Способ получения порошковых композиций

Авторы патента:

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K9/14 - в виде частиц, например порошки (микрокапсулы A61K 9/50)

A61K36/28 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K31/685 - одно из гидроксисоединений содержит атомы азота, например фосфатидилсерин, лецитин

Владельцы патента RU 2768108:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Группа изобретений относится к порошковой композиции для профилактики и/или лечения воспаления или боли, способу ее производства. Способ производства порошковой композиции, включающий следующие стадии: a) диспергирование липофильного экстракта Echinacea spp. или растительного липофильного экстракта, содержащего алкиламиды, выбранные из Zanthoxylum spp. или Acmella spp., и липофильного экстракта Zingiber officinale в по меньшей мере одном полярном органическом растворителе, выбранном из этилацетата и этилового спирта, и выдерживание при перемешивании до полной или частичной совместной солюбилизации липофильных экстрактов в органическом растворителе с получением раствора или суспензии; необязательно нагревание; b) добавление по меньшей мере одного подсолнечного лецитина к раствору или суспензии липофильных экстрактов и выдерживание смеси при перемешивании до полной или частичной совместной солюбилизации лецитина; необязательно нагревание; c) удаление органического растворителя с получением порошковой композиции. Порошковая композиция для профилактики и/или лечения воспаления или боли, получаемая вышеописанным способом производства. Фармацевтический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель. Нутрицевтический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель. Косметический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель. Применение композиции, содержащей порошковую композицию для профилактики и/или лечения воспаления или боли. Вышеописанная композиция демонстрирует высокую растворимость активных ингредиентов в желудочном соке, характеризуется быстрой и эффективной абсорбцией активных ингредиентов и, как следствие, быстрым началом их фармакологической активности, эффективна для профилактики и/или лечения воспаления или боли. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 10 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения порошковых композиций, включающих липофильный экстракт Echinacea spp., липофильный экстракт Zingiber officinale и фосфолипиды.

Настоящее изобретение также относится к порошковым композициям, получаемым способом по настоящему изобретению, и фармацевтическим, нутрицевтическим и косметическим препаратам, включающим указанные композиции.

Порошковые композиции в соответствии с изобретением и включающие их препараты полезны для профилактики и/или лечения воспалительных и болезненных состояний.

Предпосылки создания изобретения

Липофильные экстракты Echinacea spp., предпочтительно Echinacea angustifolia; Zanthoxylum spp., предпочтительно Zanthoxylum bungeanum; Acmella spp., предпочтительно Acmella oleracea, обладают противовоспалительной активностью при местном или системном введении. Было продемонстрировано, что их фармакологическая активность может быть связана с изобутиламидами, лигандами каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 (Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics; Stefan Raduner et al.; J. Biol. Chem. (2006), 281(20), 14192-14206. Identification of CB1/CB2 Ligands from Zanthoxylum bungeanum; Katina S. S. Dossou et al.; J. Nat. Prod. 2013, 76, 2060-2064).

Основные активные компоненты липофильного экстракта Zingiber officinale состоят из гингеролов и шогаолов. Гингеролы и шогаолы являются сильными ингибиторами LPS (липополисахарид)-индуцированной продукции PGE2 (Простагландина E2) и липоксигеназных плейотропных отрицательных модуляторов провоспалительных цитокинов в месте воспаления. Кроме того, гингеролы и шогаолы являются сильными агонистами ваниллоидных рецепторов (VR1). (Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol; Swarnalatha Dugasania et al.; J. Ethnopharmacol. 127 (2010) 515-520. Gingerols: a novel class of vanilloid receptor (VR1) agonists; Vadim N. Dedov et al., Brit. J. Pharmacol. (2002) 137, 793-798. Echinacea alkylamides modulate TNF-a gene expression via cannabinoid receptor CB2 and multiple signal transduction pathways; Juerg Gertscha et al.; FEBS Letters 577 (2004) 563-569).

