Композиции и способы лечения передозировки опиоидами

Группа изобретений касается фармацевтической композиции, включающей опиоидный антагонист, способов ее применения и устройств, содержащих такую композицию. Предлагаемая композиция для лечения передозировки опиоидами или при подозрении на передозировку опиоидов предназначена для интраназального введения. Композиция содержит в водном растворе объемом от 100 до 250 мкл: от 1 до 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от 2 до 2,0 мг изотонического средства и от 0,05 до 2,5% масса/объем усилителя абсорбции, представляющего собой додецилмальтозид или тетрадецилмальтозид. Предлагаются предварительно заполненные устройства (однодозовое или двухдозовое), содержащие указанную выше композицию и предназначенные для назальной доставки путем приведения в действие соответствующего устройства применительно к ноздре пациента. Способы применения композиции включают лечение передозировки опиоидами или ее симптома у пациента, в том числе, лечение передозировки опиоидами или ее симптома в течение 15 минут после ее появления у пациента и/или лечение в течение, по меньшей мере, 3 часов у пациента, а также способ индуцирования полного или частичного устранения наркотической депрессии или угнетения дыхания, вызванного опиоидами, у пациента, посредством назального введения пациенту указанной выше композиции, в частности, с помощью указанных выше устройств. Использование указанных выше усилителей абсорбции позволяет использовать состав, содержащий налмефен, в качестве лекарственного средства первой помощи (неотложной терапии) при передозировке опиоидов. 9 н. и 27 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 табл., 11 пр.

 

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании пункта (е) статьи 119 сборника 35 свода законов США в соответствии с предварительной заявкой США с серийным номером 62/424378, поданной 18 ноября 2016 года, описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, как если бы она была полностью включена в настоящий документ во всех отношениях.

В настоящем документе описаны способы, фармацевтические композиции и, в частности, фармацевтические композиции, включающие опиоидный антагонист, и способы их применения.

В Соединенных Штатах в течение почти 20 лет употребление и злоупотребление отпускаемыми по рецепту опиоидами стали более распространенными. Кроме того, с 2010 года резко возросло количество случаев злоупотребления героином и синтетическими опиоидами, такими как фентанил. Соответственно, уровень смертности от передозировки опиоидами продолжал существенно расти. Например, по оценкам, в 2015 году в результате передозировки опиоидами умерло почти 33000 человек. В настоящее время инъецируемый налоксон в начальных дозах от 0,4 мг до 2 мг, вводимых внутривенно (IV), внутримышечно (IM) или подкожно (SC), является общепринятой стандартной терапией передозировки опиоидами. Эти инъекции чаще всего проводятся медицинским персоналом в отделениях неотложной помощи и в машинах скорой помощи. Недавно Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило интраназальную (IN) композицию налоксона для терапии передозировки опиоидами

Налоксон легко вводится интраназально, и это введение быстро становится предпочтительным способом введения для оказывающих первую помощь лиц, которые не обучены или не имеют лицензии на введение инъекции. Кроме того, интраназальный способ введения исключает возможность случайной передачи инфекционных заболеваний (например, гепатита С и ВИЧ) лицам, оказывающим первую помощь, или медицинскому персоналу, при травме, полученной в результате неосторожного обращения с иглой.

Налмефен и налоксон являются опиоидными антагонистами, которые связываются с теми же опиатными рецепторами мозга, что и опиоиды. Оба опиоидных антагониста связываются с этими рецепторами с высокой аффинностью и конкурируют по действию масс с опиоидами (например, оксикодоном, морфином и героином) за эти рецепторные участки. При связывании с этими рецепторами, вместо опиоидами, антагонисты опиоидами, такие как налоксон и налмефен, могут устранять фармакологическое действие опиоидами, включая угнетение дыхания и сонливость.

Налоксон имеет период полураспада от 1 до 2 часов, что обеспечивает непродолжительное по времени действие. Индуцированное опиоидом угнетение центральной нервной системы может возникнуть повторно, если у пациента была либо передозировка опиоидами длительного действия (например, метадон, карфентанил) и/или пациент имеет высокий уровень опиоидами в своем организме и не получал дополнительные дозы налоксона. Это является особенно проблематичным в случае, если пациент с передозировкой находится в отдаленной/сельской местности, где прибытие скорой медицинской помощи к пациенту может занять час или больше.

Налмефен, 6-метиленовый аналог налтрексона, был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для устранения действия опиоидами, включая угнетение дыхания, седативный эффект и гипотензию. Сообщалось, что период полувыведения составляет от 8 часов до 10,8 часов после внутривенной (IV) дозы. В то время как внутривенное введение налмефена является рекомендуемым способом введения, он также может быть введен внутримышечным (IM) и подкожно (SC) в случае, если венозная катетеризация не возможна. Относительная биодоступность налмефена при IM и SC способах введения составляет приблизительно 100%, однако максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,5 ± 1,2 часа после SC инъекции. При исследовании на здоровых субъектах, которым осуществляли непрерывную инфузию фентанила внутривенно, налмефен обладал большей продолжительностью действия, чем налоксон. При равной эффективности, при уровнях миллиграмм на миллиграмм, клиренс у налмефена был ниже, чем у налоксона, таким образом увеличивая продолжительность его действия.

Существуют опасения по поводу риска воздействия на медицинский персонал патогенных микроорганизмов в результате травмы, полученной при неосторожном обращении с острыми медицинскими инструментами/иглами. Кроме того, немедицинский персонал необходимо обучать введению инъекций. Налмефен, вводимый интраназальным (IN) способом (безыгольная альтернатива), намного проще в применении и может оказать значительное влияние на снижение как заболеваемости, так и смертности от передозировки опиоидами. Налмефен, в частности, может применяться при передозировке, вызванной опиоидом с длительным периодом полувыведения. Тем не менее, ни период полувыведения, ни время достижения пикового эффекта (T_max) IN налмефена не сообщаются в рецензируемой литературе.

Благодаря более длительному периоду полувыведения налмефена, по сравнению с налоксоном, IN введение налмефена может предоставить больше времени лицам, оказывающим первую помощь, чтобы помочь человеку, у которого была передозировка опиоидами.

Таким образом, остается потребность в обладающих большим сроком службы простых в использовании безыгольных устройствах со стабильными при хранении композициями, которые могут позволить неподготовленным лицам быстро доставлять терапевтически эффективную дозу быстродействующего и с продолжительным действием опиоидного антагониста пациенту с передозировкой опиоидами. Терапевтически эффективная доза должна быть достаточной, чтобы избавить необученного человека от необходимости введения пациенту второй дозы опиоидного антагониста, или альтернативного медицинского вмешательства, и для стабилизации состояния пациента до тех пор, пока не будет оказана профессиональная медицинская помощь. Устройства, описанные в настоящем документе, отвечают этим и другим требованиям.

В настоящем документе представлены способы, композиции и устройства для лечения передозировки опиоидами, включающие введение интраназальной композиции опиоидного антагониста - налмефена.

Соответственно, в одном из аспектов изобретение обеспечивает способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов. Способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, такого как налмефен или его фармацевтически приемлемых солей, где терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

Также предусмотрены устройства, выполненные с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержащие терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, такого как налмефен и его фармацевтически приемлемые соли, причем устройство является предварительно заполненным, и причем терапевтически эффективное количество составляет от 1 до 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят до воздействия вещества, вызывающего зависимость, или возникновения поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят за около 1-2 ч до воздействия вызывающего зависимость вещества или возникновения поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах, IN композицию вводят ежедневно. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят три раза в день. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят четыре раза в день. В некоторых вариантах осуществления, композицию IN вводят по мере необходимости субъекту в течение дня. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят один раз в день с последующим дополнительным последующим введением, по мере необходимости, субъекту в течение дня. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят одновременно с воздействием вещества, вызывающего зависимость, или возникновением поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят после воздействия вещества, вызывающего зависимость, или возникновения поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят за около 5-15 минут до воздействия вещества, вызывающего зависимость, или возникновения поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению.

В некоторых вариантах осуществления, IN композиция содержит водный раствор. В некоторых вариантах осуществления, IN композиция содержит около 4 мг налмефена или его соли. В некоторых вариантах осуществления, около 0,1 мл указанной композиции доставляется субъекту. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит 40 мг/мл налмефена или его соли.

В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят в виде однократной дозы в одну ноздрю. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят в виде двух доз, по одной дозе в каждую ноздрю. В некоторых вариантах осуществления, IN композицию вводят в виде четырех доз, по две дозы в каждую ноздрю.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество налмефена, вводят в сочетании со вспомогательным веществом. В некоторых вариантах осуществления, вспомогательное вещество представляет собой усилитель абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид, такой как додецилмалтозид. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой алкилгликозид.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных веществ, выбранных из хлорида натрия, хлорида бензалкония, динатрия эдетата и кислоты. В некоторых вариантах осуществления, количество кислоты является достаточным для достижения значения рН от около 3,5 до около 5,5.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество включает от около 1 до около 10 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество включает около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14 или около 15 мг налмефена.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество налмефена вводят в дозах, составляющих 4 мг, в течение дня в соответствии с потребностями субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество налмефена вводят в виде первой дозы, составляющей 4 мг, утром, и последующих доз, составляющих 4 мг, по необходимости, до воздействия вызывающего зависимость вещества или возникновения поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество налмефена вводят в виде первой дозы, составляющей 4 мг, утром, и последующих доз, составляющих 4 мг, по необходимости, одновременно с воздействием вызывающего зависимость вещества или проявлением поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество налмефена вводят в виде первой дозы, составляющей 4 мг, утром и последующих доз, составляющих 4 мг, по необходимости, после воздействия вызывающего зависимость вещества или проявления поведения, обнаруживающего склонность к его употреблению.

В настоящем документе описан способ достижения в плазме концентрации налмефена, терапевтически эффективной для лечения передозировки опиоидами у нуждающегося в таком лечении пациента, при поддержании концентрации 6β-налтрексола в плазме ниже около 4 нг/мл. Способ включает интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей от около 2 до около 16 мг налмефена или его соли или гидрата.

Также в настоящем документе описана интраназальная фармацевтическая композиция, содержащая налмефен, концентрация C_max которого достигается, по меньшей мере, 5 нг/мл в течение 40 минут.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1А представляет собой график, показывающий средние концентрации налмефена в плазме после однократного внутримышечного введения и сравнение с IN введением с 0,25% Intravail® и без него (додецилмальтозид).

Фиг. 2А представляет собой графическое изображение, показывающее средние концентрации налмефена в плазме после однократного внутримышечного введения и сравнение с IN введением с и без 0,25% Intravail^® (додецилмальтозид).

Фиг. 3А представляет собой полулогарифмический график данных, изображенных на фиг. 1A.

Фиг. 4А представляет собой графическое изображение, показывающее сравнение концентраций 4 мг IN налоксона в плазме (0,1 мл раствора 40 мг/мл) по сравнению с 3 мг IN налмефена (0,1 мл раствора 30 мг/мл) с и без 0,25% Intravail. Эти данные получены из предшествующих исследований, в которых T_max составляло 0,5 ч (30 мин).

Фиг. 5А представляет собой полулогарифмический график данных, изображенных на фиг. 4A. Эти данные получены из предыдущего исследования, в котором T_max составляло 0,5 ч (30 мин). Эти данные получены из предыдущего исследования, в котором T_max составляло 0,5 ч (30 мин).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны способы и композиции для лечения передозировки опиоидами, включающие введение интраназальной композиции опиоидного антагониста. Также в настоящем документе описаны способы и композиции для лечения опосредованных опиоидными рецепторами заболеваний, нарушений, зависимостей, симптомов или состояний, включающие введение интраназальной композиции опиоидного антагониста отдельно или в сочетании с усилителем абсорбции. Для ясности и согласованности, следующие определения будут использоваться в рамках настоящего патентного документа.

Опиоидные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы, (GPCR), которые активируются как эндогенными опиоидными пептидами, так и клинически важными алкалоидными анальгетиками, такими как морфин, и синтетическими анальгетиками, такими как метадон и фентанил. Существует три основных типа опиоидных рецепторов: δ-опиоидный рецептор, κ-опиоидный рецептор и μ-опиоидный рецептор. Опиоиды угнетают дыхание, которое контролируется главным образом через медуллярные дыхательные центры с периферическим вводом из хеморецепторов и других источников. Опиоиды вызывают ингибирование хеморецепторов через μ-опиоидные рецепторы, а в мозговом веществе через μ- и δ-опиоидные рецепторы. При том, что существует множество нейротрансмиттеров, опосредующих контроль дыхания, основными возбуждающими и ингибирующими нейротрансмиттерами являются глутамат и γ-аминомасляная кислота (GABA) соответственно. Это объясняет возможность взаимодействия опиоидами с бензодиазепинами и этанолом: как бензодиазепины, так и этанол способствуют ингибирующему действию GABA на рецепторы GABA_A, в то время как этанол также снижает возбуждающее действие глутамата на рецепторы NMDA. Оксикодон и другие опиоидные анальгетики (такие как гидрокодон и фентанил), а также героин и метадон - все они вовлечены в передозировку с летальным исходом.

В 2016 году от передозировки наркотическими веществами умерло около 64000 человек. Из этих смертельных случаев, по меньшей мере, 14400 смертельных случаев были связаны с опиоидными анальгетиками, назначенными по рецепту, почти 3300 из этих смертельных случаев были связаны с метадоном, 15400 из этих смертельных случаев были связаны с героином, и более 20000 из этих смертельных случаев были связаны с фентанилом и родственными синтетическими опиоидами. В 2016 году суммарное количество смертельных случаев от передозировки, связанных с опиоидами, значительно превысило как максимальное количество смертельных случаев, связанных с ВИЧ, так и максимальное количество смертельных случаев, связанных с огнестрельным оружием.

Предусмотрены устройства, выполненные с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержащей терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем устройство является предварительно заполненным и причем терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида.

Также предусмотрены способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем терапевтически эффективное количество составляет около от 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида.

Используемые в настоящем документе следующие термины имеют указанные значения.

При описании диапазонов значений и использовании системы обозначения в виде ʺот n1… до n2ʺ или ʺмежду n1… и n2ʺ, где n1 и n2 представляют собой числа, в случае, если не указано иное, эта система обозначений включает сами числа и диапазоны между ними. Этот диапазон может быть сплошным или непрерывным и включать конечные значения. Например, диапазон ʺот 2 до 6 атомов углеродаʺ включает два, три, четыре, пять и шесть атомов углерода, поскольку атомы углерода относятся к целым единицам. Для сравнения, в качестве примера, диапазон ʺот 1 до 3 мкМ (микромолярный)ʺ, включает 1 мкМ, 3 мкМ и все значения, которые находятся между любым количеством значащих цифр (например, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ и т.д.).

Используемый в настоящем документе термин ʺоколоʺ предназначен для определения числовых значений, которые он изменяет, обозначая такое значение в виде переменной в пределах диапазона. В случае если диапазон, например допустимый предел погрешности или стандартное отклонение от среднего значения, указанного на диаграмме или в таблице данных, не указан, термин ʺоколоʺ следует понимать как превышение диапазона, который будет охватывать указанное значение, и диапазон, который будет включен путем округления в большую или меньшую сторону до этой цифры, учитывая значащие цифры, а также диапазон, который будет включать указанное значение плюс или минус 20%.

Используемый в настоящем документе термин ʺусилитель абсорбцииʺ относится к функциональному вспомогательному веществу, включенному в композиции для улучшения абсорбции фармакологически активного лекарственного средства. Этот термин обычно относится к веществу, функция которого заключается в повышении абсорбции путем усиления проницаемости слизистой оболочки носа, но не повышения растворимости. Соответственно, такие вещества иногда называют усилителями проницаемости. В частности, усилители абсорбции, описанные в настоящем документе, могут улучшать параклеточный транспорт (то есть прохождение через межклеточные пространства и плотные соединения), трансцеллюлярный транспорт (то есть пассивная диффузия или активный транспорт через клеточные мембраны) или трансцитоз (то есть клеточный везикулярный захват). Ozsoy et al., Molecules 14:3754-79, 2009.

Примеры усилителей абсорбции включают апротинин, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, каприновую кислоту, церамиды, цетилпиридиния хлорид, хитозан, циклодекстрины, дезоксихолевую кислоту, деканоилкарнитин, додецилмальтозид, EDTA, гликохолиновую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, гликофурол, гликозилированные сфингозины, глицирретиновые кислоты, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, лаурет-9, лауриновую кислоту, лауроилкарнитин, лаурилсульфат натрия, лизофосфатидилхолин, ментол, полоксамер 407 или F68, поли-L-аргинин, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полисорбат 80, пропиленгликоль, сапонин квиллайи, салициловую кислоту, натриевую соль, β-D-глюкозид β-ситостерола, кокоат сахарозы, таурохолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, тауродигидрофусидовую кислоту и алкилсахариды, включая, но ими не ограничиваясь, додецилмальтозид, додецил-β-D-мальтозид, тетрадецил мальтозид, тетрадецил-β-D-мальтозид и додеканоат сахарозы. Алкилсахариды (например, неионные алкилсахаридные поверхностно-активные вещества, такие как алкилгликозиды и эфиры сахарозы и жирных кислот, которые состоят из алифатической углеводородной цепи, связанной с сахарной группой посредством гликозидной или сложноэфирной связи, соответственно), циклодекстрины (циклические олигосахариды, состоящие из шести или более моносахаридных остатков с центральной полостью, которые образуют комплексы включения с гидрофобными молекулами, и они, в основном, использовались для повышения растворимости и растворения лекарственного средства и для усиления абсорбции лекарственного средства с низкой молекулярной массой), хитозаны (линейные катионные полисахариды, полученные в результате деацетилирования хитина), а также соли желчных кислот и их производные (такие как гликохолат натрия, таурохолат натрия и тауродигидрофусидат натрия), обычно входят в число наиболее переносимых усилителей абсорбции. См. например, Aungst, AAPS Journal 14(1):10-8, 2011; и Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014.

Используемый в настоящем документе термин ʺалкилсахаридʺ относится к усилителю абсорбции. Используемый в настоящем документе термин ʺалкилсахаридʺ относится к любому сахару, соединенному связью с любым гидрофобным алкилом, как известно в данной области. Алкилсахариды могут включать, но ими не ограничиваясь: алкилсахариды, такие как октил-, нонил-, децил-, ундецил-, додецил-, тридецил-, тетрадецил-, пентадецил-, гексадецил-, гептадецил- и октадецил- α- или β-D-мальтозид, -глюкозид или -сукрозид; алкилтиомальтозиды, такие как гептил, октил, додецил-, тридецил- и тетрадецил-β-D-тиомальтозид; алкилтиоглюкозиды, такие как гептил- или октил 1-тио α- или β-D-глюкопиранозид; алкилтиосахарозы; алкилмальтотриозиды; длинноцепочечные амиды алифатических карбоновых кислот β-амино-алкиловых эфиров сахарозы; производные палатинозы и изомальтамина, связанные амидной связью с алкильной цепью; производные изомальтамина, связанные с алкильной цепью посредством мочевины; уреиды длинноцепочечных алифатических карбоновых кислот, образуемые из β-амино-алкиловых эфиров сахарозы; и амиды длинноцепочечных алифатических карбоновых кислот, образуемые из β-амино-алкиловых эфиров сахарозы. Гидрофобный алкил может быть выбран любого желаемого размера в зависимости от желаемой гидрофобности и гидрофильности сахаридного фрагмента. Например, один предпочтительный размер алкильных цепей составляет от около 9 до около 24 атомов углерода. Еще более предпочтительный размер составляет от около 9 до около 16 или около 14 атомов углерода. Аналогичным образом, некоторые предпочтительные сахариды включают мальтозу, сахарозу и глюкозу, связанные гликозидной связью с алкильной цепью из 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 атомов углерода, например нонил-, децил -, додецил- и тетрадецилсукрозид, глюкозид, мальтозид и т.д.

Используемый в настоящем документе термин ʺсахаридʺ включает моносахариды, олигосахариды или полисахариды в форме прямой цепи или кольца, или их сочетание с образованием сахаридной цепи. Олигосахариды представляют собой сахариды, имеющие два или больше моносахаридных остатка. Сахарид может быть выбран, например, из любых коммерчески доступных видов сахаридов или может быть синтезирован. Некоторые примеры многих возможных используемых сахаридов включают глюкозу, мальтозу, мальтотриозу, мальтотетраозу, сахарозу и трегалозу. Предпочтительные сахариды включают мальтозу, сахарозу и глюкозу.

Термин ʺактивный ингредиентʺ или ʺфармацевтически активное соединениеʺ определен в контексте ʺфармацевтической композицииʺ и обозначает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает первичный фармакологический эффект, в отличие от ʺнеактивного ингредиентаʺ, который, в общем случае, будет определен как не обеспечивающий фармацевтический эффект.

Используемый в настоящем документе термин ʺприведение в действиеʺ относится к работе устройства, в результате которой фармацевтическая композиция доставляется из этого устройства.

Используемый в настоящем документе термин ʺагонистʺ относится к фрагменту, который взаимодействует с рецептором и активирует его и тем самым инициирует физиологический или фармакологический ответ, характерный для этого рецептора. Термин ʺантагонистʺ, используемый в настоящем документе, относится к фрагменту, который конкурентно связывается с рецептором на том же участке, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но который не активирует внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, и, таким образом, может ингибировать внутриклеточный ответ посредством агониста или частичного агониста. Антагонист не уменьшает базовый внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. Термин ʺобратный агонистʺ относится к фрагменту, который связывается с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора, и который ингибирует базовый внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора ниже нормального базового уровня активности, который наблюдается в отсутствие агониста или частичного агониста.

Используемый в настоящем документе термин ʺантимикробный консервантʺ относится к фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу с антимикробными свойствами, которое добавляют в фармацевтическую композицию для поддержания микробиологической стабильности.

Используемый в настоящем документе термин ʺAUCʺ относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени. Используемый в настоящем документе термин ʺAUC_0-tʺ относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени с момента t=0 до последней измеряемой концентрации. Используемый в настоящем документе термин ʺAUC_0-∞ʺ относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени, экстраполированной к ∞. Используемый в настоящем документе термин ʺAUC_0-t/Dʺ относится к AUC_0-t, нормализованной к 0,4 мг IN налмефена. Используемый в настоящем документе термин ʺAUC_0-∞/Dʺ относится к AUC_0-∞, нормализованной к 1,5 мг IM налмефена.

