Применение противогрибкового средства на основе этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Нестерова Лариса Юрьевна (RU)

Ткаченко Александр Георгиевич (RU)

Шипиловских Дарья Александровна (RU)

C07D333/66 - атомы азота, не входящие в нитрогруппы

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Владельцы патента RU 2766564:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы 1 в качестве противогрибкового средства. 3 пр.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов, а именно к этиловому эфиру 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с противогрибковыми свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 5-(4-феноксифенил)-3-(3,4,5-триметоксибензилиден)фуран-2(3Н)-он [Asif Husain, M.S.Y. Khan, S.M. Hasan, M.M. Alam (2005). 2-Arylidene-4-(4-phenoxy-phenyl)but-3-en-4-olides:Synthesis, reactions and biological activity. European Journal of Medicinal Chemistry. №40, 1394-1404] формулы:

Эталоном сравнения биологической активности был выбран тербинафин формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 925].

Из уровня техники известна структурная формула соединения 1 (Shipilovskikh, S.А., Rubtsov, А.Е., Zalesov, V.V. (2009). Chemistry of iminofurans 3.*Synthesis and intramolecular cyclization of (Z)-4-aryl-2-[3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetra-hydrobenzo[b]thiophen-2-ylamino]-4-oxobuten-2-oic acids. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 45(6), 658-661. doi: 10.1007/sl0593-009-0334-3). Осуществлен способ получения соединения 1 внутримолекулярной циклизацией 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты в среде уксусного ангидрида при 120°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средств с противогрибковыми свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала противогрибковых средств по отношению к кандидозу, в частности разработка средства, обладающего выраженной противогрибковой активностью по отношению к candida albicans, низкой токсичностью и превышающего по указанной активности применяемые в медицинской практике препараты.

Поставленная задача достигается применением этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, который обладает противогрибковой активностью.

Технический результат: получено соединение с высокими выходами, обладающее выраженной противогрибковой активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. 4.29 г (0.01 моль) 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты в 10 мл уксусного ангидрида медленно нагревали до 120°С и перемешивали в течение 60 мин. Полученный раствор охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и промывали безводным диэтиловым эфиром. Выход 87%. Т_разл.=168-170°С (толуол). Найдено, %: С 66.10, Н 5.03, N 3.67, S 8.44. C₂₁H₁₉NO₄S. Вычислено, %: С 66.12, Н 5.02, N 3.67, S 8.41. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1607 (C=N), 1715 (COOEt), 1796 (СО_лакт). Спектр ЯМР ¹Н, (Varian Mercury 300, 300 МГц, DMSOd₆), ν, м.д.: 1.40 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.82 (м, 2Н, СН₂), 1.88 (м, 2Н, СН₂), 2.75 (м, 2Н, СН₂), 2.81 (м, 2Н, СН₂), 4.39 (кв, J 7.1, 2Н Гц, CH₂O), 6.90 (с, 1Н, H_Ar), 7.51 (м, J 7.4 Гц, 2Н, H_Ar), 7.56 (м, J 7.3 Гц, 1Н, H_Ar), 7.85 (м, J 7.2 Гц, 2Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.3, 22.3, 22.8, 25.1, 25.8, 61.3, 98.0, 126.6, 127.2, 129.2, 131.7, 132.9, 136.3, 139.3, 145.7, 149.1, 163.0, 164.0, 166.4. Полученное соединение 1 представляет собой насыщенно-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Для характеристики противогрибковой активности соединения использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений [МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам] и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) [Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407]. Тесты проводили с использованием культуры модельного микроорганизма Candida albicans АТСС 10231 (Всероссийская коллекция патогенных микроорганизмов) на питательной среде Мюллера-Хинтона с добавлением 0,4% глюкозы в 96-луночных полистироловых планшетах. Концентрация микроорганизмов в лунках перед началом культивирования составляла 5*10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 20 мг/мл до полного растворения. Максимальная действующая концентрация составляла 1000 мкг/мл.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противогрибковой активности препарат сравнения (тербинафин) в более чем в 1,5 раза по отношению к Candida albicans АТСС 10231, а также показывает низкую токсичность. Таким образом, этиловый эфир 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 проявляет более высокую активность по сравнению со структурным аналогом и эталоном сравнения, что делает возможным ее использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Применение этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 формулы:

