Способы контроля и лечения хронической боли с применением hcg

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и неврологии, и предназначена для лечения хронической боли и/или расстройств центральной сенсибилизации у субъекта, нуждающегося в этом. Применяют фармацевтическую композицию, содержащую Человеческий Хорионический Гонадотропин (HCG), включающий uHCG, rHCG или оба, для лечения по меньшей мере одного из хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации у субъекта, нуждающегося в этом. Указанная композиция изготовлена в виде дозировки для хранения и дозировки, пригодной для ежедневного введения. Композиция для хранения HCG хранится в емкости, выбранной из картриджа, флакона и контейнера. Дозировка указанной композиции представляет собой терапевтически эффективное количество, вводимое в дозировке для ежедневного подкожного введения HCG от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день включительно или эквивалентной ей. Также обеспечивается набор, применяемый для лечения по меньшей мере хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации. Использование группы изобретений обеспечивает обезболивающий эффект, который достигается в чрезвычайно узком диапазоне низких доз HCG, а также эффект нейропластичности, включающий сдвиг активности ионных каналов, электрических сигналов, внутриклеточных молекулярных сигналов и транскрипции генов, и приводит к улучшению качества жизни субъекта. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.

 

[0001] Настоящая заявка представляет собой частично продолжающую заявку на патент США № 13/211101, поданной 16 августа 2011 года, а также заявляет преимущество приоритета по предварительной заявке на патент США № 61/475908, поданной 15 апреля 2011 года, каждая из которых включена в данный документ по ссылке в полном объеме.

Область изобретения

[0002] Областью настоящего изобретения является контроль хронической боли и, более конкретно, введение определенных низких доз человеческого хорионического гонадотропина (HCG).

Предпосылки изобретения

[0003] Постоянной и проблемой в медицинском сообществе является лечение пациентов с синдромами хронической боли. В настоящее время хорошо известно, что хроническая боль коренным образом отличается от острой боли, также называемой ноцицептивной болью, которая возникает вследствие механического, химического, метаболического или воспалительного поражения.

[0004] Как было признано некоторыми, что поскольку механизмы и пути для хронической и острой боли физиологически отличны, для их лечения требуются различные подходы. К сожалению, многие в медицинском сообществе продолжают лечить пациентов, страдающих от синдромов хронической боли, средствами, разработанными для устранения путей острой ноцицептивной боли. Такие способы часто сопряжены с токсичностью и проблемами зависимости, и, наконец, в целом неудовлетворительны в прекращении боли и/или улучшении качества жизни. Следовательно, необходима новая диагностическая парадигма и протокол лечения, адресованные в отношении хронической боли.

[0005] Центральная сенсибилизация представляет собой недавно признанную диагностическую единицу, которая лежит в основе широкого диапазона фенотипических синдромов, включающих различные хронические боли и аффективные расстройства. Как применяется в данном документе, центральная сенсибилизация означает патологическое состояние функционирования нейронов и сети систем интенстивности, восприятия и модуляции центральной боли; из-за синаптических, химических, функциональных и/или структурных изменений, при которых боль больше не связана, как в случае острой ноцицептивной боли, с конкретными периферическими стимулами. Вместо этого, центральная нервная система (ЦНС) инициирует, сохраняет и обеспечивает развитие гиперчувствительности и восприятия боли при отсутствии периферического стимула. Как применяется в данном документе, следовательно, хроническая боль и центральная сенсибилизация представляют собой перекрывающуюся совокупность диагностических состояний и синдромов.

[0006] Авторы настоящего изобретения принимают во внимание следующий неполный перечень состояний, ассоциированных с (вызывающих или возникающих вследствие) центральной сенсибилизацией, каждое из которых, как полагают, применимо к людям или другим позвоночным.

[0001] 1. Автономные невропатии

[0002] 2. Хроническая боль в спине

[0003] 3. Хроническая боль в суставе, ассоциированная с метаболической невропатией

[0004] 4. Хроническая боль в суставе, ассоциированная с воспалением

[0005] 5. Фибромиалгия

[0006] 6. Синдром раздраженной толстой кишки

[0007] 7. Мигрень

[0008] 8. Невропатическая боль

[0009] 9. Остеоартрит

[0010] 10. Постгерпетическая невралгия

[0011] 11. Послеоперационные болевые синдромы

[0012] 12. Болевой синдром при посттравматическом стрессовом расстройстве

[0013] 13. Ревматоидные, подагрические, псориатические и другие хронические артропатии

[0014] 14. Синдромы сдавливания спинномозгового нерва, ассоциированные с неоплазией и/или грыжей межпозвонкового диска

[0015] 15. Невралгия тройничного нерва

16. Синдром вульводинии

[0007] Как полагают в настоящее время, центральная сенсибилизация осуществляется посредством хорошо изученной совокупность клеточных изменений, называемых нейропластичностью. Нейропластичность состоит в физическом ремоделировании цитоархитектоники нейронов и микроглии; таких как изменения в синаптических щелевых контактах, сдвиги возбудимости мембраны из-за модуляции ионных каналов и транскрипции генов. Изменения нейропластичности могут быть двунаправленными. Другими словами, правильным образом функционирующие клетки могут подвергаться ремоделированию, что приводит к неправильно функционирующему конечному состоянию, вызывающему 'болезненные состояния' хронической боли и аффективных расстройств. И наоборот, эти опосредованные нейропластичностью изменения с нарушением функций могут быть обратимы с возвращением к 'нормальному' функционированию, что может клинически соответствовать устранению 'болезненного' состояния.

[0008] Центральная сенсибилизация включает, отчасти, сдвиги в транскрипции генов, вовлеченных в ноцицепцию и модуляцию боли. Huber et al явно показали, что этот феномен происходит при определенных уровнях концентрации HCG в эндометриоидной ткани (1). Некоторые из специфических генов, указанных в данном исследовании, представляли собой гены, кодирующие функцию рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR) (2). См.:

1. Huber A, Hudelist G, Knofler N, Saleh L, Huber JC, Singer CF. Effect of highly purified human chorionic gonadotropin preparations on the gene expression signature of stromal cells derived from endometriotic lesions: potential mechanisms for the therapeutic effect of human chorionic gonadotropin in vivo. October 2007 Fertility and Sterility Vol. 88, No. Suppl 2.

2. Foukes T, Wood JN. Pain Genes. PLoS Genetics. July 2008 (4)7:el000086.

[0009] Эти и все другие внешние материалы, обсуждаемые в данном документе, включены по ссылке в полном объеме. Если определение или применение термина в включенном ссылочном материале не соответствует или противоречит определению такого термина, предложенного в данном документе, применяется определение такого термина, предложенное в данном документе, а определение такого термина в ссылочном документе не применяется.

[0010] Боль, в целом, представляет собой сверхвозбужденное состояние нервной ткани, ассоциированное с повышением возбуждения потенциала действия. Развитие потенциала действия является результатом повышения амплитуды и/или частоты электрического сигнала. Он создается путем объединения изменений в передаче сигнала с помощью молекул, градиентов ионов и экспрессии генов в клетке, что приводит к восприятию острого или хронического дискомфорта.

[0011] Передача и модуляция боли через сеть центральной нервной системы из нейронов и поддерживающих глиальных клеток (микроглия и астроциты) в значительной мере находится под контролем большого семейства клеточных рецепторов, известных как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Функция этих сложных трансмембранных рецепторов заключается в преобразовании внеклеточных стимулов в внутриклеточную передачу сигнала, включающую транскрипцию генов. GPCR модулируют и/или опосредуют практически все физиологические процессы в эукариотических организмах, в том числе острую и хроническую боль. По оценкам 90% всех известных GPCR экспрессируются в центральной нервной системе. 80% из предполагаемых в настоящее время семейств GPCR обладают известной ролью в модуляции боли. Аналогично, большинство из идентифицированных генов, ассоциированных с модуляцией боли, представляют собой гены, связанные с GPCR. Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of GPCRs in pain. Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251. Рецептор LH/HCG представляет собой GPCR. Id.