Используемый в настоящем документе термин ʺбиодоступность (F)ʺ относится к фракции дозы лекарственного средства, которая абсорбируется из участка его введения и достигает, в неизмененном виде, системного кровообращения. Термин ʺабсолютная биодоступностьʺ используется в случае, когда фракция абсорбированного лекарственного средства связана со своей внутривенной биодоступностью. Ее можно рассчитать по следующей формуле:

1. AUC_{extravascular}=AUC_{экстраваскулярная}

2. AUC_intravenous=AUC_{интравенозная}

3. Dose_intravenous=Доза_{нтравенозная}

4. Dose_{extravascular}=Доза_{экстраваскулярная}

Термин ʺотносительная биодоступность (F_rel)ʺ используется для сравнения двух разных экстраваскулярных способов введения лекарственного средства, и она может быть рассчитана с помощью следующей формулы:

1. F_rel=F_{относит.}

2. AUC_{extravascular1}=AUC_{экстраваскулярная1}

3. AUC_{extravascular2}=AUC_{экстраваскулярная2}

4. Dose_{extravascular1}=Доза_{экстраваскулярная1}

5. Dose_{extravascular2}=Доза_{экстраваскулярная2}

Используемый в настоящем документе термин ʺклиренс (CL)ʺ относится к скорости, с которой выделяется лекарственное средство, деленное на его концентрацию в плазме, с получением объема плазмы, из которой лекарственное средство полностью удаляется за единицу времени. CL соответствует константе скорости выведения (λ), умноженной на объем распределения (V_d), где ʺV_dʺ соответствует объему жидкости, который необходим для поддержания количества лекарственного средства, присутствующего в организме, в той же концентрации, что и в плазме. Термин ʺнаблюдаемый клиренс (CL/F)ʺ, используемый в настоящем документе, относится к клиренсу, который не учитывает биодоступность лекарственного средства. Он соответствует отношению дозы к AUC.

Используемый в настоящем документе термин ʺC_maxʺ относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме. Термин ʺC_max/Dʺ, используемый в настоящем документе, относится к C_max, нормализованной к 1,5 мг IM налмефена.

Используемый в настоящем документе термин ʺкоэффициент вариации (CV)ʺ относится к отношению выборочного стандартного отклонения к среднему значению выборки. Он часто выражается в процентах.

Используемый в настоящем документе термин ʺдоверительный интервалʺ относится к диапазону значений, который будет включать истинное среднее значение параметра в определенный процент времени.

Используемый в настоящем документе термин ʺустройствоʺ относится к устройству, способному доставлять лекарственное средство пациенту, нуждающемуся в таком лекарственном средстве.

Используемый в настоящем документе термин ʺвремя доставкиʺ относится к количеству времени, которое проходит с момента определения, сделанным медицинским работником или неподготовленным лицом, о том, что человек нуждается в назальной доставке антагониста опиоида, и до завершения его доставки.

Используемый в настоящем документе термин ʺзаболеваниеʺ обычно является синонимом и используется взаимозаменяемо с терминами ʺрасстройствоʺ, ʺсиндромʺ и ʺсостояниеʺ (в смысле состояние здоровья) в том аспекте, что все эти термины отражают патологическое состояние организма человека или животного или одной из его частей, которое нарушает нормальное функционирование, обычно проявляется отличительными признаками и симптомами и приводит к снижению продолжительности или качества жизни человека или животного.

Используемый в настоящем документе термин ʺконстанта скорости элиминации (λ)ʺ относится к фракционной скорости выведения лекарственного средства из организма. Эта скорость постоянна в кинетике первого порядка и не зависит от концентрации препарата в организме λ соответствует наклону линии концентрации плазмы по времени (в логарифмическом масштабе по y). Используемый в настоящем документе термин ʺλ_zʺ относится к константе скорости терминальной элиминации, где ʺтерминальная фазаʺ кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме от времени представляет собой прямую линию при изображении на полулогарифмическом графике. Конечную фазу часто называют ʺфазой элиминацииʺ, поскольку основным механизмом снижения концентрации лекарственного средства во время терминальной фазы является выведение лекарственного средства из организма. Отличительной особенностью терминальной фазы элиминации является то, что относительная доля лекарственного средства в плазме и периферических объемах распределения остается постоянной. Во время этой ʺтерминальной фазыʺ лекарство возвращается из объемов быстрого и медленного распределения в плазму и постоянно удаляется из плазмы путем метаболизма или почечной экскреции.

Используемый в настоящем документе термин ʺэквивалентʺ относится к массе опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, которая эквимолярна нормальной массе гидрохлорида налмефена.

Используемый в настоящем документе термин ʺвспомогательное веществоʺ относится к природному или синтетическому веществу, объединенному в композицию вместе с активным ингредиентом лекарственного средства, включенному для долгосрочной стабилизации, увеличения объема твердых композиций или для придания терапевтического усиления активному ингредиенту в конечной лекарственной форме, напремер для облегчения всасывания лекарственного средства, снижение вязкости или повышения растворимости.

Используемый в настоящем документе термин ʺзаполненныйʺ относится к объединению/ассоциации между устройством и фармацевтической композицией, например, когда фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, содержащая терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, присутствует в резервуаре, который образует часть устройство, описанное в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин ʺгидратʺ относится к описанному в настоящем документе опиоидному антагонисту или его соли, который дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанного нековалентными межмолекулярными силами.

Термин ʺнуждающийся в леченииʺ и термин ʺнуждающийся в этомʺ, в случае, когда речь идет о лечении, используются взаимозаменяемо и относятся к суждению, сделанному лицом, осуществляющим уход, (например, врачом, фельдшером, практикующей медсестрой), что пациент получит пользу от лечения. Субъект, ʺкоторый подвергается риску передозировки опиоидамиʺ, включает субъекта, который незаконно употребляет опиоиды, субъекта, который случайным образом употребляет опиоиды, и субъекта, подверженного риску случайного неправильного употребления опиоидами во время медицинской терапии опиоидами.

Как используется в настоящем документе, два варианта осуществления являются ʺвзаимоисключающимиʺ, когда один определяется как нечто отличное от другого. Например, вариант осуществления, в котором количество налмефена гидрохлорида указано равным 4 мг, является взаимоисключающим с вариантом осуществления, в котором количество налмефена гидрохлорида указано равным 2 мг. Однако вариант осуществления, в котором количество налмефена гидрохлорида соответствует 4 мг, не является взаимоисключающим с вариантом осуществления, в котором менее чем около 10% фармацевтической композиции покидает полость носа через дренаж в носоглотку или наружу.

Используемый в настоящем документе термин ʺналмефенʺ относится к 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диолу, соединению следующей структуры:

Налмефена гидрохлорид (номер в реестре CAS 58895-64-0) продается под торговыми марками Nalmetrene®, Cervene®, Revex®, Arthrene® и Incystene®.

Используемый в настоящем документе термин ʺналоксонʺ относится к соединению следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Регистрационный номер CAS для налоксона: 465-65-6. Другие названия для налоксона включают: 17-аллил-4,5a-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; (-)-17-аллил-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; 4,5A-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил)морфинан-6-он; и (-)-12-аллил-7,7а,8,9-тетрагидро-3,7а-дигидрокси-4аН-8,9с-иминоэтанофенантро[4,5-bcd]фуран-5(6Н)-он. Налоксона гидрохлорид может быть безводным (номер в реестре CAS 357-08-4), а также образует дигидрат (номер в реестре CAS 51481-60-8). Он продавался под различными торговыми наименованиями, включая: Narcan®, Nalone®, Nalossone®, Naloxona®, Naloxonum®, Narcanti® и Narcon®.

Используемый в настоящем документе термин ʺналтрексонʺ относится к соединению следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Регистрационный номер CAS для налтрексона соответствует 16590-41-3. Другие названия для налтрексона включают: 17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; (5α)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-он; и (1S,5R,13R,17S)-4-(циклопропилметил)-10,17-дигидрокси-12-окса-4-азапентацикло [9,6,1,01,13,05,17,07,18]октадека-7(18),8,10-триен-14-он. Налтрексона гидрохлорид (номер в реестре CAS 16676-29-2) продается под торговыми наименованием: Antaxone®, Depade®, Nalorex®, Revia®, Trexan®, Vivitrex® и Vivitrol®.

Используемый в настоящем документе термин ʺметилналтрексонʺ относится к фармацевтически приемлемой соли, включающей катион (5α)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-17-метил-4,5-эпоксиморфинаний-17-ий-6-он соединение следующей структуры:

где X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион. Метилналтрексона бромид (номер в реестре CAS 75232-52-7) продается под торговым наименованием Relistor®.

Используемый в настоящем документе термин ʺноздряʺ является синонимом слова ʺнарисʺ.

Термин ʺопиоидный антагонистʺ включает налоксон, налтрексон и налмефен и их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, назальное введение осуществляется с использованием устройства, описанного в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин ʺпередозировка опиоидамиʺ относится к острому медицинскому состоянию, вызванному злоупотреблением одного или нескольких опиоидами. Симптомы передозировки опиоидами включают: угнетенное дыхание (включая вызванное опиоидами послеоперационное угнетенное дыхание, острое повреждение легких и аспирационную пневмонию), угнетение центральной нервной системы (которое может включать седативный эффект, изменение уровня сознания, миотические (суженные) зрачки и угнетение сердечно-сосудистой системы (которое может включать гипоксемию и гипотензия). Видимые признаки передозировки опиоидами или предположительной передозировки опиоидами включают: невосприимчивость и/или потерю сознания (отсутствие реакции на такие раздражители, как крик, встряхивание или потирание суставами пальцев по грудине); замедленное, аритмичное дыхание или его остановку; замедленное, аритмичный пульс или его остановку; глубокий храп или сдавливающие/булькающие звуки; синие или фиолетовые ногти или губы; бледное и/или влажное лицо; слабый или вялый мышечный тонус; суженные зрачки; и рвоту. Поскольку передозировка опиоидами может быть трудной для диагностики и/или количественной оценки, в частности, неспециалистом, как используется в настоящем документе, лечение передозировки опиоидами включает лечение предполагаемой передозировки опиоидами у пациентов, интоксицированных опиоидами. Опиоиды, которые могут вызывать передозировку, включают кодеин, морфин, метадон, фентанил, оксикодон HCl, гидрокодона битартрат, гидроморфон, оксиморфон, меперидин, пропоксифен, опиум, героин, трамадол, тапентадол и некоторые антагонисты наркотических анальгетиков, такие как налбуфин, пентазоцин и буторфанол. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный агонист находится в препятствующий злоупотреблению композиции. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный агонист находится в контрольной от несанкционированного вскрытия композиции. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный агонист выбран из Acurox® Oxycodone DETERx®, гидрокодон Egalet, морфина от компании Egalet, оксикодон от Egalet, Exalgo®, Opana® и Remoxy®.

Термин ʺпациентʺ относится к любому субъекту (предпочтительно человеку), страдающему состоянием, на которое может быть оказано благоприятное воздействие от лечения терапевтически эффективным количеством опиоидного антагониста.

Термин ʺфармацевтическая композицияʺ, используемый в настоящем документе, относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, один активный ингредиент; включая, но ими не ограничиваясь, соли, сольваты и гидраты опиоидных антагонистов, описанные в настоящем документе, посредством чего композицию можно использовать для достижения определенного действенного результата у млекопитающего (например, без ограничения, человека). В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефен.

Используемый в настоящем документе термин ʺфармацевтически приемлемыйʺ относится к компоненту фармацевтической композиции, который совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает чрезмерное погубное воздействие на реципиента.

Используемый в настоящем документе термин ʺпредварительно заполненныйʺ относится к устройству, такому как назальный спрей, которое может доставлять фармацевтическую композицию пациенту, нуждающемуся в этом, при первом приведении в действие распылительного насоса, т.е. без необходимости качать насос перед дозированием, например, приводить в действие насос один или несколько раз, пока не появится распыление.

Используемый в настоящем документе термин ʺлежащийʺ относится к пациенту, который лежит лицом вниз.

Используемый в настоящем документе термин ʺзащитная упаковкаʺ относится к упаковочной пленке.

Термин ʺсвязывание с рецептором или занятость рецептораʺ относится к характеристике кинетики между радиоактивным лекарственным средством и рецепторами или другими участками связывания в организме, и характеристике сродства связывания радиоактивного лекарственного средства с этими рецепторам.

Используемый в настоящем документе термин ʺспасительное положениеʺ означает положение тела человека, при котором пациент лежит на боку с расположенной вперед ногой или коленом (например, для предотвращения перекатывания его/ее на живот) и, по крайней мере, одной рукой, поддерживает голову (например, чтобы поднять лицо, чтобы облегчить дыхание и предотвратить вдыхание рвотных масс).

Термин ʺобеспечениеʺ в контексте обеспечения индивидуума совместно упакованным лекарственным продуктом, описанным в настоящем документе, включает совместную упаковку лекарственного продукта, назначение совместно упакованного лекарственного продукта и распределение совместно упакованного лекарственного продукта. Обеспечение может осуществляться либо непосредственно индивидууму (например, индивидууму, для которого подходит предписание опиоидного агониста, или который, в противном случае, подвержен риску передозировки опиоидами), либо второму индивидууму.

Используемый в настоящем документе термин ʺсольватʺ относится к описанному в настоящем документе опиоидному антагонисту или его соли, который дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для введения человеку в следовых количествах.

Используемый в настоящем документе термин ʺстерильное наполнениеʺ относится к способам изготовления устройств и фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, так что использование консервантов не требуется. Стерильные лекарственные препараты могут быть получены с использованием асептической обработки или конечной стерилизации. Конечная стерилизация обычно включает наполнение и герметизацию контейнеров с продуктом в условиях окружающей среды высокого качества. В асептическом процессе, лекарственный продукт, контейнер и укупорочное средство сначала подвергаются раздельно методам стерилизации, в зависимости от ситуации, а затем объединяются.

Используемый в настоящем документе термин ʺстабильный при храненииʺ относится к фармацевтической композиции, в которой, по меньшей мере, от около 90 до 99,5% активного ингредиента остается в нерасщепленном состоянии после хранения фармацевтической композиции при определенной температуре и влажности в течение определенного времени. Например, в течение 12 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%.

Используемый в настоящем документе термин ʺсубъектʺ предназначен для обозначения синонима ʺпациентʺ и относится к любому млекопитающему (предпочтительно человеку), пораженному состоянием, на которое может быть оказано благоприятное воздействие от лечения терапевтически эффективным количеством опиоидного антагониста - налмефена.

Рядовой специалист в данной области понимает, что термин ʺпо существу не содержит антимикробных консервантовʺ описывает фармацевтическую композицию, которая содержит менее 1% масс/масс антимикробных консервантов.

Используемый в настоящем документе термин ʺлежащий на спинеʺ относится к пациенту, который лежит лицом вверх.

Используемый в настоящем документе термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺтерапевтически эффективная дозаʺ относится к количеству или дозе активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в ткани, системе или у пациента, который хотят получить исследователь, медицинский работник или частное лицо. Терапевтически эффективное количество может, но не обязательно, устранять один, несколько или все симптомы заболевания, расстройства или состояния, которые подвергают лечению. Терапевтически эффективное количество может также предупредить развитие заболевания или появление дополнительных симптомов.

Используемый в настоящем документе термин ʺt_1/2ʺ или ʺпериод полувыведенияʺ, используемый в настоящем документе, относится ко времени, необходимому для того, чтобы половина лекарственного средства (например, опиоид или антагонист опиоидами) была выведена из организма, или ко времени, необходимому для снижения концентрации лекарственного средства в два раза.

Используемый в настоящем документе термин ʺвещество, регулирующее тоничностьʺ относится к соединению, которое модифицирует осмоляльность композиции, например, чтобы сделать ее изотонической. Вещества, регулирующие тоничность, включают декстрозу, лактозу, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сорбит, сахарозу, маннит, трегалозу, рафинозу, полиэтиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал, глицин и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин ʺтомографияʺ относится к процессу получения послойных изображений. Изображения можно рассматривать индивидуально, как серию двумерных срезов, или совместно, в виде сгенерированного компьютером трехмерного представления.

Используемый в настоящем документе термин ʺT_maxʺ относится к промежутку времени, начиная с момента введения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, до достижения максимальной концентрации лекарственного средства в плазме.

Термин ʺнеобученное лицоʺ относится к индивидууму, вводящему пациенту опиоидный антагонист с помощью устройства, описанного в настоящем документе, где индивидуум не является медицинским работником и не прошел обучение по использованию этого устройства.

Опиоидные антагонисты

Предусмотрены лекарственные препараты, выполненные с возможностью назальной доставки антагониста опиоидных рецепторов. Антагонисты опиоидных рецепторов являются широко известным классом химических веществ. Они подробно описаны в научной и патентной литературе. Опиоидные антагонисты, такие как налмефен, представляют собой вещества, которые специфически устраняют действие опиоидных агонистов, но не обладают активностью опиоидных агонистов.

Налмефен является коммерчески доступным в виде гидрохлоридной соли и является 6-метиленовым аналогом налтрексона. Налмефен гидрохлорид (17-(циклопропилметил)-4,5(-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол) одобрен для устранения передозировки опиоидами и может использоваться для предотвращения эйфоригенных эффектов при лечении пациентов, зависимых от опиоидами. Он устраняют действие опиоидами, включая угнетение дыхания, седацию и гипотензию, однако у пациента не развивается толерантность или привыкание к налмефену.

Предусмотрены фармацевтические композиции, устройства, выполненные с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, наборы, содержащие вышеуказанные средства, и способы их применения при лечении, каждое из которых содержит терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемые соли, причем устройство является предварительно заполненным, а терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около от 0,5 мг до около 12 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около от 0,5 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 12 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 9 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 8 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 7 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 6 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 1,5 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 2 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 3 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 4 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 5 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 2 мг до около 8 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 2 мг до около 6 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 6 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 7 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 8 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 9 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1, около 1,2, около 1,4, около 1,6, около 1,8, около 2mg, около 2,2, около 2,4, около 2,6, около 2,8, около 3, около 3,2, около 3,4, около 3,6, около 3,8 или около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 0,5 до около 1,0, от около 0,5 до около 1,5, от около 1,5 до около 2,0, от около 1,5 до около 2,5, от около 1,5 до около 3,0 мг, от около 1,5 до около 3,5 или от около 1,5 до около 4,0 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет меньше 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет меньше 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой безводный налмефена гидрохлорид.

В настоящем документе предусмотрены способы лечения, использующие назальную доставку пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста налмефена. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 2 до около 16 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15 или около 16 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой безводный налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорида дигидрат.

Соответственно, в настоящем документе предусмотрены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие налмефен. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водный раствор. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит, на дозу, от около 25 до около 200 мкл водного раствора. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит, на дозу, от около 50 до около 200 мкл водного раствора. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит, на дозу, не больше, чем около 140 мкл. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит, на дозу, не больше, чем около 100 мкл. Композиция может содержать, на дозу, около 25 мкл, около 50 мкл, около 75 мкл, около 100 мкл, около 125 мкл, около 150 мкл, около 175 мкл или около 200 мкл водного раствора.

В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 1% (масса/объем) до около 16% (масса/объем) опиоидного антагониста налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 12% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 10% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 8% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 4% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), около 5% (масса/объем), около 6% (масса/объем), около 7% (масса/объем) или около 8% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 1% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 2% (масса/объем) налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 4% (масса/объем) налмефена.

В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 1 мг до около 16 мг опиоидного антагониста налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2 мг до около 12 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2 мг до около 10 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2 мг до около 8 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит от около 2 мг до около 4 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 1 мг, около 2 мг, около 3 мг, около 4 мг, около 5 мг, около 6 мг, около 7 мг или около 8 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 1 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 2 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит около 4 мг налмефена.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2 мг до около 16 мг налмефена; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем) налмефена; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, изотоническое средство представляет собой хлорид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида: и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 4 мг налмефена гидрохлорида: и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, приведенные в настоящем документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор в объеме не больше, чем около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг или около 4% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг или около 2% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, налмефена гидрохлорид представлен в виде налмефена гидрохлорида дигидрат.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит усилитель абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,005% до около 2,5% усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,05% до около 2,5% усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,1% до около 0,5% усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 0,25% усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 0,18% усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид. В некоторых вариантах осуществления, алкилсахарид выбран из додецилмальтозида, тетрадецилмальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы.

В некоторых вариантах осуществления, алкилсахарид представляет собой Intravail® (додецилмальтозид). Intravail® представляет собой алкилсахарид 1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозид (альтернативно называемый как лаурил-β-D-мальтопиранозид, додецилмальтопиранозид и DDM; C₂₄H₄₆Q₁₁). Алкилсахариды используются в коммерческих продуктах питания и средствах личной гигиены и были определены в целом безопасными веществами (GRAS) для применения в качестве пищевой добавки. Они являются нераздражающими усилителями абсорбции через слизистую оболочку, которые не имеют запаха, вкуса, нетоксичны, не являются мутагенными и аллергенными в тесте Дрейза вплоть до концентрации 25%. Алкилсахариды повышают абсорбцию за счет увеличения параклеточной проницаемости, о чем свидетельствует снижение трансэпителиального электрического сопротивления; они также могут усиливать трансцитоз. Эффект является кратковременным. Другие алкилсахариды включают тетрадецилмальтозид (TDM) и додеканоат сахарозы.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,005% до около 0,05% (масса/объем) усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,005% до около 0,015% (масса/объем) усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 0,01% (масса/объем) усилителя абсорбции. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой хлорид бензалкония.

В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,05% до около 2,5% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,1% до около 0,5% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,35% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,2% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит около 0,18% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит около 0,2% до около 0,3% (масса/объем) Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит около 0,25% (масса/объем) Intravail®.

При добавлении 0,18% Intravail® к интраназальной композиции суматриптана, максимальная концентрация в плазме увеличивалась почти в четыре раза по сравнению с назальным спреем Imitrex, и T_max снижалось с 1-2 часов до 8-10 минут. Общая экспозиция, измеренная по площади под кривой концентрация-время (AUC), увеличилась на 32%. Интраназальная композиция налмефена потенциально может быть использована без использования игл или композиции с пролонгированным высвобождением. Включение Intravail® может улучшить фармакокинетические показатели в некоторых применениях.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит изотоническое средство. Интраназальная композиция может содержать от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства, например, около 0,2% (масса/объем), около 0,3% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,9% (масса/объем), около 1,0% (масса/объем), около 1,1% (масса/объем) или около 1,2% (масса/объем). Интраназальная композиция может содержать больше, чем около 0,1% (масса/объем) изотонического средства. Интраназальная композиция может содержать меньше, чем около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2 мг до около 16 мг налмефена; от около 0,05 мг до около 2,5 мг усилителя абсорбции; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем) налмефена; от около 0,05% (масса/объем) до около 2,5% (масса/объем) усилителя абсорбции; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,05 мг до около 2,5 мг усилителя абсорбции; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,05% (масса/объем) до около 2,5% (масса/объем) усилителя абсорбции; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, приведенные в настоящем документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор в объеме не больше, чем около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2 мг до около 16 мг налмефена; от около 0,005 мг до около 0,015 мг усилителя абсорбции; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл: от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем) налмефена; от около 0,005% (масса/объем) до около 0,015% (масса/объем) усилителя абсорбции; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,005 мг до около 0,015 мг усилителя абсорбции; и от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,005% (масса/объем) до около 0,015% (масса/объем) усилителя абсорбции; и от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем) изотонического средства.

В некоторых вариантах осуществления, приведенные в настоящем документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор в количестве не больше, чем около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, изотоническое средство представляет собой хлорид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой Intravail® (додецилмальтозид).

