10% раствор), солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента с получением желаемого соединения (40 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

[00229] Стадия 4. Метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат

[00230] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (150 мг, 0,56 ммоль), PdCl2(dppf) (54 мг, 0,07 ммоль) и KF (43 мг, 0,74 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин., и добавляли воду (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (90 мг, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00231] Стадия 5. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1)

[00232] К перемешиваемому раствору метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (200 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (20 мл) и THF (20 мл) добавляли NaBH4 (50 мг, 1,32 ммоль) при к.т. в течение 0,5 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), и ее экстрагировали с помощью DCM (100 мл), а затем высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (100 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (s, 1H), 7,56 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,92(s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[00233] Пример 2. 8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 2)

[00234] Смесь метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (100 мг, 0,066 ммоль) и NH3 в MeOH (12 мл) нагревали до 60°C в течение 2 ч. Растворители удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (60 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[00235] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 1.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC/MS	ЯМР
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 3			масса/заряд: 555 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,14 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,49 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 4			масса/ заряд: 540 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,48 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
4-{[1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил]карбонил}-3,3-диметил-1λ{4},4-тиоморфолин-1-он Соединение 5			масса/ заряд: 600 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,53-4,32 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,57 (s, 6H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 6			масса/ заряд: 615 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,15 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,48 (s, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,52-4,32 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 1,58 (s, 6H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон Соединение 7			масса/ заряд: 582 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,53-7,52 (M, 2H), 7,48-7,47 (M, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,48- 5,40 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,88 (s, sH), 3,87 (s, sH), 3,66- 3,59 (m, 1H), 2,19-2,13 (s, 1H), 1,91- 1,72 (m, 2H), 1,46 (d, J=4,4 Гц, 1H), 1,56 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 8			масса/ заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,74 (m, 2H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 9			масса/ заряд: 568 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,51- 7,48 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон Соединение 10			масса/ заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,44 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,51-5,43 (m, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 6H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 11			масса/ заряд: 565 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,72 (s, 1H), 8,43 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,71 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил Соединение 12			масса/ заряд: 590 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (m, 2H), 7,97 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,54- 7,51 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,08- 4,06 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
4-{[1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил]карбонил}-3,3-диметил-1λ{6},4-тиоморфолин-1,1-дион Соединение 13			масса/ заряд: 616 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,52- 7,50 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,45 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,80 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(2-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 14			масса/ заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63-8,62 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,42-7,41 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-метилизоксазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 15			масса/ заряд: 541 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,50 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,6 Гц, 2H), 6,69 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(6-Аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 16			масса/ заряд: 552 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,50-6,48 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(6-Амино-5-метилпиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 17			масса/ заряд: 566 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(3-цианофенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 18			масса/ заряд: 561 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,60- 7,51 (m, 4H), 7,50 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(3-циано-2-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 19			масса/ заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,44(t, J=2,0, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(5-Аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 20			масса/ заряд: 552 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01-7,99 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 21			масса/ заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,74 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,45 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,24- 7,22 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3-гидроксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 22			масса/ заряд: 552 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,45 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,94-6,83 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 23			масса/ заряд: 567 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 2H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 24			масса/ заряд: 595 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,47 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,06 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,94-3,72 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(2-циано-3-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 25			масса/ заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,48 (m, 3H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,20-7,04 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(4-цианопиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 26			масса/ заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, J=14,6 Гц, 3H), 7,33 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-фторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 27			масса/ заряд: 524 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
5-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил Соединение 28			масса/ заряд: 574 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (dd, J=22,3, 2,0 Гц, 2H), 7,97 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,07 (t, J =5,6 Гц, 2H), 3,87-3,85 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 29			масса/ заряд: 552 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,06 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,88(s, 3H), 3,86-3,84 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метилфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 30			масса/ заряд: 520 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,28 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(1-(3-Хлор-5-метилфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 31			масса/ заряд: 548 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 -7,27 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,08 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H),3,85-3,84 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 32			масса/ заряд: 536 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,23 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H),3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 33			масса/ заряд: 564 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,99-6,98 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
5-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил Соединение 34			масса/ заряд: 586 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (t, J=1,6 Гц, 2H), 7,91 (t,, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,09 (t, J=2,0 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 35			масса/ заряд: 558 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68-8,66 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, 1H), 7,10 (t, J =1,6 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-D3-метоксифенил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-7-D3-метокси-N-метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 36			масса/ заряд: 564 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,75-8,73 (m, 2H), 7,92 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,17 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,05 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,02 (t, J=1,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 37			масса/ заряд: 532 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,69(s, 1H), 7,29(d, J=2 Гц, 1H), 6,73(s, 2H), 6,64(s, 1H), 6,57(s, 1H), 6,48(d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48(s, 2H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,80(s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52(s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиррол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 38			масса/ заряд: 517 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,19 (s, 1 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,74-6,71(m, 3 H), 6,63-6,62 (m, 2 H), 6,12-6,10 (m, 1 H),5,46 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 39			масса/ заряд: 592 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (t, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,6 Гц, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 1,58(s, 6H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 40			масса/ заряд: 607 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,64-77,60(m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,55 (t, J=2,0 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,58 -4,52 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 3,80 (s, 9H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,6 Гц, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 1,58(s, 6H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 41			масса/ заряд: 589 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,13 ( m, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,62-6,20 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,77 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 2H),2,82(m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 42			масса/ заряд: 575 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,13 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,16 (t, J=5,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,0 Гц, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,10 (t,, J=1,6 Гц, 2H), 3,84 (t, J=4,8Гц, 2H), 3,80 (s, 9H), 3,50 (s, 2H), 1,55 (s, 6H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 43			масса/ заряд: 571 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35-8,30 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,0 Гц, 2H), 6,60 (t, J=2,0 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,12 (t, J=4,8 Гц,2H), 3,86 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,80 (s, 9H), 3,5 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
5-(1-(3,5-Диметоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил Соединение 44			масса/ заряд: 582 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,71 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,69 -6,62 (m, 4H), 5,54 (s, 2H), 4,12 4,10 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 8H), ), 3,84 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 45			масса/заряд: 603 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37-8,32 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70-6,68 (m, 3H), 6,60-6,59 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 3,80 (s, 9H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,32(s, 3H) 1,78 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 46			масса/ заряд: 529 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,51 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,71 (d, J=2,3 Гц, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,53 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 47			масса/ заряд: 557 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1 H), 7,95-7,90 (m, 1 H), 7,53-7,44 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,70-6,66 (m, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 3,86-3,79 (m, 12 H), 3,49 (s, 3 H), 1,54 (s, 6 H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 48			масса/ заряд: 508 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,57 (s, 1 H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,97-6,92 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,53 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H).
5-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиридин-3-карбонитрил Соединение 49			масса/ заряд: 590 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,57-4,44 (m, 1H), 4,44-4,27 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,7 Гц, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил Соединение 50			масса/ заряд: 572 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,55-5,43 (m, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,60 (s, 6H).
(1-(3,5-Дифторфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 51			масса/ заряд: 536 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 52			масса/ заряд: 520 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,96- 6,89 (m, 2H), 6,74 (dt, J=10,3, 2,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(3,3-Диметилморфолинo)(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 53			масса/ заряд: 548 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,75 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,91-3,76 (m, 10H), 3,49 (s, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 54			масса/ заряд: 542 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 2H), 7,90 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,79 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,86 (d, J=14,5 Гц, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (d, J=4,2 Гц, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 55			масса/ заряд: 493 [M+H]+
(1-(Тиофен-3-ил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон Соединение 56			масса/ заряд: 538 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
(4-Гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 57			масса/ заряд: 520 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,534 (s, 1H), 7,457 (m, 1H), 7,363 (s, 1H), 7,326-7,320 (d, 1H), 7,245 (s, 1H), 6,445-6,440 (s, 1H), 5,517-5,438 (m, 2H), 4,240-4,220 (m, 1H), 4,118-4,07 (t, 1H, J=9,6 Гц), 3,915 (s, 3H), 3,883 (s, 3H), 3,655-3,606 (m, 2H), 2,132 (s, 1H), 2,050 (s, 1H), 1,886-1,756 (m, 2H), 1,704 (s, 3H), 1,525 (s, 3H).
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(пиридин-2-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 58			масса/ заряд: 475 [M+H]+
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 59			масса/ заряд: 489 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (s, 2H), 7,52 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-хлорпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 60			масса/ заряд: 509 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,39 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
(3,3-Диметилморфолинo)(8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 61			масса/ заряд: 521 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,133(s, 1H), 7,667-7,632 (m, 1H), 7,488-7,424 (m, 2H), 7,210-7,194 (m, 2H), 6,789-6,787 (d, 1H, J=0,8 Гц), 6,684 (s, 1H), 5,517 (s, 2H), 4,104-4,078 (t, 2H), 3,859-3,832 (t, 2H), 3,794 (s, 3H), 3,483 (s, 2H), 1,529 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 62			масса/ заряд: 507 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,49 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=5,0, 3,3 Гц, 2H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,76 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-фторфенил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 63			масса/ заряд: 492 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 7,19-7,01 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 64			масса/ заряд: 574 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Метил-2-амино-5-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинат Соединение 65			масса/ заряд: 578 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (dt, J=17,7, 8,8 Гц, 2H), 6,97-6,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (d, J=9,5 Гц, 3H), 1,52 (d, J=3,6 Гц, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-сульфамоилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 66			масса/ заряд: 616 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 67			масса/ заряд: 583 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,58-7,57 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 68			масса/ заряд: 598 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J=1,9 Гц, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,51 (d, J=11,8 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
2-(4-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид Соединение 69			масса/ заряд: 595 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 70			масса/ заряд: 566 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=4,8 Гц, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
24-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]-(1H-пиразол-1-ил)ацетамид Соединение 71			масса/ заряд: 611 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,57- 4,30 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,8 Гц, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 1,60 (s, 6H).
4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-фторпиколинамид Соединение 72			масса/ заряд: 594 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=4,0Гц, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,89 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,60(d, J=4,0 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,87- 3,79 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
2-(4-(3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид Соединение 73			масса/ заряд: 591 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, J=10,1 Гц, 2H), 6,83 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,48 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,78 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
(3,3-Диметилморфолинo)(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 74			масса/ заряд: 578 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,83 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,14-4,03 (m, 2H), 4,00 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-8-(5-фтор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 75			масса/заряд: 553 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,6, 3,9 Гц, 3H), 6,91 (d, J=18,1 Гц, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,1 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 76			масса/ заряд: 508 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,2 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 77			масса/ заряд: 570 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,02-4,01 (m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 78			масса/ заряд: 582 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,05 (dd, J=13,3, 8,0 Гц, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 79			масса/ заряд: 566 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J=2,7 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,50 (d, J=17,8 Гц, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 80			масса/ заряд: 584 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,19 (dd, J=6,9, 2,1 Гц, 1H), 7,10- 7,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 81			масса/ заряд: 584 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,97-7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-4-фторбензойная кислота Соединение 82			масса/ заряд: 598 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,98-.795 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,14 (t, J=9,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=13,0 Гц, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-фторбензойная кислота Соединение 83			масса/ заряд: 598 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,71-7,69 (m, 4H), 7,57- 7,54 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
2-(4-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 84			масса/ заряд: 596 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,49-7,42(m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 85			масса/ заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,2 (s, 9H).
2-(4-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 86			масса/ заряд: 608 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,95-3,74 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H)
2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 87			масса/ заряд: 552 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,62-6,60 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
2-(4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 88			масса/ заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,81 (s, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
2-(4-(3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота Соединение 89			масса/ заряд: 592 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,89-6,73 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,49 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 90			масса/ заряд: 611 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 91			масса/ заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=10,4 Гц, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,79 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,52 (s, 9H).
2-(4-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид Соединение 92			масса/ заряд: 639 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,53 (dd, J=10,4, 1,8 Гц, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,83 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-2-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 93			масса/ заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,76 (m, 1H), 7,62 (dd, J=6,8, 2,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,50 (d, J=17,4 Гц, 9H).
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N-метилникотинамид Соединение 94			масса/ заряд: 622 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,13 (d, J=4,0 Гц,1H), 5,48 (s, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,06 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,53 (s, 6H).
8-(1-(2-(Азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 95			масса/ заряд: 623 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,08 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,99 (t, J=7,7 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N-метоксиникотинамид Соединение 96			масса/ заряд: 638 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(3-карбамоил-5-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 97			масса/ заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-карбамоилфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 98			масса/ заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49 (d, J=28,7 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
2-(4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид Соединение 99			масса/ заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
8-(6-Амино-5-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 100			масса/ заряд: 577 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,93 (t, J=8,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,00 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,52 (s, 9H).
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N,N-диметилникотинамид Соединение 101			масса/ заряд: 636 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,74 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).