Было описано, что препараты, содержащие липофильные экстракты Echinacea angustifolia и Zingiber officinale, полезны для уменьшения воспаления и периферической боли (EP 2 598 156 B1) и для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса (EP 2 379 095 B1).

Принимая во внимание, что липофильные экстракты Echinacea angustifolia (или Zanthoxylum или Acmella) и Zingiber officinale находятся в физическом состоянии маслянистого вещества, мягкие желатиновые капсулы представляют собой идеальную лекарственную форму для их перорального введения. Хорошо известно, что системная абсорбция плохо растворимых активных ингредиентов, формулированных в виде наполнителей на основе липидов для мягких желатиновых капсул, может быть опосредована и усилена процессом расщепления триглицеридов. Кроме того, пероральная биодоступность плохо растворимого активного ингредиента, вводимого в виде наполнителей на основе липидов мягких желатиновых капсул, также может быть улучшена путем транспорта в системный кровоток через лимфатическую систему кишечника.

С другой стороны, препараты в форме мягких желатиновых капсул характеризуются некоторыми недостатками, обусловленными тем, что активные ингредиенты часто более подвержены химическому разложению и физической нестабильности лекарственной формы вследствие взаимодействия между активными веществами и желатиновой оболочкой. Это особенно характерно для растительных экстрактов из-за их многокомпонентного химического состава. Кроме того, производство мягких желатиновых капсул требует специальных средств и оборудования, которые доступны только от ограниченного числа компаний.

Следовательно, все еще существует потребность в альтернативных композициях, характеризующихся высокой и быстрой абсорбцией активных ингредиентов, которые легко можно включить в стабильные лекарственные формы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения порошковых композиций, включающему следующие стадии:

a) диспергирование липофильного экстракт Echinacea spp. или растительного липофильного экстракта, содержащего алкиламиды, и липофильного экстракта Zingiber officinale в по меньшей мере одном полярном органическом растворителе и поддержание при перемешивании до получения раствора или суспензии; необязательно нагревание;

b) добавление по меньшей мере одного фосфолипида к раствору или суспензии липофильных экстрактов и поддерживание смеси при перемешивании; необязательно нагревание;

c) удаление органического растворителя с получением порошковой композиции.

Настоящее изобретение также относится к порошковым композициям, полученным способом по настоящему изобретению, и к фармацевтическим, нутрицевтическим и косметическим препаратам, включающим указанные композиции.

Порошковые композиции в соответствии с изобретением полезны для профилактики и/или лечения воспалительных и болезненных состояний.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что порошковые композиции, содержащие липофильный экстракт Echinacea spp. (или другие растительние экстракты, содержащие алкиламиды) и липофильный экстракт Zingiber officinale в сочетании с фосфолипидами, полученные в соответствии со способом получения, описанным в настоящем изобретении, полезны для получения твердых лекарственных форм, таких как обычные лекарственные формы, отличные от мягких гелей, например, таблетки и твердые желатиновые капсулы, и полученные твердые лекарственные формы гарантируют аналогичную или улучшенную (более высокую и/или более быструю) абсорбцию активных ингредиентов, приводящую к быстрому проявлению фармакологического эффекта, по сравнению с препаратом в форме мягких желатиновых капсул, включающим, в свою очередь, механическую смесь тех же активных ингредиентов.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления для получения порошковой композиции, включающей следующие компоненты: липофильный экстракт Echinacea spp. (или другие растительние экстракты, содержащие алкиламиды, такие как Zanthoxylum spp. или Acmella spp.), липофильный экстракт Zingiber officinale и фосфолипиды, способ по настоящему изобретению способен гарантировать тесное взаимодействие между липофильными экстрактами и фосфолипидами. Это тесное взаимодействие можно достичь путем полной или частичной совместной солюбилизации липофильных экстрактов в подходящем органическом растворителе до добавления фосфолипидов.