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида; около 0,25 мг Intravail® (додецилмальтозид): и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 4 мг налмефена гидрохлорида; около 0,25 мг Intravail® (додецилмальтозид): и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой хлорид бензалкония.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида; около 0,01 мг хлорида бензалкония: и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 4 мг налмефена гидрохлорида; около 0,01 мг хлорида бензалкония: и около 0,74 мг хлорида натрия.

В некоторых вариантах осуществления, приведенные в настоящем документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор в количестве не больше, чем около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг или около 4% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг или около 2% (масса/объем) налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, налмефена гидрохлорид представлен в виде налмефена гидрохлорида дигидрата.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит соединение, которое является консервантом и/или поверхностно-активным веществом.

В некоторых вариантах осуществления, консервант и/или поверхностно-активное вещество выбрано из хлорида бензалкония, метилпарабена, бензоата натрия, бензойной кислоты, фенилэтилового спирта и тому подобного и их смесей; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 NF, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарат, полиоксиэтилен (5) сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитантриолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноизостеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантрилаурат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат и т.п., а также их смеси.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит стабилизатор.

В некоторых вариантах осуществления, стабилизатор спредставляет собой динатрия эдетат (EDTA).

В некоторых вариантах осуществления, количество кислоты или основания являются достаточными для достижения значения рН около, составляющего 3,5-4,0. В некоторых воплощениях кислота или основание являются достаточными для достижения значения рН около 3,5-4,5. В некоторых воплощениях кислота или основание являются достаточными для достижения значения рН около 4,0-4,5. В некоторых вариантах осуществления кислота или основание являются достаточными для достижения значения рН около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6 или около 7.

В некоторых вариантах осуществления, консервант, усилитель абсорбции и/или катионное поверхностно-активное вещество выбрано из хлорида бензалкония, циклодекстринов, алкилсахарида (например, неионного алкилсахаридного поверхностно-активного вещества, такого как алкилгликозид и сложный эфир сахарозы и жирных кислот, который состоит из алифатической углеводородной цепи, связанной с сахарным фрагментом посредством гликозидной или сложноэфирной связи соответственно), производных фузидиевой кислоты, фосфатидилхолинов, микросфер и липосом и солей желчных кислот. В конкретном варианте осуществления, консервант, усилитель абсорбции и/или катионное поверхностно-активное вещество представляет собой хлорид бензалкония.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из воды, NaCl, хлорида бензалкония, эдетата натрия, динатрия эдетата и соляной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду, NaCl, хлорид бензалкония, динатрия эдетат и соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит хлорид бензалкония. Хлорид бензалкония может функционировать в качестве консерванта (даже в небольших количествах), усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества (обычно в более высоком количестве для этих последних двух). Хлорид бензалкония представлен следующей структурой:

где n представляет собой целое число, и может быть использована смесь из более чем одного из них. В некоторых вариантах осуществления, n равно 8, 10, 12, 14, 16 или 18, и в некоторых вариантах осуществления, n равно 10, 12 или 14. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония.

В качестве поверхностно-активного вещества, хлорид бензалкония может оказывать влияние на поверхностное натяжение капель струи доставляемого назального спрея, создавая сферические или практически сферические частицы, имеющие распределение по размеру (DSD), а также на вязкость жидкой композиция.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой хлорид бензалкония. Фармацевтическая композиция может содержать от около 0,01% до около 1% хлорида бензалкония. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около от 0,005% до около 0,015% хлорида бензалкония. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 0,01% хлорида бензалкония.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид, например, неионогенное поверхностно-активное вещество на основе алкилсахаридов, такое как алкилгликозид и сложный эфир сахарозы и жирных кислот, который состоит из алифатической углеводородной цепи, связанной с сахарным фрагментом гликозидной или сложноэфирной связью, соответственно. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой алкилмальтозид (например, тетрадецилмальтозид (TDM), додецилмальтозид и т.д.). В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой додеканоат сахарозы. Алкилсахариды используются в коммерческих продуктах питания и средствах личной гигиены и были определены в целом безопасными веществами (GRAS) для применения в качестве пищевой добавки. Они являются нераздражающими усилителями абсорбции через слизистую оболочку, не имеют запаха, вкуса, нетоксичны, не являются мутагенными и аллергенными в тесте Дрейза вплоть до концентрации 25%. Не будучи связанными какой-либо теорией, полагают, что алкилсахариды усиливают абсорбцию за счет увеличения параклеточной проницаемости, на что указывает уменьшение трансэпителиального электрического сопротивления; они также могут усиливать трансцитоз. Эффект может быть кратковременным.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой Intravail®, алкилсахарид 1-O-n-додецил-β-D-мальтопиранозид (альтернативно обозначается как лаурил-β-D-мальтопиранозид, додецил мальтопиранозид, додецилмальтозид, и DDM; C₂₄H₄₆Q₁₁). В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,01% до около 2,5% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,1% до около 0,5% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,35% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,2% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,18% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит от около 0,2% до около 0,3% Intravail^®. В некоторых вариантах осуществления, интраназальная композиция содержит около 0,25% Intravail^®.

В настоящем документе также предусмотрен способ снижения риска передозировки опиоида у индивидуума, подверженного риску передозировки опиоидами, включающий предоставление индивидууму, подверженному риску передозировки опиоида, терапевтически эффективного количества гидрохлорида налмефена или его гидрата, причем гидрохлорид налмефена или его гидрат содержится в предварительно заполненном двухдозовом устройстве, предназначенном для назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, где первый объем фармацевтической композиции находится в первом резервуаре, а второй объем фармацевтической композиции находится во втором резервуаре и где терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется, по существу, путем первого приведения в действие устройства для доставки лекарственного средства из первого резервуара, применительно к ноздре пациента, и второго приведения в действие устройства для доставки лекарственного средства из второго резервуара, применительно к ноздре пациента; каждый резервуар содержит фармацевтическую композицию, которая представляет собой водный раствор объемом около 100 мкл, содержащий:

налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

хлорид бензалкония в количестве, эффективном для функционирования в качестве усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества;

стабилизатора;

и количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН, составляющего 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции выбран из группы, состоящей из хлорида бензалкония, хитозана, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, додецилмальтозида, гликохолевой кислоты, лаурет-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты. В некоторых вариантах осуществления, усилитель абсорбции представляет собой Intravail®. В некоторых вариантах осуществления, стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и динатрия эдетат. В некоторых вариантах осуществления, кислота представляет собой соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, кислота в фармацевтической композиции содержит: около 2 мг или около 4 мг гидрохлорида налмефена или его гидрата; около 0,74 мг хлорида натрия; около 0,01 мг хлорида бензалкония; около 0,25 мг Intravail® (додецил мальтозид); около 0,2 мг динатрия эдетат; и количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; около 0,74 мг хлорида натрия; около 0,01 мг хлорида бензалкония; около 0,2 мг динатрия эдетата; и количество соляной кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; около 0,74 мг хлорида натрия; около 0,25 мг Intravail® (додецилмальтозид); около 0,2 мг динатрия эдетата; и количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит от около 2,5 мг до около 8 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида дигидрат.

В настоящем документе также представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом около 100 мкл: около 4 мг гидрохлорида налмефена или его гидрата; от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства; от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество; от около 0,00 до около 0,50 мг соединения, которое является гидроксидом натрия, усилителем абсорбции; от около 0,1 до около 0,5 мг стабилизатора; и количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего 3,5-5,5.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл: около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства; необязательно, от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество; от около 0,005 до около 0,50 мг соединения, которое является усилителем абсорбции; необязательно, от около 0,1 до около 0,5 мг стабилизирующего агента; и количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего 3,5-5,5.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл: около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства; от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество; от около 0,05 до около 0,50 мг соединения, которое является усилителем абсорбции; от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; около 0,74 мг хлорида натрия; около 0,01 мг хлорида бензалкония; около 0,18 мг Intravail® (додецилмальтозид); около 0,2 мг динатрия эдетата; и количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл: около 2 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата; от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства; от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество; от около 0,00 до около 0,50 мг соединения, которое является усилителем абсорбции; от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и количество кислоты, достаточное для достижения значения рН, составляющего 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит: около 2 мг налмефена гидрохлорида дигидрата; около 0,74 мг хлорида натрия; около 0,01 мг хлорида бензалкония; около 0,18 мг Intravail® (додецилмальтозид); около 0,2 мг динатрия эдетата; и количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет от около 2 до около 16 мг налмефена. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит количество, эквивалентное около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15 или около 16 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит количество, эквивалентное около от 4 до 8 мг гидрохлорида налоксона. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит количество, эквивалентное около 16 мг гидрохлорида налоксона.

Устройства для назальной доставки лекарственного средства и наборы

Также предусмотрены назальные устройства для доставки лекарственного средства, содержащие фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе. В настоящем документе предусмотрены фармацевтические композиции в устройстве, выполненном с возможностью назальной доставки субъекту, страдающему от передозировки опиоидами; или опосредованных опиоидными рецепторами заболеваний, расстройств, зависимостей, симптомов или состояний, включающей введение интраназальной композиции налмефена. В некоторых вариантах осуществления, устройство предварительно заполнено. В некоторых вариантах осуществления, устройство может быть заполнено перед применением. В некоторых вариантах осуществления, устройство может приводиться в действие одной рукой.

Назальная доставка считается привлекательной, безопасной и простой в применении в виде безыгольной системной доставки лекарственных средств, в частности, когда необходима быстрая абсорбция и быстрое получение эффекта. Кроме того, назальная доставка может помочь решить проблемы, связанные с плохой биодоступностью, медленной абсорбцией, деградацией лекарственного средства и побочными явлениями (АЕ) в желудочно-кишечном тракте, и позволяет избежать пресистемного метаболизма в печени.

Жидкие назальные препараты представляют собой, в основном, водные растворы, однако также могут доставляться суспензии и эмульсии. В традиционных системах распылительных насосов, для поддержания микробиологической стабильности в жидких композициях, обычно присутствуют антимикробные консерванты.

Для некоторых программ неотложной медицинской помощи (EMS) была разработана система интраназального введения антагониста опиоидами налоксона, хотя и не одобренного FDA, с использованием существующих технологий одобренного лекарственного средства и существующего медицинского устройства. Это было достигнуто путем применения инъецируемой композиции (1 мг/мл) и введения 1 мл, на одну ноздрю, посредством представленного на рынке назального аэрозольного аппарата/нубелайзера. Система объединяет в себе одобренный FDA продукт для инъекции налоксона (с наконечником типа Luer, безигольчатый) и представленное на рынке медицинское устройство, называемое Mucosal Atomization Device (MAD™ Nasal, Wolfe Tory Medical, Inc.). Эта инициатива соответствует закону США Needlestick Safety and Prevention Act (Публичный закон 106-430). EMS программы признают ограничения этой системы, причем одним из ограничений является то, что она не является собранной и не готова к использованию. Хотя этот способ введения, по-видимому, является эффективным для вызывания регресса общей анестезии, композиция не является концентрированной для удержания в носовой полости. Объем доставки, составляющий 1 мл на одну ноздрю, больше, чем объем, обычно используемый для интраназального введения лекарственного средства. Соответственно, происходит отток лекарственного средства из носовой полости в результате либо дренажа в носоглотку или наружу из носовой полости. Устройства, описанные в настоящем документе, представляют собой усовершенствованные готовые к употреблению продукты, специально оптимизированные, конценрированные и полученные для назальной доставки.

Насосы для дозированного впрыска доминировали на рынке лекарственных средств для назальной доставки с момента их появления. Обычно насосы однократно доставляют 100 мкл (25-200 мкл) впрыскиваемого раствора и обеспечивают высокую воспроизводимость испускаемой дозы и геометрии факела струи в исследованиях in vitro.

Насосы для дозированного впрыска доминировали на рынке лекарственных средств для назальной доставки с момента их появления. Обычно насосы однократно доставляют 100 мкл (или другие объемы в диапазоне от 25 до 200 мкл и больше) впрыскиваемого раствора и обеспечивают высокую воспроизводимость испускаемой дозы и геометрии факела струи в исследованиях in vitro.

Примеры стандартных дозирующих распылительных насосов включают насосы, предлагаемые компанией Aptar Pharma, Inc., такие как многодозовые назальные распылительные устройства с ʺклассической технологической платформойʺ. Такие устройства включают резервуар, который содержит несколько доз композиции назального спрея (например, 50, 100, 150, 200, 60 или 120 доз), укупорочное средство (например, завинчиваемую, обжимную или защелкиваемую крышку) и испольнительный механизм, который доставляет за одно срабатывание в любое место от 45 до 1000 мкл (например, 50, 100, 140, 150 или 200 мкл) жидкости, соответствующей одной дозе. Испольнительный механизм может быть сконфигурирован с возможностью подсчета доз, доставки гелевых композиций, доставки в перевернутом положении и т.д.

В традиционных системах распылительных насосов антимикробные консерванты обычно необходимы для поддержания микробиологической стабильности в жидких композициях. Однако также доступны системы без консервантов, например, система Advanced Preservative Free (APF) от Aptar, которая вентилируется, содержит фильтрующую мембрану для потока воздуха, которая предотвращает загрязнение, имеет не содержащий металла жидкостной канал для окисляющих композиций и может использоваться в любом положении. Другие назальные распылительные устройства от компании Aptar и др. оптимизированы посредством дозировочных насадок, которые предотвращают засорение (используется для высоковязких и высоколетучих композиций), исполнительных механизмов, которые не требуют повторного заполнения после длительных периодов простоя и т.д.

Размер частиц и геометрия факела струи могут изменяться в определенных пределах и зависеть от свойств насоса, композиции, сопла исполнительного механизма и приложенной силы. Распределение капель по размерам назального спрея является критическим параметром, поскольку он оказывает существенное влияние на депонирование лекарственного средства in vivo в носовой полости. На размер капли оказывают влияние параметры исполнительного механизма и композиции. Преобладающий средний размер капель должен составлять от около 30 до около 100 мкм. Если капли имеют слишком большой размер (> около 120 мкм), осаждение происходит в основном в передних отделах носа, а если размер капель слишком мал (< около 10 мкм), они могут вдыхаться и достигать легких, чего следует избегать по соображениям безопасности. Будучи поверхностно-активным веществом, хлорид бензалкония может оказывать влияние на поверхностное натяжение капель доставляемого носового аэрозоля, создавая сферические или практически сферические частицы с узким распределением капель по размеру (DSD), а также на вязкость жидкой композиции.

Геометрия факела струи, размер капель и DSD доставленного факела струи после распыления могут быть измерены при определенных экспериментальных условиях и параметрах оборудования посредством соответствующих и проверенных и/или стандартизированных аналитических процедур, известных в данной области техники. К ним относятся фотографии, лазерная дифракция и импакторные системы (распределение частиц на стадиях каскадного импактора, NGI). Геометрия факела струи, размер капель и DSD могут оказывать влияние на фармакокинетические показатели, такие как C_max, T_max и линейная пропорциональность дозы.

Распределение капель по размерам можно контролировать с точки зрения диапазонов для D10, D50, D90, диапазона [(D90-D10)/D50] и процентного содержания капель размером меньше 10 мм. В некоторых вариантах осуществления, композиция будет иметь узкое DSD. В некоторых вариантах осуществления, композиция будет иметь D(v, 50) 30-70 мкм и D(v, 90) <100 мкм.

В некоторых вариантах осуществления, процент капель размером меньше 10 мкм будет составлять меньше 10%. В некоторых вариантах осуществления, процент капель размером меньше 10 мкм будет составлять меньше 5%. В некоторых вариантах осуществления, процент капель размером меньше 10 мкм будет составлять меньше 2%. В некоторых вариантах осуществления, процент капель размером меньше 10 мкм будет составлять меньше 1%.

В некоторых вариантах осуществления, композиция при дозировании путем приведения в действие устройства будет давать однородный круговой факел струи с коэффициентом овальности, близким к 1. Коэффициент овальности рассчитывается как отношение максимального диаметра (D_max) к минимальному диаметру (D_min) формы факела струи, взятого перпендикулярно направлению потока распыления (например, ʺсверхуʺ). В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет менее чем ± 2,0. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,5. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,3. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,2. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,1. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет около ± 1,0.

Для различных типов назальных аэрозольных устройств представлены данные и механические принципы образования частиц. См., Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998. В традиционных распылительных насосах выбрасываемая жидкость замещается воздухом, поэтому для предотвращения загрязнения требуются консерванты. Тем не менее, благодаря исследованиям, предполагающим возможные негативные последствия применения консервантов, производители насосов разработали различные системы распыления, которые позволяют избежать необходимости применения консервантов. В этих системах используется складной пакет, подвижный поршень или сжатый газ для компенсации объема выбрасываемой жидкости. (www.aptar.com и www.rexam.com). Решения использовать складной пакет и подвижный поршень, компенсирующий объем выбрасываемой жидкости, дают дополнительное преимущество, заключающееся в том, что жидкость может выбрасываться из устройства, находящегося в перевернутом положении, без риска всасывания воздуха в сифонную трубку и не возникает угроза неудачного последующего распыления. Это решение может быть использовано для некоторых продуктов, где пациенты ʺприкованыʺ к постели и где рекомендуется применение при опущенной голове пациента. Другой метод, используемый для предотвращения использования консервантов, заключается в том, что воздух, который замещает выбрасываемую жидкость, фильтруется через асептический воздушный фильтр. Кроме того, некоторые системы имеют шаровой клапан на наконечнике для предотвращения загрязнения жидкости внутри наконечника аппликатора (www.aptar.com). Совсем недавно насосы конструировались с боковым механизмом приведения в действие и предусматривались для доставки флуориказона фуроата при показании - сезонного и хронического аллергического ринита. Насос был разработан с более коротким наконечником для предотвращения контакта с чувствительными поверхностями слизистой оболочки. Доступными являются новые конструкции для устранения потребности заполнения и повторного заполнения, а также насосы с элементами контроля точек давления для улучшения воспроизводимости дозы, счетчики доз и механизмы блокировки для улучшенного контроля дозы и безопасности. (www.rexam.com и www.aptar.com).

Традиционные, простые дозирующие распылительные насосы нуждаются в заполнении и некоторой степени переполнения для поддержания единообразия доз для определенного количества доз. Они хорошо подходят для ежедневного введения лекарственных средств в течение длительного периода времени, но вследствие процедуры заполнения и ограниченного контроля дозирования, если не выбрано специальное устройство, они в меньшей степени подходят для лекарств с узким терапевтическим окном, особенно если они не используется часто. Для дорогостоящих лекарственных средств и вакцин, предназначенных для однократного введения или спорадического применения, и в тех случаях, когда важен жесткий контроль дозы и композиции, предпочтительными являются распылительные устройства, содержащие однократную или двухкратную дозу (www.aptar.com). Компания LMA предлагает простой вариант распылительного устройства с однократной дозой (MAD™) (LMA, Salt Lake City, UT, USA; www.lmana. com). Наконечник с распылительным соплом устанавливается на стандартный шприц. Жидкое лекарственное средство, которое должно быть доставлено, сначала заполняется в шприц, а затем на шприц устанавливается распылительное сопло. Это устройство использовалось в научных исследованиях для доставки, например, стероида для местного применения у пациентов с хроническим риносинуситом и в исследовании вакцин. Предварительно заполненное устройство, основанное на аналогичном принципе для одной или двух доз (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, USA; www.bdpharma.com), используется для доставки противогриппозной вакцины FluMist™ (www.flumist.com), одобренной на рынке США как для взрослых, так и для детей. Аналогичное устройство для двух доз продавалось швейцарской компанией для доставки другой вакцины против гриппа десять лет назад.

Предварительно заполненные одно- и двухдозовые устройства также доступны и состоят из резервуара, поршня и вихревой камеры (см. например, устройства UDS UnitDose™ и BDS BiDose™ от компании Aptar, раньше Pfeiffer). Спрей образуется, когда жидкость вытесняется через вихревую камеру. Эти устройства удерживаются между вторым и третьим пальцами с большим пальцем на исполнительном механизме. Механизм контроля точки давления, встроенный в некоторые устройства, обеспечивает воспроизводимость силы приведения в действие и характеристики факела струи. В настоящее время поставляемые на рынок назальные препараты против мигрени, такие как Imitrex® (www.gsk.com) и Zomig® (www.az.com; Pfeiffer/Aptar устройство с однократной дозой), поставляемая на рынок вакцина против гриппа Flu-Mist (www.flumist.com; однодозное устройство для распыления Becton Dickinson) и интраназальная композиция налоксона для помощи при передозировке опиоидами, Narcan Nasal® (narcan.com; Adapt Pharma) поставляются с этим типом устройства.

В некоторых вариантах осуществления, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за однократное приведение в действие устройства, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах осуществления, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за однократное приведение в действие устройства, составляет ± около 2,5%.

Традиционно, при интраназальном введеним лекарственных средств в большом объеме, например, из шприцов адаптированных с аэрозольными аппаратами для чрезслизистого введения, возникали трудности благодаря склонности некоторых композиций стекать по каплям обратно из ноздри или вниз в носоглотку. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, после введения в нос указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, меньше, чем около 20% указанной фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, после введения в нос указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, меньше, чем около 10% указанной фармацевтической композиции покидает полость носа через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, после введения в нос указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, меньше, чем около 5% указанной фармацевтической композиции покидает полость носа через дренаж в носоглотку или наружу.

Существующие в настоящее время конструкции системы укупороки контейнеров для ингаляционных аэрозольных лекарственных препаратов включают как предварительно отмеренные, так и отмеряемые устройством лекарственные формы с использованием механической или силовой поддержки и/или энергии, полученной от вдыхания пациента с формированием распылительного факела. Предварительно отмеренные лекарственные формы содержат предварительно отмеренные дозы или фракцию дозы в упаковках любого типа (например, одноразовые или многодозовые блистеры или ячейки другого типа), которые впоследствии вводятся в устройство в процессе изготовления или пациентом перед применением. Типичные дозирующие устройства имеют резервуар, содержащий композицию, достаточную для множества доз, которые доставляются в виде дозированных аэрозолей самим устройством при приведении его в действие пациентом.

Новый назальный способ доставки лекарственного средства, который может быть адаптирован к любому типу дисперсионной технологии как для жидкостей, так и для порошков, является технологией Bi-Directional™ на основе энергии дыхания. Эта концепция использует природные функциональные особенности верхних дыхательных путей для обеспечения способа доставки, который может преодолеть многие специфические ограничения традиционных назальных устройств. Устройства типа Bi-Directional™ на основе энергии дыхания состоят из мундштука и уплотнительной насадки с оптимизированной формой усеченного конуса и удобной поверхностью, которая механически расширяет первую часть назального клапана. Пользователь вставляет уплотнительную насадку в одну ноздрю, пока указанная насадка не образует уплотнение с легко приспосабливаемой мягкой тканью отверстия ноздри, после чего механически расширяет узкую щелевидную часть носового треугольного клапана. Затем пользователь делает вдох через присоединенный мундштук. При выдохе в мундштук против сопротивления устройства, мягкое небо (или небная занавеска) автоматически поднимается за счет положительного давления в ротоглотке, изолируя полость носа от остальной дыхательной системы. Этот механизм позволяет высвобождать частицы жидкости или порошка в воздушный поток, который входит в одну ноздрю, полностью проходит вокруг носовой перегородки и выходит через другую ноздрю.