[00236] Пример 3. (1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон (соединение 102)

[00237] Схема 2

[00238] Стадия 1. Синтез (8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона

[00239] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 1,07 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 2,2-диметилпиперидин-4-ол (166 мг, 1,28 ммоль), HATU (407 мг, 1,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,21 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира и этилацетата (5:1) в качестве элюентов с получением желаемого соединения (500 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

[00240] Стадия 2. Синтез (1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (соединения 102)

[00241] К раствору (8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (200 мг, 0,35 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (193 мг, 0,53 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (29 мг, 0,07 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 2 часов. LCMS показала, что реакция завершилась. Смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого соединения (30 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,98 (d, 1H), 8,07 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Гц, 3H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,54 (q, J=13,8 Гц, 2H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,90 (dd, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 1,75 (dd, J=24,2, 10,9 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).

[00242] Пример 4. N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 104)

[00243] Схема 3

[00244] Стадия 1. 8-Бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00245] Смесь 8-бром-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,229 ммоль), HATU (9104 мг, 0,275 ммоль), 2-амино-2-метилпропаннитрила (29 мг, 0,344 ммоль) и DIPEA (89 мг, 0,687 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 82%). LCMS масса/заряд [M+H]+ 503,0.

[00246] Стадия 2. 8-Бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00247] К раствору 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 0,19 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°C добавляли NaH (31 мг, 0,76 ммоль) и CH3I (54 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 ч., гасили насыщенным NH4Cl, очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (70 мг, 71,4%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 516,8.

[00248] Стадия 3. N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 105)

[00249] Смесь 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (70 мг, 0,136 ммоль), 5-цианопиридин-3-илбороновой кислоты (40 мг, 0,272 ммоль), P(tBu)3PdG2 (7 мг, 0,0136 ммоль) и NaHCO3 (34 мг, 0,408 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (0,6 мл) нагревали при 120°C путем микроволнового облучения в течение 1 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 541,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,75 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,65 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,96 (t, 1H, J=2,0 Гц), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).

[00250] Стадия 4. N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 104)

[00251] Смесь N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,037 ммоль), NH4OH (0,5 мл) и H2O2 (0,5 мл) в MeOH (2 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (12 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 577,0.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,75 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,65 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,96 (t, 1H, J=2,0 Гц), 7,168-7,145 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).

[00252] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 3.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 106			масса/заряд: 519 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=6,7, 2,0 Гц, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,86 (d, J=22,6 Гц, 6H), 3,46 (s, 3H), 1,83 (d, J=7,1 Гц, 6H).
5-(3-((2-Цианопропан-2-ил)(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота Соединение 107			масса/заряд: 560 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,158-9,153 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,764-8,758 (d, 1H, J=2,4 Гц), 8,265-8,260 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,163-7,146 (m, 2H), 7,034-6,981 (m, 1H), 6,877 (s, 1H), 6,748 (s, 1H), 5,572 (s, 2H), 3,853 (s, 3H), 3,468 (s, 3H), 1,814 (s, 6H).
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 108			масса/заряд: 578 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (dd, J=6,8, 1,8 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,76 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
8-(2-Карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 109			масса/заряд: 577 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=4,0, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,99- 6,92 (m, 1H), 6,90 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,56 (s, 2H),5,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (S, 3H), 1,84 (s, 6H).
8-(5-Карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 110			масса/заряд: 575 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).

[00253] Пример 5. N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 111)

[00254] Схема 4

[00255] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00256] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd(OAc)2 (9 мг, 0,04 ммоль), PCy3(11 мг, 0,04 ммоль) и KOAc (56 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.

[00257] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00258] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,3 мл) добавляли 2-хлорпиримидин-4-карбонитрил (10 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (3 мг, 0,003 ммоль) и KF (3 мг, 0,06 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (12 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=563(M+H).