в качестве противогрибкового средства.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям производным 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой CN, СООН, COOAlk, CONHAlk, CON(Alk)2; R2 представляет собой Н, Hal, CH2(NAlk)2; R3 представляет собой Н, CN, Hal, Alk, CF3, или две близлежащие группы R3 образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R4 представляет собой Н или Hal; n=1-4; m=0-3; X представляет собой водород или метил; Hal представляет собой фтор, хлор или бром; Alk представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или в группах CON(Alk)2 или CH2(NAlk)2 в заместителе (NAlk)2 две группы Alk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо.

Новые бициклические соединения тиофениламида // 2644565

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний // 2350609

Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора // 2299882

Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2223951

Изобретение относится к новым сульфонамидзамещенным анеллированным пятичленным циклическим соединениям общей формулы I где R(1), R(2) означают Н; R(3) означает R(10b)-CnH2n, где n=0, 1; R(10b) означает метил; R(4) означает R(13)-CrH2r, где r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R(13) означает метил, азотсодержащий ароматический 6-членный гетероцикл; R(5), R(6), R(7), R(8) независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I, -NO2, -Y-CsH2s-R(18); Y означает -О-; s=1, 2, 3, 4, 5, 6; R(18)=H, метил; X означает -CR(22)R(23)-, -SO2-, где R(22); R(23) означают Н или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения // 2161616

Изобретение относится к новым гетероциклическим конденсированным бензоилгуанидинам общей формулы I, где R1 и R2 обозначают независимо друг от друга Н или А; Х обозначает CR4R5; C=Z или O, Y обозначает CR6R7, Z обозначает О или CH2, R4, R5, R6 или R7 обозначают независимо друг от друга Н, А, ОН или ОА, или R5 и R6, или R7 и R8 обозначают вместе связь, причем в каждой молекуле может появляться максимально только одна подобная связь, или R4 и R5 обозначают вместе О-(CH2)2-O или О-(CH2)3-O, или R8 и R9 обозначают независимо друг от друга Н или А; А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами; n обозначает 0 или 1, и их физиологически приемлемые соли.

Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2157371

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом.

5h- 3,4,6,7- тетрагидро-10- метокси-5-метил-6- (1',1'- диоксидо-3'- мета- хлоранилино-4'- метокси- бензо [в] тиофен -7'-ил) -фуро[4,3,2-q] [3]бензазоцин, обладающий антидепрессивным действием // 2024526

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо)-3'- метахлоранилино-4'-метокси-бензо[B] тиофен-7'ил)-фуро-[4.3.2. .

3-диэтиламино-3,5-диметил-2,3-дигидробензо/в/-тиофен-1,1- диоксид, обладающий мочегонной активностью // 644791

5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5н)-он, обладающий противомикробной активностью // 2766551

Изобретение относится к области органической химии и предназначено для применения в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами. В частности, изобретение относится к производным 3-аминофуран-2(5Н)-онов, а именно к 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5Н)-ону формулы 1.

Применение изовалерил-спирамицина i, ii и/или iii при изготовлении препарата для лечения и/или профилактики опухоли и получения лекарственного препарата // 2766176

Изобретение относится к применению изовалерил-спирамицина I или III или их фармацевтически приемлемых солей при изготовлении препарата для лечения опухоли, при этом опухоль включает в себя рак молочной железы, рак печени, рак легких, рак почек, опухоль головного мозга, рак шейки матки, рак предстательной железы, лимфому, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, лейкемию или рак кожи, при этом доза изовалерил-спирамицина I или III в препарате находится в диапазоне от 5 до 1500 мг.