(1's*,2'r*,3r*,7a's*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1н)-оны



(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны
(1s*,2r*,3r*,7as*)-2-нитро-1,2,5,6,7,7а-гексагидроспиро[пиррол-3,3-пирролизин]-2(1н)-оны

Владельцы патента RU 2742883:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к (1'S*,2'R*,3R*,7а'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онам указанной ниже общей формулы, где R1=C6H4OMe-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в). Технический результат: противомикробная активность соединений. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса спиро[пиррол-3,3'-пирролизинов], а именно к (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онам формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 1-N-метил-(2,3')-спирооксиндоло-3-нитропирролидины (Poornachandran М., Muruganantham R., Raghunathan R. Regioselective synthesis of novel spirooxindolo and spiroindano nitro pyrrolidines through 3+2 cycloaddition reaction // Synthetic communications. - 2006. - T. 36. - №.2. - C. 141-150) формулы

R=H, Me-4, OMe-4, NO2-3, Cl-4, Cl-2

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №.5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №.4. - C. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-3,3'-пирролизинов] веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3|-пирролизин]-2(1H)-онов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1H-пиррол-2,3-дионов (I) с L-пролином и нитростиролами (II) в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где I: R1=С6Н4ОМе-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=C6H4Me-4 (в). III: R1=С6Н4ОМе-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-5-(4-метоксифенил)-2'-нитро-1,1'-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-она (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль L-пролина и 1.0 ммоль нитростирола (II). Реакционную массу кипятили в течение 5 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 40%, т.пл. 165-168°C.

Соединение (IIIa) C29H27N3O4.

Найдено, %: С 72.41; Н 5.49; N 8.65.

Вычислено, %: С 72.33; Н 5.65; N 8.73.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2=O при 1732 см-1 и нитро группы при 1549 см-1.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.44-7.39 м (2Н), 7.38-7.21 м (6Н), 7.11-7.01 м (4Н), 6.76-6.70 м (2Н), 5.57 д (J=10.1 Гц, 1Н), 5.36 с (1Н), 4.15 ддд (J=9.7, 6.9, 4.1 Гц, 1H), 3.80 т (J=9.9 Гц, 1Н), 3.75 с (3Н), 3.25 дт (J=10.0, 7.1 Гц, 1Н), 3.02 ддд (J=10.0, 6.9, 5.0 Гц, 1Н), 2.10-1.87 м (3Н), 1.82-1.72 м (1Н).

Пример 2. Получение (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2,-нитро-1,1',5-трифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-она (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль L-пролина и 1.0 ммоль нитростирола (II). Реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 39%, т.пл. 149-151°C. Соединение (IIIб) C28H25N3O3.

Найдено, %: С 74.33; Н 5.67; N 9.25.

Вычислено, %: С 74.48; Н 5.58; N 9.31.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2'=O при 1737 см-1 и нитро группы при 1548 см-1.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.45-7.40 м (2Н), 7.38-7.32 м (2Н), 7.32-7.26 м (4Н), 7.26-7.19 м (3Н), 7.14-7.05 м (4Н), 5.59 д (J=10.2 Гц, 1H), 5.44 с (1Н), 4.15 ддд (J=9.7, 6.9, 4.2 Гц, 1H), 3.81 т (J=9.9 Гц, 1H), 3.25 дт (J=10.1, 7.1 Гц, 1Н), 3.03 ддд (J=10.0, 6.9, 5.0 Гц, 1H), 2.10-1.87 м (3Н), 1.82-1.72 м (1H).

Соединение (IIIв) синтезировано способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пример 3. Фармакологическое исследование (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онов (IIIa, б) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIa, б) проявляют ингибирующее действие относительно штаммов Staphylococcus aureus и Escherichia coli в интервале концентраций - 250.0-1000.0 мкг/мл. Соединение IIIб проявляет выраженное фунгистатическое действие относительно дрожжевых грибков Candida albicans в концентрации 15.6 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-оны могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

(1'S*,2'R*,3R*,7а'S*)-2'-Нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-оны общей формулы

,

где R1=C6H4OMe-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в), обладающие противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I) (I),или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I: его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Изобретение относится к 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онам формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, R2 представляет собой фенил, который может содержать от 0 до 3 атомов галогена, трет-бутильных групп или метоксигрупп, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, представляющий собой фуранил, R3 обозначает фенил, который может содержать от 0 до 1 атомов галогена, а также к способу их получения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к новому замещенному производному 2Н-пиразолу, выступающему в роли селективного ингибитора CDK4/6. В частности, раскрытое изобретение представляет собой вещество с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая выступает в качестве селективного ингибитора CDK4/6.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или его соответствующему энантиомеру. Соединения обладают активностью в отношении метаботропного рецептора глутамата 4 и могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, рака, депрессии, диабета 2 типа и для нейропротекции.

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионам, обладающим анальгетической активностью, и способу их получения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-этил-4-[2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-06-25 2021-02-11T10:20:42
Наверх