Способ изготовления для получения порошковой композиции в соответствии с настоящим изобретением включает следующие стадии:

a) липофильный экстракт Echinacea spp., или растительный липофильный экстракт, содержащий алкиламиды, и липофильный экстракт Zingiber officinale диспергируют в по меньшей мере одном подходящем органическом растворителе и поддерживают при перемешивании до получения раствора или суспензии; необязательно применяют нагревание, при необходимости;

b) по меньшей мере один фосфолипид затем добавляют к раствору липофильных экстрактов и смесь поддерживают при перемешивании; необязательно применяют нагревание;

c) органический растворитель затем удаляют с получением порошковой композиции.

Липофильный экстракт Echinacea spp. предпочтительно получают из Echinacea angustifolia или purpurea, более предпочтительно из Echinacea angustifolia.

Можно использовать другие растительние липофильные экстракты, содержащие алкиламиды, такие экстракты могут представлять собой, например, липофильные экстракты Zanthoxylum spp. или Acmella spp. Предпочтительно, липофильные экстракты Zanthoxylum spp. можно получить из Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum, Zanthoxylum americanum, а липофильные экстракты Acmella spp. - из Acmella oleracea.

Подходящим органическим растворителем является полярный органический растворитель, который приводит к полной или, по меньшей мере, существенной солюбилизации липофильных экстрактов, такой как полярный протонный растворитель или полярный апротонный растворитель.

Предпочтительно полярный протонный растворитель представляет собой C_1-C₈алкиловый спирт с прямой или разветвленной цепью, а полярный апротонный растворитель представляет собой C_1-C₈алкиловый сложный эфир с прямой или разветвленной цепью или C_1-C₈диалкилкетон.

Также желательна полная или частичная солюбилизация фосфолипидов в выбранном органическом растворителе.

Предпочтительный органический растворитель можно выбрать из группы, включающей этиловый спирт, этилацетат, ацетон, изопропиловый спирт, изобутиловый спирт и их комбинации. Этиловый спирт и этилацетат являются предпочтительными.

В некоторых случаях для облегчения растворения применяют нагревание, не вызывая разложения активных ингредиентов.

Фосфолипид можно выбрать из лецитинов, полученных из сои, подсолнечника или яиц, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина, где ацильные группы могут быть одинаковыми или разными и преимущественно происходят из пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и линоленовой кислот; и их комбинаций. Предпочтительно фосфолипид представляет собой лецитин.

Отношение липофильных экстрактовк фосфолипиду может предпочтительно быть в диапазоне от 0,2 до 2, более предпочтительно от 0,5 до 1.

После стадии b) дополнительные ингредиенты можно добавлять к полученному раствору (или суспензии) липофильных экстрактов и фосфолипидов, который поддерживают при перемешивании в течение подходящего периода времени для облегчения взаимодействия различных ингредиентов.

Второе поверхностно-активное вещество, отличное от лецитина, может быть включено в порошковую композицию, например, для дальнейшего ускорения растворения активных ингредиентов липофильных экстрактов и усиления их быстрой абсорбции. Второе поверхностно-активное вещество можно выбрать из группы, включающей полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиглицериды, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы, D-α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцинат и их комбинации.

Отношение фосфолипида (например, лецитина) к второму поверхностно-активному веществу предпочтительно может быть в диапазоне от 0,25 до 10, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1.

Растворитель можно удалить в вакууме. Также можно использовать альтернативный способ сушки для удаления органического растворителя, такой как распылительная сушка и сублимационная сушка.

Полученную порошковую композицию обычно затем калибруют и в конечном итоге измельчают с получением желаемого распределения частиц по размерам.

Настоящее изобретение также относится к порошковым композициям, полученным способом получения по настоящему изобретению, включающим липофильный экстракт Echinacea spp. или другие растительние липофильные экстракты, содержащие алкиламиды, липофильный экстракт Zingiber officinale и один или несколько фосфолипидов.