[00259] Стадия 3. N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 111)

[00260] К раствору N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида в смеси ацетон/H2O (2 мл/0,4 мл) добавляли NaOH (4 мг, 0,1 ммоль) и H2O2 (0,5 мл, 30%). Смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=581 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,92 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,47 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00261] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 4.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-трет-бутил-8-(3-цианопиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 112			масса/заряд: 563 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 113			масса/заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,20 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,87 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(6-карбамоилпиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 114			масса/заряд: 581 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-6-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 115			масса/заряд: 610 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,91 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 116			масса/заряд: 594 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (d, J=13,0 Гц, 2H), 5,51-5,44 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-6-метоксипиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 117			масса/заряд: 610 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,55 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (d, J=4,4 Гц, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(5-Карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 118			масса/заряд: 605 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 6,71 (d, J=16,4 Гц, 2H), 5,62-5,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
8-(5-Карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 119			масса/заряд: 573 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,11 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,71 (d, J=15,7 Гц, 2H), 5,88 (d, J=16,5 Гц, 2H), 5,55 (d, J=14,3 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
8-(4-Карбамоилпиридин-2-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 120			масса/заряд: 591 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,58 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,89 (d, J=16,4 Гц, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J=19,5 Гц, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 6H).

[00262] Пример 6. N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 121)

[00263] Схема 5

[00264] Стадия 1. N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амин

[00265] К раствору 2-(трет-бутиламино)этанола (500 мг, 4,27 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли имидазол (581 мг, 8,54 ммоль) и TBSCl (962 мг, 63,41 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (20 мл×4) и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу концентрировали с получением N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амина (770 мг, 78%) в виде бесцветного масла. LCMS масса/заряд [M+H]+ 232,2.

[00266] Стадия 2. 7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

[00267] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (104 мг, 0,50 ммоль), PdCl2(dppf) (36,6 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (161 мг, 0,50 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (100 мг, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=409 [M+H]+

[00268] Стадия 3. N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00269] К раствору 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,123 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амин (57 мг, 0,246 ммоль), DIEA (48 мг, 0,369 ммоль) и HATU (70 мг, 0,185 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч., затем непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 622.

[00270] Стадия 4. N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 121)

[00271] К раствору N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,032 ммоль) в THF (1 мл) добавляли TBAF (25 мг, 0,096 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (3 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 507,9. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54-7,53 (m, 1H), 7,52(s, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,30 (d, J=2 Гц, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,51 (d, J=2 Гц,1H), 5,47 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,82 (m, 2H), 1,57 (s, 9H).

[00272] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 5.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 122			масса/заряд: 570 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,91 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,89 (d, J=3,8 Гц, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,86-3,79 (m, 2H), 1,56 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 123			масса/заряд: 585 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,68 (ddd, J=9,4, 7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,19 (ddd, J=7,0, 4,9, 1,7 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,82 (d, J=5,8 Гц, 5H), 1,56 (s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 124			масса/заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,66 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,63 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,86-3,73 (m, 16 H), 1,51 (s, 9 H).
1-(8-Изобутил-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-он Соединение 125			масса/заряд: 494 [M+H]+
(2-(Гидроксиметил)-2-изобутилпирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 126			масса/заряд: 548 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,54-6,65 (m, 7 H), 6,64 (s, 1H), 6,49 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 4,32-4,25 (m, 1 H), 4,07-4,00 (m, 1 H), 3,88-3,87 (m, 6 H), 3,80 (s, 2 H), 2,17-1,65 (m, 7 H), 1,15-0,98 (m, 6 H).
(2-Изобутил-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 127			масса/заряд: 562 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,53-7,52 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,47-7,45(m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,60-5,52 (m, 2 H), 4,15-4,08 (m 2 H), 4,02 (d, J=9,2 Гц, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,60 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 2,05-1,90 (m, 7 H), 1,05 (m, 6 Hz), Гц,
(2-Этил-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 128			масса/заряд: 534 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,62-5,51 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,87 (t, J=6,4 Гц, 6H), 3,60 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,34-2,16 (m, 1H), 2,10 (dt, J=11,4, 5,3 Гц, 1H), 1,94-1,71 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,5 Гц, 3H).
(2,2-Диметил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 129			масса/заряд: 582 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
((4R,5S)-4,5-дигидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон Соединение 130			масса/заряд: 536 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(2-(метоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил)метанон Соединение 131			масса/заряд: 588 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,541-7,455 (m, 3H), 7,298-7,254 (m, 2H) 6,638 (s, 1H), 6,510-6,505 (d, 1H), 5,544 (s, 2H), 4,129-4,087 (m, 2H), 3,871 (s, 3H), 3,860 (s, 3H), 3,827-3,821 (d, 2H), 3,365 (s, 3H), 3,290-3,213 (m, 1H), 2,890-2,761 (m, 1H), 2,294-2,173 (m, 2H), 1,933-1,879 (m, 2H).
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 132			масса/заряд: 551 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,611 (s, 1H), 7,535-7,529 (d, 2H, J=2,4 Гц), 7,513-7,507 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7,312-7,306 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,663 (s, 1H), 6,561-6,556 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,526 (s, 2H), 3,884 (s. 3H), 3,866 (s, 3H), 3,460 (s,3H), 1,828 (s, 6H).
N-(2-цианопропан-2-ил)-8-изобутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 133			масса/заряд: 465 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,498-7,460 (m, 2H), 7,223-7,207 (1H), 6,543 (s, 1H), 6,511 (s, 1H), 5,479 (s, 2H), 3,779 (s, 3H), 3,450 (s, 3H), 2,218-2,201 (d, 2H), 1,828 (s, 6H), 1,726 -1,659 (m, 1H), 0,792 (s, 3H), 0,775 (s, 3H).

[00273] Пример 7. 1-(3,5-Диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 134)

[00274] Схема 6

[00275] Стадия 1. 3-Метил-3-(метиламино)бутан-1-ол

[00276] Смесь 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (434 мг, 2,0 ммоль) и LiAlH4 (10 мл, 10 ммоль, 1 моль/л в THF) в THF (10 мл) нагревали при 60°C в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (4 мл), а затем 15% NaOH (1 мл, водный). Смесь затем экстрагировали с помощью 10:1 DCM:MeOH (20 мл x 3), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением 3-метил-3-(метиламино)бутан-1-ола (117 мг, выход 50%). масса/заряд=118,2 [M+H]+

[00277] Стадия 2. 4-(Трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амин

[00278] Смесь 3-метил-3-(метиламино)бутан-1-ола (117 мг, 1,0 ммоль), TBDPSCl (274 мг, 1,0 ммоль) и имидазола (210 мг, 3,0 ммоль) в DMF(10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc (80 мл) и промывали водой (20 мл x 3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель:PE:EA=1:1) с получением 4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амина (80 мг, выход 23%).

[00279] Стадия 3. 8-Бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00280] К раствору 8-бром-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (69 мг, 0,15 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амин (54 мг, 0,15 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (59 мг, 0,45 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч., затем гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NaHCO3 (10 мл, 10% раствор), солевым раствором (10 мл) и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли в условиях вакуума, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии при использовании петролейного эфира и этилацетата (3:1) в качестве элюента с получением 8-бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества. масса/заряд=820,2 [M+Na]

[00281] Стадия 4. N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00282] К раствору 8-бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (27 мг, 0,034 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (21 мг, 0,10 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4 мг, 0,0068 ммоль) и NaHCO3 (9 мг, 0,10 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин., и добавляли воду (0,3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (C18, A: 10 ммоль NH4HCO3, B: CH3CN) с получением N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. масса/заряд=822,3 [M+Na]

[00283] Стадия 5. 1-(3,5-Диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 134)

[00284] Смесь N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 0,019 ммоль) и TBAF (0,06 мл, 0,06 ммоль, 1,0 моль⋅л-1) в THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной HPLC (C18, A: 10 ммоль NH4HCO3, B: CH3CN) с получением 1-(3,5-диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (6 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. масса/заряд=562,3 [M+H]+;1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,69 (s, 1H), 7,30(s, 1H), 6,73-6,72(m, 2H), 6,64(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,49(d, J=2,4 Гц,1H), 5,46(s, 2H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,81(s, 6H),3,77-3,73 (m, 2H), 3,28(s, 3H), 2,20-2,17(m, 2H),1,54(s, 6H).