При стерильном заполнении не требуется использование консервантов в предварительно заполненных устройствах, однако необходимо переполнение, что приводит к образованию излишней фракции, аналогичной дозированным многодозовым спреям. Для выпуска 100 мкл, вводят объем, составляющий 125 мкл в устройство (однодозовое устройство Pfeiffer/Aptar), используемое для интраназального лекарственного средства от мигрени Imitrex™ (суматриптан) и Zomig™ (золмитриптан), и около половины от этого объема для двухдозового устройства. Стерильные лекарственные препараты могут быть получены посредством асептической обработки или конечной стерилизации. Конечная стерилизация обычно включает заполнение и герметизацию контейнеров с продуктом в условиях окружающей среды высокого качества. Продукты заполняются и герметически закрываются в среде такого типа, чтобы минимизировать микробиологическое содержание и содержание частиц в обрабатываемом продукте и обеспечить эффективность последующей процедуре стерилизации. В большинстве случаев, продукт, тара и укупорочное средство имеют низкую бионагрузку, однако они не являются стерильными. Затем продукт, находящийся в своем конечном контейнере, подвергается процедуре стерилизации, например нагреванию или облучению. В асептическом процессе, лекарственный продукт, контейнер и укупорочное средство сначала раздельно подвергаются процедурам стерилизации, в зависимости от требований, а затем объединяются. Поскольку продукт, находящийся в своем конечном контейнере, не подвергается стерилизации, очень важно, чтобы контейнеры были заполнены и герметично закрыты в окружающей среде очень высокого качества. Асептическая обработка включает больше переменных факторов, чем конечная стерилизация. Перед асептическим объединением в конечный продукт, отдельные элементы конечного продукта обычно подвергаются различным процедурам стерилизации. Например, стеклянные контейнеры подвергаются стерилизации сухим жаром; резиновые укупорочные средства подвергаются стерилизации паром; а жидкие лекарственные формы подвергаются фильтрации. Для каждого такого производственного процесса необходима валидация и контроль.

В устройствах, перечисленных в настоящем документе, могут использоваться любые фармацевтические композиции, и они используются в любых описанных в настоящем документе способах.

Соответственно, в настоящем документе предоставлено устройство, выполненное с возможностью доставки фармацевтической композиции пациенту, включающее резервуар с терапевтически эффективным количеством опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем устройство является предварительно заполненным. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой безводный налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество эквивалентно любому из количеств налмефена гидрохлорида, указанных выше, например, от около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, относительная биодоступность (сравнивая AUC_0-беск. с корректировкой по дозе после IN введения с AUC_0-беск. с корректировкой по дозе после IM введения композиции) для налмефена в композиции, описанной в настоящем документе, будет составлять от около 40% до около 80%. В некоторых вариантах осуществления, относительная биодоступность будет составлять от около 45% до около 75%. В некоторых вариантах осуществления, относительная биодоступность будет составлять от около 50% до около 70%. В некоторых вариантах осуществления, относительная биодоступность будет составлять от около 5% до около 65%. В некоторых вариантах осуществления, относительная биодоступность будет составлять около 60%.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция, полученная для интраназального введения, содержит около 1-10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата и имеет кривую зависимости концентрации в плазме от времени с площадью под кривой (AUC), которая составляет около 60% AUC для 1,5 мг IM налмефена. Хотя Intravail® не изменял AUC для IN налмефена, результаты с налтрексоном были различными. С налтрексоном, AUC значительно увеличился. Это важное различие не может быть вычислено на основе структуры опиоидных антагонистов или функции их фрагментов в качестве опиоидных антагонистов.

В некоторых вариантах осуществления, пациент представляет собой пациента с передозировкой опиоидами или пациента с предполагаемой передозировкой опиоидами.

В некоторых вариантах осуществления, пациент находится в положении лежа, лежа на спине или в спасительном положении. В некоторых вариантах осуществления, пациент находится в положении лежа. В некоторых вариантах осуществления, пациент находится в положении лежа на спине. В некоторых вариантах осуществления, пациент находится в спасительном положении.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется необученным лицом.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит раствор налмефена гидрохлорида или его гидрат.

В некоторых вариантах осуществления, объем фармацевтической композиции в резервуаре составляет не больше, чем около 140 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, около 100 мкл фармацевтической композиции в резервуаре доставляется пациенту за одно приведение в действие вводящего устройства.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из воды и NaCl.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция практически не содержит антимикробных консервантов.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит соединение, которое действует в качестве консерванта, усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества; изотоническое средство; стабилизатор; и некоторое количество кислоты или основания, или основания, достаточного для достижения значения рН, составляющего от около 3,5 до около 5,5. Использование усилителей абсорбции, таких как алкилсахариды, циклодекстрины и хитозаны, может повысить скорость, при которой налмефен абсорбируется. В целом, усилители абсорбции обеспечивают улучшенные фармакокинетические показатели, такие как повышенная C_max, пониженное T_max и линейная пропорциональность дозе, по сравнению как с внутримышечными композициями, так и с интраназальными композициями, которые не содержат усилителя абсорбции. Не будучи связанными какой-либо теорией, такие усилители абсорбции обычно работают путем воздействия на два основных механизма назальной абсорбции: параклеточный транспорт посредством раскрытия плотных соединений между клетками и трансселлюлярный транспорт или трансцитоз через клетки посредством везикулярных носителей.

Например, алкилсахариды используются в коммерческих продуктах питания и средствах личной гигиены и были определены в целом безопасными веществами (GRAS) для применения в качестве пищевой добавки. Они являются нераздражающими усилителями абсорбции через слизистую оболочку, которые не имеют запаха, вкуса, нетоксичны, не являются мутагенными и аллергенными в тесте Дрейза вплоть до концентрации 25%. Алкилсахариды усиливают абсорбцию путем усиления параклеточной проницаемости, на что указывает снижение трансэпителиального электрического сопротивления; они также могут усиливать трансцитоз. Эффект является кратковременным.

При добавлении алкилсахарида к интраназальной композиции, максимальная концентрация в плазме может увеличиваться в несколько раз по сравнению с назальным спреем Imitrex, и T_max может уменьшаться с нескольких часов до нескольких минут. Общая экспозиция, измеренная по площади под кривой концентрация-время (AUC), может увеличиться примерно на 30%. Это увеличение AUC для налтрексона не может быть теоретически определено специалистом в данной области, поскольку сходные по структуре лекарственные средства, такие как налмефен, не имеют увеличенную AUC в аналогичных условиях. Интраназальная композиция налтрексона потенциально может применяться для лечения AUD без использования игл или композиции с пролонгированным высвобождением.

Некоторые вспомогательные вещества, усиливающие абсорбцию, могут оказывать влияние на параклеточные и/или трансклеточные пути, другие вещества могут продлевать время пребывания в носовой полости или предотвращать метаболические изменения. Без усилителя абсорбции, предел молекулярной массы для назальной абсорбции составляет около 1 кДа, при этом введение лекарственных средств, в сочетании с усилителями всасывания, может сделать возможным абсорбцию молекул массой от 1 до 30 кДа. Однако интраназальное введение большинства усилителей абсорбции может вызвать повреждение слизистой оболочки носа. Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014. Примеры усилителей абсорбции включают апротинин, хлорид бензалкония, бензиловый спирт, каприновую кислоту, церамиды, цетилпиридиния хлорид, хитозан, циклодекстрины, дезоксихолевую кислоту, деканоилкарнитин, EDTA, гликохолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, гликофурол, гликозилированные сфингозины, глицирретиновые кислоты, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, лаурет-9, лауриновую кислоту, лауроилкарнитин, лаурилсульфат, лизофосфатидилхолин, ментол, полоксамер 407, полоксамер F68, поли-L-аргинин, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полисорбат 80, пропиленгликоль, пропиленгликоль, салициловую кислоту, β-ситостерол-β-D-глюкозид, сахарозы кокоат, таурохолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, тауродигидрофузидовую кислоту и алкилсахариды, такие как додецилмальтозид, тетрадецилмальтозид и додеканоат сахарозы.

Описанный в настоящем документе опиоидный антагонист налтрексон может быть включен в состав фармацевтических композиций с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо указанных в настоящем документе, хорошо известны в данной области техники.

Описанный в настоящем документе опиоидный антагонист налмефен может необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типичные кислоты включают, но ими не ограничиваясь, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобное. Соли присоединения кислот могут быть получены в качестве прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте, свободное основание может растворяться в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, а соль может быть выделена путем упаривания растворителя или иного разделения соли и растворителя. Описанный в настоящем документе опиоидный антагонист налмефен может образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области техники.

Соответственно, в настоящем документе предоставлен лекарственный препарат, содержащий терапевтически эффективное количество налмефена гидрохлорида или его гидрата, причем налмефена гидрохлорид или его гидрат содержится в одноразовом предварительно заполненном устройстве, выполненном с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту путем однократного приведения в действие устройства, применительно к одной ноздре пациента, причем одноразовое предварительно заполненное устройство содержит резервуар, содержащий фармацевтическую композицию, представляющую собой водный раствор объемом около 100 мкл, содержащий:

налмефена гидрохлорида или его гидрат;

хлорид бензалкония в количестве, эффективном для использования в качестве усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества;

изотоническое средство;

стабилизатор; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, включает любое из указанных выше количеств налмефена гидрохлорида, например, от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления, одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления,

изотоническое средство представляет собой NaCl;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

Также в настоящем документе предусмотрен лекарственный препарат, содержащий терапевтически эффективное количество гидрохлорида налмефена или его гидрата, причем гидрохлорид налмефена или его гидрат содержится в предварительно заполненном двухдозовом устройстве, выполненном с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, где первый объем фармацевтической композиции находится в первом резервуаре, а второй объем фармацевтической композиции находится во втором резервуаре, и где терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется по существу первым приведением в действие устройства для доставки лекарственного средства из первого резервуара, применительно к ноздре пациента, и вторым приведением в действие устройства для доставки лекарственного средства из второго резервуара, применительно к ноздре пациента; каждый резервуар содержит фармацевтическую композицию, которая представляет собой водный раствор объемом около 100 мкл, содержащий:

налмефена гидрохлорид или его гидрат;

изотоническое средство;

хлорид бензалкония в количестве, эффективном для применения в качестве усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества;

стабилизатор; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар предварительно заполненного двухдозового устройства, выполненного с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, включает любое количество налмефена гидрохлорида, указанное выше, например, от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар предварительно заполненного двухдозового устройства, выполненного с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления:

изотоническое средство представляет собой NaCl;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

около 1 мг или около 10 мг налмефена гидрохлорида;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида.

Также в настоящем документе представлен способ снижения риска передозировки опиоидами у индивидуума, подверженного риску передозировки опиоидами, включающий предоставление индивидууму, подверженному риску передозировки опиоидами, терапевтически эффективного количества гидрохлорида налмефена или его гидрата, причем налмефена гидрохлорид или его гидрат содержится в одноразовом предварительно заполненном устройстве, предназначенном для назальной доставки фармацевтической композиции пациенту путем однократного приведения устройства в действие, применительно к одной ноздре пациента, причем одноразовое предварительно заполненное устройство содержит резервуар, содержащий фармацевтическую композицию, которая представляет собой водный раствор объемом около 100 мкл, содержащий:

налмефена гидрохлорид или его гидрат;

изотоническое средство;

хлорид бензалкония в количестве, эффективном для использования в качестве усилителя абсорбции и/или катионного поверхностно-активного вещества;

стабилизатор; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит любое из указанных выше количеств налмефена гидрохлорида, например, от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления, одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления:

изотоническое средство представляет собой NaCl;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, ключает любое количество налмефена гидрохлорида, указанное выше, например, от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар предварительно заполненного двухдозового устройства, выполненного с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержит около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар устройства содержит около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, водный раствор содержит:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления:

изотоническое средство представляет собой NaCl;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту или основание представляет собой гидроксид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, каждый резервуар содержит:

около 1 мг или около 10 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

от около 0,005% до около 1% хлорида бензалкония; и

около 0,2 мг динатрия эдетата.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из воды, NaCl, хлорида бензалкония, эдетата натрия, динатрия эдетата и соляной кислотыа.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду, NaCl, хлорид бензалкония, динатрия эдетат и соляную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит:

изотоническое средство;

консервант;

стабилизатор;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5; и

количество воды, достаточное для достижения конечного объема, составляющего около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит:

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5; и

количество воды, достаточное для достижения конечного объема, составляющего около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления,

изотоническое средство представляет собой NaCl;

соединение, которое представляет собой консервант, катионное поверхностно-активное вещество и/или усилитель абсорбции, представляет собой хлорид бензалкония;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту или основание представляет собой гидроксид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит:

около 0,74 мг NaCl;

около 0,01 мг хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата;

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5; и

количество воды, достаточное для достижения конечного объема, составляющего около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, устройство заполняется фармацевтической композицией с использованием стерильного наполнения.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция стабильна при хранении около двенадцати месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности около 60%.

В некоторых вариантах осуществления, устройство представляет собой одноразовое устройство, где фармацевтическая композиция находится в одном резервуаре, и где терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется пациенту по существу посредством однократного приведения устройства в действие, применительно к ноздре пациента.

В некоторых вариантах осуществления, около 100 мкл фармацевтической композиции доставляется приведением устройства в действие.

В некоторых вариантах осуществления, устройство приводится в действие одной рукой.

В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 25 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 20 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 15 секунд.

В некоторых вариантах осуществления, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах осуществления, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2,5%.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 15% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 10% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 5% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме у пациента от времени имеет T_max меньше 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме у пациента от времени имеет T_max меньше 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше 5 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max примерно 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max примерно 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом при T_max в центре контроля за дыханием пациента больше, чем около 90%. В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом при T_max в центре контроля за дыханием пациента более чем приблизительно на 95%. В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом при T_max в центре контроля за дыханием пациента более чем примерно на 99%.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 1 часа после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 2 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 3 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 4 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 6 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 7 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 10 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 12 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 14 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 16 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, от, по меньшей мере, около 1 часа до, по меньшей мере, около 15 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 15 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 12 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 10 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста.

Также в настоящем документе предусмотрено одноразовое предварительно заполненное устройство, предназначенное для назальной доставки фармацевтической композиции пациенту путем однократного приведения в действие устройства, применительно к одной ноздре пациента, имеющего один резервуар, содержащий около 100 мкл фармацевтической композиции, которая представляет собой водный раствор, содержащий:

около 1 мг или около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое действует в качестве консерванта, катионного поверхностно-активного вещества и/или усилителя абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит любое количество налмефена гидрохлорида, указанное выше, например, от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

В некоторых вариантах осуществления,

изотоническое средство представляет собой NaCl;

соединение, которое представляет собой консервант, катионное поверхностно-активное вещество и/или усилитель абсорбции, представляет собой хлорид бензалкония;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту или основание представляет собой гидроксид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит:

около 1 мг или около 10 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

около 0,01 мг хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, устройство содержит около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%,меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, устройство приводится в действие одной рукой.

В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 25 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 20 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 15 секунд.

В некоторых вариантах осуществления, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах осуществления, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2,5%.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%, меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5%, фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше, чем 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом в центре контроля за дыханием пациента при T_max больше, чем около 90%, больше, чем около 95% или больше, чем около 99%, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 1 часа до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста.

В некоторых вариантах осуществления, указанное устройство заполнено указанной фармацевтической композицией с использованием стерильного наполнения.

В некоторых вариантах осуществления, указанная фармацевтическая композиция стабильна при хранении в течение примерно двенадцати месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности около 60%.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в указанной фармацевтической композиции.

Также предусмотрены устройства, описанные в любом из предшествующих вариантов осуществления, для применения при лечении симптома передозировки опиоидами, выбранного из: угнетения дыхания, послеоперационного опиоидного угнетения дыхания, измененного уровня сознания, суженных зрачков, угнетения сердечно-сосудистой системы, гипоксемии, острого повреждения легких, аспирационной пневмонии, седативного эффекта и гипотензии.

Также предусмотрены устройства, описанные в любом из предшествующих вариантов осуществления, для использования в устранении угнетения дыхания, вызванного опиоидами.

В некоторых вариантах осуществления, указанное угнетение дыхания вызвано незаконным употреблением опиоидами или случайным неправильным употреблением опиоидами во время опиоидной терапии.

Также предусмотрены устройства, описанные в любом из предшествующих вариантов осуществления, для использования при полном или частичном устранении наркотической депрессии, включая угнетение дыхания, вызванное опиоидами, выбранными из: природных и синтетических наркотических средств, пропоксифена, метадона, налбуфина, пентазоцина и буторфанола.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент является пациентом с передозировкой опиоидами или пациентом с предполагаемой передозировкой опиоидами.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа, положении лежа на спине или спасительном положении. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа на спине. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в спасительном положении.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется необученным лицом.

В некоторых вариантах осуществления, указанное устройство представляет собой двухдозовое устройство, в котором первый объем указанной фармацевтической композиции находится в первом резервуаре, а второй объем указанной фармацевтической композиции находится во втором резервуаре, при этом указанное терапевтически эффективное количество доставляется, по существу, путем первого приведения в действие указанного устройства, применительно к первой ноздре указанного пациента, и второго приведения в действие указанного устройства, применительно ко второй ноздре указанного пациента.

В некоторых вариантах осуществления, указанный первый объем и указанный второй объем вместе составляют не больше, чем около 380 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, около 100 мкл указанного первого объема указанной фармацевтической композиции доставляется посредством указанного первого приведения в действие.

В некоторых вариантах осуществления, около 100 мкл указанного второго объема указанной фармацевтической композиции доставляется указанным вторым приведением в действие.

В некоторых вариантах осуществления, указанное двухдозовое устройство приводится в действие одной рукой.

В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 25 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 20 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 15 секунд.

В некоторых вариантах осуществления, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах осуществления, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2,5%.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%, меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5%, фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше, чем 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом в центре контроля за дыханием пациента при T_max составляет больше, чем около 90%, больше, чем около 95% или больше, чем около 99%, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение от, по меньшей мере, около 1 часа до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста.

Фармацевтические композиции

Также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие один или несколько опиоидных антагонистов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат опиоидный антагонист и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(и) должен быть ʺприемлемымʺ в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает значительного вредного влияния на реципиента. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание, по меньшей мере, одного опиоидного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции наносят непосредственно на полость носа с использованием устройств, описанных в настоящем документе. В случае спрея, это может быть достигнуто, например, с помощью дозирующего распылительного насоса.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водно-пропиленгликолевые растворы. Дополнительные ингредиенты в жидких препаратах могут включать: антимикробные консерванты, такие как хлорид бензалкония (который также может действовать в качестве катионного поверхностно-активного вещества и/или усилителя абсорбции), метилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт и тому подобное и их смеси; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 NF, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарат, полиоксиэтилен (5) сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноизостеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан трилаурат, сорбитан триолеат, сорбитан тристеарат и т.д. и их смеси; вещество, регулирующее тоничность, такое как: декстроза, лактоза, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сорбит, сахароза, маннит, трегалоза, рафиноза, полиэтиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал, глицин и т.д. и их смеси; и суспендирующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия NF, полиакриловая кислота, алюмосиликат магния, ксантановая камедь и т.д. и их смеси.

Описанные в настоящем документе опиоидные антагонисты могут быть включены в состав фармацевтических композиций с использованием методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Описанные в настоящем документе опиоидные антагонисты могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, полученных из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типичные кислоты включают, но ими не ограничиваются, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобное, например кислоты, образующие фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Соли присоединения кислоты могут быть получены в качестве прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль может быть выделена путем упаривания растворителя или иного разделения соли и растворителя. Описанные в настоящем документе опиоидные антагонисты могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.

Соответственно, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл:

от около 1 мг до около 10 мг опиоидного антагониста;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в указанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид или его гидрат.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид.

Фармацевтическая композиция может содержать любое количество налмефена гидрохлорида, как указано выше, например, эквивалентное количеству, составляющему от около 1 мг до около 10 мг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция находится в водном растворе объемом около 100 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%,меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5%, фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше, чем 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, указанное устройство приводится в действие одной рукой.

В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 25 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 20 секунд. В некоторых вариантах осуществления, время доставки составляет меньше, чем около 15 секунд.

В некоторых вариантах осуществления, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах осуществления, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за каждое приведение в действие устройства, составляет ± около 2,5%.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%, меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5% фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше, чем 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, доставка терапевтически эффективного количества пациенту обеспечивает оккупацию опиоидных рецепторов опиоидным антагонистом в центре контроля за дыханием пациента при T_max больше, чем около 90%, больше, чем около 95% или больше, чем около 99%, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение от, по меньшей мере, около 1 часа до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение, по меньшей мере, от около 3 часов до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не больше, чем около 140 мкл:

около 1 мг или около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления,

изотоническое средство представляет собой NaCl;

соединение, которое представляет собой консервант, катионное поверхностно-активное вещество и/или усилитель абсорбции, представляет собой хлорид бензалкония;

стабилизатор представляет собой динатрия эдетат; и

кислота представляет собой соляную кислоту или основание представляет собой гидроксид натрия.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 3 мг или около 4 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

около 0,01 мг хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл:

около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит:

около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

около 0,01 мг хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл:

около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,74 мг NaCl;

около 0,01 мг хлорида бензалкония;

около 0,2 мг динатрия эдетата; и

количество соляной кислоты или гидроксида натрия, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

Также в настоящем документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом 100 мкл:

около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 1,2 мг изотонического средства;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг соединения, которое является консервантом, катионным поверхностно-активным веществом и/или усилителем абсорбции;

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора;

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5.

Предусмотрены устройства, выполненные с возможностью доставки фармацевтической композиции пациенту, содержащие терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем устройство является предварительно заполненным и причем терапевтически эффективное количество, составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит раствор, полученный из налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из воды и NaCl. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция практически не содержит антимикробных консервантов. В некоторых вариантах осуществления, устройство практически не содержит хлорид бензалкония, метилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления, прибор заполнен фармацевтической композицией в стерильной среде. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция стабильна при хранении в течении около двенадцати месяцев при температуре около 25°C. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше 0,1% по массе антимикробных консервантов. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 0,01% по массе или меньше антимикробных консервантов. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 0,01% по массе - 0,001% по массе антимикробных консервантов. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше 0,001% по массе антимикробных консервантов.

Также предусмотрены варианты осуществления, в которых любой вышеописанный вариант осуществления может сочетаться с любым одним или несколькими из этих вариантов осуществления, при условии, что сочетание не является взаимоисключающим.

Показания

Также предусмотрены устройства для применения в лечении передозировки опиоидами и ее симптомов, а также способы применения этих устройств. Налмефен предотвращает или устраняет действие опиоидами, включая угнетение дыхания, седативный эффект и гипотензию.