Полученные композиции находятся в форме порошка, и их можно легко вводить, с использованием обычных способов изготовления, в твердых лекарственных формах, таких как таблетки, твердые желатиновые капсулы и грануляты. Порошковые композиции характеризуются быстрой и эффективной абсорбцией активных ингредиентов и, как следствие, быстрым началом их фармакологической активности. Следовательно, улучшенная и более быстрая солюбилизация в желудочной среде может дополнительно улучшить, как с количественной, так и с кинетической точки зрения, абсорбцию гингеролов, шогаолов и алкиламидов в системный кровоток, способствуя более высокой биодоступности и быстрому началу их фармакологической активности.

Дополнительные ингредиенты также можно добавить к порошковым композициям с целью дальнейшего увеличения степени и скорости системной абсорбции активных ингредиентов и улучшения технологических характеристик композиций для облегчения их включения в твердые лекарственные формы, используя обычные способы изготовления. Эти ингредиенты можно выбрать, например, из микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, сульфата кальция, сульфата магния, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фруктозы, маннита, мальтодекстринов, циклодекстринов, изомальта, декстринов, инулина.

Дополнительные ингредиенты также можно добавить к порошковой композиции для улучшения ее текучести. Этими эксципиентами могут быть, например, диоксид кремния и тальк.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим, нутрицевтическим и косметическим препаратам, включающим порошковую композицию, полученную способом изготовления по настоящему изобретению, и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель.

Предпочтительно препараты предназначены для перорального введения.

Физиологически приемлемые эксципиенты и/или носители, могут представлять собой, например, разрыхлитель, смазывающее вещество, связующее вещество, покрывающий агент, краситель, усилитель абсорбции, солюбилизирующий агент, стабилизатор, отдушку, подсластитель, антисептик, консервант, антиоксидант и т.п.

Примерами лекарственных форм композиций по настоящему изобретению могут быть таблетки, жевательные таблетки, твердые желатиновые капсулы, порошок для разведения.

Порошковые композиции, как таковые или включенные в твердые лекарственные формы, характеризуются эффективной и быстрой абсорбцией активных ингредиентов липофильных растительних экстрактов, высокой пероральной биодоступностью этих активных ингредиентов и, следовательно, быстрым началом их фармакологической активности.

Порошковые композиции, полученные способом изготовления, описанным в настоящем изобретении, и их твердые лекарственные формы, то есть, лекарственные формы, содержащие порошковые композиции, полезны для профилактики и/или лечения различных воспалительных и болезненных состояний, особенно когда требуется быстрое начало фармакологического действия.

Сухие порошковые композиции, полученные в соответствии со способом получения, описанным в настоящем изобретении, испытывали для оценки растворимости активных ингредиентов. Растворимость измеряли в воде и/или в биорелевантных средах (имитирующих желудочную и кишечную жидкости натощак и после еды) и сравнивали с растворимостью масляных липофильных экстрактов, сформулированных в виде наполнителей для мягких желатиновых капсул, и с растворимостью физической (механической) смеси компонентов.

Порошковые композиции анализировали при помощи ВЭЖХ для определения содержания активных ингредиентов липофильных экстрактов и остаточного растворителя(растворителей).

Следующие неограничивающие примеры более подробно описывают настоящее изобретение.

Примеры

Пример 1 - Получение порошковой композиции

50 г липофильного экстракта Zingiber officinale и 10 г липофильного экстракта Echinacea angustifolia растворяли при перемешивании в 2000 мл этилацетата. Получали прозрачный раствор.

60 г подсолнечного лецитина добавляли к полученному раствору липофильных экстрактов, перемешивая при 60°C в течение 2 часов до достижения почти полной солюбилизации лецитина.

250 г микрокристаллической целлюлозы и 24 г гидроксипропилметилцеллюлозы добавляли к раствору липофильных экстрактов и лецитина, перемешивая в течение примерно одного часа.

Растворитель затем удаляли при пониженном давлении до остатка этилацетата менее 5000 ч/млн.

8 г диоксида кремния добавляли к сухому порошку для улучшения его текучести.

Полученное твердое вещество калибровали через сито 1 мм с получением коричневатого текучего порошка.

