8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Масливец Анна Андреевна (RU)

Андреева Анастасия Александровна (RU)

C07D487/10 - спиро-конденсированные системы

A61P29/02 - без противовоспалительного эффекта

A61K31/4162 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2763733:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триону формулы

Изобретение также относится к способу получения указанного соединения. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти свое применение в медицине в качестве средства с анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 4 ил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения и биологической активности нового индивидуального соединения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Dubovtsev A.Y. et al. Synthesis of spiro [imidazole-2,2'-pyrroles] by reaction of 4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylates with urea // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2016. - V. 52. - №. 12. - PP. 1779-1783). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трион 1 с карбамидом в среде этилацетата по следующей схеме:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион 2

Раствор 1.0 ммоль соединения 1 и 1.0 ммоль мочевины в 10 мл этилацетата кипятили 3 ч (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 1), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 65%, т.пл. 237-238°С (разл.). Соединение (2) C₂₀H₁₄ClN₃O₆.

Найдено, %: С 56.32, Н 3.17, N 10.00, Cl 8.18.

Вычислено, %: С 56.15, Н 3.30, N 9.82, Cl 8.29.

Соединение 2 - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, этаноле, плохо растворимое в ацетонитриле, толуоле, хлороформе, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения 2, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп 3440 ш, 3262 ш, 3154 ш (2NH, 20Н), 1722 ш, 1675, 1643 (С=O).

В спектре ЯМР ¹Н соединения 2, снятом в растворе ДМСО-d₆, присутствуют сигналы двух конформеров: 4.42 дд, 4.55 дд (2Н, J=15.0 Hz, 5.9 Hz, СН₂), 7.04 дд (1Н, J=7.9, 1.3 Hz, ОН), 7.31-7.78 м (8Н, 2С₆Н₄), 8.61 с, 8.74 с (∑1Н, N³H), 10.94 с, 11.22 с (∑1Н, N¹H).

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 2 на наличие аналитической активности

Оценку анальгетических свойств соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из данных таблицы, заявляемое соединение достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса до 21.90±0.98 с, что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу исследуемых соединений (50 мг/кг).

1. 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион формулы

обладающий анальгетической активностью.

2. Способ получения 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, отличающийся тем, что 3-(4-хлорбензоил)-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трион подвергают взаимодействию с карбамидом путем кипячения в этилацетате в течение 3 ч с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к способу получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б); IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13; VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б); VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б).

Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата // 2755618

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit // 2754858

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N.

Спироциклические соединения // 2745069

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного моноциклического C3-8 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероциклила, циано, незамещенного C1-6 галогеналкила, моно-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы и ди-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы; Y1 представляет собой C и R2a представляет собой водород, Y2 представляет собой C и R2b представляет собой водород; Y3 представляет собой C и R2c представляет собой водород; каждый R3a, каждый R3b, R3c, R3d, каждый R3e, каждый R3f, R3g, R3h, R3i и R3j представляет собой водород; каждый R4a и каждый R4b независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый R5a, R5b, R5c, R5e, R5f, R5g и R5h представляет собой водород; R6 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; A1 выбран из группы, состоящей из незамещенного мостикового C5–10 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 6-членного моноциклического гетероарила; X1 представляет собой водород или O при условии, что если X1 представляет собой водород, то ------- представляет собой одинарную связь, а если X1 представляет собой O, то ------- представляет собой двойную связь; X2 представляет собой О или S; Y4 представляет собой C(Y1a), C или N, Y1a выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; -------- представляет собой одинарную или двойную связь; причем если Y4 представляет собой C(Y1a) и -------- представляет собой одинарную связь, то R5d выбран из группы, состоящей из водорода, причем если Y4 представляет собой C и -------- представляет собой двойную связь, то R5d отсутствует; и причем если Y4 представляет собой N, то -------- представляет собой одинарную связь, а R5d выбран из группы, состоящей из водорода; m составляет 1 или 2; n составляет 0 или 1 и p составляет 1; значения других радикалов указаны в формуле изобретения.

Производные этинила // 2745068

Изобретение относится к соединениям формул IA и IB, которые могут найти применение для аллостерического модулирования метаботропного глутаматного рецептора 4 (mGluR4). Изобретение относится также к способу получения соединений IA и IB, к фармацевтической композиции для аллостерического модулирования mGluR4, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или IB и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и к применению соединения формулы IA или IB для получения лекарственного средства для лечения опосредованных mGluR4 болезни Паркинсона, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и диабета 2 типа.

Деструкторы белка mdm2 // 2743432

Изобретение относится к соединениям формулы I-A: A1-L1-B1 и их фармацевтически приемлемым солям, где A1, B1 и L1 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I-A могут использоваться для лечения состояния или нарушения, реагирующего на разрушение белка MDM2, такого как рак.

(1's*,2'r*,3r*,7a's*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1н)-оны // 2742883

Изобретение относится к (1'S*,2'R*,3R*,7а'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онам указанной ниже общей формулы, где R1=C6H4OMe-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в). Технический результат: противомикробная активность соединений.

Соединения тетрагидропиразолопиримидина // 2733959

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I) (I),или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров. Один из вариантов способа включает конденсирование соединения формулы III IIIи соединения формулы VI VIв присутствии органической кислоты с образованием соединения формулы VII VIIи восстановление соединения формулы VII с образованием соединения формулы (I).

Спироконденсированные пирролидиновые производные в качестве ингибиторов деубиквитилирующих ферментов (dub) // 2730552

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I: его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В формуле (I) каждый из R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой водород; каждый из R1e и R1f представляет собой водород; кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое в дополнение к амидному азоту может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и которое возможно может быть замещено одним или двумя -Q1-(R2)n, которые могут быть одинаковыми или разными, где n представляет собой 0 или 1, Q1 представляет собой галоген, оксо, -CONR3R4, -C1-С6алкил, -C1-С6алкокси, ковалентную связь, -СО-, -CONR3- или C1-С6алкилен; где указанный алкил возможно замещен 1-4 заместителями галогена, R2 представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, гетероарильное или арильное кольцо, которое возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, -CONR6R7, -NR6COR7, -C1-С6алкила, -C1-С6алкокси, -Q2a-R8, -Q2b-CONR6-Q2c-R8 и -Q2-NR6SO2-Q2c-R8; где указанные гетероциклильные и гетероарильные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S; где указанное арильное кольцо выбрано из фенила и нафтила; где указанный алкил возможно замещен гидроксилом; и где указанный алкокси возможно замещен одним или более галогеном; Q2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -SO2-, -СО- или C1-С6алкилен; каждый из Q2b и Q2c представляет собой ковалентную связь; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; R8 представляет собой 6-членный гетероциклил, который возможно замещен метилом; фенил, который возможно замещен хлором; или циклопропил; где указанное гетероциклильное кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N и О.

Новые 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1н)-оны и способ их получения // 2730287

Изобретение относится к 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онам формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, R2 представляет собой фенил, который может содержать от 0 до 3 атомов галогена, трет-бутильных групп или метоксигрупп, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, представляющий собой фуранил, R3 обозначает фенил, который может содержать от 0 до 1 атомов галогена, а также к способу их получения.

Антагонисты tlr7/8 и их применение // 2758686

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н.