[0012] Рецепторный комплекс LH/HCG, в частности, как было показано, образует комплекс с группой Gαi/o, что приводит к модуляции передачи нервного импульса. Hu L, Wada k, Mores N, Krsmanovic LZ, Catt KJ. Essential role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in gonadotropin-induced regulation of GnRH neuronal firing and pulsatile neurosecretion. Jour Biol Chem. 2006:281(35); 25231-25240.

[0013] Белки Gαi/o опосредуют распространенные ингибиторные воздействия многих нейромедиаторов и они опосредуют действия почти всех аналгетических агонистов GCPR. Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of GPCRs in pain. Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251.

[0014] Из-за множественности путей, вовлеченных в образование центральной сенсибилизации, хроническая боль представляет собой сложный феномен, который трудно лечить с помощью терапии с помощью активного средства, направленного на один путь. См. Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009 September; 10(9):895-926.

[0015] Это может объяснить, почему сохраняется острая нехватка эффективных медицинских вмешательств для лечения расстройств с хронической болью. Традиционные фармацевтические подходы в основном связаны с вовлечением одного пути, что приводит к получению неидеальных результатов, и он часто ассоциирован со значительной токсичностью. Например, параметры лечения, которые наиболее часто исследовались на сегодняшний день, состоят из лекарственных средств центрального действия. Они включают кетамин, декстрометорфан, габапентин, прегабалин, дулоксетин, милнаципран, ламотриджин; и не все из них дошли до испытаний на людях к настоящему времени. Каждое из них продемонстрировало низкий терапевтический индекс при испытаниях.

[0016] Таким образом, остается потребность в приборах, системах и способах лечения хронической боли и, в более общем смысле, центральной сенсибилизации, которые оказывают влияние на это расстройство плейотропным образом.

Краткое описание изобретения

[0017] Объект изобретения предусматривает приборы, системы и способы, при которых гонадотропин вводится в пределах необычно эффективного узкого диапазона с целью лечения хронической боли или других последствий центральной сенсибилизации плейотропным образом.

[0018] В одном аспекте, предполагаемые способы включают общение с субъектом, индивидуумом, животным, кроме человека, или другим получателем для определения того, страдает ли такой получатель от хронической боли, и затем рекомендацию для получателя принимать по меньшей мере одно из человеческого хорионического гонадотропина (HCG), фармацевтически активного аналога HCG и фармацевтически активного метаболита HCG или аналога. Предпочтительно, выбирается дозировка, предусматривающая дозировку для подкожного введения человеку HCG от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день. Более предпочтительно, выбирается дозировка, предусматривающая дозировку для подкожного введения человеку HCG от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день.

[0019] Предполагаемые способы общения включают получение описания симптомов в устной и/или письменной форме, осуществление врачебного обследования, направление на лабораторные тесты и другие исследования, и, главным образом, обращают внимание на то, имеет ли получатель одно или несколько из фибромиалгии, синдрома раздраженной толстой кишки, хронической боли в спине, хронической артропатии, боли воспалительного характера, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, невропатической боли, вульводинии и мигрени. Такое общение может осуществляться между медицинским работником и получателем синхронно, как, например, в кабинете врача или по телефону, и/или асинхронно, как, например, с применением физической почты, электронной почты и т.д. Оно также предполагает проведение физического теста, который помогает в дифференциальной диагностике ноцицептивной боли и центральной сенсибилизации, которые может иметь получатель.

[0020] Предполагаемые способы рекомендации получателю принимать лекарственное средство(а) включают введение лекарственного средства(средств), выписывание рецепта на лекарственное средство(а), предложение применять лекарственное средство(а), например, в книге или в статье, и/или предоставление получателю (прямо или опосредованно) контактной информации относительно поставляемого лекарственного средства(средств). Подразумевается, что одно или несколько лекарственных средств может самостоятельно вводиться получателем.

[0021] Лекарственное средство(а) предпочтительно принимается в качестве монотерапии центральной сенсибилизации, однако могут комбинироваться с другими лекарственными средствами и/или лечением без применения лекарственных средств, в том числе, например, изменения образа жизни, такие как безаллергенная диета и противовоспалительная диета. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство(а) принималось в отсутствие одновременного обезболивания с помощью опиоидного средства, и в отсутствие одновременного лечения другим гонадотропным веществом.

[0022] В некоторых случаях клиницисты или другие врачи могли вводить или рекомендовать HCG для некоторых других целей, или в некоторых других дозировках, не осознавая, что HCG может быть эффективным для облегчения хронической боли или центральной сенсибилизации, как заявляется в данном документе. В таких случаях подразумевается, что врач получает информацию, что HCG может иметь максимальное действие на центральную сенсибилизацию при дозировке от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно, и может, в соответствии с этим, вводить или рекомендовать HCG, фармацевтически активный аналог HCG или фармацевтически активный метаболит HCG или аналога, как заявляется в данном документе.

[0023] Подразумевается, что набор мог включать (a) поставляемый объем лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей по меньшей мере из одного из HCG, фармацевтически активного аналога HCG и фармацевтически активного метаболита HCG или аналога, (b) устройство доставки и (c) инструкцию, которая указывает по меньшей мере на одно из хронической боли и центральной сенсибилизации как на показание для лекарственного средства.

[0024] В некоторых аспектах предпочтительных вариантов осуществления инструкция указывает на ежедневную схему приема лекарственного средства с дозировкой для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли. В других аспектах некоторых предпочтительных вариантов осуществления инструкция указывает на ежедневную схему приема лекарственного средства в дозировке для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли.

[0025] В еще одних аспектах предпочтительных вариантов осуществления набор может содержать флакон или картридж по меньшей мере с первым отсеком, содержащим лиофилизированный препарат лекарственного средства, который пригоден для инъекции при смешивании с разбавителем, который содержится во второй камере картриджа. Альтернативно, лекарственное средство может предоставляться в стабилизированной жидкой форме. Лекарственное средство может размещаться в шприце-ручке или шприце-ручке с настраиваемой дозировкой, оснащенном картриджем по меньшей мере с первой и второй камерой для хранения и доставки состава HCG. Альтернативно или дополнительно, набор может содержать контейнер, который содержит лекарственное средство в виде композиции для перорального применения или в качестве аэрозольного назального спрея. Набор может также состоять из подкожного имплантируемого лекарственного средства и устройства для помещения указанного имплантируемого лекарственного средства для пролонгированного высвобождения состава HCG.

[0026] Врачу не требуется непосредственно общаться с получателем, при этом он может определять некоторым другим способом, что получатель может страдать от нарушения, обусловленного центральной сенсибилизацией. Например, этап определения может включать инициирование ряда процедур тестирования, которые включают: (a) по меньшей мере один тест, выбранный из первой группы, состоящей из динамической тактильной аллодинии, вторичной точечной/вызванной давлением гипералгезии, временной суммации и сенсорных последействий, и (b) по меньшей мере одного другого теста, выбранного из второй группы, состоящей из SMAC 25, fMRI, нейро-эндокринного профиля (нейромедиаторы и гормоны), исследования CSF (вещество P, глутамат, NGF, BDNF), профиля цитокинов, профиля генетических полиморфизмов, панели для исследования пищевой аллергии и панели для анализа тяжелых металлов.

[0027] В других аспектах, этап определения включает (i) определение того, что субъект может страдать от центральной сенсибилизации из-за травмы, и (ii) предоставление субъекту доступа к лекарственному средству перитравматически. В еще одних аспектах некоторых предпочтительных вариантов осуществления, травма представляет собой хирургическое вмешательство, и лекарственное средство вводится периоперационно.

[0028] Различные цели, признаки, аспекты и преимущества объекта изобретения станут более очевидными из следующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, вместе с сопутствующими фигурами графических материалов, в которых подобными числовыми значениями обозначены подобные компоненты.

Краткое описание графических материалов

[0029] Фигура 1 представляет собой блок-схему одного предпочтительного варианта осуществления способа взаимодействия с индивидуумом.

[0030] Фигура 2 представляет собой общий вид одного предпочтительного варианта осуществления набора, который содержит поставляемый объем лекарственного средства, устройство доставки и инструкцию.

[0031] Фигура 3 представляет собой общий вид устройства доставки в виде шприца-ручки для самостоятельного введения.

[0032] Фигура 4 представляет собой общий вид устройства доставки в виде шприца-ручки с настраиваемой дозировкой.