Пример 2 - Получение порошковой композиции

37,5 г липофильного экстракта Zingiber officinale и 7,5 г липофильного экстракта Acmella oleracea растворяли при перемешивании в 2500 мл этилового спирта. Получали прозрачный раствор.

45 г подсолнечного лецитина добавляли к полученному раствору липофильных экстрактов, перемешивая при 60°C в течение 2 часов до достижения почти частичной солюбилизации лецитина.

235 г микрокристаллической целлюлозы и 18 г гидроксипропилцеллюлозы добавляли к полученной органической суспензии, перемешивая в течение примерно одного часа.

Растворитель затем удаляли при пониженном давлении до остатка этилового спирта менее 5000 ч/млн.

7 г диоксида кремния добавляли к сухому порошку для улучшения его текучести.

Полученное твердое вещество калибровали через сито 1 мм с получением коричневатого текучего порошка.

Пример 3 - Получение порошковой композиции

125 г липофильного экстракта Zingiber officinale и 25 г липофильного экстракта Echinacea angustifolia растворяли при перемешивании в 5 л этилацетата. Получали прозрачный раствор.

150 г подсолнечного лецитина добавляли к раствору липофильных экстрактов, перемешивая в течение примерно двух часов при 60°C до достижения почти полной солюбилизации лецитина.

125 г пальмитата сахарозы добавляли к полученному раствору, перемешивая в течение примерно 15 минут при 60°C. 750 г микрокристаллической целлюлозы затем добавляли к полученному раствору, перемешивая в течение примерно 15 минут.

Растворитель затем удаляли при пониженном давлении до тех пор, пока количество остаточного этилацетата не составило менее 5000 ч/млн. К полученному порошку добавляли 20 г диоксида кремния.

Полученное твердое вещество калибровали через сито 1 мм с получением текучего коричневатого порошка.

Пример 4 - Получение порошковой композиции

37,5 г липофильного экстракта Zingiber officinale и 7,5 г липофильного экстракта Acmella oleracea растворяли при перемешивании в 4 л этилового спирта. Получали прозрачный раствор.

45 г подсолнечного лецитина добавляли к раствору липофильных экстрактов, перемешивая в течение примерно двух часов при 60°C до достижения почти частичной солюбилизации лецитина.

35 г пальмитата сахарозы добавляли к полученной органической суспензии, перемешивая в течение примерно 15 минут при 60°C. Затем к полученному раствору добавляли 200 г микрокристаллической целлюлозы и 18 г гидроксипропилцеллюлозы, перемешивая в течение примерно 15 минут.

Растворитель затем удаляли при пониженном давлении до тех пор, пока остаток этилового спирта не составил менее 5000 ч/млн. К полученному порошку добавляли 7 г диоксида кремния.

Полученное твердое вещество калибровали через сито 1 мм с получением текучего коричневатого порошка.

Пример 5 - Исследование растворимости

Около 200 мг порошковой композиции, описанной в Примере 3, суспендировали в 10 мл искусственного желудочного сока и перемешивали магнитной мешалкой в течение 2 часов при комнатной температуре в подходящем контейнере. Суспензию затем фильтровали через одноразовый фильтровальный шприц с 0,2 мкм PTFE мембраной и чистую водную фазу непосредственно впрыскивали в систему ВЭЖХ для анализа.

Аналогичную процедуру применяли к физической (механической) смеси, содержащей те же самые компоненты композиции, описанной в Примере 3.

Получали следующие результаты, выраженные в виде концентрации суммарного количества гингеролов и шогаолов, которые являются активными ингредиентами липофильного экстракта Zingiber officinale:

• Композиция в соответствии с Примером 3=0,035 мг/мл

• Физическая (механическая) смесь=0,024 мг/мл

Увеличение примерно на 46% растворимости гингеролов+шогаолов наблюдали для композиции, полученной в соответствии с Примером 3, по сравнению с физической (механической) смесью. Более быстрая и более высокая растворимость активных ингредиентов в желудочном соке может усиливать их быструю абсорбцию и более быстрое начало их фармакологической активности, что особенно полезно при лечении боли.

