Композиции стимуляторов, предотвращающие злоупотребление ими
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения апоморфина для блокировании гиперактивности, индуцированной метилфенидатом у субъекта. При этом применение включает не пероральное введение апоморфина и метилфенидата. Изобретение обеспечивает блокирование апоморфином гиперактивности, индуцированной метилфенидатом у субъекта. 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 8 пр.
Перекрестная ссылка на родственные Заявки
Эта заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США № 62/160627, поданной 13 мая 2015 г., полное содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новые комбинации с фиксированной дозой, включающие стимулятор или опиоид, а также дополнительное активное вещество, действующее как агент, предотвращающий злоупотребление ими.
Уровень техники
Лекарственные средства, содержащие стимуляторы или опиоиды, часто используют для непредписанных назначений, и это приводит к очень серьезной проблеме.
Стимуляторы (также известные как психостимуляторы или аналептики) представляют собой психоактивные лекарственные средства, которые широко используются для создания временных улучшений умственных или физических функций у пациентов, и они доступны по рецепту.
Этот класс лекарственных средств включает активные вещества, такие как метилфенидат (риталин, концерта, метадат или метилин), амфетамин, метамфетамин, дексметилфенидат, метилфенидатные производные амфетамина, модафинил (провигил) и т.д., или их смеси. Положительные эффекты этих стимуляторов включают, например, повышенную бодрость, быстроту, производительность и мотивацию. Риталин, которым злоупотребляют в Соединенных Штатах, обычно получают из незаконных источников. В некоторых случаях лица, злоупотребляющие этим препаратом, приобретают лекарства от сверстников, друзей или через членов семьи. Как правило, лица, имеющие законные рецепты, продают или отдают свои запасы. Риталин также воруют у людей, имеющих законные рецепты, или в школьных амбулаториях.
Злоупотребление риталином обычно связано с молодыми людьми, такими как, например, подростки школьного возраста, несовершеннолетние лица или взрослая молодежь. Рост использования этого лекарственного средства для лечения ADHD (ADHD - синдром дефицита внимания и гиперактивности, заболевание, которое преобладает среди молодых людей) приводит к соответствующему увеличению злоупотреблений.
В качестве иллюстрации следует отметить, что в обзоре University of Michigan's Monitoring the Future Survey было указано, что за прошлый год в Соединенных Штатах 4% старшеклассников по крайней мере один раз употребляли это средство без предписания. Кроме того, анкетирование студентов государственного гуманитарного колледжа показало, что свыше 50% участников исследования знали, что другие студенты использовали риталин для развлечений, 16% использовали сами, и почти 13% сообщали о своем собственном использовании его путем вдыхания (инсуффляции). Риталин, хотя и менее часто, также используется взрослыми людьми. В целом, данные свидетельствуют, что использование не по назначению и злоупотребление лекарственными средствами против ADHD представляют собой проблемы для здравоохранения в отношении использования стимулирующих лекарственных средств, поскольку по результатам различных исследование считается, что с этой проблемой связано приблизительно от 5% до 10% старшеклассников и от 5% до 35% студентов колледжей. Федеральное управление по борьбе с наркотиками Министерства юстиции США обладает сведениями о злоупотреблении риталином среди различных слоев населения, начиная от специалистов в области здравоохранения и до уличных наркоманов.
Метилфенидат обладает высоким потенциалом для злоупотребления из-за его фармакологического сходства с кокаином и амфетаминами. Метилфенидат, подобно другим стимуляторам, увеличивает уровни допамина в мозге, но в терапевтических дозах это увеличение является замедленным, и, таким образом, эйфория обычно не достигается, за исключением редких случаев. Сила действия метилфенидата при злоупотреблении им увеличивается, когда его измельчают и инсуффлируют (вдыхают порошок), или когда его инъецируют, создавая эффекты, почти как у кокаина. Кокаин-подобные эффекты также могут иметь место при очень больших дозах метилфенидата, принимаемого перорально. Однако доза, которая приводит к эйфорическим эффектам, изменяется между отдельными индивидуумами. В действительности, метилфенидат в отношении действия на переносчики допамина является более сильным средством, чем кокаин. Метилфенидат не следует рассматривать как слабый стимулятор, как считалось ранее.
