Интермедиаты для оптически активных производных пиперидина и способы их получения
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы IV, включающему следующие стадии: стадию 1 получения соединения формулы II путем сочетания соединения формулы I с соединением формулы V-1 или V-2; стадию 2 получения соединения формулы III путем взаимодействия соединения формулы II с основанием; и стадию 3 получения соединения формулы IV путем взаимодействия соединения формулы III с ди-трет-бутилдикарбонатом. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы II и способу получения соединений формулы II и формулы III. Технический результат: разработан способ получения высокочистого оптически активного соединения формулы IV, используемого в качестве интермедиата в фармацевтической и химической отраслях, позволяющий получать его промышленным способом с высоким выходом, путем применения коммерчески доступных реагентов и растворителей. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 пр.
Область техники
Настоящее изобретение относится к интермедиатам для оптически активных производных пиперидина и способам их получения.
Уровень техники
Производные пиперидина широко используют как ключевые фармакофоры в фармацевтической и химической отраслях. В частности, в международных патентных публикациях №№WO 2004/041777, WO 2009/106534, WO 2008/119718, WO 2010/051374, WO 2005/040169, WO 2013/021052, WO 2004/058709, WO 2016/120849, WO 2014/023815, WO 2013/181579, WO 2016/120850 и т.п. в качестве интермедиата для синтеза различных лекарственных веществ раскрыт трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат, а также раскрыты способы, показанные на Схемах I - III реакций в качестве способов получения этого интермедиата:
Однако соединение-интермедиат, раскрытое в указанных выше патентных документах, является рацематом, а способами его получения также можно получить только рацемат. Кроме того, эти патентные документы не раскрывают какой-либо способ получения оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата.
Однако фармацевтические лекарственные вещества могут иметь существенно разную фармакологическую активность и побочные эффекты, и по этой причине, многие фармацевтические лекарственные вещества были разработаны в виде специфических изомеров. Получение фармацевтических лекарственных веществ с помощью специфического изомерного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в качестве интермедиата проблематично вследствие его экономической неэффективности из-за большого количества потребляемых реагентов и не подходит для массового производства из-за низкого выхода при производстве по сравнению с тем, когда фармацевтические лекарственные вещества получают с помощью рацемического трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в качестве интермедиата.
Соответственно, авторы настоящей заявки разработали способ, обеспечивающий промышленное производства больших количеств высоко чистого оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, который применяют в качестве интермедиата в фармацевтической и химической отраслях, с высоким выходом при использовании коммерчески доступных реагентов и растворителей, тем самым решив задачу настоящего изобретения.
Подробное описание
Техническая проблема
Настоящее изобретение предназначено обеспечить способ, обеспечивающий промышленное производство больших количеств высоко чистого оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, который применяют в качестве интермедиата в фармацевтической и химической отраслях, с высоким выходом при использовании коммерчески доступных реагентов и растворителей.
Настоящее изобретение также предназначено обеспечить новые интермедиаты, используемые для получения трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата.
Техническое решение
Для достижения указанных выше целей в настоящем изобретении предложен способ получения соединения следующей формулы IV, включающий стадию (стадию 1) получения соединения следующей формулы II путем разделения на оптические изомеры соединения следующей формулы I:
Согласно воплощению настоящего изобретения, способ получения по настоящему изобретению может также включать стадию (стадию 2) получения соединения следующей формулы III путем взаимодействия соединения формулы II с основанием:
Согласно другому воплощению настоящего изобретения, способ получения по настоящему изобретению может также включать стадию (стадию 3) получения соединения формулы IV путем взаимодействия соединения формулы III с ди-трет-бутидцикарбонатом.
Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения, способ получения по настоящему изобретению может также включать стадию (стадию 4) получения соединения формулы I путем рацемизации энантиомера с противоположной конфигурацией, который остается после получения целевого оптически активного соединения формулы II на стадии 1, в присутствии основания, и возвращения полученного соединения рециклом на стадию 1.
В настоящем изобретении стадии 1-4, описанные выше, в целом можно представить с помощью Схемы 4 реакции, представленной ниже:
Далее в настоящей заявке каждая стадия будет описана подробно.