Соответственно, в настоящем документе также предусмотрены способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где указанное терапевтически эффективное количество эквивалентно от около 1 до около 10 мг гидрохлорида налмефена или его гидрата. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, доставляется в водном растворе носителя объемом не больше, чем около 140 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе также предусмотрены способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где указанные терапевтически эффективное количество эквивалентно от около 1 до около 10 мг гидрохлорида налмефена или его гидрата в водном растворе носителя объемом не больше, чем около 140 мкл.

В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение с помощью распылительного устройства пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где распылительное устройство способно распылять капли, имеющие средний размер от около 30 до около 100 мкм.

В некоторых вариантах осуществления, распылительное устройство может распылять композицию, имеющую D(v,50) 30-70 мкм и D(v,90) <100 мкм.

В некоторых вариантах осуществления, распылительное устройство способно распылять таким образом, чтобы процентное содержание капель, имеющих размер меньше 10 мкм, составляло меньше 10%. В некоторых вариантах осуществления, процентное содержание капель, имеющих размер меньше 10 мкм, составляет меньше 5%. В некоторых вариантах осуществления, процентное содержание капель, имеющих размер меньше 10 мкм, составляет меньше 2%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание капель, имеющих размер меньше 10 мкм, составляет меньше 1%.

В некоторых вариантах осуществления, распылительное устройство может распылять равномерный круговой факел с коэффициентом овальности, близким к 1. Коэффициент овальности рассчитывается как соотношение максимального диаметра (D_max) и минимального диаметра (D_min) формы факела струи, взятой перпендикулярно направлению потока распыления (например, сверху). В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет меньше, чем ± 2,0. В некоторых вариантах осуществления коэффициент овальности составляет меньше, чем ± 1,5. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет меньше, чем ± 1,3. В некоторых вариантах осуществления, коэффициент овальности составляет меньше, чем ± 1,2. В некоторых вариантах осуществления коэффициент овальности составляет меньше, чем ± 1,1. В некоторых вариантах осуществления коэффициент овальности составляет около ± 1,0.

В некоторых вариантах осуществления, также представлены способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной дозы терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где указанное терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 10 мг гидрохлорида налмефена или его гидрата в водном растворе носителя объемом не больше, чем около 140 мкл.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в указанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид.

В некоторых вариантах осуществления, указанная фармацевтическая композиция содержит раствор налмефена гидрохлорида или его гидрат.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент является пациентом с передозировкой опиоидами или пациентом с предполагаемой передозировкой опиоидами.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа, положении лежа на спине или спасительном положении. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа на спине. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в спасительном положении.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста доставляется необученным лицом.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество составляет от до около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанный симптом выбран из угнетения дыхания и угнетения центральной нервной системы.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент демонстрирует невосприимчивость к раздражителю, потерю сознания, остановку дыхания; аритмичный пульс или его остановку, удушающие или булькающие звуки, синие или фиолетовые ногти или губы, слабый или вялый мышечный тонус, сокращенные зрачки и рвоту.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент не дышит.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа, положении лежа на спине или спасительном положении.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в положении лежа на спине.

В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент находится в спасительном положении.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество составляет от около 2 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество эквивалентно количеству, выбранному из около 1 мг гидрохлорида налмефена гидрохлорида, около 1,5 мг налмефена гидрохлорида, около 2 мг налмефена гидрохлорида, около 2,5 мг налмефена гидрохлорида, около 3 мг налмефена гидрохлорида, около 3,5 мг налмефена гидрохлорида, около 4 мг налмефена гидрохлорида, около 4,5 мг налмефена гидрохлорид и около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество эквивалентно около 2 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество эквивалентно около 3 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанное терапевтически эффективное количество эквивалентно около 4 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, указанный опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в указанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, указанное назальное введение осуществляется с использованием предварительно заполненного устройства, выполненного с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, при назальной доставке фармацевтической композиции пациенту, меньше, чем около 20%, меньше, чем около 15%, меньше, чем около 10% или меньше, чем около 5%, фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max меньше, чем 30 минут, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 25 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 20 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 15 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, кривая зависимости концентрации опиоидного антагониста в плазме пациента от времени имеет T_max около 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления, указанный симптом передозировка опиоидами выбран из: угнетение дыхания, угнетение центральной нервной системы и угнетение сердечно-сосудистой системы.

В некоторых вариантах осуществления, указанным симптомом передозировки опиоидами является угнетение дыхания, вызванное опиоидами.

В некоторых вариантах осуществления, указанное угнетение дыхания вызвано незаконным употреблением опиоидами или случайным неправильным употреблением опиоидами во время опиоидной терапии..

В некоторых вариантах осуществления, указанное угнетение дыхания вызывается опиоидами, выбранными из: природных и синтетических наркотических средств, пропоксифена, метадона, налбуфина, пентазоцина и буторфанола.

В некоторых вариантах осуществления, указанное угнетение дыхания вызывается опиоидом, выбранным из кодеина, морфина, метадона, фентанила, оксикодона HCl, гидрокодона битартрата, гидроморфона, оксиморфона, меперидина, пропоксифена, опия, героина, трамадола, тапентадола.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение от, по меньшей мере, около 1 часа до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления, у пациента отсутствует угнетение дыхания в течение от, по меньшей мере, около 3 часов до, по меньшей мере, около 8 часов после лечения, включающего доставку терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста.

Также предусмотрены варианты осуществления, причем любой вышеописанный вариант осуществления может сочетаться с любым одним или несколькими из этих вариантов осуществления при условии, что сочетание не является взаимоисключающим.

Также предусмотрены устройства, фармацевтические композиции, наборы и способы лечения, описанные в настоящем документе, для использования в лечении симптома передозировки опиоидами, выбранного из: угнетения дыхания, послеоперационного опиоидного угнетения дыхания, измененного уровня сознания, суженных зрачков, угнетения сердечно-сосудистой системы, гипоксемии, острого повреждения легких, аспирационной пневмонии, седативного эффекта и гипотензии. Также предусмотрены устройства, фармацевтические композиции, наборы и способы лечения, описанные в настоящем документе, для использования в устранении угнетения дыхания, вызванного опиоидами. В некоторых вариантах осуществления, угнетение дыхания вызвано незаконным употреблением опиоидами или случайным неправильным употреблением опиоидами во время опиоидной терапии.

Также предусмотрены устройства, фармацевтические композиции, наборы и способы лечения, описанные в настоящем документе, для использования в полном или частичном устранении наркотической депрессии, включая угнетение дыхания, вызванное опиоидами, выбранными из: природных и синтетических наркотических средств, пропоксифена, метадона, налбуфина, пентазоцина и буторфанола. В некоторых вариантах осуществления, наркотическая депрессия, включая угнетение дыхания, вызывается опиоидным агонистом, выбранным из кодеина, морфина, метадона, фентанила, оксикодона HCl, гидрокодона битартрата, гидроморфона, оксиморфона, меперидина, пропоксифена, опия, героина, трамадола и тапентадола.

Также предусмотрены устройства, фармацевтические композиции и наборы и способы лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, включающие назальное введение пациенту, нуждающееся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, пациент не дышит. Также предусмотрены устройства, выполненные с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, содержащей терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем устройство является предварительно заполненным и причем терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 1,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 2,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 3,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 4,5 мг налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет около 5 мг налмефена гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист является единственным фармацевтически активным соединением в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, опиоидный антагонист представляет собой безводный налмефена гидрохлорид. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит раствор налмефена гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления, назальное введение осуществляется с помощью устройства, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, симптом передозировки опиоидами выбран из: угнетения дыхания, послеоперационного опиоидного угнетения дыхания, измененного уровня сознания, суженных зрачков, угнетения сердечно-сосудистой системы, гипоксемии, острого повреждения легких, аспирационной пневмонии, седативного эффекта и гипотензии. В некоторых вариантах осуществления, симптом передозировки опиоидами является угнетение дыхания, вызванное опиоидами. В некоторых вариантах осуществления, угнетение дыхания вызвано незаконным употреблением опиоидами или случайным неправильным употреблением опиоидамиво время опиоидной терапии. В некоторых вариантах осуществления, угнетение дыхания вызывается опиоидами, выбранными из: природных и синтетических наркотических средств, пропоксифена, метадона, налбуфина, пентазоцина и буторфанола. В некоторых вариантах осуществления, угнетение дыхания вызывается опиоидным агонистом, выбранным из кодеина, морфина, метадона, фентанила, оксикодона HCl, гидрокодона битартрата, гидроморфона, оксиморфона, меперидина, пропоксифена, опия, героина, трамадола и тапентадола.

Также предусмотрены устройства, наборы, фармацевтические композиции и способы для устранения психотомиметических и дисфорических эффектов агонистов-антагонистов, таких как пентазоцин, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где терапевтически необходимое количество составляет от около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше.

Также предусмотрены устройства, наборы, фармацевтические композиции и способы для диагностики подозрения на острую передозировку опиоидами, включая назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где терапевтически эффективное количество составляет от около 1 до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше.

Также предусмотрены устройства, наборы, фармацевтические композиции и способы для лечение опиоидной зависимости, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, где терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше.

Также предусмотрены устройства, наборы, фармацевтические композиции и способы для лечения септического шока, включающие назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, выбранного из налмефена и его фармацевтически приемлемых солей, причем терапевтически эффективное количество составляет от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида, как указано выше.

Также предусмотрены устройства, наборы, фармацевтические композиции и способы для лечения передозировки опиоидами или ее симптомов, устранения психотомиметических и дисфорических эффектов антагонистов-агонистов, таких как пентазоцин, диагностики подозрения на острую передозировку опиоидами, лечения опиоидной зависимости или лечения септического шока, включающая назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста, где терапевтически эффективное количество составляет от примерно 1 мг до примерно 10 мг, как указано выше.

Другие варианты осуществления

Изложенное выше подробное описание предоставлено с целью помочь специалистам в данной области техники в практическом применении настоящего изобретения. Однако объем изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе, не должен ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе, поскольку эти варианты осуществления предназначены для иллюстрации нескольких аспектов изобретения. Предполагается, что любые эквивалентные варианты осуществления находятся в пределах объема настоящего изобретения. Действительно, различные модификации изобретения, в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания, и указанные модификации не выходят за рамки сущности или объема настоящего изобретения. Такие модификации также должны подпадать под объем прилагаемой формулы изобретения.

Также предусмотрены варианты осуществления, причем любой вышеописанный вариант осуществления может сочетаться с любым одним или несколькими из этих вариантов осуществления, при условии, что сочетание не является взаимоисключающим. В настоящем документе также предусмотрены применения в лечении заболеваний или одного или нескольких их симптомов, описанных в настоящем документе, и применения в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний или одного или нескольких их симптомов, описанных в настоящем документе, соответствующие по объему любому варианту осуществления, описанному выше, или любому их сочетанию, которое не является взаимоисключающим. В способах и применениях может использоваться любое из устройств, описанных в настоящем документе, или любое их сочетание, которое не является взаимоисключающим, или любая из фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, или любое их сочетание, которое не является взаимоисключающим.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Следующие примеры представлены только в качестве иллюстрации и для помощи специалисту в использовании изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. В свете настоящего изобретения специалисты в данной области техники должны принять во внимание, что в конкретных описанных вариантах осуществления может быть сделан ряд изменений, и при этом получить такой же или аналогичный результат без отхода от сущности и объема изобретения.

Пример 1. Краткое описание протокола фазы 1 фармакокинетической оценки налмефена, вводимого интраназально клинически здоровым добровольцам

Далее приводится краткое описание одноцентрового исследования, проведенного в Vince & Associates Clinical Research, Overland Park, Kansas. Спонсором настоящего исследования нового препарата (IND) был Национальный институт по проблемам злоупотребления наркотиками (NIDA). Препаратом, использованным в настоящем исследовании, был налмефена гидрохлорид (налмефен). Исследование было организовано таким образом, чтобы в него было включено около 14 здоровых добровольцев и чтобы в отношении, по крайней мере, 10 субъектов былы осуществлены все введения исследуемого лекарственного средства и был осуществлен забор крови для фармакокинетических (ФК) анализов. Если из начальной группы, включающей 14 субъектов, исследование завершили меньше 10 субъектов, то привлекались и зачислялись другие субъекты до тех пор, пока в сумме не набиралось, по меньшей мере, 10 завершивших исследование.

Цели исследования заключались в сравнении фармакокинетики налмефена, вводимого интраназально (IN), с и без усилителя абсорбции, относительно внутримышечной инъекцией (IM), а также в определении безопасности и переносимости IN налмефена, в частности, в отношении раздражения полости носа (эритема, отек и эрозия).

Основной критерий оценки эффективности терапии заключался в сравнении фармакокинетических параметров C_max, T_max, AUC_0-t и AUC_0-беск. налмефена при 3 IN обработках с введением IM налмефена. Обработки соответствовали: 3 мг IN налмефена; 3 мг налмефена плюс 0,25% IN Intravail; 1,5 мг IN налмефена; и 1,5 мг IM налмефена.

Исследование соответствовало клиническому двойному слепому (для IN введения) рандомизированному перекрестному исследованию с 4 типами средств лечения, разбитыми на 4 периода и с 6 последовательностями с участием 14 здоровых добровольцев. Субъектов включали в одну из 6 последовательностей, по меньшей мере, по 2 субъекта в каждую последовательность. Каждый субъект получал по 4 типа средств лечения в течение 4 периодов дозирования: IN доза 3 мг налмефена, IN доза 3 мг налмефен плюс 0,25% Intravail, IN доза 1,5 мг налмефена и IM доза 1,5 мг налмефена. Если исследование завершали менее 10 субъектов, то другие субъекты привлекались и зачислялись до тех пор, пока в сумме не набиралось, по меньшей мере, 10 завершивших исследование. Для завершения всего исследования, субъектов оставали в стационаре в течение 17 дней и выписывали после завершения процедур выписки в конце последнего периода. Субъектов вызывали через 3-5 дней после выписки для осведомления о побочных явлениях (AE) и сопутствующих лекарственных препаратах после выписки.

После получения информированного согласия, пациентов проверяли на соответствие критериям участия в исследовании, включая историю болезни, физическое обследование, клиническую биохимию, маркеры коагуляции, гематологию, серологию при инфекционных заболеваниях, анализ мочи, токсикологический анализ мочи на наркотики и алкоголь, основные показатели состояния организма и ЭКГ. На следующий день после поступления в клинику, пациентам вводили лекарственное средство, предназначенное для интраназального введения, в произвольном порядке с интервалом 4 дня между дозами; IM дозу налмефена вводили в течение четвертого (последнего) периода лечения.

Кровь забирали для ФК анализа налмефена до введения дозы и через 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 45 мин и 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 60 и 72 ч после введения исследуемого лекарственного средства. В дни введения исследуемого лекарственного средства осуществляли ЭКГ в 12 отведениях примерно за 1 час до введения дозы и примерно через 1 и 8 ч после введения. Основные показатели состояния организма измеряли до введения дозы и примерно через 0,5, 1, 2 и 8 ч после введения дозы. В дни дозирования, порядок проведения анализа был следующим: ЭКГ, показатели жизнедеятельности, затем забор ФК крови в установленный срок в те же самые номинальные показатели времени. Заданное время забора крови для ФК анализа считалось наиболее критическим, и если забор составлял более ±1 минуты от запланированного времени для первых 60 минут заборов или более ±5 минут для запланированного времени после этого, это рассматривалось как отклонение от протокола. В течение 15-минутного периода до номинального времени забора крови, собирали данные ЭКГ и основные показатели состояния организма. При отборе, поступлении, выписке и последующем врачебном наблюдении за пациентами, проверяли ЭКГ и основные показатели состояния организма один раз в день. Основные показатели состояния организма также проверяли примерно через 24, 48 и 72 часа после введения исследуемого препарата. После последнего забора крови для ФК анализа перед выпиской из клиники, повторяли клинические лабораторные измерения. Побочные явления лекарственного средства оценивали по спонтанным сообщениям пациентов путем исследования слизистой оболочки носа, по измерениям основных показателей состояния организма, ЭКГ и клинических лабораторных параметров.

Критерии включения и исключения в этом исследовании, а также протокол оценки безопасности подробно описаны в примерах ниже.

Лекарственные средства для исследования и дизайн были следующими: налмефен стандарта cGMP (надлежащая производственная практика) получали от компании Rusan Pharma Ltd. Препарат для исследования доставляли в аптеку к месту проведения клинического исследования. Подробное описание составления композиции исследуемого препарата было предоставлено фармацевту. Четыре композиции были следующими: а) 30 мг налмефена HCl/мл воды для инъекций (WFI); b) 30 мг налмефена HCl/мл воды для инъекции (WFI) плюс 0,25% Intravail; c) 15 мг налмефена HCl/мл воды для инъекции (WFI); d) 1,0 мг налмефена/мл физиологического раствора для инъекций.

Пациенту, находящемуся в лежачем положении, вводили 3 IN композиции путем однократного распыления 0,1 мл спрея в одну ноздрю с использованием многодозового назального распылительного устройства от Aptar. Пациенту давали указание не дышать через нос при введении IN дозы. В руку, противоположную той, из которой получали образцы крови, вводили 1,5 мл IM композиции.

Для оценки фармакокинетики (ФК) кровь собирали в пробирки, содержащие гепарин натрия, до введения дозы и через 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 45 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 16, 24, 30, 36, 48 и 72 ч после введения исследуемых препаратов. До проведения анализа плазму хранили при -60°С. Концентрации налмефена в плазме определяли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

План анализа был следующим: вычисляли C_max, AUC_0-t, AUC_0-беск. и T_max налмефена. Относительную биодоступность при интраназальном введении налмефена определяли путем сравнения AUC_0-беск. с корректировкой дозы после IN введения с AUC_0-беск. для IM композиции.

В рамках дисперсионного анализа (ANOVA) сравнивали ln-трансформированные ФК параметры (нормализованные по дозе C_max и AUC), используя модель смешанных эффектов, где последовательность, период и лечение были независимыми факторами. Для сравнения трех IN композиций с IM композицией строили 90% доверительный интервал для отношения геометрических среднеквадратичных средних значений C_max и AUC. Эти 90% доверительные интервалы были получены путем возведения в степень 90% доверительных интервалов для разности среднеквадратичных средних значений по шкале натуральных логарифмов (ln).

Побочные явления (AE) условно обозначались с использованием самой последней версии предпочтительных терминов Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) и группировались по определениям класса системы органов (SOC). Степень тяжести, частота и взаимосвязь побочного явления с исследуемыми лекарственными средствами предоставлялись посредством предпочтительного термина путем SOC-распределения по группам. Отдельные сводные данные предоставлялись для 4 периодов исследования: после введения каждой дозы исследуемого лекарственного средства до момента приема следующей дозы исследуемого лекарственного средства или выписки из клиники. Были предоставлены перечни побочных явлений для каждого пациента, включая дату начала, дату окончания, тяжесть, взаимосвязь, результат и продолжительность. Основные показатели состояния организма, ЭКГ и клинические лабораторные показатели были представлены в виде сводной статистики.

Пример 2: План клинического исследования

Исследование соответствовало клиническому двойному слепому (для IN введения) рандомизированному перекрестному исследованию с 4 типами средств лечения, разбитыми на 4 периода и 6 последовательностями с участием 14 здоровых добровольцев. Если исследование завершали менее 10 субъектов, то привлекались и зачислялись другие субъекты до тех пор, пока в сумме не набиралось, по меньшей мере, 10 завершивших исследование. Субъектов включали в одну из 6 последовательностей, по меньшей мере, по 2 субъекта в каждую последовательность. Каждый субъект получал по 4 типа средств лечения в течение 4 периодов дозирования: Средство лечения A: 3 мг налмефена в IN дозе (однократное распыление 0,1 мл WFI в концентрации 30 мг/мл в одну ноздрю) Средство лечения B: 3 мг налмефена в IN дозе с 0,25% Intravail (однократное распыление 0,1 мл WFI 30 мг/мл плюс 0,25% Intravail в одну ноздрю) Средство лечения C: 1,5 мг налмефена в IN дозе (однократное распыление 0,1 мл раствора WFI 15 мг/мл в одну ноздрю) Средство лечения D: 1,5 мг налмефена внутримышечно (1,5 мл физиологического раствора для инъекций 1,0 мг/мл). Это лечение осуществлялось в период 4.

Пациентов оставляли в стационаре в течение 17 дней для завершения полного исследования и выписывали после завершения процедуры выписки в период 4. Пациентов вызывали через 3-5 дней после выписки для осведомления о побочных явлениях (AE) и сопутствующих лекарственных препаратах после выписки.

После получения информированного согласия, субъектов проверяли на соответствие критериям участия в исследовании, включая историю болезни, физическое обследование, рост, вес, индекс массы тела, клиническую химию, маркеры коагуляции, гематологию, серологию при инфекционных заболеваниях, анализ мочи, токсикологический анализ мочи, основные показатели состояния организма и ЭКГ. На следующий день после поступления в клинику, пациентам вводили исследуемые препараты в случайном порядке (только для IN введения, периоды 1-3) с 4-дневным периодом вымывания между дозами до тех пор, пока не были введены все 4 типа средств лечения. Отбирали кровь для ФК-анализа до введения дозы и через 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 45 мин и 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 60 и 72 ч после введения исследуемых лекарственных средств. IM композицию вводили в период 4.

В дни введения исследуемого лекарственного средства осуществляли ЭКГ в 12 отведениях примерно за 1 час до введения дозы и через 1 и 8 часов после введения дозы. Основные показатели состояния организма измеряли до введения дозы и примерно через 0,5, 1, 2 и 8 часов после введения дозы. В дни дозирования, порядок проведения анализа был следующим: ЭКГ, основные показатели состояния организма, затем забор крови для ФК анализа. Заданное время забора крови для ФК-анализа считалось наиболее критическим, и если забор составлял более ±1 минуты от запланированного времени для первых 60 минут заборов или более ±5 минут для запланированного времени после этого, это рассматривалось как отклонение от протокола. В течение 15-минутного периода до номинального времени забора крови собирали данные ЭКГ и основные показатели состояния организма. При отборе, поступлении, выписке и проведении дальнейших исследований, проверяли ЭКГ и основные показатели состояния организма. Основные показатели состояния организма также проверяли один раз в день после дозирования. Клинические лабораторные измерения повторяли после последнего забора крови для ФК анализа перед выпиской из клиники. Побочные явления оценивали по спонтанным сообщениям субъектов путем исследования слизистой оболочки носа, по измерениям основных показателей состояния организма, ЭКГ и клинических лабораторных параметров.

Пример 3: Отбор субъектов и их отсев

Субъектами были здоровые добровольцы, которые проживали в месте проведения клинического исследования в течение 17 дней и соответствовали следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения:

Субъектов включали в исследование, если они соответствовали следующим критериям включения:

Мужчины и женщины от 18 до 55 лет включительно; предоставлено письменное информированное согласие;

Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м² включительно;

Достаточный венозный доступ;

Отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний, определяемых историей болезни, физикальным обследованием, клиническим лабораторным обследованием, основными показателями состояния организма и ЭКГ с 12 отведениями;

Субъекты мужского пола соглашались использовать приемлемый метод контрацепции с партнерами-женщинами, а также не сдавать сперму на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом соглашались использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего исследования и в течение 30 дней после последнего введения исследуемого препарата. Пероральные контрацептивы были запрещены;

Соглашались не употреблять алкоголь, напитки, содержащие ксантин > 500 мг/день (например, Coca Cola®, кофе, чай и т.д.), или грейпфрут/грейпфрутовый сок, или заниматься интенсивными физическими упражнениями за 72 часа до поступления в клинику вплоть до последнего забора крови в исследовании.