В 2004 году, по данным Американского центра по лечению отравлений, зарегистрировано 8000 случаев отравлений от приема внутрь метилфенидата. Наиболее распространенными причинами преднамеренного приема метилфенидата являются злоупотребление лекарственными средствами и попытки суицида. Передозировка приводит к возбуждению, галлюцинациям, психозу, летаргии, припадкам, тахикардии, аритмии, гипертензии и гипертермии. В качестве лечения при возбуждении, дистонии или конвульсиях могут использоваться бензодиазепины.
Основным источником метилфенидата, используемого для злоупотребления, является использование незаконных рецептов, а не незаконный синтез. Лица, которые используют его для сохранения бодрого состояния, принимают его перорально, в то время как интраназальное и внутривенное введение являются предпочтительными средствами достижения эйфории. Взрослые люди преимущественно вводят его внутривенно (IV), и такое применение может вызывать эмфизему легких.
Студенты колледжей злоупотребляют отпускаемыми по рецептам стимуляторами в большей степени, чем молодые взрослые люди, не обучающиеся в колледжах. Студенты колледжей используют метилфенидат либо в качестве помогающего учебе средства, либо в качестве средства, позволяющего бодрствовать в течение длительного времени. Увеличение потребления алкоголя из-за неправильного использования стимуляторов приводит к дополнительным отрицательным эффектам для здоровья. Фармакологический эффект действия метилфенидата на центральную нервную систему почти идентичен фармакологическому эффекту действия кокаина. Исследования показали, что эти два лекарственных вещества практически неразличимы в случае внутривенного введения, как при кокаиновой наркомании.
Известно, что пациенты, которым был назначен риталин (RITALIN®), продают свои таблетки другим лицам, которые желают принимать это средство рекреационно. В США этот препарат занимает одно из первых мест в десятке наиболее похищаемых лекарственных средств, и он известен как "детский кокаин", "витамин R" и "R-шарик". Лица, принимающие это средство рекреационно, могут раздробить таблетки и либо употребить порошок путем вдыхания (инсуффляцией), или растворить порошок, отфильтровать в шприц через вату для удаления неактивных ингредиентов и других частиц, и ввести это лекарственное средство внутривенно. Оба этих способа повышают биологическую доступность и вызывают значительно более быстрое начало действия препарата, чем при его пероральном введении (в течение приблизительно 5-10 минут при инсуффляции, и в течение всего 10-15 секунд при внутривенной инъекции); однако в случае введения препарата, изготовленного для перорального применения, иным путем, чем пероральный, общая продолжительность действия имеет тенденцию к уменьшению
Метилфенидат иногда используется студентами для улучшения умственных способностей, повышения концентрацию и для помощи в учебе. Профессор John Harris, эксперт в области биоэтики, заявлял, что запрет на прием этого лекарства здоровыми людьми может быть неэтичен. Кроме того, он также утверждает, что такой запрет будет "нерациональным", и он не позволит увеличивать возможности людей, если запретить использование лекарственных средств для улучшения когнитивных способностей. Однако профессор Anjan Chatterjee предостерегает, что существует значительная возможность злоупотреблений, и это может вызвать серьезные неблагоприятные воздействия на сердце, из чего следует, что это лекарственное средство должны принимать только люди, страдающие определенным заболеванием. В журнале British Medical Journal он представил сведения, что подтверждать разрешение на использование риталина еще преждевременно, так как действие этого лекарственного средства на здоровых людей не было достаточно изучено. Профессор Barbara Sahakian представила аргументы, что использование риталина может дать студентам несправедливые преимущества на экзаменах, и в этой связи университеты могут предложить студентам сдавать образцы мочи для тестирования на наличие этого лекарственного средства.
Метамфетамин увеличивает бодрость, концентрацию, энергию, а в высоких дозах может вызывать эйфорию, усиливать чувство собственной значимости и увеличивать либидо. Метамфетамин обладает высоким потенциалом для злоупотребления и привыкания, приводя в действие системы психологического вознаграждения путем инициирования каскада выделения допамина в мозге. Амфетамфетамин одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами правительства США (FDA) для лечения ADHD и экзогенного ожирения. Этот препарат выпускается в США под товарным знаком DESOXYN® (дезоксин).
Привыкание к метамфетамину представляет собой одну из наиболее трудных для лечения форм привыкания.
В дополнение к разрешенным медицинским применениям этих стимуляторов, наблюдается большое количество случаев их незаконного использования, так же как и злоупотребление опиоидами. Однако, в отличие от случая приема опиоидов, для стимуляторов нет прямых антагонистов, и поиск конкурентных фармакологических агентов против привыкания к ним является сложным и рискованным занятием из-за ожидаемых побочных эффектов.