В настоящем изобретении стадия 1 представляет собой стадию сочетания соединения формулы I с соединением следующей формулы V-1 или V-2:
Соединение формулы V-1 или V-2 может представлять собой ангидрид или гидрат.
Кроме того, растворитель, который используют на стадии 1, не ограничен и может представлять собой любой растворитель, в котором можно осуществлять реакцию на стадии 1. Например, реакцию на стадии 1 можно осуществлять в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне, ацетонитриле, этилацетате, дихлорметане, тетрагидрофуране или смеси этих растворителей.
Кроме того, реакцию на стадии 1 можно осуществлять при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 35 до 45°С.
В настоящем изобретении основание, которое используют на стадии 2, описанной выше, не ограничено и может представлять собой любое основание, которое может растворяться в реакционной смеси на стадии 2. Например, в качестве основания можно использовать гидроксид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития. Кроме того, рН предпочтительно доводят до 9,8-10,5 путем применения основания.
Кроме того, растворитель, который используют на стадии 2, не ограничен и может представлять собой любой растворитель, в котором можно осуществлять реакцию на стадии 2. Например, реакцию на стадии 2 можно осуществлять в дихлорметане, этилацетате, метилэтилкетоне или смеси этих растворителей.
Кроме того, реакцию на стадии 2 можно осуществлять при температуре от 15 до 30°С, предпочтительно от 23 до 28°С.
В настоящем изобретении стадию 3 можно осуществлять в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может представлять собой Pd/C, Pd(OH)2 или Pd(OH)2/C
На стадии 3 молярное отношение в реакции между соединением формулы III, палладиевым катализатором и ди-трет-бутилдикарбонатом может составлять от 1:0,03:1 до 1:0,5:5.
Кроме того, растворитель, который используют на стадии 3, не ограничен и может представлять собой любой растворитель, в котором можно осуществлять реакцию на стадии 3. Например, реакцию на стадии 3 можно осуществлять в любом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, тетрагидрофурана и их смесей.
Кроме того, реакцию на стадии 3 можно осуществить при температуре от 20 до 35°С, предпочтительно от 23 до 28°С.
В настоящем изобретении основание, которое используют на стадии 4, описанной выше, не ограничено и может представлять собой любое основание, в котором можно осуществлять реакцию на стадии 4. Например, в качестве основания можно использовать гидроксид натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия или гидроксид лития.
Кроме того, растворитель, который используют на стадии 4, не ограничен и может представлять собой растворитель, в котором можно осуществлять реакцию на стадии 4. Например, реакцию на стадии 4 можно осуществлять в чистой воде, дихлорметане, толуоле, этилацетате, метилэтилкетоне или смеси этих растворителей.
Кроме того, реакцию на стадии 4 можно осуществлять при температуре от 20 до 40°С, предпочтительно от 25 до 35°С.
Согласно способу получения по настоящему изобретению можно получить оптически активный трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (Формула IV) и можно получить оптически активное лекарственное средство, используя полученное соединение в качестве интермедиата
Способом получения по настоящему изобретению можно получить высокочистый оптически активный трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат с хорошим выходом. Кроме того, способом получения по настоящему изобретению можно в промышленном масштабе производить большие количества трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, используя коммерчески доступные реагенты и растворители. Кроме того, поскольку способ получения по настоящему изобретению может включать рацемизацию энантиомера с противоположной конфигурацией, оставшегося после получения соединения формулы II, и применение полученного рацемата для получения соединения формулы I, это еще больше может повысить выход и является экономически выгодным с той точки зрения, что можно снизить потерю реагентов.
В настоящем изобретении предложены соединение следующей формулы II и соединение следующей формулы III, которые представляют собой новые интермедиаты для получения оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, и способы их получения:
Соединение формулы II согласно настоящему изобретению можно получить через стадию разделения на оптические изомеры соединения следующей формулы I:
В настоящем изобретении способ получения соединения формулы II можно осуществлять таким же способом, как на описанной выше стадии 1.