Критерии исключения:

Субъектов исключали, если они соответствовали какому-либо из следующих критериев:

Любые интраназальные состояния, включая патологическую анатомию носа, назальные симптомы (т.е. заложенность и/или насморк, полипы в носу и т.д.) или распыление продукта в носовую полость перед введением лекарственного препарата или неудачный тест на чувство обоняния;

Вводили исследуемый препарат в течение 30 дней до дня -1; Принимали по рецепту или без рецепта лекарственные средства, пищевые добавки, растительные препараты, витамины или использование опиоидных анальгетиков для облегчения боли в течение 14 дней со дня -1;

Положительный анализ мочи на присутствие алкоголя, опиоидами, кокаина, амфетамина, метамфетамина, бензодиазепинов, тетрагидроканнабинола, барбитуратов или метадона при отборе или приеме субъектов;

Предыдущая или текущая зависимость от опиоидами, алкоголя или других наркотических средств (исключая никотин и кофеин), на основании истории болезни;

Субъект употреблял в день в среднем более 20 сигарет за месяц до отбора, или был неспособен воздерживаться от курения (или употребления какого-либо никотинсодержащего вещества) в течение, по меньшей мере, одного часа до и 2 часов после IN введения;

Систолическое артериальное давление (АД) ниже 90 мм рт.ст. или выше 140 мм рт.ст.;

диастолическое АД ниже 55 мм рт.ст. или выше 90 мм рт.ст.;

частота дыхания менее 8 вдохов в минуту (вд/мин) или более 20 вд/мин;

На стандартной ЭКГ с 12 отведениями интервал QT с корректировкой Фридериция > 440 мсек для мужчин и > 450 мсек для женщин;

Значительное острое или хроническое медицинское заболевание по мнению исследователя;

Вероятная необходимость сопутствующего лечения лекарствами во время исследования;

Донорская или полученная кровь или проведенный аферез плазмы или тромбоцитов в течение 60 дней до дня -1;

Женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть в течение периода исследования или в течение 30 дней после последнего введения препарата;

Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCVAb) или антитело к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb) при отборе;

Текущая или недавняя (в течение 7 дней до отбора) инфекция верхних дыхательных путей;

Отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин) > в 1,5 раза выше предела нормы.

Пример 4: Исследуемые лекарственные средства

Источник и описание исследуемого лекарственного средства: Систематическому названию Налмефена соответствует 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол. NIDA поставляла налмефен HCl стандарта cGMP (производства Rusan Pharma, Ltd.) в аптеку к месту проведения клинического исследования. Аптека приготовила растворы налмефена HCl для IN введения в концентрации 30 мг/мл с и без 0,25% Intravail и при 15 мг/мл с использованием воды для инъекций. Аптека также приготовила раствор HCl налмефена для внутримышечного введения (IM) в концентрации 1,0 мг/мл, используя стерильный физиологический раствор для инъекций, ФСША. Раствор для IM введения испытывали на стерильность, пирогенность и проводили другие тесты контроля качества перед выпуском готового продукта для введения.

В аптеке закупили многодозовые назальные распылительные устройства от Aptar, которые доставляют 0,1 мл интраназально.

Для определения концентраций, аликвоту каждого дозирующего раствора отправляли в Научно-исследовательский институт по изучению проблем энергетики и защиты атмосферы в Триангл Парк, налмефена.

Подробное описание получения исследуемых лекарственных средств было предоставлено фармацевтом в отдельном документе.

Введение исследуемого лекарственного средства: Пациентам вводили дозы с интервалом не менее 5 минут между субъектами.

Пациентам вводили каждую из трех IN композиций путем введения в одну ноздрю в период с 08:00 до 10:00 часов; объем каждой композиции составлял 0,1 мл. Все 3 композиции вводили с использованием дозирующего устройства, когда пациент находился в положении откинувшись назад. Пациенты оставались в наклонном положении в течение около 1 часа после введения дозы. Пациентам давали указание задерживать дыхание во время введения назального спрея в нос.

Каждое дозирующее устройство взвешивали до и после дозирования для определения массы дозы, которую вводили каждому пациенту.

Для внутримышечной инъекции в руку, противоположную той, которую использовали для взятия крови, вводили 1,5 мл 1,0 мг/мл раствора налмефена. Субъекты получали IM композицию в период с 08:00 до 10:00 ч.

Учет исследуемого лекарственного средства: Исследователи вели журнал приема всех исследуемых лекарственных средств пациентами на протяжении всего исследования. Кроме того, исследуемые лекарственные средства подвергались инвентаризации и проверке на соответствие карточкам назначения. На ингаляторах отмечали идентификационный номер пациента и дату, и их оставляли в исследовательском центре до тех пор, пока специалист по проведению клинического исследования не завершил проверку отчетности, а спонсор не уведомил исследовательский центр о том, каким образом были расположены устройства.

Используемые/Неиспользуемые партии лекарственных средств: В конце исследования проводили инвентаризацию неиспользованных исследуемых лекарственных средств. Если исследуемое лекарственное средство было утеряно или повреждено, его размещение документировали. Неиспользованные исследуемые лекарственные средства сохраняли на месте проведения клинического исследования в ожидании инструкций Национального институт по проблемам злоупотребления наркотическими средствами NIDA для утилизации в конце исследования.

Пример 5: Процедуры проведения исследования

Скрининговая оценка пациентов: Скрининг пациентов на предмет пригодности к участию в исследовании имел место изначально до поступления в клинику и завершался в момент поступления пациента в клинику. Оценки, выполненные во время скрининга, включали сбор демографической информации, истории болезни, ЭКГ с 12 отведениями, физическое обследование, рост, вес, ИМТ, исследование носового прохода, обоняние и измерение основных показателей состояния организма (частота сердечных сокращений, артериальное давление, частота дыхания, температура). Пациентов опрашивали об алкоголе и употреблении кофеинсодержащих напитков или продуктов питания (например, кофе, чая, шоколада, колы и напитков, таких как Red Bull®) и курении сигарет для того, чтобы гарантировать соответствие установленным требованиям. Собирали мочу с целью проведения ее медицинского анализа и токсикологического обследования. Осуществляли сбор крови для проведения общего анализа крови, химического анализа, определения маркеров коагуляции, серологического теста на беременность (женщинам) и серологической диагностики вирусных инфекций (HIVAb, HBsAg и HCVAb). Пациентов опрашивали о рецептурных и безрецептурных лекарственных средствах, пищевых добавках, растительных продуктах и витаминах или о недавнем применении опиоидных анальгетиков для облегчения боли в течение 30 дней до начала проведения скрининга. Эта информация обновлялась в течение всего процесса скрининга вплоть до момента поступления пациента в клинику.

Был составлен контрольный перечень соответствия установленным требованиям для участия в исследовании, который анализировали по завершении скрининговых оценок пациента. Если пациент соответствовал установленным требованиям, он/она включался в график прохождения процедур госпитализации в клинику и конечной оценки соответствия установленным требованиям.

До 18 пациентов (14 подлежащих включению в исследование и 4 запасных) проходили процедуры госпитализации в клинике и оценивались на предмет окончательного соответствия установленным требованиям в первый день исследования. Четырнадцать удовлетворяющих требованиям пациентов, включая, по меньшей мере, 6 женщин, располагались в случайной порядке.

Процедуры скрининга для госпитализации проходили в день исследования -1. Следующие оценки выполняли для определения соответствия установленным требованиям: обновленная информация о применении лекарственных средств с момента последнего посещения; обновление истории болезни (новые заболевания или состояния с момента последнего посещения); физикальное обследование и осмотр носового прохода; тест на чувство обоняния; ЭКГ в 12 отведениях; основные показатели состояния организма [кровяное давление в положении сидя (5 минут), частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура] (может повторяться дважды); химические анализы, коагуляция, гематология, серологический тест на беременность и анализ мочи; токсикологический анализ мочи на наркотики и алкоголь (оба должны быть отрицательными, чтобы соответствовать критериям); и обзор контрольного списка соответствия установленным требованиям для участия в исследовании.

Рандомизация/распределение случайным образом пациентов: Если субъект все еще соответствовал требованиям для участия в исследовании, его/ее рандомизировали в порядке введения трех IN доз - (i) 3 мг IN налмефена (однократное распыление 0,1 мл композиции с концентрацией 30 мг/мл в одную ноздрю); (ii) 3 мг IN налмефена плюс 0,25% Intravail (однократное распыление 0,1 мл с концентрацией 30 мг/мл плюс 0,25% композиция Intravail в одну ноздрю); (iii) 1,5 мг налмефена (однократное распыление 0,1 мл композиции с концентрацией 15 мг/мл в одну ноздрю).

После установления пригодности к участию и завершающих процедур приема, пациентов рандомизировали в порядке следования приема IN доз (периоды с 1 по 3). Пациентов распределяли в каждую из 6 возможных последовательностей, чтобы в каждой группе было гарантированно, по меньшей мере, 2 пациента. Периоды с 1 по 3 были частью исследования, соответствующей двойному слепому исследованию. График рандомизации был предоставлен Technical Resources International, Inc. (Bethesda, MD).

Всем пациентам вводили 1,5 мг налмефена IM (1,5 мл 1,0 мг/мл раствора) в период 4. Фармацевту был предоставлен график рандомизации для приготовления индивидуальных доз.

Введение исследуемого лекарственного средства, сбор ФК-образца и мониторинг безопасности: Исследуемое лекарственное средство вводили интраназально в дни 1, 5 и 9, как указано в назначении перекрестной рандомизации; все пациенты получали IM дозу в день 13. Примерно за 1 час до введения дозы делали ЭКГ, измеряли артериальное давление, частоту сердечных сокращений, обоняние (периоды 1-3) и частоту дыхания, и регистрировали время. Приблизительно через 1 и 8 часов после введения дозы, повторно делали ЭКГ и регистрировали время. Перед введением дозы и приблизительно через 0,5 (в положении откинувшись назад), через 1, 2 и 8 ч после каждого введения, измеряли основные показатели состояния организма, включая частоту сердечных сокращений в положении сидя (через 5 минут), артериальное давление и частоту дыхания.

Измерение проводили через 0,5 часа после введения дозы в положении откинувшись назад, так как пациент должен был оставаться в наклонном положении в течение 1 часа после введения. Врач присутствовал во время IN и IM дозирования и в течение, по крайней мере, 5 минут после введения. Носовой ход исследовали до введения дозы, через 5, 30, 1 ч, 4 ч и 24 ч после введения дозы в периоды с 1 по 3. Тест на чувство обоняния проводили при проведении скрининга, день -1 (начальный момент); до введения дозы и через 4 часа после введения дозы в течение периодов с 1 по 3; и до выписки для оценки обонятельной функции. Сотрудник клиники наблюдал за пациентом, по крайней мере, 1 ч после введения дозы.

Осуществляли сбор крови в 4-мл пробирки с гепарином натрия для проведения ФК-анализа перед введением дозы и через 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 45 мин и 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36, 48, 60 и 72 ч после введения исследуемых лекарственных средств. В дни введения дозы, порядок обследования был следующим: ЭКГ, основные показатели состояния организма, затем сбор крови для ФК-анализа. Планируемое время сбора крови для ФК-анализа считалось наиболее критичным. Если время забора составляло больше ±1 мин от запланированного времени для первых 60 минут взятия, или больше ±5 минут для запланированного времени после этого, это рассматривалось как отклонение от протокола. В течение 15-минутного периода до номинального времени забора крови, собирали данные ЭКГ и основные показатели состояния организма.

Для ФК-анализа забирали 352 мл крови в 88 образцах. Еще 48 мл (мужчины) - 63 мл (женщина) крови забирали для клинических лабораторных анализов во время исследования. Общий предполагаемый объем крови, который забирали, составлял 400 мл для мужчин и 415 мл для женщин.

Диетологические и другие ограничения: Пациенты должны были воздерживаться от никотина и продуктов, содержащих кофеин или другие ксантины (например, кофе, чай, шоколад, кола и напитки, такие как Red Bull™), по меньшей мере, за 1 час до и через 2 часа после введения дозы. На протяжении всего исследования в стационарных условиях запрещалось употребление алкоголя. Пациенты должны были воздерживаться от курения (или использования какого-либо никотинсодержащего вещества) в течение, по меньшей мере, 1 часа до и 2 часов после введения дозы. Пациенты воздерживались от приема пищи с полуночи за день до процедур введения дозы и, по меньшей мере, через час после введения исследуемых лекарственных средств. Вода предоставлялась в неограниченном количестве. Стандартизированная диета была предусмотрена для всех приемов пищи в течение стационарной части исследования. Завтрак предоставляли приблизительно через 1 час после введения дозы, обед приблизительно через 4 часа после введения дозы, обед приблизительно через 10 часов после введения дозы и легкие закуска приблизительно через 13 часов после введения дозы.

Досрочная отмена терапии исследуемого лекарственного средства: Пациенты находились под пристальным наблюдением в условиях стационара до и после введения лекарственного средства. Для определения безопасности введения налмефена и целесообразности введения следующей дозы использовали основные показатели состояния организма, параметры ЭКГ и отчеты о побочном явлении. До введения налмефена основные показатели состояния организма должны были находиться в приемлемых пределах.

В течение 4 дней проведения анализов, в которые вводили исследуемые средства, основными показателями состояния организма, которые должны быть соблюдены до введения дозы (при условии, что субъект сидел, по крайней мер, 5 минут до проведения измерений), были: систолическое артериальное давление: 140 мм рт.ст. или меньше и равно или больше 90 мм рт.; Диастолическое артериальное давление: 90 мм рт.ст. или меньше и равно или больше 55 мм рт.ст.; Частота сердечных сокращений: 100 ударов в минуту (уд./мин) или меньше и равна или больше 40 ударов в минуту; Частота дыхания: 20 вдохов в минуту (вд/мин) или меньше и равна или больше 8 вд/мин. Основные показатели состояния организма могут повторяться один раз. Кроме того, при клинически значимых патологических показателях ЭКГ, возникает необходимость досрочной отмены приема исследуемых лекарственных средств в любое время после клинической госпитализации.

Применение сопутствующего лекарственного средства: Пациентам не разрешалось принимать лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, пероральные контрацептивы, растительные препараты, пищевые добавки или витамины в течение периода находжения в стационаре; однако, по мнению исследователя, в медицинском лечение не отказывалось.

Выписка из клиники: В день выписки из клиники, в случае окончания исследования или если пациент уходил преждевременно, проводились следующие обследования: сопутствующие лекарства; побочные явления; химические анализы, маркеры свертывания, гематология, анализ мочи, серологический тест на беременность; физикальное обследование и исследование носового канала; тест на чувство обоняния; токсикологический анализ мочи на наркотики и алкоголь; ЭКГ; основные показатели состояния организма.

Если пациент завершил все 4 периода, основные показатели состояния организма, собранные во время процедур выписки, заменяли на те, которые планировалось выполнить через 72 часа после дозирования, после введения четвертой дозы.

Через 3-5 дней после выписки из клиники пациентам звонили, чтобы узнать, были ли у них какие-либо побочные явления или использовали какие-либо лекарственные средства после выписки. Если какие-либо клинически значимые побочные явления продолжались на момент телефонного звонка, за ними наблюдали до их устранения или стабилизации.

Добровольное досрочное прекращения участия в исследовании: Досрочное прекращение прекращения участия в исследовании отдельного пациента: Критериями прекращения участия в исследовании для отдельного пациента были следующими: систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст., частота дыхания <8 или >24 вд./мин, подтвержденная при повторном измерении; значительная аритмия, определяемая как >6 систол при суправентрикулярной тахикардии или ≥3 систол при желудочковой тахикардии; Интервал QT с корректировкой Фридериция >500 мсек; сообщения о значительной тошноте или боли в животе; сообщения о значительных болях в груди или диспное; судорожные припадки или поведение подобное судорожным припадкам припадки, ажитация или неспособность к контакту; пациент просил покинуть эксперимент или не желал или не мог сотрудничать для выполнения назначенных процедур протокола.

Если критерии прекращения были превышены, пациенты тщательно наблюдались и, по мере необходимости, проходили лечение, чтобы обеспечить возвращение к их нормальному исходному состоянию перед выпиской из клиники или переводом в другое лечебное учреждение. Если более чем у 2 пациентов наблюдалась сходная картина чрезмерных сердечно-сосудистых или поведенческих изменений или картина изменений по сравнению с исходным уровнем после приема лекарственного средства, с трудом поддающаяся объяснению другими факторами, тогда исследование прекращали.

Досрочное прекращение участия субъекта в исследовании при нарушении протокола: Пациентов исключали или выписывали, если их поведение было деструктивным, несовместимым с процедурами исследования или иным образом несовместимым с пребыванием в клинике.

Отказ пациента от участия в исследовании: Любой пациент, который хотел досрочно прекратить участие в исследовании по собственному желанию и по какой-либо причине, имел право сделать это без каких-либо обязательств. Исследователь документировал причину(ы) досрочного прекращения участия пациента в исследовании и указывал, считал ли он/она, что это было связано с исследуемыми препаратами. Любые процедуры/обследования, запланированные для пациента по результатам исследования, проводились как можно скорее после досрочного прекращения участия. Пациент освобождался от последующего наблюдения, если он/она не отвечал на 2 телефонных звонка. Исследователи или другие врачи, в зависимости от обстоятельств, продолжали наблюдение за пациентами, которые досрочно прекратили участие по медицинским причинам.

Риски и дискомфорт: Большую часть данных по безопасности, касающихся применения налмефена, получали от пациентов, использующих опиоидные препараты, у которых налмефен может провоцировать синдром отмены опиоидами. Всех пациентов опрашивали на предмет злоупотребления опиоидными препаратами и зависимости от них и тестировали на предмет употребления опиоидных препаратов (включая метадон) до начала исследования, чтобы минимизировать вероятность появления симптомов отмены во время исследования. Синдром отмены характеризуется тошнотой, ознобом, миалгией, дисфорией, спазмами в животе и болью в суставах. Обычными побочными реакциями налмефена с частотой случаев более 1% являются тошнота, рвота, тахикардия, гипертония, послеоперационная боль, лихорадка, головокружение, головная боль, озноб, гипотензия и вазодилатация. Побочные эффекты налмефена с частотой случаев менее 1% включают брадикардию, аритмию, диарею, сухость во рту, сонливость, депрессию, возбуждение, нервозность, тремор, спутанность сознания, абстинентный синдром, миоклонус, фарингит, зуд и задержку мочеиспускания. Частота побочных явлений была самой высокой у пациентов, которые получали больше, чем рекомендованная 1,5 мг IM доза налмефена.

Пример 6: Методы оценки

Побочные явления: Сообщения о побочных явлениях были получены посредством вербального опроса (например, ʺКак вы себя чувствуете?ʺ), проводимого после госпитализации в клинике. Любые явления, о которых спонтанно сообщает пациент или которые наблюдались исследовательским персоналом, также регистрировались. Побочные явления оценивались по степени тяжести и взаимосвязи с исследуемыми лекарственными средствами в соответствии с критериями, описанными ниже.

Клиническая химия: Клиническая химия включала: общий белок, альбумин, содержание азота мочевины крови, креатинин, щелочную фосфатазу, аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, общий билирубин, натрий, калий, хлорид, CO₂, кальций, глюкозу и общий холестерин. Лаборатория, выполняющая эти анализы, либо непосредственно была подконтрольна CAP (Колледж американских патологов) или CLIA (Клиническая лаборатория совершенствования закона), либо косвенно согласно руководствам CLIA. Лаборатория должна была предоставить копию действующей сертификации.

Маркеры коагуляции: Осуществляли анализ на маркеры коагуляции, включая протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время. Лаборатория, осуществляющая эти анализы, либо напрямую регулировалась CAP или CLIA, либо косвенно согласно руководствам CLIA. Лаборатория должна была предоставить копию действующей сертификации.

Анкетные данные: Собирали данные о возрасте, поле, расе/этнической принадлежности, дате рождения, а также дате и времени подписания информированного согласия пациента.

ЭКГ: ЭКГ с двенадцатью отведениями проводили в соответствии со стандартными процедурами. Испытуемые находились в положении лежа на спине, по крайней мер, 5 минут до проведения ЭКГ. Результаты рассматривались исследователем или врачом-исследователем для интерпретации данных. При необходимости исследователь мог консультироваться с сертифицированным кардиологом. Интервал QT корректировался (QTcF) по формуле Фредерика (Fridericia L.S., Acta Medica Scandinavica. 1920; 53:469-586).

Контрольный список соответствие установленным требованиям для участия в исследовании: Контрольный список соответствия установленным требованиям для участия в исследовании, который включал исключение/критерии исключения, использовался в конце амбулаторного скрининга и проверялся в день госпитализации в клинике для обеспечения соответствия установленным требованиям участия в исследовании.

Гематология: Выполняли общий анализ крови, включая следующие: гемоглобин, гематокрит, эритроциты, общее количество лейкоцитов; и определение лейкоцитарной формулы и автоматический подсчет тромбоцитов. Лаборатория, осуществляющая эти анализы, либо напрямую регулировалась CAP или CLIA, либо косвенно согласно руководствам CLIA. Лаборатория должна была предоставить копию действующей сертификации.

Серология инфекционных заболеваний: Серологию на HIVAb, HBsAg и HCVAb выполняли при скрининге пациентов. Только пациенты с отрицательным тестом на эти вирусы имели право участвовать в исследовании. Результаты тестирования на ВИЧ-инфекцию хранили на месте проведения исследования как конфиденциальную информацию; информация о результатах этого теста ни в коем случае не становится частью базы данных исследования.

Запись о назначения исследуемых лекарственных средств: О введении исследуемого лекарственного средства сообщалось в индивидуальной регистрационной карточке (CRF) записью о назначения исследуемых лекарственных средств, включая дату и время введения исследуемого лекарственного средства. Записывали дозу, способ и время введения. Регистрировали ноздрю, используемую для введения дозы. Если возникали проблемы, их также регистрировали.

История болезни: Для обеспечения пригодности по здоровью, изучали истории болезни всех потенциальных участников исследования, включая вопросы о текущем и прошлом употреблении опиоидами, злоупотреблении и зависимости и недавней истории курения. Женщин распрашивали об их выборе способа контрацепции. Субъектов опрашивали о недавнем употреблении алкогольных и ксантинсодержащих продуктов с целью обеспечения соответствия установленным требованиям.

Уровни налмефена в плазме: Кровь отбирали с помощью прямой венепункции или внутривенного катетера в предплечье руки, который оставляли на месте в течение периода забора крови или дольше, если это возможно. В любой момент времени забирали четыре миллилитра крови в пробирку Vacutainer®, содержащую гепарин натрия. Концентрации в плазме налмефена определяли с использованием чувствительного и специфического подтвержденного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии в биоаналитической лаборатории.