[00285] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 6.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 135			масса/заряд: 577 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,64 (d, J=2,2 Гц, 2H), 6,53 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 11H), 3,28 (s, 3H), 2,20 (dd, J=12,8, 6,3 Гц, 2H), 1,54 (s, 6H).

[00286] Пример 8. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 136)

[00287] Схема 7

[00288] Стадия 1. Трет-бутил-4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилат

[00289] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (330 мг, 0,61 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 6 мл) добавляли трет-бутил-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (297 мг, 0,92 ммоль), PdCl2(dppf) (89 мг, 0,12 ммоль) и Cs2CO3 (398 мг, 1,22 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (230 мг, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00290] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00291] Раствор трет-бутил-4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилата (120 мг, 0,18 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. в условиях MW. Раствор разбавляли с помощью H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл×2), высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (100 мг, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. масса/заряд=654 [M+H]+.

[00292] Стадия 3. Метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетат (соединение 138)

[00293] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли Cs2CO3 (117 мг, 0,36 ммоль) и метил-2-бромацетат (55 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (100 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=626 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,43 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (d, J=1,7 Гц, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,00 (d, J=9,6 Гц, 6H), 1,52 (s, 9H).

[00294] Стадия 4. 8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 139)

[00295] Смесь метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (10 мг, 0,016 ммоль) и NH3 в MeOH (2 мл) запаивали и нагревали до 60°C в течение 2 ч. Растворители удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (7 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=611 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,43 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (d, J=1,7 Гц, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,00 (d, J=9,6 Гц, 6H), 1,52 (s, 9H).

[00296] Стадия 5. 2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (соединение 137)

[00297] К раствору метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (90 мг, 0,14 ммоль) в смеси THF (3 мл) и H2O (3 мл) добавляли LiOH.H2O (29 мг, 0,7 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (80 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=612 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,43 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 6H), 1,52 (s, 9H).

[00298] Стадия 6. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 136)

[00299] К раствору 2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (45 мг, 0,074 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (12 мг, 0,147 ммоль), HATU (42 мг, 0,11 ммоль) и DIEA (38,2 мг, 0,296 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=639 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,51 (s, 9H).

[00300] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 7.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 140			масса/заряд: 625 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,44 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,23-6,21 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,81 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,01 (d, J=15,0 Гц, 6H), 1,52(s, 9H).
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 141			масса/заряд: 540 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56-7,43 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 142			масса/заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (s, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 143			масса/заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,48 (m, 4H), 6,71 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00301] Пример 9. N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 144)

[00302] Схема 8

[00303] Стадия 1.　8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 145)

[00304] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (250 мг, 0,47 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли NBS (84 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Затем смесь непосредственно очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир:EA=3:2) с получением 8-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд =610[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,39 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,51 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

[00305] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 146)

[00306] К раствору 8-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (90 мг, 0,15 ммоль) в DMAc (3 мл) добавляли цианид цинка (52 мг, 0,45 ммоль), порошкообразный цинк (30 мг, 0,45 ммоль) и PdP[(t-Bu)3]2 (15 мг, 0,3 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. в условиях MW. Смесь фильтровали и непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (60 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=557 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[00307] Стадия 3. N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 144)

[00308] К раствору N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,36 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли NH3.H2O (0,5 мл) и H2O2 (0,5 мл, 30%) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=575 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

[00309] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 8.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC/MS	ЯМР
8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 147			масса/ заряд: 597 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 148			масса/заряд: 618 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,44 (m, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 149			масса/заряд: 533 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,924-6,90 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
3-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил Соединение 150			масса/заряд: 561 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,05-4,03 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
(8-(4-Хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон Соединение 151			масса/заряд: 570 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,85-3,83 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
8-(4-Хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 152			масса/заряд: 553 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,96, 6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 153			масса/заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,669-8,656 (d, 1H, J=5,2 Гц), 8,416 (s, 1H), 7,592-7,579 (d, 1H, J=5,2 Гц), 7,499-7,494 (d, 2H, J=2,0 Гц), 7,453-7,444 (t, 1H, J=1,6 Гц), 6,883 (s, 1H), 6,690 (s, 1H), 5,632-5,484 (m, 4H), 3,765 (s, 3H), 3,260 (s, 3H), 1,510 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 154			масса/заряд: 564 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,91 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
5-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 155			масса/заряд: 592 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 156			масса/заряд: 576 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,16 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (d, J=4,1 Гц, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
5-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 157			масса/заряд: 604 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,14 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,04 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
5-{3-[Трет-бутил(метил)карбамоил]-1-(3-хлор-5-D3-метоксифенил)-7-D3-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил}пиридин-3-карбоксамид Соединение 158			масса/заряд: 582 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,93 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
5-(1-(3,5-Диметоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 159			масса/заряд: 600 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72-6,64 (m, 3H), 6,60 (t, J=2,3 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 11H), 3,49 (s, 2H), 1,54 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 160			масса/заряд: 572 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,72-6,67 (m, 3H), 6,59 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82-3,81 (m, 9H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 161			масса/заряд: 548 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,02- 6,92 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 162			масса/заряд: 590 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,10 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,73 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
5-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-[(3,3-диметил-1-оксо-1λ{4},4-тиоморфолин-4-ил)карбонил]-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиридин-3-карбоксамид Соединение 163			масса/заряд: 608 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 -3,52 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,8 Гц, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 164			масса/заряд: 576 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(3-карбамоил-5-хлорфенил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 165			масса/заряд: 581 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (t, J=1,5 Гц, 1H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 166			масса/заряд: 560 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 167			масса/заряд: 518 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,56- 7,47 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 168			масса/заряд: 513 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,86 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,78 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,24 (t, 1H, J=2,4 Гц), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,58 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид Соединение 169			масса/заряд: 608 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 170			масса/заряд: 594 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,70 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
5-3- [Трет-бутил(метил)карбамоил]- 1-(3,5- дихлорфенил)- 7-метокси-1H,4H-хромено[4,3- c]пиразол-8-ил}пиридин-3-карбоксамид Соединение 171			масса/заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(3-карбамоилфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 172			масса/заряд: 579 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,69 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 173			масса/заряд: 544 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00310] Пример 10. 3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид (соединение 174)

[00311] Схема 9

[00312] Стадия 1. 3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид

[00313] К раствору 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамида (30 мг, 0,05 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли м-CPBA (26 мг, 0,15 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 3-карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксида (20 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=624 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,51 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (dd, J=3,0, 1,3 Гц, 4H), 7,56 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=13,1 Гц, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).

[00314] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 9.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид Соединение 174			масса/заряд: 624 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,51 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (dd, J=3,0, 1,3 Гц, 4H), 7,56 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=13,1 Гц, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-карбамоилпиридин-1-оксид Соединение 175			масса/заряд: 588 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (t, J=1,6 Гц, 1H), 8,43 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70-6,69 (dm, 3H), 6,62 (t,, J=2,0 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,84 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид Соединение 176			масса/заряд: 592 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,12 (d, J=4,9 Гц, 2H), 7,03 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,07 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,85 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
3-Циано-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид Соединение 177			масса/заряд: 606 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,57 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).

[00315] Пример 11. 5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота (соединение 178)

[00316] Схема 10

[00317] Стадия 1. 5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота

[00318] К раствору 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрила (50 мг, 0,085 ммоль) в смеси диоксан/H2O (1/1, 2 мл) добавляли NaOH (17 мг, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновой кислоты (33 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=609 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (dd, J=11,8, 1,9 Гц, 2H), 7,97 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,86 (d, J=7,8 Гц, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).

[00319] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 10.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)бензойная кислота Соединение 179			масса/заряд: 580 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01-7,87 (m, 2H), 7,67 -7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
5-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-2-фторбензойная кислота Соединение 180			масса/заряд: 598 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,74 (dd, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 7,67 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=1,9 Гц, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Гц, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

[00320] Пример 12. N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 181)

[00321] Схема 11

[00322] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (300 мг, 0,56 ммоль) в смеси диоксан/H2O (10/1, 3 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (217 мг, 1,12 ммоль), Cs2CO3 (364 мг, 1,12 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (45 мг, 0,056 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (280 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.. LC-MS масса/заряд=526 [M+H]+.