Кроме того, соединение формулы III согласно настоящему изобретению можно получить через стадию взаимодействия соединения формулы II с основанием. В настоящем изобретении способ получения соединения формулы III можно осуществлять таким же способом, как на описанной выше стадии 2.
Соединение формулы II и соединение формулы III согласно настоящему изобретению используют в качестве интермедиатов для получения оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата.
В настоящем изобретении соединение формулы II представляет собой (2S,3S)-2,3-бис((4-металбензоил)окси)сукцинат (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она или (2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (S)-1-беюил-3-метилпиперидин-4-она. В настоящем изобретении оптически активную 2,3-бис((4-метилбензоил)окси)янтарную кислоту используют для разделения на оптические изомеры рацемического соединения формулы I, и соединение формулы II можно получить с оптической чистотой по меньшей мере 99% ее и высоким выходом. Кроме того, нежелательный энантиомер с противоположной конфигурацией, оставшийся после получения соединения формулы II, можно возвратить рециклом путем его простой рацемизации в присутствии основания, как упоминалось выше в отношении стадии 4, и использования рацемата при получении соединения формулы I, повышая при этом суммарный выход и снижая производственные затраты.
В настоящем изобретении соединение формулы III представляет собой (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-он или (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-он. В настоящем изобретении соединение формулы III можно получить с оптической чистотой по меньшей мере 99% ее и с высоким выходом, подобно соединению формулы II, и, таким образом, целевое соединение формулы IV также можно получить с оптической чистотой по меньшей мере 99% ее и с высоким выходом.
Преимущества изобретения
Согласно способу получения по настоящему изобретению, большие количества высокочистого оптически активного трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата можно получить промышленным путем с высоким выходом путем применения коммерчески доступных реагентов и растворителей.
Кроме того, используя новые интермедиаты по настоящему изобретению, высокочистый оптически активный трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат можно получить с высоким выходом.
Наилучшее воплощение настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры. Следует, однако, понимать, что эти примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1: Получение (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (R)-1-бензил-3-метилпиперидан-4-она (соединение формулы II)
278.0 кг ацетонитрила и 58,9 кг 1-бензил-3-метилпиперидин-4-она вводили в реактор и нагревали до 40±2°С. Добавляли туда 129,0 кг гидрата (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)янтарной кислоты. Перемешивание осуществляли при 40±2°С в течение 12±2 часов. После фильтрации осадок промывали с помощью 92,7 кг ацетонитрила. Полученный материал сушили под вакуумом при 40°С с получением целевого соединения (70,7 кг, 83%, 99% ее).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=0,84 (д, 3Н), 2,16-2,40 (м, 2Н), 2,45 (с, 6Н), 2,58-2,71 (м, 3Н), 3,08-3,11 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 7,27-7,40 (м, 9), 7,89 (д, 4Н).
Оптическое вращение: [α]D20=96,0°
([α]D20: 20°С, D линия спектра натрия (589 нм), 1-%-ный раствор)
Пример 2: Получение (2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она (соединение формулы II)
18,7 кг ацетонитрила и 3,4 кг 1-бензил-3-метилпиперидин-4-она вводили в реактор и нагревали до 40±2°С. Добавляли туда 7,4 кг гидрата (2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)янтарной кислоты. Перемешивание осуществляли при 40±2°С в течение 12±2 часов. После фильтрации осадок промывали с помощью 5,3 кг ацетонитрила. Полученный материал сушили под вакуумом при 40°С с получением целевого соединения (4,0 кг, 81%, 99% ее).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=0,83 (д, 3Н), 2,18-2,27 (м, 2Н), 2,40 (с, 6Н), 2,56-2,72 (м, 3Н), 3,09-3,13 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 7,28-7,40 (м, 9), 7,89 (д, 4Н).
Пример 3: Получение (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она (соединение формулы III)
469.1 кг дихлорметана и 70,7 кг (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она, полученного в Примере 1, вводили в реактор и добавляли туда 353,5 кг очищенной воды и затем перемешивали. рН доводили до 10 путем добавления 26,2 л оксида аммония. Органический слой отделяли и добавляли туда 353,5 кг очищенной воды, после чего перемешивали. Органический слой отделяли, концентрировали под вакуумом при 40°С и кристаллизовали из н-гептана с получением целевого соединения (22,4 кг, 92%, 99,8% ее).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=0,85 (д, 3Н), 2,03 (т, 1Н), 2,16 (д, 1H), 2,33 (т, 1Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н).