Оценка раздражения полости носа: Раздражение полости носа оценивалось обученным наблюдателем при проведении скрининга на исходном уровне в течение 2 часов до введения IN дозы и после введения дозы через 5, 30 и 60 мин и 4 часа и 24 часа. Если ФК-образец соответствовал оценке раздражения полости носа, оценка носа проводилась в течение 5 минут после получения ФК-образца.

Шкала раздражения полости носа

0 - Нормальная слизистая оболочка, без кровотечений

1 - Воспаленная слизистая оболочка (эритема/отек), без кровотечений

2 - Незначительное кровотечение, которое прекращается в течение1 минуты

3 - Незначительное кровотечение, останавливающееся через 1-5 минут

4 - Значительное кровотечение в течение 4-60 минут, не требует медицинского вмешательства

5 - Язвенные поражения, кровотечение которое требует медицинского вмешательства.

Тест на чувство обоняния: Тест на чувство обоняния для оценки обонятельной функции проводился с использованием ʺSniffin Sticksʺ при проведении скрининга и госпитализации (день-1); до и через 4 часа после введения в течение периодов 1-3; и перед выпиской. ʺSniffin Sticksʺ представляет собой скрининг-тест, использующий 12 различных запахов. Идентификация 10 или более (из 12) определяла показатель нормального обоняния. Для участия в этом исследовании, испытуемые должны правильно определить 10 из 12 запахов при проведении скрининга и госпитализации. Обнаружение субъекта, идентифицирующего менее 10 запахов во время исследования, сообщалось как нежелательное явление (снижение чувства обоняния).

Физикальное обследование: Физикальное обследование полости рта, головы, глаз, ушей, носа, шеи и горла, сердца, легких, живота, печени, конечностей, кожи, неврологического статуса, лимфатических узлов и психиатрического (психического состояния), а также общего внешнего вида выполнялся врачом во время скрининга. Рост и масса записывались при скрининге. ИМТ вычисляли, чтобы определить, имеет ли субъект право на исследование. Во время скрининга и после каждой дозы, носовой канал осматривался врачом на наличие признаков раздражения (эритема, отек и эрозия). Исследование носового канала выполняли после взятия образцов крови, когда временные сроки сбора были аналогичными.

Ранее назначенное и сопутствующее применение лекарственных средств: Лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, травяные продукты, пищевые добавки и витамины, использованные в течение 30 дней до начала проведения скрининга и до дня госпитализации в клинике, регистрировались в качестве ранее назначенных лекарственных средств. Кроме того, любые лекарственные средства, принимаемые субъектом, кроме исследуемых лекарственных средств, рецептурные или безрецептурные лекарственные средства, растительные препараты, пищевые добавки и витамины, начиная со дня госпитализации и до последнего дня исследования, рассматривались в качестве сопутствующих лекарственных средств. Пероральные контрацептивы были запрещены. Сопутствующие препараты не разрешались, за исключением случаев, когда врач прописал лекарственное средство для лечения побочных явлений или другого сопутствующего заболевания. Все лекарственные средства, использованные в периоды ранее назначенного и сопутствующего применения лекарственных средств, регистрировались в индивидуальной регистрационной карте Prior and Concomitant Medications.

Тест на беременность: В местной клинической лаборатории для проверки всех субъектов женского пола проводили FDA одобренный качественный серологический тест на беременность, который определяет человеческий β-хорионический гонадотропин.

Общий анализ мочи: Медицинский анализ мочи на относительную плотность, глюкозу, билирубин, кетоны, кровь, pH, белок, нитрит и лейкоцитарную эстеразу выполняли в местной клинической лаборатории.

Основные показатели состояния организма: Основные регистрируемые показатели состояния организма включают, кровяное давление, частоту сердечных сокращений и частоту дыхания в положении сидя (в течение, по крайней мер, 5 минут) до и после введения дозы, за исключением 30 минут после IN введения, которое регистрировали в положении откинувшись назад. Такие показатели как артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура проверялись в положении сидя (не менее 5 минут) во все остальные моменты времени.

Токсикологический анализ мочи на наркотики и алкоголь: В местной клинической лаборатории проводили токсикологический анализ мочи на наличие алкоголя, опиоидами, кокаина, амфетамина, метамфетамина, бензодиазепинов, барбитуратов, ТГК (тетрагидроканнабинол) и метадона.

Выписка из клиники/Окончательное распределение пациентов: Все ИРК-задокументированные данные распределения пациентов, относящиеся к выписке пациента из клиники: причина выписки (то есть завершение части исследования в условиях стационара или досрочное прекращение исследования) и дата выписки.

Пример 7: Нормативные требования и требования к отчетности

Правила проведения качественных клинических исследований: Это исследование проводилось в соответствии с самой последней версией Руководства Международной конференции по гармонизации E6 (R1): Правила проведения качественных клинических исследований: Сводное руководство. Руководство по эксплуатации было предоставлено всем участкам исследования в качестве средства обеспечения качества исследования.

Форма 1572 с замечаниями FDA: Перед началом этого исследования, ведущий исследователь подписывал Заявление исследователя (форма 1572 с замечаниями FDA). Форма 1572 обновлялась по мере необходимости.

Одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB): Перед началом проведения исследования, главный исследователь получал письменное разрешение IRB на проведение исследования. В случае необходимости внесения изменений в протокол исследования, поправки к протоколу предоставляли в письменном виде в местный IRB местным руководителем клинических испытаний для одобрения IRB перед его имплеминтацией. Кроме того, NIDA и местный IRB одобрили все рекламные материалы, используемые для набора пациентов, и любые образовательные материалы, предоставленные этому пациенту. Отчеты о ходе работ представляются в местный IRB ежегодно или с периодичностью запросов IRB.

Информированное согласие: Всем потенциальным участникам исследования предоставляли действительную копию формы информированного согласия, которую нужно было прочитать и забрать домой. Все аспекты исследования разъяснялись простым языком. Всем участникам исследования предоставлялась копия подписанного информированного согласия.

Учет исследуемого лекарственного средства: После получения, исследователь или уполномоченное лицо отвечало за инвентаризацию исследуемых лекарственных средств. Данные этого инвентаря сохраняли, а применение документировали. Любое неиспользованное или просроченное исследуемое лекарственное средство утилизировали в соответствии с указаниями спонсора исследований.

Внешнее наблюдение:

Медицинский наблюдатель: Для проведения исследования назначался медицинский наблюдатель. Медицинский наблюдатель мог дать рекомендации исследователю и спонсору относительно тяжести любых серьезных побочных явлений (SAE), связи с исследуемым воздействием и определить, следует ли сообщать о серьезных побочных явлениях в FDA через 7 или 15 дней в экспресс-отчете или годовом отчете. Медицинский наблюдатель также отвечал за отслеживание и оценку тенденций в сообщаемых побочных явлениях. Если медицинский наблюдатель и исследователь не соглашались с оценками серьезных побочных явлений, оба мнения доводились до FDA.

Мониторы клинических исследований: Все исследователи позволяли представителям Спонсора периодически отслеживать, во взаимно удобное время в процессе и после исследования, все индивидуальные регистрационные карты (CRF) и соответствующие исходные документы для каждого пациента. Эти мониторинговые визиты предоставили спонсору возможность оценить ход исследования и информировать спонсора о потенциальных проблемах. Наблюдатели заверили, что представленные данные были точными и соответствовали исходной документации; проверили, что исследуемые лекарственные средства были надлежащим образом сохранены и учтены, проверил, что согласие субъектов на участие в исследовании было должным образом получено и задокументировано, подтвердили, что испытуемые, включенные в исследование, соответствовали критериям включения и исключения из исследования, и заверили, что вся необходимая документация, соответствующая Правилам качественной клинической практики, была соответствующим образом подана.

Мониторы проводили стартовый визит до начала исследования. Во время этого визита они заверили, что существует соответствующая документация, связанная с исследованиями, оказали помощь в обучении исследователей и других местных сотрудников методам исследования и правилам качественной клинической практики, подтвердили получение материалов для исследования и обеспечили наличие приемлемых помещений и персонала для проведения исследования.

Регулярные мониторинговые визиты представителей NIDA планировались через определенные промежутки времени. Во время этих визитов наблюдатели подтверждали, что процедуры исследования проводились в соответствии с руководящими принципами протокола, и анализировали побочные и серьезные побочные явления, и учет исследуемого лекарственного средства. В конце исследования они проводили консультации по вопросам хранения записей исследования и утилизации неиспользованных исследуемых лекарственных средств в соответствии с указаниями, предоставленными спонсором.

Сообщения о побочныхе явлениях: В соответствии с требованиями отчетности FDA, все побочные явления, возникающие во время клинического исследования, собирались, документировались и сообщались исследователем или суб-исследователями в соответствии с процедурой, описанной ниже. Возникновение побочных явлений оценивали, начиная с момента, когда пациент получал первую дозу исследуемых лекарственных средств, затем ежедневно в течение стационарной части исследования до выписки из клиники и при окончательном последующем врачебном наблюдении по телефону.

Побочное явление определяется как любая реакция, побочный эффект или побочное явления, которое происходит во время клинического исследования, независимо от того, считается ли явление связанным с исследуемым лекарственным средством или клинически значимым. Для этого исследования, явления, о которых сообщает пациент, а также клинически значимые отклонения, обнаруженные при физикальном обследовании, основные показатели состояния организма, ЭКГ или лабораторные исследования, регистрировали в индивидуальных регистрационных картах в графе побочное явление. Новая болезнь, симптом, признак или клинически значимое клинико-лабораторное отклонение или ухудшение ранее присутствующего состояния или отклонения рассматривалось в качестве побочного явления. Стабильные хронические состояния, такие как артрит, которые присутствовали до начала клинического исследования и не ухудшались, не рассматривались в качестве побочных явлений.

Все побочные явления, зарегистрированные во время стационарной части исследования, независимо от степени тяжести, наблюдались врачами до момента получения удовлетворительного их устранения. Необходимо было сообщать о побочном явлении до даты окончательного наблюдения после выписки из больницы. При последующем врачебном наблюдении, побочное явление регистрировали и наблюдали; за ними наблюдали до их устранения только в том случае, если они были серьезными или если врач-исследователь оценивал их как клинически значимые.

Серьезные побочные явления: Каждое побочное явление или реакция классифицировалась врачом-исследователем как серьезное или несерьезное. Исходя из серьезности побочного явления или реакции, соблюдались соответствующие процедуры отчетности. Кодекс федеральных правил, раздел 21, часть 312.32, и Международной совет по гармонизации (ICH) Руководящие положения для промышленности: Оценка данных по клинической безопасности: Определения и стандарты для экспресс-отчетности, ICH-E2A март 1995 г., имплементированные Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, определяет серьезное побочное явление (SAE) или серьезное побочное лекарственное воздействие, как любое побочное медицинское явление при любой дозе, которая: (i) приводит к смерти; (ii) опасно для жизни; (ПРИМЕЧАНИЕ: Термин ʺопасный для жизниʺ, в определении ʺсерьезноеʺ, относится к явлению, при котором субъект был подвержен риску смерти на момент явления; он не относится к явлению, которое теоретически могло бы привести к смерти, если бы оно было более серьезным.); (iii) требует, в условиях стационара, госпитализации или продление текущей госпитализации; (iv) приводит к постоянной или значительной инвалидности/нетрудоспособности; или (v) является врожденной аномалией/врожденным дефектом.

Кроме того, важные медицинские явления, которые могут не привести к смерти, быть опасными для жизни или требовать госпитализации, рассматривались как серьезная неблагоприятная реакция на лекарственное средство, если основаны на соответствующем медицинском заключении, которая может представлять угрозу для пациента и может потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из результатов, перечисленных в приведенном выше определении.

Неожиданное побочное явление является явлением, которое не описывается в листке-вкладыше существующего продукта относительно характера, серьезности или частоты возникновения.

Сообщение о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях описано ниже. Имелись серьезные последствия, включая, в конечном счете, уголовные и/или гражданские меры ответственности для спонсоров, которые не соблюдали правила FDA, регулирующие отчетность о серьезных побочных явлениях. Исследователь в этом исследовании был обязан оперативно сообщать обо всех серьезных побочных явлениях назначенному медицинскому наблюдателю при NIDA, чтобы NIDA могла соблюдать эти правила.

Если пациент, участвующий в исследовании, вышел из исследования или если исследователь решил досрочно прекратить его участие в исследовании из-за серьезных побочных явлений, пациент должен был иметь соответствующее последующее медицинское наблюдение, включая, при необходимости, госпитализацию. Мониторинг продолжается до тех пор, пока проблема, приведшая к госпитализации, не устраняется или стабилизируется без каких-либо ожидаемых изменений или не было обнаружено, что она явно не связана с исследованием приема лекарственного средства или прогрессирует до смерти пациента.

Пример 8: План анализа

Анализ конечных результатов: Основными конечными результатами исследований были фармакокинетические параметры C_max, T_max, AUC_0-t, и AUC_0-беск. налмефена, вводимые в виде 3 типов IN средств лечения и в виде IM средств лечения: 3 мг IN налмефена, 3 мг налмефена плюс 0,25% IN Intravail, 1,5 мг IN налмефена и 1,5 мг IM налмефена.

Вторичные конечные результаты исследования заключались в определении вторичных фармакокинетических параметров и побочных явлений (AE), основных показателей состояния организма (частота сердечных сокращений, кровяное давление, измеряемое в положении сидя, и частота дыхания), электрокардиограммы (ЭКГ), клинических лабораторных изменений и раздражение полости носа (эритема, отек и эрозия) после введения налмефена.

Группы, принимающие участие в исследовании:

Группа для оценки безопасности: Группа для оценки безопасности включала всех пациентов, которые подвергались, по крайней мере, однократному введению исследуемого лекарственного средства.

Фармакокинетика оцениваемой группы: Оцениваемая группа включала всех пациентов, которые подвергались лечению, по крайней мере, одним исследуемым лекарственным средством с достаточным количеством временных точек выборки для получения значимых фармакокинетических параметров.

Объем выборки: Это пилотное исследование было предназначено для получения фармакокинетических данных IN налмефена в условиях настоящего исследования. Количество пациентов признавалось подходящим для этого типа исследования.

Описательные статистические данные: Было предоставлено краткое изложение анкетных данных (N, возраст, вес, рост, ИМТ, пол, раса и этническая принадлежность). Также анкетные данные определяли для каждого пола (N, возраст, вес, рост, ИМТ, раса и этническая принадлежность).

Анализ ФК-данных: Концентрации в плазме пациента в зависимости от времени были сведены в таблицу и обобщены. Были представлены следующие сводные статистические данные: N, среднее арифметическое, стандартное отклонение среднего арифметического, медиана, минимум и максимум. Кривые зависимости концентрации в плазме от времени (индивидуальное и среднее значение).

Фармакокинетические параметры (C_max, T_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, t_1/2, λz и наблюдаемый клиренс (CL/F) (таблица 1) определяли с использованием некоммерческих методов с помощью программы для определения фармакокинетических параметров (Phoenix WinNonlin, версия 6.3 или выше, Pharsight Corp, Mountain View, CA.) или эквивалентной программы.

Таблица 1. ФК параметры налмефена.

Параметр	Определение
Cmax	Максимальная концентрация в плазме, наблюдаемая при осмотре индивидуальных графиков зависимости концентрации в плазме крови участников исследования в зависимости от времени.
Cmax/Доза	Cmax скорректированная с учетом номинальной введенной дозы.
Tmax	Время максимальной наблюдаемой концентрации, полученное непосредственно из данных наблюдаемой концентрации в зависимости от времени.
AUC0-t	Площадь под кривой концентрация-время, с момента времени 0 (до введения дозы) до момента времени последней количественно измеряемой концентрации, определяемая линейно-логарифмическим методом трапеций.
AUC0-t/Доза	AUC0-t скорректированная с учетом номинальной вводимой дозы.
AUC0-беск.	Площадь под кривой концентрация-время, экстраполированная с момента времени 0 до бесконечности, определяется по формуле AUC0-t+Cпосл./λz, где Cпосл. представляет собой последнюю наблюдаемую измеряемую концентрацию.
AUC0-беск./Dose	AUC0-беск. скорректированная с учетом номинальной вводимой дозы.
AUC%Extrap	Процент AUC0-беск., полученный экстраполяцией, вычисляемый по формуле [(AUC0-беск. - AUC0-t)/AUC0-беск.]*100.
λz	λz представляет собой константу скорости элиминации для терминальной фазы, определяемая путем линейной регрессии логарифмически преобразованной концентрации в зависимости от времени.
t½	Терминальная фаза периода полувыведения для концентрации лекарственного средства в плазме, вычисляемая по формуле: t½=ln(2)/λz.
CL/F	Наблюдаемый общий клиренс организма, вычисляемй по формуле CL/F=Доза/AUC0-беск..
Относительная биодоступность	Отношение AUCinf с индивидуальным подбором дозы после IN введения к AUCinf с индивидуальным подбором дозы после IM введения.

Индивидуальные ФК-параметры вносили в таблицу и кратко формулировали. Для ФК-параметров были представлены следующие сводные данные: N, среднее арифметическое, стандартное отклонение среднего арифметического, среднее геометрическое, стандартное отклонение среднего геометрического, медиана, минимальное и максимальное. T_max было представлено как N, медиана, минимум и максимум.

Статистический анализ ФК-параметров: вычисляли сравнения C_max, AUC_0-t и AUC_0-беск. введения налмефена. Относительную биодоступность налмефена после 3 IN введений определяли путем сравнения AUC_0-беск. с индивидуальным подбором дозы после IN введения с AUC_0-беск. с индивидуальным подбором дозы IM композиции.

В рамках анализа ANOVA сравнивали ln-трансформированные ФК-параметры (C_max и AUC), используя модель смешанных эффектов, где последовательность, период и лечение были независимыми факторами. Для сравнения трех IN композиций с IM композицией строили 90% доверительный интервал для отношения геометрических среднеквадратичных средних значений C_max и AUC. Эти 90% доверительные интервалы получали путем возведения в степень 90% доверительных интервалов для разности среднеквадратичных средних значений по шкале натуральных логарифмов (ln).

Анализ данных безопасности: Были представлены клинически значимые значения систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры и частоты дыхания. Клинически значимые изменения ЭКГ были представлены процедурой дозирования.

Побочные явления: Побочные явления условно обозначались с использованием самой последней версии предпочтительных терминов Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) и группировались по определениям класса системы органов (SOC). Степень тяжести, частота и взаимосвязь побочного явления с исследуемыми лекарственными средствами предоставлялись посредством предпочтительного термина путем SOC-распределения по группам. Отдельные сводные данные предоставлялись для 4 периодов исследования: после введения каждой дозы исследуемого лекарственного средства до момента приема следующей дозы исследуемого лекарственного средства или выписки из клиники. Были предоставлены перечни побочных явлений для каждого пациента, включая дату начала, дату окончания, тяжесть, взаимосвязь, результат и продолжительность.

Клинические лабораторные параметры: Клинически значимые концентрации аналитов предоставлялись процедурой дозирования для каждой группы.

Отсутствующие данные: Отсутствующие данные не подлежали замещению. Количество результатов наблюдений, отраженных в сводных статистических данных, было указано путем представления количества наблюдений.

Пример 9: Управление данными и индивидуальные регистрационные карты

Деятельность по управлению данными и поддержка аналитической статистически координировались через Центр управления данными.

Сбор данных: Данные собирали в исследовательском центре по первичным документам, которые вносили в исследовательском центре в индивидуальные регистрационные карты (CRF). Индивидуальные регистрационные карты предоставлялись Центром управления данными. Индивидуальные регистрационные карты должны были заполняться регулярно в течение исследования. Медицинская карта и исходные документы были источником проверки данных. Заполненные индивидуальные регистрационные карты собирались клиническими наблюдателями после регулярного мониторинга исходных документов в течение всего исследования. Исследователь отвечал за составление точных, полных и актуальных сведений по каждому пациенту. Исследователь также отвечал за ведение любой исходной документации, связанной с исследованием, включая клинические лабораторные данные, записи ЭКГ и т.д.

Заполнение индивидуальной регистрационной формы: Электронные индивидуальные регистрационные карты (eCRF) предоставлялись для каждого пациента. Идентификационные номера пациентов и фактическая дата (и время, если имеется) каждой оценки вводились в электронные индивидуальные регистрационные карты. Итоговые заполненные электронные индивидуальные регистрационные карты для каждого пациента подписывались и датировались исследователем на соответствующей странице индивидуальной регистрационной карточки, чтобы показать, что он/она ознакомились с ней и подтвердили его полноту и точность.

Редактирование данных и контроль: Данные, полученные в Центре управления данными, повторно рассматривались, проверялись и редактировались перед их вводом в основную базу данных исследования. Если были обнаружены данные, которые были неполными или неточными, направлялся запрос на уточнение данных в место проведения клинического исследования для получения ответа. В Исследовательском центре устраняли несоответствия и ошибки в данных перед их возвращением в Центр управления данными. Все исправления и изменения данных повторно рассматривались перед их внесением в основную базу данных исследования. Для ввода данных в базу данных использовалась процедура с одиночным потоком данных со 100% проверкой качества всех данных, введенных в базу данных.

Исследователь соглашался на проведение регулярных проверок данных, назначаемых наблюдателями спонсора, чтобы убедиться, что данные, представленные в соответствующих формах, соответствуют исходным документам в исследовательских центрах. Они также подтверждали, что исследуемые препараты были должным образом сохранены и учтены, информированное согласие пациента на участие в исследовании было получено и задокументировано в заметках о ходе лечения пациента, все необходимые документы в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики были в архиве, и исследовательские центры проводили исследование согласно протоколу исследования. Любые несоответствия устранялись и делались любые изменения в формах данных с использованием установленных процедур Центра управления данными.

Обработка данных: База данных включала электронные регистрационные карты, в которые вносили каждую группу данных из каждой индивидуальной регистрационной карточки. Данные проверяли как вручную, так и электронным образом. База данных подвергалась 100% аудиту обеспечения качества перед блокировкой и выпуском для статистического анализа.

Вся информация о побочном явление вводилась в основную базу данных исследования из графы побочное явление индивидуальной регистрационной карточки. Побочные явления условно обозначались с использованием как предпочтительного термина, так и обозначения класса системы органов, с использованием самой последней версии MedDRA на момент закрытия базы данных.

Документация исследования и хранение данных: Документация исследования включала все электронные индивидуальные регистрационные карты, формы исправления данных, рабочие книги, исходные документы, журнал мониторинговых визитов и графики визитов, спонсорскую и исследовательскую корреспонденцию и нормативные документы (например, подписанный протокол и поправки, корреспонденцию IRB и утвержденная форма согласия и подписанная форма информированного согласия, форма заявления исследователя, а также записи о приеме и распределении поставок в клинику).

Исходные документы включали все оригинальные записи наблюдений или записи о клинической деятельности, а также все отчеты и записи, необходимые для оценки и реконструкции клинического исследования. Соответственно, исходные документы включали, но ими не ограничивались, лабораторные отчеты, записи ЭКГ, рентгеновские снимки, отчеты рентгенологов, дневники пациентов, отчеты о биопсии, снимки ультразвукового исследования, отметки о ходе лечения пациента, больничные карты или аптечные формуляры пациентов и любые другие подобные отчеты или записи любой процедуры, выполненной в соответствии с протоколом.