Пример 6 - Исследование растворимости

Около 200 мг порошковой композиции, полученной в Примере 3, суспендировали в 10 мл искусственного желудочного сока и перемешивали магнитной мешалкой в течение 2 часов при комнатной температуре в подходящем контейнере. Суспензию затем фильтровали через одноразовый фильтровальный шприц с 0,2 мкм PTFE мембраной и чистую водную фазу непосредственно впрыскивали в систему ВЭЖХ для анализа.

Получали следующие результаты, выраженные в виде концентрации алкиламида 8, который является одним из наиболее значимых активных ингредиентов липофильного экстракта Echinacea angustifolia:

• Композиция в соответствии с Примером 3=0,027 мг/мл

• Физическая смесь=0,012 мг/мл

Значительное увеличение растворимости алкиламида 8 наблюдали для композиции, полученной в Примере 3, по сравнению с физической (механической) смесью. Более быстрая и более высокая растворимость активных ингредиентов в желудочном соке может усиливать их быструю абсорбцию и более быстрое начало их фармакологической активности, что особенно полезно при лечении боли.

Пример 7

Растворимость гингеролов и шогаолов в искусственном желудочном соке из композиции, описанной в Примере 3, измеряли и сравнивали с растворимостью гингеролов и шогаолов из масляной композиции, подходящей для заполнения мягких желатиновых капсул. Хорошо известно, что препараты в форме мягких желатиновых капсул могут способствовать биодоступности плохо растворимых активных ингредиентов. Результаты эксперимента были следующими, которые были выражены как концентрация суммарного количества гингеролов и шогаолов:

• Композиция в соответствии с Примером 3=0,344 мг/мл

• Масляная композиция для мягких желатиновых капсул=0,090 мг/мл

Концентрация гингеролов и шогаолов (сумма) в искусственном желудочном соке из композиции, описанной в Примере 3, в результате оказалась в 3,8 раза выше, чем концентрация гингеролов и шогаолов из масляной композиции, подходящей для мягких желатиновых капсул.

Пример 8 - Исследование растворимости

Растворимость гингеролов и шогаолов в искусственном желудочном соке из композиции, описанной в Примере 1, измеряли и сравнивали с растворимостью гингеролов и шогаолов из масляной композиции, подходящей для заполнения мягких желатиновых капсул. Результаты эксперимента, выраженные в виде концентрации суммы гингеролов и шогаолов, представлены ниже:

• Композиция в соответствии с Примером 1=0,444 мг/мл

• Масляная композиция для мягких желатиновых капсул=0,149 мг/мл

Концентрация гингеролов и шогаолов (сумма) в искусственном желудочном соке из композиции, описанной в Примере 1, в результате оказалась в три раза выше, чем концентрация гингеролов и шогаолов из масляной композиции для мягких желатиновых капсул.

Пример 9 - Таблетированная лекарственная форма

Порошковая композиция (Пример 1)	200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	200,0 мг
Дикальцийфосфат дигидрат	75,0 мг
Натрий кроскармелоза	15,0 мг
Стеарат магния	5,0 мг
Диоксид кремния	5,0 мг

Порошковую композицию, описанную в Примере 1, смешивали с микрокристаллической целлюлозой, дикальцийфосфатом дигидратом и натрий кроскармелозой в подходящем смесителе в течение 10 минут. Затем к полученной смеси добавляли стеарат магния и диоксид кремния и смешивали еще в течение 2 минут. Полученную смесь прессовали в роторной таблеточной машине, снабженной круглыми вогнутыми пуансонами диаметром 10 мм, с дозированием таблеток по 500 мг. Полученные таблетки характеризовались подходящей твердостью, истираемостью и временем распадаемости.