Оптическое вращение: [α]D20=18,3°
([α]D20: 20°С, D линия спектра натрия (589 нм), 1-%-ный раствор).
Пример 4: Получение (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она (соединение формулы III)
26,4 кг дихлорметана и 4,0 кг (2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцината (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она, полученного в Примере 2, вводили в реактор и добавляли туда 19,9 кг очищенной воды, после чего перемешивали. рН доводили до 10 путем добавления 1,5 л гидроксида аммония. Органический слой отделяли и добавляли туда 19,9 кг очищенной воды, после чего перемешивали. Органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом при 40°С. Проводили кристаллизацию из н-гептана для получения целевого соединения (1,2 кг, 89%, 99,5% ее).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=1,04 (д, 3Н), 2,08 (т, 1H), 2,32-2,54 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 3,03-3,24 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 7,46 (с, 5Н).
Пример 5: Получение трет-бутил-(R)-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы IV)
141,6 кг этилацетата и 22,4 кг (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она, полученного в Примере 3, вводили в водородный реактор и полностью растворяли путем перемешивания. Добавляли туда 28,9 кг ди-трет-бутилдикарбоната и 1,12 кг 10% палладия/на углероде, после чего перемешивали. Перемешивание осуществляли в течение 24 часов в контролируемых условиях при температуре 25±2°С и давлении водорода 344,7 кПа (50 psi (3,7±0,2 атм)). После завершения реакции палладий/на углероде отфильтровывали и остаток концентрировали под вакуумом при 40°С. В этот концентрат добавляли 15,3 кг н-гептана, а затем охлаждали до 0±5°С и кристаллизовали. Полученный материал сушили под вакуумом при комнатной температуре с получение целевого соединения (21,4 кг, 91%, 99,5% ее).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=1,02 (д, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 2,36-2,55 (м, 3Н), 2,55 (м, 1H), 3,24 (т, 1H), 4,15-4,19 (м,2Н).
Оптическое вращение: [α]D20=-1,2°
([α]D20: 20°С, D линия спектра натрия (589 нм), 1-%-ный раствор).
Пример 6: Получение трет-бутил-(S)-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (соединение формулы IV)
7,7 кг этилацетата и 1,2 кг (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она, полученного в Примере 4, вводили в водородный реактор и полностью растворяли путем перемешивания. Добавляли туда 1,6 кг ди-трет-бутилдикарбоната и 0,06 кг 10% палладия/на углероде, после чего перемешивали. Перемешивание осуществляли в течение 24 часов в контролируемых условиях при температуре 25±2°С и давлении водорода 344,7 кПа (50 psi (3,7±0,2 атм)). После завершения реакции палладий/на углероде отфильтровывали и остаток концентрировали под вакуумом при 40°С. В этот концентрат добавляли 1,7 кг н-гептана, а затем охлаждали до 0±5°С и кристаллизовали. Полученный материал сушили под вакуумом при комнатной температуре с получение целевого соединения (1,0 кг, 78%, 99,2% ее).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=1,02 (д, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 2,34-2,56 (м, 3Н), 2,70-2,89 (м, 1H), 3,22 (т, 1H), 4,16-4,19 (м, 2Н).
Пример 7: Получение 1-бензил-3-метилпиперидин-4-она (соединение формулы I) путем рацемизации из формулы ent-II и формулы II (рециклирование)
Фильтрат, оставшийся после получения соединения формулы II (Пример 1), вводили в реактор и концентрировали под вакуумом при 45°С. Концентрат охлаждали до температуры от 0 до 5°С и медленно добавляли туда 83 л 10%-ного водного раствора NaOH. Реакционный раствор нагревали до температуры от 35 до 40°С и перемешивали в течение 6 часов. Добавляли туда 221,9 кг дихлорметана, после чего перемешивали в течение 30 минут, после чего отделяли органический слой. 133,4 кг дихлорметана добавляли в водный слой, после чего перемешивали в течение 30 минут, а затем отделяли органический слой. В органический слой добавляли 59 кг безводного сульфата магния и перемешивали в течение 30 минут, а затем отфильтровывали. Остаток концентрировали под вакуумом при 40°С с получением целевого соединения (23,6 кг, 80%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=0,85 (д, 3Н), 2,02 (т, 1Н), 2,16(д, 1H), 2,32 (т, 1H), 2,50-2,67 (м, 2Н), 2,98-3,23 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 7,23-7,36 (м, 5Н).