[0033] Фигура 5 представляет собой блок-схему одного предпочтительного варианта осуществления способа лечения субъекта.

Подробное описание

[0034] На фигуре 1 показана блок-схема способа взаимодействия с индивидуумом. Способ включает этапы: (i) общение с индивидуумом таким способом, который помогает определить, может ли индивидуум страдать от хронической боли; и (ii) рекомендацию лицу нерегулярно принимать лекарственное средство в дозировке для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли, с непосредственной целью облегчения хронической боли, причем лекарственное средство выбирают из группы, состоящей по меньшей мере из одного из HCG, фармацевтически активного аналога HCG и фармацевтически активного метаболита HCG или аналога.

[0035] Как применяется в данном документе, термин человеческий хорионический гонадотропин (HCG) означает соединение в фармацевтической композиции из материала, полученного по меньшей мере из одного из следующих источников: очищенной мочи беременных и/или женщин после менопаузы (uHCG); очищенных культур бактериальных, дрожжевых, растительных клеток и/или клеток млекопитающих, с использованием методик рекомбинантной ДНК с применением гибридизации (rHCG).

[0036] Как применяется в данном документе, термин фармацевтически активный аналог HCG означает вещество, которое, в отношении облегчения хронической боли или других последствий центральной сенсибилизации, характеризуется одним из двух (i) обладает по меньшей мере частичной биологической активностью HCG (например, мутант, усеченная форма, химически модифицированная), или (ii) может связываться с рецепторами HCG, являясь либо агонистом, либо нейтральным лигандом. Как применяется в данном документе термин "аналоги" включает пролекарственные средства HCG.

[0037] Как применяется в данном документе, "пролекарство" означает модификацию предполагаемого соединения, при этом модифицированное соединение проявляет меньшую фармакологическую активность (по сравнению с предполагаемым соединением) и при этом модифицированное соединение превращается внутри целевой клетки (например, клетке печени) или целевом органе/анатомической структуре (например, спинном мозге) обратно в предполагаемую форму. Например, превращение предполагаемых соединений в пролекарства может быть полезно, если активное лекарственное средство слишком токсично для безопасного системного введения, или если предполагаемое соединение слабо поглощается пищеварительным трактом или другой полостью или клеткой, или если организм разрушает предполагаемое соединение перед тем, как оно достигнет своей цели. Таким образом, следует понимать, что соединения в соответствии с объектом изобретения могут быть модифицированы множеством способов, и особенно предпочтительные модификации включают такие, при которых улучшается один или несколько фармакокинетических и/или фармакодинамических параметров. Например, можно добавлять или замещать один или несколько заместителей для достижения большей площади под кривой (AUC) HCV в сыворотке.

[0038] Как применяется в данном документе, термин фармацевтически активный метаболит означает любое соединение, возникающее вследствие in vivo метаболизма HCG или аналога HCG (например, с помощью протеолитического расщепления, гликозилирования, гидроксилирования, фосфорилирования, сульфирования и т.д.), при этом метаболит является эффективным в отношении облегчения хронической боли или других последствий центральной сенсибилизации.

[0039] Кроме случаев, когда контекст указывает на обратное, все диапазоны, изложенные в данном документе, следует интерпретировать, как включающие их крайние значения, а диапазоны с открытыми концами следует интерпретировать, как включающие значения, применимые для промышленного применения. Аналогично, все перечни значений следует рассматривать, как включающие промежуточные значения, кроме случаев, когда контекст указывает на обратное.

[0040] Этап общения может включать получение медицинских и диагностических данных, в том числе получение от индивидуума по меньшей мере одного из описания симптомов в устной или письменной форме, осуществления врачебного обследования и направление на тесты и исследования с визуализацией. Описание симптомов можно применять для содействия в определении, имеет ли индивидуум по меньшей мере одно из фибромиалгии, синдрома раздраженной толстой кишки, хронической артропатии, боли воспалительного характера, невропатической боли, хронической боли в спине, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, вульводинии и мигрени.

[0041] Этап общения между медицинским работником и индивидуумом может осуществляться либо синхронно, либо, альтернативно, асинхронно с применением физической почты или электронной связи.

[0042] Этап рекомендации может включать выписывание рецепта для применения лекарственного средства индивидуумом. Кроме того, этап рекомендации может включать предоставление лицу контактной информации, с помощью которой индивидуум получит поставляемый объем лекарственного средства.

[0043] Дозировка предпочтительно представляет собой дозировку для подкожного введения от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день, включительно, или эквивалентную ей в отношении ослабления хронической боли.

[0044] Способ согласно фигуре 1 может дополнительно включать этап проведения и/или направления на процедуру физического тестирования, которая помогает в дифференциальной диагностике ноцицептивной боли и центральной сенсибилизации, которые может иметь индивидуум.

[0045] Способ может также включать этап содействия в получении лекарственного средства индивидуумом в качестве монотерапии в отношении центральной сенсибилизации. Кроме того, способ может включать этап содействия в получении индивидуумом композиции в дополнение к лекарственному средству, которое облегчает связывание с Gα, i/o, субъединицами рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), способствует аналгезирующему действию и/или улучшает его.

[0046] Также предполагается, что можно осуществлять этап "рекомендации" после получения что HCG может иметь максимальное действие на центральную сенсибилизацию при дозировке от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно.

[0047] Эквиваленты дозировки для подкожного введения HCG могут включать все подходящие способы введения, такие как внутримышечно, подкожно, с помощью таблетки, растворяющейся во рту, сублингвально, в виде жидкости, трансдермально, ректально и посредством подкожных имплантируемых лекарственных средств с пролонгированным высвобождением. В US 6488649 сообщает об подходящих устройствах для имплантации подкожных имплантируемых лекарственных средств.

[0048] Способ, показанный на фигуре 1, можно применять для лечения множества нарушений, связанных с хронической болью и центральной сенсибилизацией. Например, фибромиалгия, ревматоидный артрит, остеоартрит, хроническая артропатия, синдромы сдавливания спинномозговых нервов, ассоциированные с неоплазией и/или грыжей межпозвонкового диска, хроническая боль в спине, хроническая боль в суставах любой этиологии, ассоциированная с воспалением и/или структурные нарушения хрящей, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, хроническая метаболическая невропатия, ассоциированная с хронической болью, мигрень, боль воспалительного характера, болевые синдромы после оперативного вмешательства, болевой синдром при посттравматическом стрессовом расстройстве, синдром раздраженной толстой кишки, автономные невропатии, вульводиния и синдром хронической боли, ассоциированный с активацией путей центральной сенсибилизации.

[0049] Также предполагается, что "индивидуум" может включать людей, домашних животных и млекопитающих.

[0050] Фигура 2 представляет собой один предпочтительный вариант осуществления набора 200. Набор 200 включает контейнер 205. Контейнер 205 представляет собой устройство доставки, которое содержит лекарственное средство 210 и имеет внешнюю инструкцию 220.

[0051] Лекарственное средство 210 предпочтительно выбрано из группы, состоящей по меньшей мере из одного из HCG (uHCG и/или rHCG), фармацевтически активного аналога HCG и фармацевтически активного метаболита HCG или аналога. Лекарственное средство 210 представляет собой сублингвальную или таблетку, растворяющуюся во рту. Также предполагается, что лекарственное средство 210 может включать другие лекарственные формы.