[00323] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00324] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,095 ммоль) в CH3CN (3 мл) добавляли NaOCN (10 мг, 0,19 ммоль), HOAc (0,2 мл) и H2O (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (водного) (10 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (10 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=569 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,58-7,50 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00325] Пример 13. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00326] Схема 12

[00327] Стадия 1. 8-(5-Ацетамидопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 182)

[00328] К раствору N-8-(5-аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 0,01 ммоль) в AcOH (1 мл) добавляли NaOCN (2 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в NaHCO3 (водный) (5 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (5 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Раствор очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-(5-ацетамидопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (2 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=594 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,27 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00329] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 183)

[00330] Раствор 8-(5-аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,036 ммоль) в NaOCN (7 мг, 0,11 ммоль), HOAc (0,05 мл) и THF/H2O (1/1, 0,1 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь вливали в NaHCO3 (водный) (10 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (10 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Раствор очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=595 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J=16,0 Гц, 2H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,40 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00331] Пример 14. 4-(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрил (соединение 184)

[00332] Схема 15

[00333] Стадия 1. 7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

[00334] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (1 г, 2,46 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 10 мл) добавляли метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (1,02 г, 4,93 ммоль), PdCl2(dppf) (360 мг, 0,49 ммоль) и Cs2CO3 (1,6 г, 4,93 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (300 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=409 [M+H]+.

[00335] Стадия 2. Трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат

[00336] Смесь 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,123 ммоль), HATU (51 мг, 0,135 ммоль), трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (34 мг, 0,135 ммоль) и DIPEA (48 мг, 0,369 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 37,2%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=605 [M+H]+.

[00337] Стадия 3. Гидрохлорид (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона

[00338] Смесь трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 0,091 ммоль) и раствора диоксан/HCl (4M, 1 мл) в DCM (2 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь концентрировали с получением гидрохлорида (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона (40 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд =505 [M+H]+.

[00339] Стадия 4. 4-(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрил

[00340] Смесь гидрохлорида (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона (20 мг, 0,037 ммоль), цианобромида (8 мг, 0,074 ммоль) и TEA (12 мг, 0,111 моль) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 200-300 меш, PE:EtOAc=1:1) с получением 4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрила (10 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=530,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53-7,52 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,65 (s, 6H).

[00341] Пример 15. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 185)

[00342] Схема 14

[00343] Стадия 1. N-трет-бутил-8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00344] Смесь 8-бром-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (47,5 мг, 0,1 ммоль), трет-бутилдиметил(проп-2-инилокси)силана (51 мг, 0,3 ммоль), CuI (6 мг, 0,03 ммоль), Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,012 ммоль), TEA (0,15 мл) в DMF (2 мл) перемешивали при 105°C в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого чистого продукта (15 мг, 33%) в виде желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,48-7,51 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). масса/заряд= 566,2 [M+H]+.

[00345] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00346] К раствору N-трет-бутил-8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (56,5 мг, 0,1 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (1 мл, 0,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали и разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желаемого неочищенного соединения N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. масса/заряд= 452,1 [M+H +.

[00347] Стадия 3. Метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолат

[00348] Смесь N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль), NaCN (6 мг, 0,11 ммоль), MnO2 (145 мг, 1,65 ммоль) в THF (5 мл) и MeOH (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого чистого продукта (5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51-7,54 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). масса/заряд= 480,0 [M+H]+. и 6 (5 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51-7,54 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). масса/заряд= 466,0 [M+H]+.

[00349] Стадия 4. 8-(3-Амино-3-оксопроп-1-инил)-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 186)

[00350] Раствор метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолата (10 мг, 0,021 ммоль) и NH3 в MeOH (3 мл) нагревали до 60°C в течение 2 ч. в запаянной пробирке. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (5 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,54 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). масса/заряд= 465,2 [M+H]+.

[00351] Стадия 5. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 185)

[00352] Раствор метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолата (6 мг, 0,0125 ммоль) в NH2NH2H2O (2 мл) нагревали до 100°C в течение 2 ч. в условиях MW. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (2 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57-7,59 (m, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). масса/заряд= 480,0 [M+H]+.

[00353] Следующее соединение получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 14.

Соединение	Гидразинил в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-5-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 187	CH3NH2NH2		масса/заряд: 494 [M+H]+	1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 -7,44 (m, 2H), 7,23 -7,17 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

[00354] Пример 16. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 188)

[00355] Схема 15

[00356] Стадия 1. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00357] Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,212 ммоль), HATU (97 мг, 0,255 ммоль), гидрохлорида этанамина (21 мг, 0,255 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 498,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,598 (s, 1H), 7,551-7,546 (d, 2H, J=2,0 Гц), 7,509-7,504 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,310-7,304 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,863-6,850 (m, 1H), 6,652 (s, 1H), 6,555-6,550 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,617 (s, 2H), 3,880 (s, 3H), 3,863 (s, 3H), 3,510-3,441 (m, 2H), 1,273-1,237 (t, 3H, J=2,0 Гц).

[00358] Стадия 2. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 188)

[00359] К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,2 ммоль) в DMF при 0°C добавляли NaH (24 мг, 0,6 ммоль) и этансульфонилхлорид (77 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в атмосфере N2 в течение ночи, гасили насыщенным NH4Cl и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 12,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 590,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (s, 1H), 7,53 (m, 3H,), 7,33-7,31 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,53 (s, 2H), 4,41-4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74-3,69 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 6H).

[00360] Пример 17. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 189)

[00361] Схема 16

[00362] Стадия 1. 1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

[00363] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (160 мг, 0,34 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 5 мл) добавляли 2-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (106 мг, 0,68 ммоль), PdCl2(dppf) (50 мг, 0,068 ммоль) и KF (39 мг, 0,68 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого соединения (80 мг, 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 500.

[00364] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00365] К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,08 моль) в DMF (3 мл) добавляли N,2-диметилпропан-2-амин (14 мг, 0,16 ммоль), HATU (45 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (21 мг, 0,16 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч., затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (10 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=569 [M+H]+.

[00366] Стадия 3. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 189)

[00367] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 0,009 моль) в CH3OH (1 мл) добавляли метанолят натрия (1,5 мг, 0,027 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (2 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=581 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,26(s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[00368] Пример 18. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединения 190, 191 и 192)

[00369] Схема 17

[00370] Стадия 1. 1-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

[00371] К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (500 мг, 2,57 ммоль) и 4-(бромметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (501 мг, 2,57 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 в DMF при 0°C (1,25 г, 3,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (500 мг, 63%) в виде желтого масла. LCMS (ESI) масса/заряд=309 [M+H]+.

[00372] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00373] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,093 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (57 мг, 0,19 ммоль), PdCl2(dppf) (8 мг, 0,009 ммоль) и Cs2CO3 (62 мг, 0,19 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь очищали посредством препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, 10 мМ) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=640 [M+H]+.

[00374] Стадия 3. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00375] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 0,05 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1M HCl (водную, 0,6 мл) при 0oC. Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем раствор разбавляли с помощью CH2Cl2(100 мл), промывали насыщенным NaHCO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=600[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). Хиральное разделение соединения 190 давало соединение 191 и его стереоизомер соединение 192. Стереохимическая конфигурация как соединения 191, так и соединения 192 была предварительно определена.

[00376] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 17.

Соединение	Бороновая кислота в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 190			масса/заряд: 600 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
N-трет-бутил-1- (3,5-дихлорфенил)-8-{1-[(2R)-2,3- дигидроксипропил]-1H-пиразол-4-ил}-7-метокси-N- Метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 191			масса/заряд: 600 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). Стерео химическая конфигурация определена предвари тельно.
N-трет-бутил-1- (3,5-дихлорфенил)-8-{1-[(2S)-2,3- дигидроксипропил-1H-пиразол-4-ил}-7-метокси-N-метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 192			масса/заряд: 600 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (dd, J=8,9, 4,5 Гц, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). Стерео химическая конфигурация определена предвари тельно.

[00377] Пример 19. N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 193)

[00378] Схема 18

[00379] Стадия 1. N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00380] К N-трет-бутил-8-изопропокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамиду (200 мг, 0,44 ммоль) при -10°C добавляли BCl3 и перемешивали при -10°C в течение 2 ч. Затем полученную в результате смесь добавляли к насыщенному NaHCO3 (20 мл) при 0oC, экстрагировали с помощью DCM (50 мл*3), высушивали и выпаривали с получением N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (220 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 414.