Пример 8: Получение 1-бешил-3-метилпиперидин-4-она (соединение формулы I) путем рацемизации из формулы ent-II и формулы II (рециклирование)
Фильтрат, оставшийся после получения соединения формулы II (Пример 2), вводили в реактор и концентрировали под вакуумом при 45°С. Концентрат охлаждали до температуры от 0 до 5°С и медленно добавляли туда 4,8 л 10%-ного водного раствора NaOH. Реакционный раствор нагревали до температуры от 35 до 40°С и перемешивали в течение 6 часов. Добавляли туда 12,8 кг дихлорметана, после чего перемешивали в течение 30 минут, после чего отделяли органический слой. 12,8 кг дихлорметана добавляли в водный слой, после чего перемешивали в течение 30 минут, а затем отделяли органический слой. В водный слой добавляли 7,7 кг дихлорметана, после чего перемешивали в течение 30 минут, а затем отделяли органический слой. В органический слой добавляли 3,4 кг безводного сульфата магния и перемешивали в течение 30 минут, а затем отфильтровывали. Остаток концентрировали под вакуумом при 40°С с получением целевого соединения (1,3 кг, 75%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=0,85 (д, 3Н), 2,02 (т, 1Н), 2,16(д, 1H), 2,32 (т, 1H), 2,50-2,67 (м, 2Н), 2,98-3,23 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 7,23-7,36 (м, 5Н).
1. Соединение следующей формулы II:
2. Соединение по п. 1, где соединение формулы II представляет собой
(2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (R)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она или
(2R,3R)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (S)-1-бензил-3-метилпиперидин-4-она.
3. Способ получения соединения следующей формулы II:
включающий сочетание соединения следующей формулы I с соединением следующей формулы V-1 или V-2:
4. Способ получения соединения следующей формулы III, включающий стадию взаимодействия соединения формулы II по п. 1 с основанием:
5. Способ получения соединения следующей формулы IV:
включающий следующие стадии:
стадию (стадию 1) получения соединения следующей формулы II путем сочетания соединения следующей формулы I с соединением следующей формулы V-1 или V-2:
стадию (стадию 2) получения соединения следующей формулы III путем взаимодействия соединения формулы II с основанием:
и
стадию (стадию 3) получения соединения формулы IV путем взаимодействия соединения формулы III с ди-трет-бутилдикарбонатом.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий стадию (стадию 4) получения соединения формулы I путем рацемизации энантиомера с противоположной конфигурацией, который остается после получения соединения формулы II на стадии 1, в присутствии основания и возвращения полученного соединения формулы I рециклом на стадию 1.
7. Способ по п. 5, в котором стадию 1 осуществляют в любом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана и смесей этих растворителей.
8. Способ по п. 5, в котором стадию 1 осуществляют при температуре от 0 до 50°С.
9. Способ по п. 5, в котором основание, которое используют на стадии 2, выбирают из группы, состоящей из гидроксида аммония, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития.
10. Способ по п. 5, в котором рН на стадии 2 доводят до 9,8-10,5.
11. Способ по п. 5, в котором стадию 3 осуществляют в присутствии палладиевого катализатора.
12. Способ по п. 11, в котором палладиевый катализатор выбирают из группы, состоящей из Pd/C, Pd(OH)2 и Рd(OH)2/C.
13. Способ по п. 5, в котором стадию 3 осуществляют в любом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, тетрагидрофурана и их смесей.
14. Способ по п. 6, в котором основание, которое используют на стадии 4, выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида аммония, гидроксида калия и гидроксида лития.