[0052] Следует понимать, что все составы считаются пригодными для применения в данном документе и, главным образом, включают парентеральные и пероральные составы. Например, предполагаемые композиции для перорального введения могут находиться в форме таблетки, таблетки, растворяющейся во рту, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единиц дозирования являются таблетки, драже или капсулы. Что касается парентерального состава, активный ингредиент может вводиться путем инъекции, например, в лиофилизированной или стабилизированнной жидкой композиции, при этом, например, физиологический раствор, сахарозу, мальтозу или воду можно применять в качестве подходящего носителя. В особенно предпочтительных аспектах, подразумевается, что состав пригоден для интратекального введения, подкожных имплантируемых лекарственных средств, введения через аэрозоль и для местного введения. Следовательно, если соединение составляют для интратекального введения (например, при лечении повреждения спинного мозга), предпочтительно, чтобы соединение получали в виде инъецируемого раствора, суспензии или эмульсии. Альтернативно, в предполагаемых составах, предполагаемые соединения можно составлять для доставки в форме аэрозоля (например, превращать в микропорошки, наносить на диспергируемый носитель, растворять в распыляемом растворителе и т.д.) и в виде подкожных имплантируемых лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением для подкожного импланта. Более того, особенно пригодными составами могут быть стерильные водные растворы для местного введения в виде спрея или капель, или применение в виде настойки. Кроме того, пригодные составы для местного введения могут включать кремы, мази, пены, примочки, эмульсии и т.д. Следует понимать, что выбор конкретного состава и носителя будет, по меньшей мере частично, зависеть от определенного применения и типа соединения. В уровне техники имеется множество способов составления лекарственных средств и все они считаются пригодными для применения в данном документе (см., например, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form by Mark Gibson; Informa HealthCare, ISBN: 1574911201; or Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes by Robert O. Williams, David R. Taft, and Jason T. McConville; Informa HealthCare; ISBN: 1420043870).

[0053] Хотя, как полагают, основываясь на исследованиях к настоящему времени, возраст, пол и вес получателя, проходящего лечение от хронической боли с помощью HCG, не влияют на предпочтительные терапевтические диапазоны, подразумевается, что количество терапевтически активного соединения, которое вводится, и схема приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния с помощью соединения и/или композиций по настоящему изобретению может зависеть от одного или нескольких из множества факторов, включающих возраст, вес, пол и состояние здоровья субъекта, тяжести заболевания, пути и частоты введения и конкретного используемого соединения, и, таким образом, может изменяться в широких пределах.

[0054] Инструкция 220 указывает по меньшей мере на одно из хронической боли и центральной сенсибилизации как на показание для лекарственного средства. Инструкция 220 также указывает на ежедневную схему приема лекарственного средства в дозировке для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли. Альтернативно, инструкция 220 может указывать на ежедневную схему приема лекарственного средства в дозировке для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли.

[0055] Набор 200 может также содержать флакон или картридж с первой камерой, которая содержит лиофилизированный препарат лекарственного средства, пригодного для инъекции при смешивании с разбавителем, который содержится во второй камере картриджа. Альтернативно, набор может содержать стаблизированную жидкую форму лекарственного средства. Лекарственное средство можно стабилизировать с помощью любого подходящего способа, как, например, с применением способов, упомянутых в US 006706681B1.

[0056] На фигуре 3 показан набор 300, который включает шприц-ручку для самовведения 305. Шприц-ручка 305 представляет собой устройство доставки, которое содержит лекарственное средство 310 и внешнюю инструкцию 320. Лекарственное средство 310 аналогично лекарственному средству 210 за исключением того, что лекарственное средство 310 находится в стабилизированной жидкой или лиофилизированной форме. Инструкция 320 аналогична инструкции 220 за исключением того, что она содержит информацию, относящуюся к инъекции, а не пероральному введению.

[0057] На фигуре 4 показан набор 400, который включает шприц-ручку с настраиваемой дозировкой 405. Шприц-ручка 405 представляет собой устройство доставки, которое содержит лекарственное средство 410 в стабилизированной жидкой или лиофилизированной форме и внешнюю инструкцию 420. Лекарственное средство 410 аналогично лекарственному средству 310. Инструкция 420 аналогична инструкции 220 за исключением того, что она содержит информацию, относящуюся к инъекции, а не пероральному введению.

[0058] На фигуре 5 показана блок-схема способа лечения субъекта. Способ включает этапы: (i) определения того, что субъект может страдать от нарушения, обусловленного центральной сенсибилизацией; и (ii) предоставления субъекту лекарственного средства в качестве первичной терапии с непосредственной целью облегчения центральной сенсибилизации. Лекарственное средство представляет собой либо человеческий хорионический гонадотропин (uHCG или rHCG), фармацевтически активный аналог HCG или фармацевтически активный метаболит HCG или аналог.

[0059] Этап определения того, что субъект может страдать от нарушения, обусловленного центральной сенсибилизацией, может включать инициацию ряда процедур тестирования. Такие лабораторные тексты могут включать: (a) по меньшей мере один тест, выбранный из первой группы, состоящей из динамической тактильной аллодинии, вторичную точечную/вызванную давлением гипералгезию, временной суммации и сенсорных последействий, и (b) по меньшей мере одного другого теста, выбранного из второй группы, состоящей из SMAC 25, fMRI, нейро-эндокринного профиля (нейромедиаторы и гормоны), исследования CSF (вещество P, глутамат, NGF, BDNF), профиля цитокинов, профиля генетических полиморфизмов, панели для исследования пищевой аллергии и панели для анализа тяжелых металлов.

[0060] Кроме того, этап определения того, что субъект может страдать от нарушения, обусловленного центральной сенсибилизацией, может включать: (i) определение того, что субъект может страдать от центральной сенсибилизации из-за травмы, и (ii) предоставление субъекту доступа к лекарственному средству перитравматически. Травма может включать хирургическое вмешательство, травматические повреждения мозга (TBI), "удар", преходящее ишемическое нарушение (TIA), травму в результате дорожно-транспортного происшествия, огнестрельное ранение, производственные травмы, приступ, закрытая травма, повторные спортивные травматические повреждения, психоэмоциональная травма, вызванная неблагоприятными случаями (изнасилование, война, стихийные бедствия, но не ограничиваясь этим перечнем).

[0061] Главным образом предполагается, что перитравматическое введение может включать периоперационное введение. Например, для хирургических процедур, о которых известно, что они ассоциированы с значительными долгосрочными болевыми синдромами (т.е. торакотомия, мастэктомия и ампутации) после операции; тогда лекарственное средство вводится периоперационно с целью предупредить развитие центральной сенсибилизации, опосредованной послеоперационными синдромами хронической боли; или, альтернативно, лекарственное средство может вводиться людям с развившейся центральной сенсибилизацией, опосредованной послеоперационной болью, для обезболивания.

[0062] Этап предоставления субъекту лекарственного средства может включать рекомендацию и/или инструктирование субъекта в отношении самовведения количества лекарственного средства в дозировке для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день, включительно, или эквивалентной ей в отношении ослабления хронической боли.

[0063] Способ на фигуре 5 предпочтительно не включает одновременного лечения субъекта с помощью обезболивания опиоидным средством или другим гонадотропным веществом.

ПРАКТИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Материалы/способы

[0064] Исходя из имеющегося практического опыта устранения боли и доказанной безопасности применения человеком HCG (см. The role of hCG in reproductive medicine. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. November 2004, Vol. 1ll, pp. 1218-1228), авторы поставили цель определить эффективность клинического применения стандартным способом в репрезентативной серии из 24 пациентов (характеристики пациентов представлены в таблице 1).

[0065] Таблица 1 - Демографические данные, диагноз и группа лечения по данным каждого пациента исследования

Пациент №	Возраст (лет)	Пол	Диагноз	Группа лечения
1	46	Женщина	Боль в диске	Потеря веса, HCG
2	56	Женщина	Фибромиалгия	Потеря веса, HCG
3	56	Женщина	Боль в диске	Потеря веса, HCG
4	41	Женщина	Головная боль	Потеря веса, HCG
5	45	Женщина	Боль в спине	Потеря веса, HCG
6	41	Женщина	Боль в диске	Потеря веса, HCG
7	52	Женщина	Фибромиалгия	Потеря веса, HCG
8	53	Женщина	Остеоартрит	Потеря веса, HCG
9	60	Женщина	Остеоартрит	Потеря веса, HCG
10	66	Женщина	Фибромиалгия	Потеря веса, HCG
11	61	Женщина	Невралгия	Потеря веса, HCG
12	78	Женщина	Остеоартрит	Потеря веса, HCG
13	61	Женщина	Фибромиалгия/ревматоидный артрит	Потеря веса, HCG
14	30	Мужчина	Остеоартрит	Потеря веса, HCG
15	53	Мужчина	Боль в диске	Боль, HCG
16	53	Женщина	Остеоартрит	Боль, HCG
17	59	Мужчина	Остеоартрит	Боль, HCG
18	42	Женщина	Остеоартрит	Боль, HCG
19	47	Женщина	Ревматоидный артрит	Боль, HCG
20	47	Женщина	Боль в диске	Боль, HCG
21	44	Женщина	Фибромиалгия	Боль, HCG
22	19	Женщина	Остеоартрит	Боль, HCG
23	43	Мужчина	Остеоартрит	Боль, HCG
24	76	Женщина	Остеоартрит	Боль, HCG