Стимуляторы используются как для "улучшения работоспособности", так и для рекреационных целей (то есть для получения "кайфа"). В первом случае они подавляют аппетит (для облегчения потери веса), увеличивают чувство бодрости и увеличивают сосредоточенность и внимание.
Некоторые лица, злоупотребляющие этим препаратом, измельчают таблетки, а затем инсуффлируют порошок или вдыхают его. Другие растворяют таблетки в воде и инъецируют эту смесь. При этом способе применения могут возникать связанные с ним осложнения, поскольку нерастворимые неактивные ингредиенты, присутствующие в таблетках, могут блокировать маленькие кровеносные сосуды. Привыкание к стимуляторам и побочные эффекты от них представляют собой, безусловно, дополнительные проблемы.
Выбор используемых стимуляторов меняется от страны к стране, но эта проблема является везде достаточно серьезной.
"Опиоиды" представляют собой любое вещество, которое связывается с опиоидными рецепторами, в то время как "опиаты" являются подгруппой этих веществ, которые получены из опия. До недавнего времени не проводили различий между опиоидами и опиатами, поскольку все опиоиды получали из опия; однако, теперь существует множество полностью синтетических лекарственных средств, которые связываются с этими рецепторами. Примеры полностью синтетических опиоидов включают фентанил и меперидин (DEMEROL®). Примерами опиоидов, полученных из опия, которые все еще используются в современной медицине, являются морфин, гидрокодон (в препарате VICODIN®), оксикодон (в препаратах OXYCONTIN® и PERCOCET®) и гидроморфон (DILAUDID®).
В контексте настоящего изобретения термин "опиоиды" означает любое вещество, которое связывается с опиоидными рецепторами, включая опиаты, поскольку активные вещества в композициях, которые подробно описаны здесь, могут быть как природного, так и синтетического происхождения.
Положительный эффект новых композиций этого изобретения распространяется на все опиоидные лекарственные средства. Примерами таких опиоидов являются морфин, этилморфин, гидроморфон, дигидроморфин, кодеин, гидрокодон, оксикодон, буторфанол, бупренорфин, леворфанол, меперидин, алфентанил, ремифентанил, суфентанил, эторфин, тапентадол и их смеси.
Опиоидами злоупотребляют в основном так же, как это описано выше для стимуляторов. Злоупотребление опиатами является преобладающим в США, и оно является трудным для лечения. Современные опиаты являются препаратами, вызывающими сильное привыкание, хотя они и используются для различных целей: от снятия стрессов до лечения боли. В некоторых случаях аптечки в современных медицинских кабинетах представляют значительную опасность, также как и распространители наркотиков.
Предпринимались попытки борьбы с отрицательными аспектами злоупотребления опиоидами. Так, например, опиатное лекарственное средство под названием эмбеда (EMBEDA®; производитель - Alpharma), представленное на рынке в США, в дополнение к опиатному лекарственному средству, такому как морфин, содержит также налтрексон. Налтрексон представляет собой опиатный антагонист, и его роль заключается в том, что он противодействует эффекту действия опиата у лиц, злоупотребляющих опиатами. Однако, несмотря на то, что налтрексон противодействует эффекту действия опиатов, он не препятствует повторному злоупотреблению, поскольку он не вызывает чувство неудовольствия у потребителя.
Поэтому существует неудовлетворенная потребность в стимулирующих или опиоидных лекарственных средствах, приготовленных таким образом, чтобы предотвратить злоупотребление этими средствами.
Настоящее изобретение направлено на предоставление композиций, которые предотвращают злоупотребление стимулирующими или опиоидными лекарственными средствами, и которые противодействуют злоупотреблению в будущем, обеспечивая это безопасным и эффективным способом.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 показаны результаты, полученные в тесте открытого поля у мышей, которым вводили препараты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
На Фигуре 2 показаны уровни активности у собак, которым вводили препараты в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
На Фигуре 3 показан фармакокинетический профиль апоморфина в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
На Фигуре 4 показан фармакокинетический профиль метилфенидата в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предотвращающей злоупотребление пероральной композиции, содержащий стимулятор или опиоид и предотвращающее злоупотребление активное вещество, где активное вещество, предотвращающее злоупотребление, представлено в таком виде, что оно становится биодоступным только в том случае, когда композицию измельчают, размалывают или растворяют.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное вещество, предотвращающее злоупотребление, представляет собой агонист допаминового рецептора, которое активирует допаминовый рецептор, вызывая тошноту и/или рвоту, и уменьшает ощущение удовольствия, вызываемого допамином, посредством активации механизма положительной обратной связи, приводя к снижению уровня внеклеточного допамина.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное вещество, предотвращающее злоупотребление, вызывает рвоту и/или блокирует гиперактивность.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где более 10% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным в течение первых 24 часов после введения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где более 2% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным до того, как композиция будет элиминирована из пациента.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где более 1% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным до того, как композиция будет элиминирована из пациента.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где менее 10% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным в течение первых 24 часов после введения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где менее 2% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным до того, как композиция будет элиминирована из пациента.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, где менее 1% активного вещества, предотвращающего злоупотребление, является биодоступным до того, как композиция будет элиминирована из пациента.
