2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью



2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1h-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью

Владельцы патента RU 2763737:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоте

, обладающей анальгетической активностью. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения, осуществляемому путем взаимодействия 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиогликолевой кислотой в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат – получено новое соединение, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 4-бензоил-3-гидрокси-1-(п-толил)-5-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-она, являющегося продуктом взаимодействия 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с основанием Шиффа («Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-n-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона», Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Иваненко О.И. ЖОрХ, 1986, 22, №8, 1790-1791), образующихся по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту, обладающую анальгетической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиогликолевой кислотой в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота (4а).

К раствору 1.15 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 10 мл хлороформа приливали раствор 1.15 ммоль тиогликолевой кислоты в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 70%, т. пл. 156-158°С.

Соединение (4а) C15H14BrNO6S.

Найдено, %: С 43.56; Н 3.18; N 3.21

Вычислено, %: С 43.28; Н 3.39; N 3.37.

Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3415 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см-1, карбоксильной группы уксусной кислоты при 1732 см-1, лактамной карбонильной группы при 1715 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1617 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метиленовых протонов от уксусной кислоты при 3.00 м.д. (д, 2Н, SCH2, J 2.0 Гц), группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.38 м.д. (м, 1Н, NCH2CH2OH), 3.53-3.65 м.д. (м, 2Н, NCH2CH2OH), 3.71-3.77 м.д. (м, 1Н, NCH2CH2OH), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 3.88 м.д., синглет протона в пирролоновом цикле при 5.66 м.д. и уширенный синглет протона енольной группы ОН при 12.53 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения (4а) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту (4а) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота

,

обладающая анальгетической активностью.

2. Способ получения 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты по п. 1, отличающийся тем, что 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трион подвергают взаимодействию с тиогликолевой кислотой в среде растворителя по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный хлороформ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к cпособу получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающему стадии: 1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–2; 2) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–2, с ди-трет-бутил-дикарбонатом, с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, где защитная группа амина (P) представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc); 3) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, с малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, карбонилдиимидазолом и галогенидом магния с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–4; 4) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–4, с N,N–диметилформамида диметилацеталем с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–5; 5) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–6; и 6) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–6, с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1.

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей химической формулой 1. Способ получения по настоящему изобретению имеет эффект, заключающийся в том, что не требуется, в целом, высокотемпературная реакция, вместо (триметилсилил)диазометана используются недорогие и невзрывоопасные реагенты, и, кроме того, промежуточное соединение для получения производных 4–метоксипиррола может быть получено, в целом, с высоким выходом.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы: или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза. В указанных структурных формулах А выбирают из: частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, C1-6алкил, амино, гидроксил или галоген; C1-6алкоксиламина; C1-6алкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил или галоген; С0-6алкил-карбоновой кислоты; C1-6алкилгидроксила; насыщенного или ненасыщенного C0-6алкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и насыщенного или ненасыщенного C1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо.

Изобретение относится к способу получения метил 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов общей формулы (А) где R=2-фурил (А1), 2-тиофенил (А2), 3,4-(МеО)2-С6Н3 (A3), 3-NO2-C6H4 (А4), 4-Br-С6Н4 (А5), стирил (А6). Способ включает добавление к суспензии тетрацианоэтилена в смеси бензол - диэтиловый эфир (4:1) метил 2,4-диоксо-4-R-бутаноата, перемешивание при комнатной температуре до полного растворения, выдерживание при температуре 0-5°С 30-40 ч, отфильтровывание осадка и промывание его охлажденным диэтиловым эфиром.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом.

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой Н; R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, алкилсульфонила, и OCF3, при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличен от Н; (2) по меньшей мере, один из R3, R4, R5, R6 и R7 отличен от F; и (3) когда R3, R4, R6 и R7 представляют собой Н, R5 отличен от F, или его фармацевтически приемлемой соли, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая ишемию/реперфузионную травму и сердечную недостаточность.11 н.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида формулы (I), где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, перфторметила и алкилсульфонила, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая сердечную недостаточность.

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-06-17 2022-01-04T16:48:35
Наверх