[0066] Большинство перечисленных пациентов были вовлечены в программу по потере веса с HCG, согласно которой необходимо было соблюдать диету 500 кал/день наряду с ежедневными инъекциями 150 МЕ/день HCG подкожно в течение шестинедельного периода. HCG давали пациентам в форме лиофилизированного порошка во флаконах с 5000 МЕ или 10000 МЕ для восстановления перед применением, и после перемешивания необходима заморозка для сохранения активности (HCG 5000 МЕ флаконы, KRS Global, Boca Raton, FL; HCG 10000 МЕ флаконы, торговое название Abraxis™; HCG 10000 МЕ флаконы, торговое название Pregnyl™). Все HCG получали от основных поставщиков в Китае, поставляющих продукт в США с производственных мощностей, которые одобрены FDA и соответствуют требованиям CGMP (текущие правила организации производства и контроля качества лекарственных средств). HCG с этих производственных мощностей получен либо из мочи беременных женщин (u-HCG), либо согласно протоколам получения с применением рекомбинантной ДНК (r-HCG).

[0067] В нашем исследовании, у пациентов №13 и №20 были начальные ответы в отношении боли на прием r-HCG и продолжали сохранять устойчивые ответы при замене u-HCG. У пациента № 2 изначально был ответ в отношении боли на u-HCG, а затем он применял r-HCG и возвращался к u-HCG без изменения ответа.

[0068] В ходе диеты пациентам позволяли продолжать принимать все прописанные лекарственные препараты, и всем им назначали определенную схему дополнительного питания, которая включала ежедневную смесь из мультивитаминов, пищеварительных ферментов, пробиотиков, аминокислот, калия, магния, кальция и 1-карнитина.

[0069] Все указанные случаи, за исключением двух, нуждались в повторном назначении ежедневных подкожных инъекции 150 МЕ HCG для борьбы с болью после рецидива боли по завершении программы потери веса и ежедневного введения HCG. Большинство пациентов возвращались в кабинет врача спустя несколько недель по завершении программы потери веса с сообщением о возвращении боли и желанием начать повторное лечение. Во всех случаях повторное назначение лечения с применением HCG давало идентичный клинический ответ, который сохранялся у всех пациентов до тех пор, пока продолжалось лечение. Никто из пациентов, до настоящего времени, не развил тахифилаксию или необходимость в дополнительных мерах устранения боли.

[0070] Пациентов тщательно отслеживали в отношении какой-либо токсичности средства для лечения, в том числе временную потерю волос и признаки или симптомы синдрома гиперстимуляции яичников(OHS). Тем не менее, накопленный клинический опыт (например, The role of hCG in reproductive medicine. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. November 2004, Vol. 111, pp. 1218-1228) указывает на то, что такие предполагаемые явления токсичности обычно связаны с более высокими дозировками HCG, составляющими свыше 1500 МЕ/день. Авторы не наблюдали фактов токсичности у кого-либо из пациентов в ходе лечения, продолжающегося по сегодняшний день.

[0071] Ответы пациентов количественно оценивали с использованием DoloTest™; валидированного инструмента для оценки обусловленного здоровьем качества жизни (HRQoL) для пациентов с болью, который оценивает не только боль, но также другие области качества жизни, на которые зачастую оказывает сильное влияние хроническая боль. (См. Kristiansen K, Lyhgholm-Kjaerby P, Moe C. Introduction and Validation of DoloTest: A Health Related Quality of Life Tool Used in Pain Patients. Pain Practice 2010 Sep-Oct;10(5):396-403].

[0072] Пациенты отвечали на вопросы, поставленные исследователями, касательно уровня работоспособности как до воздействия HCG, так и после назначения лечения HCG. Поскольку ответы не ранжировали каким-либо образом с течением времени, были лишь две оцениваемые конечные точки: (1) начало и (2) конец лечения HCG.

[0073] Во всех случаях имело место значительное или полное устранение необходимости каких-либо дополнительных процедур по борьбе с болью. Исчезала необходимость дальнейших посещений кабинетов врачей для контроля боли посредством медицинского вмешательства. Важнее всего, что все показатели DoloTest™ значительно улучшались для всех перечисленных пациентов. Все пациенты отвечали на все вопросы.

Результаты

[0074] SPSS v15.0 использовали для всех описательных и дедуктивных анализов. (См. таблицу 2)

[0075] Всего проводили 10 анализов, при этом множество анализов проводили на одних данных. Для коррекции повышенной вероятности ошибки I типа использовали поправку Бонферрони для коррекции уровня значимости для опровержения нулевой гипотезы. С помощью данного способа выявляли опровержение нулевой гипотезы для всех анализов при p-значении, равном или менее 0,005 (см. таблицу 2).

[0076] С этими данными проводили серию из восьми 2X2 смешанных-ANOVA анализов. Межгрупповая переменная для всех анализов представляла собой группу пациентов с двумя упомянутыми выше категориями, а внутригрупповая независимая переменная представляла собой время с двумя категориями: (a) оценка по DoloTest до лечения и (b) оценка по DoloTest после лечения.

[0077] Для каждого из восьми проанализированных доменов DoloTest™ для всех пациентов в обеих группах оценки были значимо ниже или лучше после лечения HCG, с p-значениями <0,0005 для каждого проанализированного домена (см. таблицу 2).

Боль и настроение

[0078] Наконец, с помощью инструментария DoloTest™ получили две модели: (a) аспект, связанный с физическим состоянием, и (b) аспект, связанный с душевным состоянием, сном, и социальный аспект. Аспект, связанный с физическим состоянием, включал: трудности, связанные с легкими физическими нагрузками, трудности, связанные с тяжелыми физическими нагрузками, трудности при выполнении своей работы и сниженная энергичность и повышенная утомляемость. Аспекты, связанные с душевным состоянием, сном, и социальный аспект включали: подавленность, ухудшенная социальная жизнь и нарушения сна.

[0079] Для каждой группы суммарную оценку для каждой категории делили на количество переменных с получением средней оценки как для группы до лечения, так и для группы после лечения посредством HCG. Затем проводили расчет корреляции по Пирсону на оценках со средним стандартным отклонением для двух моделей или групп для оценки связи этих двух аспектов негативных последствий хронической боли. Результаты были статистически значимыми (p<0,0005), что означает сильную положительную корреляцию, как и ожидалось, между двумя моделями или группами, т.е. когда оценки повышались или снижались в отношении аспекта, связанного с физическим состоянием, оценки модели, связанной с душевным состоянием, социальным аспектом и сном, менялись аналогичным образом. Несомненно, положительную корреляцию между индексом боли и оценкой других параметров по DoloTest™ наблюдали как у групп до лечения, так и у групп после лечения. Отмечавшийся выше и представляющий особый интерес факт состоит в том, что для большинства этих пациентов (91,66%) исчезала необходимость в непрерывном лечении боли вспомогательными средствами в дополнение к непрерывному введению HCG.

[0080] Для всех перечисленных пациентов положительный клинический ответ был немедленным, и время, требуемое для его проявления, находилось в интервале 1-2 дней. Для большинства пациентов, подвергшихся лечению, оставалась необходимость в непрерывном введении HCG для поддержания непрерывного ответа. У этих пациентов прекращение введения HCG неизменно приводило к возвращению их болевого синдрома, при этом он ощущался на таком же уровне, как и до лечения. Повторное назначение HCG-терапии из расчета 150 МЕ/день подкожно безотлагательно приводило к ослаблению боли в течение 1-2 дней.

[0081] К настоящему времени ни один из пациентов, которым требуется непрерывное введение HCG для снятия боли, не сообщил ни о каком снижении ответа или необходимости в дополнительном лечении боли. Пациентом с самым длительным введением в этой серии с подобным устойчивым ответом является пациент №9, к настоящему времени срок введения составляет 24 месяца.