[00381] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 193)

[00382] Смесь N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 0,036 ммоль), 2-бромпропан-1-ола (7,4 мг, 0,054 ммоль) и Cs2CO3 (35 мг, 0,108 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (10 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 472,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,47 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,46-5,38 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H). 3,6 (t, 1H, J=6,0 Гц), 3,25 (s, 3H), 2,76 (t, 1H, J=6,4 Гц), 1,51 (s, 9H), 1,11 (d, 3H, J=6,4 Гц).

[00383] Пример 20. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 194)

[00384] Схема 19

[00385] Стадия 1. N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00386] Смесь 8-бром-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (500 мг, 1,05 ммоль), трибутил(этинил)станнана (1,65 г, 5,25 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (147 мг, 0,21 ммоль), PPh3 (110 мг, 0,42 ммоль) и TEA (318 мг, 3,15 ммоль) в DME (10 мл) и толуоле (5 мл) нагревали при 140°C путем микроволнового облучения в течение 5 ч. Затем смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 200-300 меш, PE:EtOAc=10:1) с получением N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (390 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 422,1.

[00387] Стадия 2. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 194)

[00388] Смесь N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (110 мг, 0,261 ммоль), NaN3 (85 мг, 1,306 ммоль), аскорбата натрия (103 мг, 0,522 ммоль) и CuSO4 (42 мг, 0,261 ммоль) в t-BuOH (3 мл), толуоле (3 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали через целит и экстрагировали с помощью DCM (50 мл*3) и MeOH(5 мл*3) с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель, DCM:EA=10:1) с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (25 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 465,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (s, 1H), 7,56-7,55 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,976 (s, 3H), 3,281 (s, 3H), 1,515 (s, 9H).

[00389] Пример 21. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 195)

[00390] Схема 20

[00391] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00392] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,093 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 2-фтор-3-формилфенилбороновую кислоту (35 мг, 0,186 ммоль), KF (11 мг, 0,186 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14 мг, 0,019 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 582.

[00393] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 195)

[00394] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,034 ммоль) в CH3OH (2 мл) и THF (0,5 мл) добавляли NaBH4 (2,6 мг, 0,069 ммоль). Смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC (10 мМ NH4HCO3) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 584. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,31- 7,22 (m, 2H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

[00395] Пример 22. N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00396] Схема 21

[00397] Стадия 1. N-(трет-бутил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид

[00398] Смеси 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,186 ммоль), трифтор(винил)бората калия (5 мг, 0,372 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,1 экв.) и TEA (2 экв.) в 2 мл EtOH (0,1 моль/л) позволяли нагреваться с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной TLC (DCM) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (85 мг, выход: 94,44%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=487(M+H) +.

[00399] Стадия 2. (1RS,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат (соединение 197) и (1SR,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат (соединение 198)

[00400] Смесь соединения N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (85 мг, 0,175 ммоль), этилдиазоацетата (200 мг, 10 экв.) в 5 мл толуола запаивали и нагревали при 110°C в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением изомера 1 (10 мг, 10%) в виде белого твердого вещества и изомера 2 (25 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.

[00401] Соединение 197: LCMS: масса/заряд=572[M+H]+. 1H ЯМР(400МГц, CDCl3) δ7,53-7,51(m, 2H). 7. 50-7. 49 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44-5. 33 (m, 2H), 3,91-3. 88 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,0-1,99 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,28-1,26 (m, 1H), 1,17-1,15 (m, 1H), 1,03-1,01 (m, 3H). Стереохимическая конфигурация определена предварительно.

[00402] Соединение 198: LCMS: масса/заряд=572 [M+H]+.1H ЯМР(400МГц, CDCl3) δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,44(m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,39-5,38 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,83(s, 3H), 3,24-3,23(m, 4H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,44-1,39 (m, 1H),1,29-1,26 (m, 3H), 0,92-0,89 (m, 1H). Стереохимическая конфигурация определена предварительно.

[00403] Стадия 3. (1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота (соединение 204)

[00404] К раствору (1SR,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилата (соединения 198) (20 мг, 0,035 ммоль) в MeOH/H2O (3:1) (4 мл) добавляли LiOH.H2O (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью растворителя производили концентрирование и очистку посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20:1) с получением 2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (17 мг, выход: 89,5%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=544 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 2H). 7,45-7,44 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40-5,38 ( m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 1H).

[00405] Стадия 4. N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 201)

[00406] Смесь соединения 2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (из соединения 204) (10 мг, 0,0184 ммоль), NH4Cl (5 экв.), HATU (1,2 экв., 8,5 мг), DIPEA (3 экв.) в 3 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-8-(2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (8 мг, выход: 80,16%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: масса/заряд=543 [M+H]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 1H). 7,47-7,46(m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 5,35-5,31 (m, 3H), 3,23 (s,3H), 3,02 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,89-0,84 (m, 1H).

[00407] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 21.

Соединение	Амин в качестве исходного материала	LC-MS	ЯМР
N-(трет-бутил)-8-((SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 200		масса/заряд: 543 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 1H). 7,47-7,46(m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 5,35-5,31 (m, 3H), 3,23 (s,3H), 3,02 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,89-0,84 (m, 1H).
(1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота Соединение 203		масса/заряд: 544 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 2H). 7,45-7,44 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40-5,38 ( m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 1H).
(1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота Соединение 205		масса/заряд: 512 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,08 (dd, J=7,0, 2,3 Гц, 2H), 6,98 (td, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (brs, 1H), 2,50-2,54 (m, 1H), 1,49-1,53 (m, 11H), 0,85-0,92 (m, 1H).
(1SR,2SR)-метил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат Соединение 206		масса/заряд: 526 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,10 (dd, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 6,98 (tt, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=9,2, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (dt, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 0,83-0,87 (m, 2H).
N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 199		масса/заряд: 511 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,12 (dd, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 6,99 (tt, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,47-5,29 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=9,2, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,43 (dt, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 1,36-1,25 (m, 1H), 0,85 (ddd, J=8,1, 6,7, 4,4 Гц, 1H).

[00408] Пример 23. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 207)

[00409] Схема 22

[00410] Стадия 1. N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамид

[00411] Смесь N-трет-бутил-8-циано-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 0,47 ммоль), 30% H2O2 (2 мл) и NH4OH (2 мл) в MeOH (10 мл) нагревали при 50°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и промывали водой (10 мл×3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (151 мг, 72%)　в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. масса/заряд=441,1 [M+H]+.

[00412] Стадия 2. (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамид

[00413] Смесь N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (30 мг, 0,068 ммоль) и DMF-DMA (24 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь затем концентрировали с получением (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (35 мг, 100%) в виде светло-желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. масса/заряд=496 [M+H]+.

[00414] Стадия 3. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 207)

[00415] К раствору (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (10 мг, 0,02 ммоль) в AcOH (1 мл) при 0°C добавляли 80% N2H4.H2O (3 мг, 0,06 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и промывали водой (10 мл×3), NaHCO3　(насыщенным) (10 мл×3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель, PE:EA=1:1) с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. масса/заряд=465,0 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,46 (br, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

[00416] Следующее соединение получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 21.

Соединение	Гидразинил в качестве исходного материала	Амин в качестве исходного материала	LC/MS	ЯМР
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 208	MeN2H4		масса/заряд: 479 [M+H]+	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87(s, 1H), 7,49(s, 1H), 7,44( d, J=5,2 Гц, 1H ), 7,20( d, J=5,2 Гц, 1H ), 6,92(s, 1H), 6,68(s, 1H), 5,55(s, 2H), 3,82(s, 3H), 3,68(s, 3H), 3,27(s, 3H), 1,51(s, 9H).