По возможности, исходную запись наблюдения сохраняли в качестве исходного документа; однако, фотокопия была приемлемой, в случае, если это было четкое, разборчивое и точное дублирование исходного документа.

Положения и директивы государственного органа требовали, чтобы исследователь сохранял всю документацию исследования, касающуюся проведения клинического исследования. Эти документы должны храниться минимум 2 года после завершения терапии IND или два года после одобрения NDA.

Конфиденциальность:

Конфиденциальность данных: Внимание обращалось на положения, принятые Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в соответствии с Законом о свободном доступе к информации, предусматривающем, в частности, что конфиденциальная информация, предоставляемая клиническим исследователям и IRB, должна сохраняться FDA конфиденциальной только в случае сохранения конфиденциальности клиническим исследователем и IRB.

Подписывая этот протокол, исследователь подтверждал NIDA, что информация, предоставленная исследователю NIDA, будет конфиденциальной, и такая информация будет раскрыта IRB, комитету экспертов; филиалу; и сотрудникам только при условии надлежащего понимания конфиденциальности таким советом или комитетом, филиалом и сотрудниками.

Конфиденциальность записей пациента: Для сохранения конфиденциальности пациента, все лабораторные образцы, электронные индивидуальные регистрационные карты, отчеты и другие записи идентифицировались только по закодированному номеру участника исследования и буквенному обозначению. Исследования и клинические записи хранились в закрытом кабинете. Только исследовательский персонал, мониторирующий подрядчик NIDA и официальные лица программы NIDA имели доступ к записям. Информация о пациенте не разглашалась без письменного разрешения, за исключением случаев, когда это необходимо для мониторинга со стороны FDA, мониторирующего подрядчика NIDA или персонала NIDA.

Пример 10: Оценка и сообщение о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях

Общая процедура: Побочные явления регистрировались после введения первой дозы исследуемого средства. Побочные явления регистрировали в индивидуальной регистрационной карточке в графе побочные явления. Сообщалось о побочных явлениях, следуя приведенным ниже указаниям. Сообщалось о связи явления с исследуемым лекарственным средством, вводимым в соответствии с указаниями, приведенными ниже.

Тяжесть явлений: Легкая форма: симптом осознается, но легко переносится; Умеренная форма: дискомфорт, достаточный для нарушения привычной повседневной деятельности; Тяжелая форма: инвалидизирующее поражение с неспособностью работать или заниматься привычной повседневной деятельностью.

Связь с побочными явлениями: Врач-исследователь нес ответственность за установление, по его/ее мнению, связи AE/SAE с исследуемым лекарственным средством. Степень уверенности, по которой AE/SAE связывали с исследуемым лекарственным средством, или альтернативные причины (например, естественное развитие основного заболевания, сопутствующая терапия и т.д.), определялась тем, насколько хорошо явление понималось с точки зрения одного или нескольких из следующего:

Воздействие: существуют ли доказательства того, что субъект подвергался воздействию исследуемого препарата?

Время введения исследуемого препарата: была ли временная последовательность возникновения AE/SAE относительно момента введения исследуемого препарата обоснованной?

Соответствие профилю безопасности исследуемого лекарственного средства: известная фармакология и токсикология исследуемого лекарственного средства у животных и человека; реакция аналогичного характера, ранее описанная с исследуемым лекарственным средством.

Альтернативные объяснения побочного явления, такие как сопутствующие лекарственные средства, сопутствующие заболевания, немедикаментозная терапия, диагностические тесты, процедуры или другие искажающие результаты анализы.

Ответ на досрочное прекращение участия в исследовании лекарственного средства: термины и определения, которые будут использоваться при оценке связи исследуемого лекарственного средства с AE/SAE, были:

Неизвестны: эта категория должна была использоваться, только если причину AE/SAE не можно было определить;

Определенно не связаны: субъект не получал исследуемый препарат, временная последовательность возникновения AE/SAE относительно введения исследуемого препарата не была обоснованной, или была другая очевидная причина возникновения AE/SAE.

Маловероятно связаны: были доказательства воздействия исследуемого лекарственного средства или была другая более вероятная причина возникновения AE/SAE.

Возможно связаны: были доказательства воздействия исследуемого лекарственного средства, временная последовательность возникновения AE/SAE относительно введения исследуемого лекарственного средства была обосноваотсутствуетой, однако AE/SAE могло быть вызвано другой равновероятной причиной.

Вероятно, связаны: были доказательства воздействия исследуемого лекарственного средства, временная последовательность возникновения AE/SAE относительно введения исследуемого лекарственного средства была обоснованной, и AE/SAE более вероятно объяснялось исследуемым лекарственным средством, чем любой другой причиной.

Определенно связаны: были доказательства воздействия исследуемого препарата, временная последовательность возникновения AE/SAE относительно введения исследуемого препарата была обоснованной, AE/SAE более вероятно объяснялось исследуемым препаратом, чем какой-либо другой причиной, и AE/SAE продемонстрировало характер поведения, согласующийся с предыдущими знаниями об исследуемом лекарственном средстве или классе исследуемого лекарственного средства.

Конкретные инструкции - наблюдаемое в условиях лаборатории побочное явление/побочное явление, наблюдаемое на ЭКГ: Наблюдаемое в условиях лаборатории побочное явление/побочное явление, наблюдаемое на ЭКГ - это любое клинически значимое ухудшение исследуемого параметра, которое происходит во время исследования, независимо от того, рассматривается ли оно как связанное с исследуемым препаратом или нет. Для каждого такого изменения предоставлялась информация, запрашиваемая о дате проведения исследования, серьезности, вероятности связи с исследуемым лекарственным средством, изменении дозировки исследуемого лекарственного средства вследствие побочного явления, и необходимом лечении.

Все лабораторные побочные явления определялись как повышенный или пониженный результат измерений (например, ʺповышенная глюкозаʺ, ʺпониженное содержание калияʺ) или как термин, который подразумевает отклонение от нормы (например, гиперкалиемия, азотемия, гипокалиемия или брадикардия). Любое ненормальное лабораторное значение, которое рассматривалось как не клинически значимое, регистрировали как таковое в клинический лабораторный отчете индивидуальной регистрационной карточке в графе вместе с комментарием, обосновывающим это определение.

Сообщение о серьезном побочном явлении и неожиданном побочном явлении: требования к отчетности в течение 24 часов: О любом серьезном побочном явлении, включая смерть по любой причине, которое произошло с любым пациентом с момента госпитализации до момента выписки, связанном ли с исследуемым препаратом или нет, сообщалось в течение 24 часов медицинскому наблюдателю NIDA и руководителю проекта NIDA по электронной почте.

Последующее врачебное наблюдение за всеми побочными явлениями/серьезными побочными явлениями: все побочные медицинские явления отслеживались до тех пор, пока они не были устранены или пока не были исчерпаны все попытки определить способ устранения этих AE/SAE. Это потребовало продления периода госпитализации или изменения статуса с ʺамбулаторныйʺ на ʺстационарныйʺ. Все виды лечения, результаты и информация о том, направлялся ли пациент к своему медработнику, оказывающему первичную медицинскую помощь, для дополнительного наблюдения, регистрировались в исходном документе. Сообщалось обо всех серьезных и неожиданных АЕ, имевших место до окончательной оценки безопасности. Все последующие AE в течение 18-20 дней регистрировались и за их устранением следили только в том случае, если они были серьезными или если врач-исследователь оценил их как клинически значимые.

Исследователь должен был предоставить медицинскому наблюдателю и спонсору IND (исследования нового лекарственного средства) всю соответствующую последующую информацию о медицинском наблюдении, необходимую для обеспечения полного понимания явления, и мнение относительно связи явления с исследуемым препаратом.

Отчетность для FDA: Спонсор IND должен был сообщать в FDA о серьезных побочных явлениях: через 7 дней, если серьезное побочное явление (SAE) было неожиданным (или, если ожидается, необычно серьезным или редко встречающимся), опасным для жизни или смертельным и, по крайней мере, возможно, связанным с исследуемым лекарственным средством, с последующим врачебным наблюдением в письменном отчете в течение 8 дней; через 15 дней, если SAE было неожиданным (или, если ожидается, необычно серьезным или редко встречающимся), но непосредственно не угрожающим жизни пациента; и в годовом отчете во всех остальных случаях.

Пример 11: Свод ФК параметров

В таблице 2 ниже представлены средние (%CV) концентрации налмефена в плазме после однократного интраназального и внутримышечного введения налмефена здоровым субъектам. Коэффициент изменчивости, выраженный в процентах (%CV), указан в скобках.

Таблица 2

Средние (%CV) концентрации налмефена в плазме после однократного внутриназального и внутримышечного введения налмефена здоровым субъектам
Час	3 мг IN	3 мг+0,25% Intravail IN	1,5 мг IN	1,5 мг IM
Среднее	Стандартное отклонение	Среднее	Стандартное отклонение	Среднее	Стандартное отклонение	Среднее	Стандартное отклонение
0,0	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
0,04	0,0	(NC)	0,167	(183)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
0,08	0,0	(NC)	0,931	(128)	0,0	(NC)	0,457	(120)
0,17	0,124	(171)	3,69	(94,7)	0,0175	(374)	1,01	(57,6)
0,25	0,392	(125)	4,38	(74,0)	0,159	(96,2)	1,43	(70,8)
0,33	0,814	(109)	3,53	(60,5)	0,285	(74,7)	1,33	(47,5)
0,50	1,01	(67,0)	3,20	(52,1)	0,468	(53,2)	1,19	(31,7)
0,75	1,40	(56,7)	2,86	(45,4)	0,691	(59,6)	1,14	(25,2)
1,0	1,68	(55,5)	2,54	(44,1)	0,757	(55,4)	1,08	(28,0)
2,0	1,98	(47,2)	1,99	(46,6)	0,872	(51,3)	1,03	(37,3)
3,0	1,53	(47,4)	1,57	(49,4)	0,712	(51,4)	0,878	(35,4)
4,0	1,22	(47,0)	1,32	(51,5)	0,578	(50,0)	0,798	(31,5)
6,0	0,895	(45,8)	0,910	(45,9)	0,400	(51,2)	0,688	(27,0)
8,0	0,675	(44,1)	0,664	(52,9)	0,285	(71,8)	0,603	(31,7)
12,0	0,461	(48,7)	0,429	(62,7)	0,141	(126)	0,470	(44,5)
16,0	0,302	(67,8)	0,279	(86,2)	0,0799	(170)	0,298	(74,2)
24,0	0,125	(126)	0,118	(149)	0,0189	(374)	0,128	(134)
30,0	0,0559	(201)	0,0532	(201)	0,0	(NC)	0,0740	(164)
36,0	0,0151	(374)	0,0149	(374)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
48,0	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
60,0	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
72,0	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)	0,0	(NC)
N=10-14 нижний предел количественного определения (LLOQ)=0,2 нг/мл

Как показано на фиг. 1A и 1B, а также в таблице 3 ниже, Intravail® (додецилмальтозид) снижает T_max IN налмефена с тем, чтобы сделать IN введение еще более быстрым, чем IM инъекция. Без Intravail®, T_max, соответствующее 2 ч, сделает IN налмефен непригодным в качестве лекарственного средства первой помощи (неотложной терапии) при передозировке, но все же пригодным в качестве средств второй линии или средства для последующего лечения из-за его длительного периода полувыведения (T_1/2). Нормализованная по дозе C_max резко увеличивается с Intravail®, даже по сравнению с IM введением (как указано в строке 2). Как следует из данных, Intravail® является усилителем истинной абсорбции; он ускоряет и усиливает абсорбцию, но не изменяет биодоступность IN налмефена (относительно IM); и при этом не изменяет период полувыведения.

Следует отметить, что, хотя Intravail® не изменял AUC для IN налмефена, результаты с налтрексоном были различными. С налтрексоном AUC значительно увеличилась (данные не представлены). Это важное различие не может быть теоретически определено на основании структуры опиоидных антагонистов или функции этих фрагментов в качестве опиоидных антагонистов.

Таблица 3

Средние показатели фармакокинетики налмефена после однократного интраназального и внутримышечного введения налмефена здоровым субъектам
Параметр (единицы)	3 мг INa	3 мг плюс 0,25% Intravaila	1,5 мг INa	1,5 мг IMb
Среднее	(%CV)	Среднее	(%CV)	Среднее	(%CV)	Среднее	(%CV)
Cmax (нг/мл)	2,19	(42,8)	4,94	(57,2)	0,969	(45,9)	1,67	(50,6)
Cmax/D (нг/мл/мг)	0,731	(42,8)	1,65	(57,2)	0,646	(45,9)	1,12	(50,6)
Tmax (ч)c	2,00	(0,33, 3,00)	0,25	(0,17, 1,00)	2,00	(1,00, 3,00)	0,33	(0,25, 8,00)
AUC0-t (нг·ч/мл)	15,0	(54,2)	17,3	(58,6)	5,50	(69,3)	11,6	(38,4)
AUC0-беск, (нг*ч/мл)	17,9	(50,5)	19,8	(54,3)	8,38	(58,8)	14,8	(35,6)
AUC0-беск, /D(нг*ч/мл/мг)	5,97	(50,5)	6,62	(54,3)	5,59	(58,8)	9,86	(35,6)
AUCэкстрап. (%)	17,9	(30,7)	14,6	(41,7)	30,6	(29,8)	22,6	(45,3)
Лямбда z (ч-1)	0,101	(35,9)	0,117	(41,5)	0,131	(46,3)	0,094	(35,5)
Период полувыведения (ч)	7,84	(38,2)	6,78	(35,6)	6,74	(54,7)	8,45	(42,7)
CL/F (L/ч)	225	(66,3)	209	(63,7)	233	(47,9)	115	(36,8)

a: N=14

b: N=13

c: медиана (минимум, максимум)

Композиции интраназального налтрексона

В следующих таблицах приведены примеры композиций налмефена для интраназального введения для описанного в настоящем документе лечения. В таблице 4 приведены простые композиции водного раствора, например, которые использовались в эксперименте выше, для введения с шагом повышения дозы около 100 мкл.

Таблица 4

Пример	Налмефен HCl, доза (мг)	Усилитель абсорбции	Мкл на дозу	Конц., мг/мл
1	1	n/a	100	10
2	1	Intravail 0,25%	100	10
3	2	n/a	100	20
4	2	Intravail 0,25%	100	20
5	3	n/a	100	30
6	3	Intravail 0,25%	100	30
7	4	n/a	100	40
8	4	Intravail 0,25%	100	40
9	5	n/a	100	50
10	5	Intravail 0,25%	100	50
11	6	n/a	100	60
12	6	Intravail 0,25%	100	60
13	7	n/a	100	70
14	7	Intravail 0,25%	100	70
15	8	n/a	100	80
16	8	Intravail 0,25%	100	80

В таблице 5 приведены композиции для интраназального введения в 100 мкл водного раствора, включающего вспомогательные вещества, такие как изотоническое средство, стабилизатор и/или соединение, которое действует как консервант или поверхностно-активное вещество. EDTA обозначает динатрия эдетат, а BZK обозначает хлорид бензалкония.

Таблица 5

Пример	Налмефен HCl	Усилитель абсорбции	Изотоническое средство	Стабилизатор	Консервант/поверхностно-активное вещество
17	3 мг	n/a	NaCl 0,74%	n/a	n/a
18	3 мг	n/a	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	n/a
19	3 мг	n/a	NaCl 0,74%	n/a	BZK 0,01%
20	3 мг	n/a	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	BZK 0,01%
21	3 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	n/a	n/a
21	3 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	n/a
22	3 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	n/a	BZK 0,01%
23	3 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	BZK 0,01%
24	3 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	n/a	n/a
25	3 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	n/a
26	3 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	n/a	BZK 0,01%
27	3 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	BZK 0,01%
28	3 мг	Хлорид бензалкония, 0,01%	NaCl 0,74%	n/a	n/a
29	3 мг	Хлорид бензалкония, 0,01%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	n/a
30	3 мг	Хлорид бензалкония, 0,01%	NaCl 0,74%	n/a	BZK 0,01%
31	3 мг	Хлорид бензалкония, 0,01%	NaCl 0,74%	EDTA 0,2%	BZK 0,01%

Также предусмотрены примеры 1-31А, которые дополнительно содержат количество соляной кислоты, достаточное для достижения значения рН 3,5-5,5. Кислота должна быть фармацевтически приемлемой, например, соляная кислота.

Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные детали некоторых вариантов его осуществления в приведенных выше примерах, следует понимать, что модификации и изменения охватываются сущностью и объемом изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для интраназального введения для лечения передозировки опиоидами или при подозрении на передозировку опиоидов, содержащая в водном растворе объемом от около 100 мкл до около 250 мкл:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,2 мг до около 2,0 мг изотонического средства и

от около 0,05% масса/объем до около 2,5% масса/объем усилителя абсорбции, представляющего собой додецилмальтозид или тетрадецилмальтозид.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит хлорид бензалкония.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая:

от около 0,005% масса/объем до около 0,05% масса/объем хлорида бензалкония.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от около 0,05% масса/объем до около 2,5% масса/объем додецилмальтозида.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от около 0,1% масса/объем до около 0,5% масса/объем додецилмальтозида.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая:

от около 0,1 мг до около 0,5 мг стабилизатора.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН от 3,5 до 5,5, где кислота необязательно может представлять собой соляную кислоту или основание необязательно может представлять собой гидроксид натрия.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что изотоническое средство представляет собой NaCl.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что стабилизатор представляет собой динатрия эдетат.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 в водном растворе объемом около 100 мкл, включающем:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,8% масса/объем NaCl;

около 0,25 мг додецилмальтозида и

около 0,2 мг динатрия эдетата.

12. Фармацевтическая композиция по п.1 в водном растворе объемом около 100 мкл, включающем:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,8% масса/объем NaCl;

от около 0,01% масса/объем до около 1% масса/объем хлорида бензалкония;

около 0,25 мг додецилмальтозида;

около 0,2 мг динатрия эдетата.

13. Одноразовое предварительно заполненное устройство, предназначенное для назальной доставки фармацевтической композиции пациенту путем приведения в действие указанного устройства, применительно к одной ноздре пациента, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор объемом от около 100 мкл до около 250 мкл, содержащий:

от около 1 мг до около 10 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,1 мг до около 5,0 мг изотонического средства и

от около 0,05% масса/объем до около 2,5% масса/объем усилителя абсорбции, представляющего собой додецилмальтозид или тетрадецилмальтозид.

14. Устройство по п.13, где водный раствор содержит около 3 мг налмефена гидрохлорида или его гидрата.

15. Устройство по п.13 или 14, где водный раствор дополнительно содержит хлорид бензалкония.

16. Устройство по п.15, где водный раствор содержит:

от около 0,005% масса/объем до около 0,05% масса/объем хлорида бензалкония.

17. Устройство по п.13, где водный раствор содержит от около 0,05% масса/объем до около 2,5% масса/объем додецилмальтозида.

18. Устройство по п.13, где водный раствор содержит от около 0,1% масса/объем до около 0,5% масса/объем додецилмальтозида.

19. Устройство по п.13, отличающееся тем, что изотоническое средство представляет собой NaCl.

20. Устройство по п.13, где водный раствор дополнительно содержит:

стабилизатор; и

количество кислоты или основания, достаточное для достижения значения рН около 3,5-5,5.

21. Устройство по п.13, отличающееся тем, что водный раствор объемом около 100 мкл содержит:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,8% масса/объем NaCl;

около 0,25 мг додецилмальтозида и

около 0,2 мг динатрия эдетата.

22. Устройство по п.13, отличающееся тем, что водный раствор объемом около 100 мкл содержит:

около 3 мг налмефена гидрохлорида;

около 0,8% масса/объем NaCl;

от около 0,01% масса/объем до около 1% хлорида бензалкония;

около 0,25 мг додецилмальтозида и

около 0,2 мг динатрия эдетата.

23. Устройство по п.13, отличающееся тем, что указанное устройство приводится в действие одной рукой.

24. Устройство по п.13, отличающееся тем, что объем указанного водного раствора не больше чем около 140 мкл.

25. Устройство по п.13, отличающееся тем, что около 100 мкл указанного водного раствора доставляется указанному пациенту за одно приведение в действие устройства.

26. Одноразовое предварительно заполненное устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, путем приведения в действие указанного устройства, применительно к ноздре указанного пациента, где указанное устройство содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.1-12.

27. Предварительно заполненное двухдозовое устройство, выполненное с возможностью назальной доставки фармацевтической композиции пациенту, путем приведения в действие указанного устройства, применительно к, по крайней мере, одной ноздре указанного пациента, где указанное устройство содержит первый объем фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, который находится в первом резервуаре устройства, и второй объем фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, который находится во втором резервуаре устройства.

28. Способ лечения передозировки опиоидами или ее симптома у пациента, где способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции из устройства по любому из пп. 13-25, посредством которого осуществляется лечение передозировки опиоидами или ее симптома у пациента.

29. Способ индуцирования полного или частичного устранения наркотической депрессии или угнетения дыхания, вызванного опиоидами, у пациента, где способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции из устройства по любому из пп.13-27, посредством которого индуцируется полное или частичное устранение наркотической депрессии или угнетения дыхания, вызванного опиоидами, у пациента.

30. Способ лечения передозировки опиоидами или ее симптома в течение 15 минут после ее появления у пациента, где способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции из устройства по любому из пп.13-27, посредством которого осуществляется лечение передозировки опиоидами или ее симптома у пациента.

31. Способ лечения передозировки опиоидами или ее симптома в течение, по меньшей мере, 3 часов у пациента, где способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп. 1-12 или фармацевтической композиции из устройства по любому из пп.13-27, посредством которого осуществляется лечение передозировки опиоидами или ее симптома у пациента.

32. Способ лечения передозировки опиоидами или ее симптома в течение 15 минут после ее появления и в течение, по крайней мере, 3 часов у пациента, где способ включает назальное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции из устройства по любому из пп.13-25, посредством которого осуществляется лечение передозировки опиоидами или ее симптома у пациента.

33. Способ по п.28, отличающийся тем, что у пациента проявляется один или несколько симптомов, выбранных из: угнетения дыхания, угнетения центральной нервной системы, угнетения сердечно-сосудистой системы, измененного уровня сознания, суженных зрачков, гипоксемии, острого повреждения легких, аспирационной пневмонии, седативного эффекта, гипотензии, невосприимчивости к раздражителю, потери сознания, остановки дыхания; аритмичного пульса или его остановки, сдавливающих или булькающих звуков, синих или фиолетовых ногтей или губ, слабого или вялого мышечного тонуса, сокращенных зрачков и рвоты.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что у пациента проявляется угнетение дыхания.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанное угнетение дыхания вызвано незаконным употреблением опиоидами или случайным неправильным употреблением опиоидами во время опиоидной терапии.

36. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный пациент находится в положении лежа, положении лежа на спине или в положении, при котором пациент лежит на боку с расположенной вперед ногой или коленом и, по крайней мере, одной рукой, поддерживает голову.