[0082] Оба пациента №11 и №13 проявили ответ с ослаблением боли в рамках своего первоначального цикла по снижению веса с HCG, который оставался полностью устойчивым без необходимости в непрерывном введении HCG или дополнительных процедурах по снятию боли. У пациента №11 была тяжелая постгерпетическая невралгия, при которой требовались многократные ежедневные дозы наркотических веществ, которая полностью прекратилась вследствие одного шестинедельного воздействия HCG, а пациент №13 страдал от фибромиалгии и RA, при которых требовались еженедельные инъекции Enbrel™ и, впоследствии, ей не требовалось лечение на протяжении года после первоначального воздействия HCG.

[0083] Что касается оставшихся пациентов, для непрерывного снятия боли им требовалась ежедневная доза HCG из расчета 140-170 МЕ/день.

ТАБЛИЦА 2

МЕРЫ ОСНОВНОЙ ТЕНДЕНЦИИ ДЛЯ ОЦЕНОК ПАРАМЕТРОВ DOLOTEST™ ДО ЛЕЧЕНИЯ И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ ВЫБОРКИ В ЦЕЛОМ (N=24)

Параметр DoloTest™	M	SD	Mdn	Размах выборки
Боль
До лечения	65,83	18,91	64,50	27-97
После лечения	15,00	12,32	11,50	0-50
Трудности, связанные с легкими физическими нагрузками
До лечения	60,17	24,65	65,00	12-98
После лечения	9,38	14,47	1,00	0-58
Трудности, связанные с тяжелыми физическими нагрузками
До лечения	75,29	17,50	74,50	41-98
После лечения	20,21	15,93	15,50	0-50
Трудности при выполнении своей работы
До лечения	36,21	28,70	35,5	0-95
После лечения	4,50	8,30	0,00	0-29
Сниженная энергичность и повышенная утомляемость
До лечения	69,29	15,08	66,5	37-98
После лечения	13,25	15,25	8,00	0-50
Подавленность
До лечения	67,21	21,09	70,50	6-98
После лечения	12,00	12,41	9,00	0-51
Ухудшенная социальная жизнь
До лечения	58,42	27,02	67,50	10-98
После лечения	11,00	12,72	7,50	0-50
Нарушения сна
До лечения	66,13	23,75	73,00	18-97
После лечения	11,04	11,46	9,50	0-50

Примечание. M=Среднее; SD=Стандартное отклонение;

Mdn=Медиана. Возможный диапазон для каждого параметра DoloTest™ составляет 0-100.

Обсуждение

[0084] Одним из наиболее интересных аспектов работы авторов настоящего изобретения является то, что, как оказалось, HCG очень эффективен при лечении хронической боли и других последствий центральной сенсибилизации при дозировке 120-170 МЕ/день, и более конкретно при 140-160 МЕ/день, но не при других дозировках. Таким образом, дозировки 200 МЕ/день, 300 МЕ/день и 500 МЕ/день являются заметно менее эффективными, и более низкие дозировки также заметно менее эффективны. Это, вероятно, является справедливым независимо от возраста (по меньшей мере в отношении взрослых), пола, веса и других факторов.

[0085] Хотя настоящее описание и прилагаемую формулу изобретения не следует ограничивать применимостью какой-либо конкретной теории или механизма действия, авторы настоящего изобретения предложили теоретические основы, которые могут обладать значительной применимостью в объяснении неожиданных результатов, обсуждаемых в данном документе.

[0086] HCG, как теперь установлено, обладает плейотропным действием во всем организме, что подтверждается зарегистрированным присутствием рецепторов для HCG в множестве клеточных частей организма, в том числе в ЦНС. См. Rao CV. An overview of the past, present, and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine. Semin Reprod Med, 2001; 19:7-17; и Lei ZM, Rao CV. Neural actions of luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin. Semin Reprod Med, 2001; 9:103-109. Точное функционирование этих рецепторов не выяснено полностью, но были установлены признаки, касающиеся их предполагаемых функций, на что авторы настоящего изобретения будут ссылаться ниже.

[0087] В ЦНС взрослого организма рецепторы HCG, как было установлено, присутствуют в гиппокампальной формации, гипоталамусе, коре больших полушарий, стволе мозга, мозжечке, гипофизе, нервных клетках сетчатки, спинном мозге и эпендимальной области (Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain. Endocrinology, 1993;132:2262-2270). В отношении как нейронов, так и клеток глии показано, что они экспрессируют рецепторы для HCG (Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain. Endocrinology, 1993;132:2262-2270). Более того, предполагается, что HCG может играть важную роль в проведении сигнала при дифференцировке и развитии субпопуляций тканей от образования слоев эмбриональных клеток во время стадии бластоцисты (Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM The Pregnancy Hormones HCG and Progesterone Induce Human Embryonic Stem Cell Proliferation and Diferentiation into Neuroectodermal Rosettes. Stem Cell Research and Therapy 2010; 1:28) до развития органов во время эмбрионального периода (Abdallah MA, Lei ZM, Li x, Greenwold N Human Fetal Non-Gonadal Tissues Contain HCG/LH Receptors. J Clin Endo Metabol 2004; 89:952-56) и, возможно, несколько более трудноразличимым, но клинически значимым способом, у взрослых организмов. Последнее свидетельство подтверждает присутствие рецепторов HCG в ЦНС взрослого организма, и дополнительное свидетельство служит доказательством, что HCG является сигнальным гормоном в отношении дифференцировки и роста ткани. См. также Rao CV, Lei ZM The past, present and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine. Mol Cell Endocrinol. 2007 Apr 15;269(l-2):2-8.

[0088] Различные модели указывают на эффекты нейропластичности, которые, при подходящей дозировке, может обеспечивать HCG в качестве средства, способствующего клинической эффективности, что авторы настоящего изобретения наблюдают у пациентов с хронической болью. С явлением снятия боли, в котором удостоверились авторы настоящего изобретения, согласуется работа Meng, Wennert и Chan (Meng X, Rennert O, Chan, W Human chorionic gonadotropin induces neuronal differentiation of PC12 cells through activation of stably expressed lutropin/choriogonadotropin receptor. Endocrinology 2007; 148(12)5765-5873), которые провели исследование дифференцировки нейронов на клеточных линиях PC 12, происходящих из феохромоцитомы крыс. Данная исследовательская платформа представляет собой общепризнанную и общепринятую теоретическую модель для изучения дифференцировки нейронов и проведения сигнала у людей (Greene LA, Tischler AS Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor. Proced Nat Acad Sci 1976. 73:2424-2428).

[0089] Они показали, что стимуляция рецепторов HCG, присутствующих в этих клетках, приводит к явно различимым эффектам нейропластичности, в том числе к нейритогенезу и разрастанию аксонов - увеличению размеров клеток и созданию новых более сложных и функциональных связей в сетях. Нейропластичность представляет собой термин, который обозначает способность нейронов к изменению функциональных свойств и, в этом случае, к формированию новых, или, возможно, повторному установлению старых связей. В контексте вышеуказанных изменений нейропластичности HCG, как также было показано, стимулирует дифференцировку нейронов клеток PC 12. В мозге взрослого организма, несмотря на то, что большинство нейронов являются постмитотическими, существуют мультипотентные нейрональные стволовые клетки/клетки-предшественники, производящие незрелые нейроны на протяжении жизни, как отмечено выше (Colcci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. The end of the central dogma of neurobiology: stem cells and neurogenesis in adult CNS. 2006 Neurol Sci. 27:266-270). В подтверждение этих идей на животных моделях показано свидетельство нейропластичности и обновления нейронов, стимулируемых HCG. Конкретно, в одной группе получили сообщение, что введение HCG животным с повреждением спинного мозга может значительно улучшать восстановление двигательной функции (см. Patil AA, Nagaraj MP. The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) on functional recovery of spinal cord sectioned rats. Acta Neurochir (Wien) 1983(69):205-218).