[00417] Пример 24. EC50 для выработки циклического AMP в экспрессирующих FSHR клетках CHO+EC20 FSH (анализ A)

[00418] В каждую лунку высевали 2500 клеток Cho-FSHR-LUC-1-1-43 в 5 мкл DMEM/F12 без фенолового красного+1% FBS. Клетки высевали в 384-луночные низкообъемные планшеты сплошного белого цвета (Greiner 784075) с помощью Multidrop. Клетки анализировали путем добавления 100 мкл 2X EC20 FSH/IBMX в DMEM/F12+0,1% BSA с помощью Multidrop к 2 мкл тестируемого соединения, перенесенного с помощью штампа-репликатора в 384-луночные планшеты (соединения разбавляли 1:50). Конечная концентрация FSH составляла 0,265 пМ, а конечная концентрация IBMX составляла 200 мкМ. Схема распределения соединений в планшете была следующей: столбец 1: 2 мкл DMSO; столбец 2: 2 мкл DMSO; столбцы 3-12 и 13-24: 2 мкл тестируемого соединения, разбавленного 1:4 в 100% DMSO, или 2 мкл FSH, разбавленного 1:4 в DMEM/F12+0,1% BSA. Исходная концентрация FSH составляла 50 нМ (конечная концентрация составляла 0,5 нМ). Кроме того, столбец 23 содержал 2 мкл EC100 эталонного FSH (100X) (разбавленного в DMEM/F12+0,1% BSA) в конечной концентрации 0,5 нМ, а столбец 24 содержал 2 мкл 1 мМ эталонного соединения 2 AS707664/2. Смесь 5 мкл соединения+EC20 FSH переносили в планшеты для культивирования клеток (разбавление 1:2 в 5 мкл среды для культивирования клеток). Планшеты инкубировали при 37°C в течение 1 ч. В каждую лунку добавляли 10 мкл смеси реагентов HTRF (CisBio № 62AM4PEC) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Планшеты прочитывали на Envision с использованием основанного на HTRF протокола для определения cAMP в низкообъемном 384-луночном планшете. Регистрируемый показатель представлял собой расчетное соотношение интенсивностей флуоресценции (665 нм/620 нм). Значения, указанные в процентах (%), означают процентный эффект (ответ) при определенной концентрации агониста относительно максимального ответа для стандартного FSH. Результаты приведены ниже.

[00419] Пример 25. EC50 FSH в зернистых клетках крысы (анализ B)

[00420] Анализ проводили согласно идее, изложенной в Yanofsky et al. (2006) Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor by selective, nonpeptide agonists (JBC 281(19): 13226-13233), которая включена посредством ссылки в раскрытие настоящего изобретения. Результаты приведены ниже.

[00421] Данные интерпретируют следующим образом:

+ > 500 нМ;

++ 101-500 нМ;

+++ 10-100 нМ;

++++ < 10 нМ.

Номер соединения	Анализ A (нМ)	Анализ B (нМ)
1	++++	+++
2	++++	+++
3	++++	+++
4	+++	+
5	+++	++
6	++++	++
7	+++	++
8	++++	++
9	++++	++
10	++++	+++
11	++++
12	++++	+++
13	+++
14	++++	+++
15	++++
16	++++	++
17	++++	++
18	+++	++
19	++++	++
20	++++	++
21	++++	+++
22	++++	+++
23	++++	+++
24	++++	+++
25	++++	+++
26	+++	++
27	+++	+
28	++++	++
29	+++	++
30	++	++
31	+++	++
32	+++	++
33	++++	+++
34	++++	+++
35	++++
36	++++	+++
37	+++	+
38	+++	++
39	+++	++
40	++++	+++
41	+++	++
42	++++	+++
43	++++	+++
44	++++	+++
45	++++
46	+++	++
47	+++
48	+++	++
49	++++	+++
50	++++	++
51	+++	++
52	+++	++
53	+++	++
54	++++	+++
55	++++	+++
56	+++	++
57	+++	++
58	+++	+
59	+++	+
60	++++	++
61	++++	+++
62	++++	+++
63	+++	++
64	+++	++
65	++++	+++
66	++++	+++
67	++++	++
68	++++	++
69	++++	+++
70	++++	+++
71	+++	++
72	++++	+++
73	++++	++
74	++++	+++
75	+++	+++
76	+++	+
77	++++	+++
78	++++	+++
79	+++	++
80	++++	++
81	+++	++
82	++++	+
83	++++	++
84	+++	++
85	+++	+
86	++++	++
87	+++	++
88	+++	++
89	++++	++
90	++++	++
91	++++	+++
92	++++	+++
93	++++	+++
94	++++	++++
95	+++	+++
96	++++	++++
97	++++	++++
98	++++	++
99	++++	+++
100	++++	+++
101	++++	+++
102	++++	+++
103	+++	+
104	+++	+
105	++++	+++
106	+++	+
107	++++	++
108	++++	+++
109	++++	+++
110	++++	+++
111	+++	++
112	+++	++
113	++++	+++
114	+++	++
115	++++	++
116	++++	+++
117	++++	+++
118	++++	+++
119	++++	++
120	++++	+++
121	+++	+
122	+++	++
123	++++	+++
124	+++
125	++++	+++
126	+++
127	+++	++
128	+++
129	+++
130	+++	++
131	+++	+++
132	+++	++
133	++++
134	+++	+
135	++++	+++
136	++++	+++
137	++++	++
138	++++	++
139	++++	+++
140	++++	++
141	++++	+++
142	++++	+++
143	+++
144	+
145	++++	++
146	++++	++
147	++++	+
148	++++	+++
149	++++	+++
150	++++	+++
151	++++	+++
152
153	++++	+++
154	++++	++++
155	++++	++++
156	++++	+++
157	++++	++++
158	++++	+++
159	++++	+++
160	++++	+++
161	++++	+++
162	++++	++
163	++++	++
164	++++	++++
165	++++	+++
166	++++	++
167	++++	+++
168	++++	++
169	++++	++
170	++++	++
171	++++	++++
172	++++	+++
173	++++	+++
174	++++	+++
175	++++	+++
176	++++	+++
177	++++	+++
178	++++	++++
179	+++	++
180	+++
181	++++	+++
182	++++	++++
183	++++	+++
184	++++	+++
185	+++	++
186	+++
187	++++	++
188	++++	++
189	+++	++
190	+++	+
191	+++	++
192	++
193	+++	++
194	++++	+
195	+++	+++
196	++++	++
197	+++	+
199	++++	++
205	+++
206	++++	++
207	++++	++
208	+++	+

Пример 26. Фармацевтические препараты

[00422] (A) Флаконы для инъекций. Раствор 100 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до pH 6,5 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты, подвергают стерилизующей фильтрации, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запаивают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.

[00423] (B) Суппозитории. Смесь 20 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, наливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

[00424] (C) Раствор. Раствор получают из 1 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 9,38 г NaH2PO4⋅2 H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводят до 6,8, и раствор разбавляют до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

[00425] (D) Мазь. 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

[00426] (E) Таблетки. Смесь 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния традиционным образом спрессовывают с получением таблеток так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

[00427] (F) Таблетки, покрытые оболочкой. Таблетки получают путем прессования аналогично примеру E и затем традиционным образом покрывают покрытием на основе сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

[00428] (G) Капсулы. 2 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению традиционным образом вводят в твердые желатиновые капсулы так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

[00429] (H) Ампулы. Раствор 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению в 60 л бидистиллированной воды подвергают стерилизующей фильтрации, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запаивают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

[00430] (I) Ингаляционный спрей. 14 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры для спрея с помощью нагнетательного механизма. Данный раствор можно распылять в рот или нос. Одно впрыскивание спрея (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе, составляющей приблизительно 0,14 мг.

[00431] Хотя в данном документе описаны многие варианты осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры можно изменить с получением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы по настоящему изобретению. Таким образом, будет понятно, что объем настоящего изобретения будет определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

1. Соединение, выбранное из:

, , , , , , , , , ,

, , , , , , ,

, , , , ,

, ,

, , , , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , ,

, , , , ,

, ,

, , , , , , , , , , ,

, ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , ,

, ,

, , , , , ,

, , ,

, , , , , , , , , , , , , ,

, , ,

, , , ,

, , , , , , , ,

, ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , ,

, ,

и ,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном для модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), и фармацевтически приемлемые вспомогательное средство, носитель или основу.

3. Способ модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR) у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или приведения указанного биологического образца в контакт с ними.

4. Способ лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1.

5. Способ лечения нарушений фертильности у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR).

