Способ получения (6r,8r,10s,12r,13ar)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[c]-азоцина

Авторы патента:

C07D225/04 - конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

Владельцы патента RU 2755123:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения (6R,8R,10S,12R,13аR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина, которое может быть рассмотрено в качестве исходного субстрата в синтезе функционально замещенных производных, обладающих биологической активностью, и может быть использовано в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе. Технический результат: разработан новый способ получения (6R,8R,10S,12R,13аR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина путем взаимодействия 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с концентрированной серной кислотой с хорошим выходом. 6 пр.

Изобретение относится к способу получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина - пентациклического алкена каркасного строения. За счет наличия в структуре двойной связи данное соединение может быть рассмотрено в качестве исходного субстрата в синтезе функционально замещенных производных, обладающих биологической активностью, и может быть использовано в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе. Кроме того, изобретение представляет собой одностадийное превращение синтетически доступных исходных соединений в продукты повышенной молекулярной сложности с хорошим выходом. Область применения - фармацевтическая промышленность и тонкий органический синтез.

Данным изобретением решена задача получения пентациклического алкена каркасного строения - (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина:

Известен лабораторный способ получения пентациклического алкена каркасного строения, который заключается во взаимодействии 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с трифторметансульфокислотой [Chem. Heterocyclic Compd. 2020. 56. 898-908]. Выход продукта составляет 65%. Недостатком метода является использование 30-ти кратного избытка дорогостоящего и токсичного реагента - трифторметансульфокислоты, который, ввиду своей гигроскопичности, требует применения абсолютных растворителей, проведения реакции в инертной атмосфере и большого расхода щелочи для выделения продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина - пентациклического алкена каркасного строения.

Техническим результатом изобретения является более простой в технологическом отношении, экономически эффективный и экологически менее опасный метод получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина.

Технический результат достигается тем, что синтез (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина проводили взаимодействием 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с концентрированной серной кислотой в мольном соотношении 1:10-40 в расчете на исходный субстрат в хлористом метилене при температуре 0-40°С в течение 1-10 ч.

Выделение целевого продукта осуществляли добавлением в реакционную смесь 30%-ного гидроксида натрия, разделением водно-органической фазы, упариванием органической фазы, дополнительной экстракцией продукта из водной среды хлористым метиленом и последующей отгонкой растворителя. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1).

Основные отличительные признаки предлагаемого способа можно сформулировать следующим образом.

1. Использование концентрированной серной кислоты в качестве катализатора, что уменьшает себестоимость метода.

2. Проведение синтеза при комнатной температуре, отсутствие необходимости использования абсолютных растворителей и проведения реакции в инертной атмосфере упрощает аппаратурную схему процесса и, следовательно, делает этот способ более привлекательным с экономической точки зрения.

3. Малое количество стоков, малая экологическая нагрузка.

4. Возможность получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина в мягких условиях.

Выполнение способа

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе Jeol JNM ЕСХ 400 (400 МГц), в ДМСО-d6. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе "EuroVectorEA-3000".

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами. В примерах описано получение заявляемым способом нового пентациклического алкена каркасного строения.

Пример 1

К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 30 мл (54.6 г, 0,545 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1). Выход 3.40 г (74%). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.72-0.80 (1H, м); 1.16-1.47 (7Н, м); 1.57-1.64 (1H, м); 1.70-1.94 (10Н, м); 2.02 (1Н, д, J 14.0 Гц); 2.43 (1Н, д. т, J 12.6 Гц, J 2.0 Гц); 2.52 (1Н, д. д. д, J=14.0 Гц, J=4.5 Гц, J=1.1 Гц); 2.68 (1Н, д. д, J=13.5 Гц, J=11.9 Гц); 2.96 (1Н, д. т, J=11.6 Гц, J=2.0 Гц); 3.08 (1Н, д. д, J=12.6 Гц, J=1.3 Гц); 3.52 (1Н, д, J=18.5 Гц); 5.41 (1H, д, J=1.1 Гц, 4-СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 26.7 (СН₃); 27.5 (СН); 27.8 (СН); 31.2 (СН); 35.9 (СН₂); 36.0 (СН); 36.1 (СН₂); 37.3 (СН₂); 38.4 (С); 39.6 (СН₂); 40.4 (СН₂); 47.1 (СН₂); 48.9 (СН); 49.1 (СН₂); 53.0 (СН₂); 59.6 (СН₂); 123.3 (СН); 137.1 (С). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 257 [М]+ (4), 109 (39), 91 (22), 81 (33), 79 (60), 67 (31), 55 (40), 42 (79), 41 (100). Найдено, %: С 84.02; H 10.54; N 5.50. C₁₈H₂₇N. Вычислено, %: С 83.99; H 10.57; N 5.44.

Пример 2

К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 20 мл (36.4 г, 0,363 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1). Выход 2.77 г (60%).