[0090] Также в исследовании Meng представляло интерес то, что концентрации HCG поддерживали в диапазоне 200-1000 нг/мл для проявления данных эффектов. Более ранние исследования показали, что вышеупомянутые эффекты HCG в отношении первичных нейронов и клеток глии были значительными только при фоновых концентрациях HCG 100-250 нг/мл. Полагают, что существует критический диапазон концентрации HCG, необходимый для проявления данных эффектов нейропластичности, которые могут объяснить наблюдаемые клинические эффекты. Слишком высокие концентрации могут ослаблять данный эффект. Это согласуется с другими моделями действия HCG, в которых концентрации в узком диапазоне были необходимы для обеспечения эффекта (Maymo JL, Perez AP, Sanchez-Margalet V, Duenas JL. Up-regulation of placental leptin by human chorionic gonadotropin. Endocrinology 2009; 150(l):304-313). Предполагается, что это является вторичным по отношению к временной потере выработки вторичных мессенджеров (десенсибилизации) и/или потере рецепторов клеточной поверхности (отрицательной обратной связи) в ответ на повышенные дозы лиганда. В качестве примера, согласующегося с данным явлением, у мужчин, которых лечили от гипогонадизма с помощью намного более высоких доз HCG (от 5000 МЕ вплоть до 7000 МЕ/неделя), авторы настоящего изобретения не обнаружили явления снятия боли.

[0091] Вполне вероятно, что различные концентрации гормона обладают различными предполагаемыми и возможными эффектами с различными пороговыми значениями в организме в зависимости от характеристик фоновой плотности рецепторов в ткани.

[0092] В объединенной концепции введение HCG в пределах узкого диапазона 140-170 МЕ/день будет инициировать 'эффект нейропластичности', заключающийся в сдвигах активности ионных каналов, проведения электрического сигнала, внутриклеточного проведения сигнала с помощью молекул и транскрипции генов, приводящий к обезболиванию у людей с хронической болью, опосредованной центральной сенсибилизацией. Аналгезирующий эффект HCG в отношении специфического устранения центральной сенсибилизации ранее не устанавливался медицинским сообществом.

[0093] Принимая во внимание быстроту ответов, наблюдаемых в наших ретроспективных сериях, авторы настоящего изобретения предполагают, что начальные и, вероятно, устойчивые ответы у пациентов могли происходить вследствие немедленных опосредованных нейропластичностью эффектов.

[0094] Пример одного аспекта этого типа немедленного эффекта нейропластичности может включать следующее. В предлагаемой модели для теории 'центральной сенсибилизации' хронической боли было зарегистрировано, что клетки глии в этих условиях являются источником неадекватной секреции медиаторов воспаления (оксид азота, активные формы кислорода, простанландины, провоспалительные цитокины, фактор роста нервов), которые служат для облегчения непрерывного высвобождения возбуждающих нейромедиаторов, таких как вещество P и глутамат, которые служат для усиления постсинаптической гипервозбудимости нейронов, передающих сигналы боли (PTN), которые усиливают передачу болевых сигналов, что приводит к ответам по типу гипералгезии и аллодинии, видимым при явлении центральной сенсибилизации и хронической боли. Данная теория заключается в том, что HCG может обладать благоприятным эффектом в отношении нейропластичности этих клеток глии и переключать их функцию от высвобождения этих медиаторов к более нормальному с физиологической точки зрения функциональному состоянию, ассоциированному со смягчением или устранением хронической боли. См. также Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med. 2009 December; 122(12 Suppl) S22.

[0095] Это представляет собой один пример или часть того, что, как предполагают авторы настоящего изобретения, представляет собой синергический характер плейотропных эффектов, при которых HCG может оказывать влияние на несколько уровней в пределах ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) для восстановления функции и расположения клеток и, тем самым, снижать боль. Повреждение нервной ткани либо в ПНС, либо в ЦНС вызывает ответ по типу неадаптивной нейропластичности по ноцицептивным путям, что приводит к самопроизвольной боли и усилению ощущения. Данная неадаптивная пластичность ведет к длительным изменениям, которые, как упоминалось ранее, следует считать истинным болезненным состоянием. В ЦНС дисрегуляция генов, синаптическое облегчение, потеря путей ингибирования боли на множественных уровнях в осевой части центральной нервной системы совместно приводят к центральному усилению передачи болевого сигнала. См. Costgan M, Scholz J, Woolf CJ Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci. 2009; 32:1-32.

[0096] С учетом многообразия переплетающихся и взаимосвязанных генетических, клеточных и молекулярных компонентов, которые вызывают хроническую невропатическую боль, адресная фармакотерапия будет наиболее часто приводить к неутешительным результатам, поскольку трудно создать одно средство, которое сможет модулировать этот многоаспектный патофизиологический механизм с получением необходимого эффекта.

[0097] На более широком уровне авторы настоящего изобретения наблюдают, что введение HCG при определенных диапазонах с низкой дозировкой обладает способностью к омолаживанию определенным образом, что возобновляет нормальные физиологические процессы и функционирование, восстанавливая в этом случае более функциональные пути передачи боли, что приводит к снижению хронической боли. Авторы настоящего изобретения на основании вышеизложенного допускают, что именно HCG играет основную роль в повторном установлении физиологической функции на различных уровнях. Что может быть лучше для поиска клинических ответов, когда патология развивается, например, у взрослых людей, если оборудование - или концепция в отношении функциональных свойств - находятся на своем месте и являются доступными? Потребуется только соответствующая активация, которую, как полагают авторы настоящего изобретения, можно наблюдать в связи с этими случаями, о которых сообщалось. HCG несет внутренне присущую информацию, или способность к проведению сигнала, что обеспечивает возможность для этих эффектов клеточной пластичности, которые могут облегчать возвращение к 'нормальному' гомеостазу или здоровому функционированию нейронов и сопутствующему уменьшению или устранению боли.

[0098] Каким бы не оказался механизм после его точного выяснения, авторы настоящего изобретения полагают, что парентеральное введение HCG при дозировке 140-170 МЕ/день представляет собой нетоксичное вмешательство для устранения боли по сравнению с токсичностью и отягощениями в отношении QOL, ассоциированными с вмешательствами для устранения боли, которые требовались пациентам до лечения с помощью HCG. Соблюдение предписанного режима терапии при ежедневных инъекциях составляло 100%.

[0099] Что касается фибромиалгии, комплексного, слабо изученного расстройства, которое имеет в качестве центрального компонента хроническую невропатическую боль, то даже одобренные FDA лекарственные препараты для лечения боли при фибромиалгии - два из которых в действительности представляют собой антидепрессанты - не оказывают эффект в отношении депрессии и страха, также ассоциированных с данным расстройством. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что HCG, благодаря его плейотропным, синергетическим эффектам в отношении нейропластичности, приводит к заметному улучшению симптомов депрессии у пациентов в данных сериях. Полученные данные из моделей по DoloTest™ в отношении душевного состояния, социального аспекта и сна явно показывают этот клинический эффект и подтверждаются с помощью информации, приведенной ниже. Это представляет, в частности, примечательное дополнительное преимущество для этой группы пациентов. См. Recla J. New and emerging therapeutic agents for the treatment of fibromyalgia: an update J Pain Res. 2010; 3: 89-103.

[00100] Было отмечено, что депрессивный эпизод тяжелой степени (MDD) и любой синдром хронической боли часто присутствуют как совместные патологические состояния (30-60% случаев в одном сообщении) (Bair MJ, Wu J, Damush TM, Sutherland JM, Kroenke K. Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients. Psychosom Med, 2008: 70(8);890-7).

[00101] Результаты по настоящему изобретению позволяют предположить, что HCG аналогично действует на проводящие пути нервной системы, вовлеченные в MDD, которые подвергаются очень похожей сенсибилизации или явлению 'возбуждения' (подразумевается, что каждый эпизод депрессии более вероятно формирует последующие эпизоды депрессии и меньше зависит от внешнего раздражителя, такого как стресс или болезнь), при этом структура и функция клеток модулируются и модифицируются при посредстве многих таких же синаптических путей, путей передачи сигнала в клетке и транскрипционных путей ЦНС для воздействия на депрессию. В превосходном обзоре по этой же теме утверждается, что на самом деле может существовать общая нейробиологическая основа MDD, FM, невропатической боли и других синдромов хронической боли, что делает выбор лечения с помощью HCG еще более интересным подходом, поскольку он может, в качестве одного средства, действительно устранять эти связанные и совместные патологические расстройства ЦНС одновременно и с минимальной токсичностью по сравнению с текущими доступными возможными вариантами (Maletic V., Raison CL Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience. June 1, 2009; (14):5291-5338). Robert Post первым предположил, что такое 'возбуждение' и сенсибилизация могут иметь аналогичные нейробиологические основы, такие как изменения, связанные с нейропластичностью, и изменения экспрессии генов (Post RM. Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomenon, Neurosci Biobehav Rev. 2007;31(6):858-73. Epub 2007 Apr 24.