7. Способ получения соединения по п. 1, включающий стадии осуществления реакции соединения формулы (II)

(II)

где Х представляет собой О;

Y представляет собой О;

n равен 0;

кольцо А, замещенное R¹и hal, представляет собой , где R² означает галоген;

R³ представляет собой , , , , , , , , или ; и

LG представляет собой уходящую группу;

с соединением формулы ZH(R⁵)(R⁶)_p в присутствии основания и/или агента сочетания, где Z представляет собой N; p равен 0;

R⁵ представляет собой метил, этил, трет-бутил, , , или ;

R⁶ представляет собой метил, этил, трет-бутил или ; или

Z, R⁵ и R⁶образуют кольцо, которое представляет собой

, , или ;

с получением соединения формулы (II-a):

где Х, Y, n, кольцо А, замещенное R¹ и hal, Z, R⁵, R⁶ и p имеют вышеуказанные значения; и

превращения соединения формулы (II-a) в соединение формулы (I):

где Х, Y, n, Z, R⁵, R⁶ и p имеют вышеуказанные значения; и

кольцо А, замещенное R¹ и R², представляет собой , где R² представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ,

путем взаимодействия с соответствующим производным бороновой кислоты, замещенным R², где R²имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания и/или катализатора.

8. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к производным феосферида, общей формулы I, где R = NR1R2, где R1, R2 либо одинаковые, либо независимо выбраны из группы: водород, AlK, где AlK представляет собой метил, этил, бутил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: гидрокси, фенил, винил, или R = О-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, пропил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: морфолино, пиперидино, пирролидино, или R = S-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, в котором один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из гидрокси, или R – представляет собой циклический насыщенный амин, выбранный из группы: гидроксипиперидин, а также пиперидин, пирролидин, гидроксипиперидин, в структуре которого, по меньшей мере, один из атомов водорода замещен пирролидином.

Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения // 2746879

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетату общей формулы I R=Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.

Кумариноподобное циклическое соединение в качестве ингибитора мек и его применение // 2742234

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру. В формуле (I) n выбран из 0, 1 или 2; r выбран из 0, 1, 2 или 3; m выбран из 0 или 1; когда m представляет собой 0, тогда представляет собой H; кольцо A выбрано из фенила или 6-членного гетероарила; L выбран из одинарной связи, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)-, -NH-C(=O)-NH- и , где -NH-S(=O)2- необязательно замещен 1 R; R1 выбран из H, NH2, C1-6 алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C3-6 циклоалкила и C1-3 гетероалкила, где каждый C1-6 алкил и C1-3 гетероалкил необязательно замещен 1, 2 R; R2 выбран из H, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила, где C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R3 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3 алкила; R4 и R5 независимо выбраны из C1-6 алкила; R6 и R7 независимо выбраны из F, Cl, Br, I; R выбран из OH, NH2 и C1-3 гетероалкила, где NH2 необязательно замещен 1 R'; R' выбран из C1-3 алкила; каждый из «гетеро» в 6-членном гетероариле, 4-6-членном гетероциклоалкиле, C1-3 гетероалкиле независимо выбран из -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, - C(=O)-NH-, -C(=O)-; в любом из вышеперечисленных случаев количество гетероатомов и гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2.

Трициклические соединения и их использование // 2724100

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН; представляет собой L представляет собой связь; R представляет собой конденсированную циклическую группу, указанную в п.1 формулы изобретения, где каждая группа, представленная R, является независимо и необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8; каждый R1 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой C1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; каждый R8 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br, I, -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16 или -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15; каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий или C1-6алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил; каждый R17 независимо представляет собой Н или дейтерий; каждый L1 независимо представляет собой связь или C1-6 алкилен; каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен; n является 0, 1 или 2; каждый t независимо является 0, 1 или 2.

Модифицированные цитотоксины и их терапевтическое применение // 2721949

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где A2 представляет собой фрагмент паклитаксела; -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH, где n1 представляет собой целое число от 12 до 24; или -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C(=O)-OH. Также предложены фармацевтические композиции для лечения рака.

Замещенные хроманы // 2718060

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CR2 и Y представляет собой CR3; или X представляет собой N и Y представляет собой CR3; или X представляет собой CR2 и Y представляет собой N; m равен 0; R1 и R2 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил, -OR1A или -C(O)OR1B; каждый R1A в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORZA, -C(O)ORZA и G1A; RZA в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; и R1B представляет собой водород или C1-C6 алкил; R3 и R14 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 алкил или -O-(C1-C6 алкил); R4 представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; R5 представляет собой водород, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 алкил), -C(O)N(Rh)2, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или G2A; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, в котором один гетероатом выбирают из N; где каждый 4-6-членный гетероцикл необязательно замещен 1 группой Rp; G2A, в каждом случае, независимо представляет собой циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, в котором один или два гетероатома выбраны из N, O или S, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O или S, каждый из которых независимо является незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rq; Rp и Rq, в каждом случае, каждый независимо представляют собой C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORh, -S(O)2Rh, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2 или -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORh; Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или GA, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj и GA; Ri в каждом случае независимо представляет собой GA; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород или -(C1-C6 алкиленил)-G3A; R8 представляет собой водород; каждый R9, R10 и R13 независимо представляют собой водород или галоген; каждый R11 и R12 независимо представляют собой галоген; G1A, G3A и GA, в каждом случае, каждый независимо представляют собой циклоалкил, инденил, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или фенил, каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rs; где Rs в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORj, -C(O)ORj, галоген или -(C1-C6 алкиленил)-ORj; Rj в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.

Производные 2-(хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения // 2716597

Изобретение относится к новому производному 2-(хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты общей формулы I и к способу его получения. Соединение обладает флуоресценцией в фиолетово-синей области спектра 390-455нм и может быть использовано в качестве флуоресцентных красителей и/или зондов в биохимических исследованиях.

Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль // 2687245

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Ингибиторы вирусной репликации, способ их получения и их терапевтические применения // 2678575

Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы: 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-(трифторметил)фенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-(циклопентил)-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-(трифторметил)фенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-4’-метокси-3-метил-бифенил-2-ил]уксусная кислота; (S)-2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-3,4'-диметил-бифенил-2-ил)-уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-4'-фтор-3-метил-бифенил-2-ил)-уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил)-фенил]уксусная кислота; (транс-3-бициклопропил-2-ил-2-хроман-6-ил-6-метил-фенил)-трет-бутоксиуксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(4,4-диметил-циклогекс-1-енил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; 2-(2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-2-этоксиуксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(4'-хлор-6-циклопропил-3-метил-бифенил-2-ил)уксусная кислота; трет-бутокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]-уксусная кислота; 2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-2-циклопропоксиуксусная кислота; (S)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-2-циклопропоксиуксусная кислота; трет-бутокси-[2-хроман-6-ил-6-метил-3-(1-метил-циклопропил)-фенил]-уксусная кислота; трет-бутокси-[2-хроман-6-ил-6-метил-3-(цис-2-метил-циклопропил)-фенил]-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-трифторметил-фенил)-циклопропоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-пропоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил) циклопропилметоксиуксусная кислота; циклопропокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-циклобутоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(2,2-дифтор-этокси)-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил) изопропоксиуксусная кислота; циклопропокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; (S)-трет-бутокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(1-метил-циклопропокси)-уксусная кислота; (S)-циклопропокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]уксусная кислота; (S)-трет-бутокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; трет-бутокси-(6-хроман-6-ил-7-циклопропил-хинолин-5-ил)уксусная кислота; трет-бутокси-(2-хроман-6-ил-3-циклобутил-6-метил-фенил)уксусная кислота; (S)-циклопропокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; 3-циклопропил-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]пропановая кислота; 2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-4-метилпентановая кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(2,2-дифтор-циклопропокси)уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-4-метокси-6-метил-фенил)-циклопропоксиуксусная кислота; 2-(2-хроман-6-ил-3-циклопропил-5-этил-6-метил-фенил)-2-(циклопропокси)уксусная кислота и его рацемат, энантиомер, или диастереомер или фармацевтически приемлемая соль.

Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью // 2675240

Изобретение относится к соединениям, а именно к пираноиндолам общей формулы 1, где R1 означает Н, HO, CH3, C2H5, C3H7, AcO, Cl, CF3, CF3O, NO2, MeO; R2 означает Н, CH3, C2H5, C3H7, Ac, CH2Ph, CH2Ph-4-CN, CH2Ph-4-OMe; R3 означает Н, NHCH3, NHC3H5; R4 означает CN, CONH2, COOC2H5, NHCOPh, за исключением соединений 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-этоксикарбонил и 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбамид.

Способ прогнозирования эффективности низкоинтенсивной лазерной терапии при секреторной астенозооспермии // 2748895

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, клинической андрологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности низкоинтенсивной лазерной терапии при секреторной астенозооспермии. До начала терапии определяют в плазме крови уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, лютеинизирующего гормона, пролактина и эстрадиола.