Пример 3

К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 20 мл (36.4 г, 0,363 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 10 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1). Выход 2.86 г (62%).

Пример 4

К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 40 мл (72,8 г, 0,726 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1). Выход 3.23 г (70%).

Пример 5

К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 10 мл (18.2 г, 0,181 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 10 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CH₂Cl₂-i-PrOH (1:1). Выход 1.25 г (27%).

Пример 6

Способ получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-Метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина путем взаимодействия 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с концентрированной серной кислотой в мольном соотношении 1:10-40 в расчете на исходный субстрат в хлористом метилене при температуре 0-40°С в течение 1-10 ч.

Настоящее изобретение относится к замещенным (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенам общей формулы (1): . Также предложен способ каталитического получения и применения замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1).

Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью // 2751350

Настоящее изобретение относится к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1): Также предложены способ каталитического получения и применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1). Технический результат: предложены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью // 2746853

Изобретение относится к новым замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), к способу их получения и применению. Технический результат: получены новые9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1), которые могут быть применимы в качестве средств, проявляющих противоопухолевую активность.

Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение // 2743716

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: является пирролидиноном, оксазолидиноном, имидазолидиноном, дигидротриазолоном, пиперидиноном, тетрагидропиримидиноном, морфолиноном, оксазинаноном, пиперазиноном, тиоморфолиноном, тиазинан-диоксидом, пиридиноном, пиридазиноном, оксазепаноном, диазепаноном, диазабицикло[3.1.1]гептаноном, диазабицикло[3.2.1]октаноном, диазабицикло[3.2.2]нонаноном или оксаазабицикло[3.2.1]октаноном, где каждое кольцо, представленное , содержит альфа карбонил по отношению к атому азота, который соединяет кольцо с остовом с образованием циклического амида; кольцо X является фенилом, 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, конденсированным 9-10-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, или конденсированным 9-10-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы; Z является N или CН; значения Ra, R1, R2, R3, R4 и p такие, как определены в формуле изобретения.

Фармацевтическое средство, содержащее ингибитор натрийзависимого переносчика фосфата // 2740008

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования одного или болеепереносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, содержащей в качестве активного ингредиента производное дигидропиридазин-3,5-диона формулы (I). в которой R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) или (2): (1) R1 обозначает атом водорода, метил или этил; R4 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или фенил; и R5 обозначает С1-С4-алкил; (2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и R4 обозначает метил; и R3 обозначает C3, С5, С6 или С8-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rh, или R3 обозначает метил, замещенный группой Re; каждый Rh независимо выбран из атома фтора, (этокси)-карбонила и группы -(OСН2 СН2)2-ОСН3; Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или индолил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra; каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, метоксикарбонил, оксетанилокси, тетрагидропиранилокси, метоксиэтилпирролидинилокси, метоксиэтилазетидинилокси, метилпиперидинилокси, С1, С3, С6 и С7–алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С7-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, этилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (где q1 является целым числом, равным от 1 до 4, и q2 является целым числом, равным от 2 до 6), группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (где r1 является целым числом, равным от 1 до 4 и r2 является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(O(CH2)s1)s2_NR45-C(O)R46 (где s1 и s2 каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), группу -C(O)N(CH3)-(CH2)3OCH3, пиридинил, пирролил и группу -NR49R50Аr1 обозначает фенил, фурил, пиридинил или пиримидинил, где фенильные, фурильные, пиридинильные или пиримидинильные группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd; значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы.

Способ получения n-алкил-n-{ [3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил} аминов и их применение в качестве средств с антимикробной активностью // 2739761

Настоящее изобретение относится к новым N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминам общей формулы (1) к способу их получения и к их применению в качестве средств с антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae.

15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1н-2,7в-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4н,9н)трионы, обладающие противовоспалительной активностью // 2729185

Изобретение относится к 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1H-2,7b-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4H,9H)трионам указанной ниже общей формулы, где Ar=4-ClC6H4, R=H (Ia); Ar=C6H5, R=CH2C6H5 (Iб); Ar=C6H5, R=2,4-диFC6H4 (Iв). Соединения Iа-в обладают противовоспалительной активностью.

Ингибиторы фактора xia // 2728783

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора фактора коагуляции XIa, фармацевтической композиции на его основе, способу ингибирования и предупреждения образования тромба в крови, способу лечения и применению для лечения венозной тромбоэмболии и легочной эмболии, тромбоза глубоких вен, тромботического инсульта.

Новое соединение бифенила или его соль // 2726622

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Замещенное производное 2н-пиразола // 2722363

Изобретение относится к новому замещенному производному 2Н-пиразолу, выступающему в роли селективного ингибитора CDK4/6. В частности, раскрытое изобретение представляет собой вещество с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая выступает в качестве селективного ингибитора CDK4/6.

Новые биоизостеры актинонина // 2379284