[00102] Другие сообщали о применении HCG для снятия мнимой боли, но настаивали на более высокой дозировке, намного выше той, которую применяли и рекомендуют авторы настоящего изобретения. Tennant рекомендует в этом сообщении применение от 500 до 1000 МЕ, которые даются 1-3 раза в неделю, и сообщает о снятии боли. Однако, в одном упомянутом случае, в котором проводили количественную оценку, все еще требовалось 1400 мг морфина для снятия боли по сравнению с исходным уровнем 3500 мг (Tennant F. Human chorionic gonadotropin: Emerging use in pain management, опубликовано в Интернете в 2010 г. и в Practical Pain Management, June 1, 2009). Также следует отметить, что эти более высокие дозы, на которых настаивают, будут приводить к значительному риску гиперстимуляции яичников у женщин, у которых они еще имеются. Можно также предположить, что если бы большие дозировки, такие как эта, обладали значительным аналгезирующим действием, то это наблюдалось бы в широком масштабе у многих тысяч пациентов, которых длительное время лечили от мужского гипогонадизма при аналогичных режимах дозирования. Насколько известно, таких сообщений нет.

[00103] Полагают, что HCG, применяемый таким образом, как описано в данном документе, окажется пригодным средством клинического лечения любого состояния хронической боли, в котором задействованы пути центральной сенсибилизации. Связано ли это с первоначальным периферическим поражением, которое было закреплено из-за повреждения или поражения в структурах ПНС или ЦНС, или это происходит в таких случаях, где первоначальное поражение неизвестно или неясно, однако пути центральной сенсибилизации, без сомнения, были активированы. Эти расстройства могут включать, без ограничений, фибромиалгию; остеоартрит; ревматоидный артрит; невропатию и хроническую боль, возникающую вследствие вздутия межпозвоночного диска; постоперационный болевой синдром; вульводинию; хроническую боль, возникающую вследствие поражений ЦНС, таких как удар, повреждение спинного мозга и рассеянный склероз; и поражения или заболевания ПНС, в том числе непосредственную травму нерва, токсические и метаболические формы нейропатии, опоясывающий лишай и СПИД.

[00104] Для специалистов в данной области будет очевидно, что, кроме уже описанных, возможно множество других модификаций без отклонения от идей изобретения в данном документе. Объект настоящего изобретения, следовательно, не ограничивается ничем, за исключением объема прилагаемой формулы изобретения. Более того, при интерпретации как описания, так и формулы изобретения все термины следует интерпретировать самым широким возможным способом, согласующимся с контекстом.

[00105] Если формула изобретения в настоящем описании ссылается по меньшей мере на одно из чего-либо, выбранного из группы, состоящей из A, B, C.... и N, текст следует интерпретировать как подразумевающий только один элемент из группы, а не A плюс N или B плюс N и т.д. Дополнительно, хотя каждый вариант осуществления представляет собой одну комбинацию элементов по настоящему изобретению, подразумевается, что объект настоящего изобретения включает все возможные комбинации раскрытых элементов. Таким образом, если один вариант осуществления содержит элементы A, B и C, а второй вариант осуществления содержит элементы B и D, тогда также считается, что объект настоящего изобретения включает другие оставшиеся комбинации из A, B, C или D, даже если это не раскрывается в явной форме.

1. Применение фармацевтической композиции, содержащей Человеческий Хорионический Гонадотропин (HCG), включающий uHCG, rHCG или оба, для лечения по меньшей мере одного из хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации у субъекта, нуждающегося в этом,

i) где фармацевтическая композиция Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) изготовлена в виде дозировки для хранения и дозировки, пригодной для ежедневного введения;

ii) где фармацевтическая композиция для хранения HCG хранится в емкости, выбранной из картриджа, флакона и контейнера; и,

iii) где дозировка фармацевтической композиции Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) представляет собой терапевтически эффективное количество, вводимое в дозировке для ежедневного подкожного введения Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день включительно или эквивалентной ей.

2. Применение по п. 1, где субъект имеет по меньшей мере одно из фибромиалгии, синдрома раздраженной толстой кишки, хронической артропатии, боли воспалительного характера, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, мигрени, хронической боли в спине и грыжи межпозвонкового диска, невропатической боли, травматического повреждения нерва, болевого синдрома при посттравматическом стрессовом расстройстве, вульводинии, хронического послеоперационного болевого синдрома, депрессии и тревожности.

3. Применение по п. 1, где вводимая дозировка представляет собой терапевтически эффективное количество, вводимое в дозировке для ежедневного подкожного введения HCG от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день или эквивалентную ей или 150 МЕ/день.

4. Применение по п. 1, где субъект предпочтительно одновременно не лечится опиоидным веществом.

5. Набор для лечения по меньшей мере хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации для введения низкой дозы Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG), содержащий:

(a) поставляемый объем HCG, где HCG представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один из uHCG и rHCG, изготовленный в виде дозировки, пригодной для ежедневного введения; изготовленной в виде единицы хранения и дозировки, подходящей для ежедневного приема;

(b) устройство доставки для введения HCG в специфических низких дозах,

i. где устройство выбрано из устройства доставки для самостоятельного введения и устройства доставки в виде шприца-ручки с настраиваемой дозировкой,

ii. где устройство включает картридж с по меньшей мере камерой для хранения стабилизированной композиции HCG,

и

(c) инструкцию, которая указывает:

i. по меньшей мере на одно из хронической боли и расстройства центральной сенсибилизации как на показание для введения HCG,

ii. на ежедневный режим дозирования указанной фармацевтической композиции HCG,

а) где указанная инструкция указывает на специфическую ежедневную схему введения Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) в дозировке для подкожного введения от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день включительно или эквивалентной ей,

iii. инструкция по самостоятельному введению HCG, желательно не одновременно с приемом опиоидов.

6. Набор по п. 5, отличающийся тем, что инструкция указывает на ежедневную схему приема дозировки для подкожного введения Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) от 140 МЕ/день до 160 МЕ/день включительно или 150 МЕ/день или эквивалентной ей.

7. Набор по п. 5, отличающийся тем, что устройство содержит флакон или картридж с камерой(ами), который включает лиофилизированный препарат фармацевтической композиции HCG, пригодный для инъекции при смешивании с разбавителем.

8. Применение набора для лечения по меньшей мере хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации у субъекта, нуждающегося в этом,

i. где набор содержит поставляемый объем фармацевтической композиции HCG, устройство для доставки, выполненное для доставки дозировки для подкожного введения Человеческого Хорионического Гонадотропина (HCG) от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день включительно или эквивалентной ей,

ii. где субъект имеет по меньшей мере одно из фибромиалгии, синдрома раздраженной толстой кишки, хронической артропатии, боли воспалительного характера, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, мигрени, хронической боли в спине и грыжи межпозвонкового диска, невропатической боли, травматического повреждения нерва, болевого синдрома при посттравматическом стрессовом расстройстве, вульводинии, хронического послеоперационного болевого синдрома, депрессии и тревожности;

iii. где субъект предпочтительно одновременно не лечится опиоидным веществом.

9. Применение набора по п. 8, отличающееся тем, что устройство содержит контейнер, который включает фармацевтическую композицию HCG в виде состава для перорального приема.

10. Применение набора по п. 8, отличающееся тем, что устройство содержит фармацевтическую композицию HCG в виде состава для подкожного введения в виде гранул с замедленным высвобождением.

11. Применение фармацевтической композиции, содержащей HCG, включающей uHCG и/или rHCG, для изготовления аппарата, выполненного для доставки дозировки для подкожного введения человеческого хорионического гонадотропина от 120 МЕ/день до 170 МЕ/день включительно или эквивалентной ей, для лечения по меньшей мере одного из хронической боли и расстройств центральной сенсибилизации.