Пример 10 - Лекарственная форма в виде твердой желатиновой капсулы

Порошковая композиция (Пример 4)	350,0 мг
Дикальцийфосфат безводный	80,0 мг
Поливинилполипирролидон	12,0 мг
Глицерилбегенат	4,0 мг
Диоксид кремния	4,0 мг

Порошковую композицию, описанную в Примере 4, смешивали с безводным дикальцийфосфатом и поливинилполипирролидоном в подходящем смесителе в течение 10 минут. Затем к полученной смеси добавляли глицерилбегенат и диоксид кремния и смешивали еще в течение 2 минут. Полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 1, дозируя 350 мг/капсула.

1. Способ производства порошковой композиции, включающий следующие стадии:

a) диспергирование липофильного экстракта Echinacea spp. или растительного липофильного экстракта, содержащего алкиламиды, выбранные из Zanthoxylum spp. или Acmella spp., и липофильного экстракта Zingiber officinale в по меньшей мере одном полярном органическом растворителе, выбранном из этилацетата и этилового спирта, и выдерживание при перемешивании до полной или частичной совместной солюбилизации липофильных экстрактов в органическом растворителе с получением раствора или суспензии; необязательно нагревание;

b) добавление по меньшей мере одного подсолнечного лецитина к раствору или суспензии липофильных экстрактов и выдерживание смеси при перемешивании до полной или частичной совместной солюбилизации лецитина; необязательно нагревание;

c) удаление органического растворителя с получением порошковой композиции.

2. Способ производства по п. 1, в котором полученную порошковую композицию затем калибруют и необязательно измельчают с получением желаемого распределения частиц по размерам.

3. Способ производства по п. 1 или 2, в котором липофильный экстракт Echinacea spp. получают из Echinacea angustifolia или purpurea, предпочтительно из Echinacea angustifolia.

4. Способ производства по пп. 1-3, в котором липофильные экстракты Zanthoxylum spp. получают из Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum, Zanthoxylum americanum, а липофильные экстракты Acmella spp. - из Acmella oleracea.

5. Способ производства по любому из пп. 1-4, где отношение липофильных экстрактов к подсолнечному лецитину составляет от 0,2 до 2, предпочтительно от 0,5 до 1.

6. Способ производства по любому из пп. 1-5, где после стадии b) добавляют второе поверхностно-активное вещество, отличное от лецитина.

7. Способ производства по п. 6, где второе поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиглицериды, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы, D-α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцинат и их комбинации.

8. Способ производства по п. 7, где отношение подсолнечного лецитина ко второму поверхностно-активному веществу составляет от 0,25 до 10, предпочтительно от 0,5 до 1.

9. Порошковая композиция для профилактики и/или лечения воспаления или боли, получаемая способом производства по пп. 1-8.

10. Фармацевтический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию по п. 9 и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель.

11. Нутрицевтический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию по п. 9 и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель.

12. Косметический препарат для профилактики и/или лечения воспаления или боли, содержащий порошковую композицию по п. 9 и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент и/или носитель.

13. Применение композиции, содержащей порошковую композицию по п. 9 для профилактики и/или лечения воспаления или боли.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая олигонуклеотид для применения для лечения язвенного колита у субъекта, представляющего собой человека, фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанный олигонуклеотид и способ лечения язвенного колита, включающий введение вышеуказанного олигонуклеотида или фармацевтической композиции.

Низкомолекулярные активаторы амфк // 2766146

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из указанных ниже соединений, или их фармацевтически приемлемым солям, которые предотвращают убиквитинилирование и последующее разрушение АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Изобретение относится также к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из сепсиса, пневмонии, ожирения и диабета, способу увеличения количества фосфорилированной АМФК в клетке и способу нарушения взаимодействия между белком Fbxo48 и фосфорилированной АМФК в клетке с использованием указанных соединений.

Композиция для профилактики или лечения связанных с il-8 заболеваний // 2766112

Изобретение относится к применение композиции, которая содержит в качестве действующеговещества выделенное антитело к IL-8, которое связывается с человеческим IL-8, для лечения или предупреждения связанного с IL-8 заболевания, выбранного из группы, которая состоит из:эндометриоза; аденомиоза; дисменореи; образования спаек; фиброзных заболеваний; боли при эндометриозе, аденомиозе или дисменореи; бесплодия и боли в результате образования спаек, фиброза или воспаления.

Четырехвалентные антитела к psgl-1 и их применения // 2766000

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты четырехвалентного антитела, которое специфически связывается с человеческим PSGL-1.

Новые применения и способы // 2765804

Группа изобретений относится к области медицины и пищевой промышленности, а именно к экстракту Fraxinus angustifolia для применения в: (а) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или (h) лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, отличающемуся тем, что экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, а также относится к фармацевтической композиции, содержащей экстракт Fraxinus angustifolia и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, и относится к применению экстракта Fraxinus angustifolia и фармацевтической композиции в: (a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, и также относится к пищевой композиции, содержащей экстракт крылаток Fraxinus angustifolia, и приемлемый для пищи ингредиент, причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, и также относится к нетерапевтическому применению экстракта крылаток Fraxinus angustifolia или пищевой композиции в: (i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты; (ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или (iii) снижении концентрации глюкозы в крови.

Замещенное производное дигидропирролопиразола // 2765718

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia), или к его фармакологически приемлемой соли, где два R-фрагмента каждый независимо представляет собой C1-3 алкильную группу или представляют собой группы, которые, будучи связанными друг с другом, образуют C2-5 алкиленовую группу; A представляет собой C6-10 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, C3-6 циклоалкильной группы, С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, и цианогруппы, или гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридиновой группы, тиофеновой группы, изотиазольной группы, бензофурановой группы и 2,3-дигидробензофуранильной группы, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы; Z представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или группа, представленная Z-N-A, образует бициклическую конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, в результате образования связи между A и Z, где бициклическая конденсированная гетероциклическая группа не замещена или замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и метила; и R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой линейную C1-4 алкильную группу.

Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов pad // 2764243

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой O или S; Y выбран из O или N; Z представляет собой N; A представляет собой CR1; B представляет собой CR2; n составляет 0 или 1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где 9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-C6арила, C2-6алкенил-C6арила, C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.

Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение // 2764039

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойством агониста рецептора апелина (APJ). В формуле I кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 независимо выбирают из CH или N; связь между каждыми двумя представителями G1 или G2 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, при этом по меньшей мере два из G1 и G2 представляют собой N и максимум три G1 и G2 в кольце одновременно представляют собой N; при условии, что если имеется два N в кольце A и G1, связанный с R2 или R1, представляет собой N, смежный G2 не является N; R1 представлен формулой: , где представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу, где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, выбранных из N, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода; каждый заместитель A независимо представляет собой C1-3 алкил, замещенный галогеном, или галоген; R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C3-8 циклоалкил, H или 5-14-членный моно- или конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов и которое может быть замещено одним или более атомами галогена; n равен 1, 2 или 3; R2 представляет собой C3-8 алкил, необязательно замещенный галогеном или C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, и необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R3 представляет собой H; R4 и R5 независимо представляют собой C2-8 алкил(C6 арил), C1-8 алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним атомом галогена, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xCONR7R8 или –(CH2)xxCO2R7; каждый x независимо равен 0-3 и каждый xx независимо равен 1.

Производное п-фенилендиамина как регулятор калиевых каналов, способ его получения и медицинского применения // 2762562

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство // 2762293

Группа изобретений относится к области биотехнологии, в частности к производным пептидной нуклеиновой кислоты, нацеленным на 3'–участок сплайсинга экзона 4 в пре–мРНК SCN9A человека, и может быть использовано в медицине. Производные пептидной нуклеиновой кислоты активно индуцируют варианты сплайсинга мРНК SCN9A, лишенные экзона 4 SCN9A, в клетках млекопитающих, вследствие чего их можно использовать для безопасного лечения различных видов болей или состояний, вовлекающих активность натрий-ионных каналов Nav1.7-типа.

Противогрибковые сухие порошки // 2766086

Настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ. 8 н.