В одном варианте осуществления изобретения, стимулятор выбирают из группы, состоящей из метамфетамина, метилфенидата, дексиметилфенидата, метилфенидатного производного амфетамина, модафинила и их комбинаций.
В одном варианте осуществления изобретения опиоид выбирают из группы, состоящей из морфина, этилморфина, гидроморфона, дигидроморфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона, буторфанола, бупренорфина, леворфанола, меперидина, алфентанила, ремифентанила, суфентанила, эторфина, тапентадола и их комбинаций.
В одном варианте осуществления изобретения рвотное средство выбирают из группы, состоящей из апоморфина, ипекака, агонистов допаминовых рецепторов и их комбинаций.
В одном варианте осуществления изобретения активное вещество, предотвращающее злоупотребление, представляет собой апоморфин, и фиксированная доза апоморфина в пероральных композициях составляет от 0,5 до 200 мг апоморфина.
В одном варианте осуществления изобретения композиция обладает устойчивостью к алкоголь-индуцированному демпингу дозы стимулятора.
В одном варианте осуществления изобретения стимулирующее средство или опиоид высвобождается в организме путем немедленного высвобождения или контролируемого высвобождения через слой полимера, контролирующего скорость высвобождения.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит ядро, включающее активное вещество, которое укрыт или инкапсулирован в ядре, и нанесенный поверх ядра слой, содержащий стимулятор, на который необязательно может быть нанесено покрытие.
В одном варианте осуществления изобретения композиция изготовлена в форме таблетки.
В одном варианте осуществления изобретения, композиция изготовлена в форме капсулы.
В одном варианте осуществления изобретения композиция слоя стимулятора представлена в форме с контролируемым высвобождением, и предотвращающая злоупотребление композиция является необязательно устойчивой к демпингу дозы под действием алкоголя.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит:
a. активное вещество, предотвращающее злоупотребление, такое как апоморфин, нанесенное на сахарные сферы;
b. укрывающий слой, покрывающий слой апоморфина, выполненный таким образом, чтобы полностью исключить высвобождение в течение по меньшей мере 36 часов,
где укрывающий слой выполнен таким образом, чтобы противостоять возможности растворения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) за счет комбинации регулирующих скорость полимеров и гидрофильных или гидрофобных пластификаторов;
c. слой, содержащий стимулятор или опиат, нанесенный поверх укрывающего слоя;
d. полимерный слой с контролируемым высвобождением, устойчивый к алкоголю, покрывающий слой стимулятора, и, необязательно, инертный слой вспомогательного покрытия,
где полимерный слой с контролируемым высвобождением, устойчивый к алкоголю, выполнен как слой, отделяющий слой лекарственного средства от укрывающего слоя.
В одном варианте осуществления изобретения укрывающий слой содержит один изолирующий слой.
В одном варианте осуществления изобретения укрывающий слой содержит два изолирующих слоя.
В одном варианте осуществления изобретения композиция изготовлена в виде таблетки.
В одном варианте осуществления изобретения композиция изготовлена в виде капсулы.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит:
a. активное вещество, предотвращающее злоупотребление, нанесенное на сахарные сферы, и затем покрытое защитным слоем;
b. стимулятор или опиат, нанесенный на сахарные сферы, и затем покрытый полимерным покрытием для замедленного высвобождения (SR-покрытие) или для прологированного высвобождения (ER-покрытие);
c. где оба компонента (а) и (в) смешаны вместе в соотношении a:b от 20:1 до 1:20, и композиция представлена в виде таблетки.
В одном варианте осуществления изобретения композиция изготовлена в форме таблетки.
В одном варианте осуществления изобретения композиция изготовлена в форме капсулы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающего композицию согласно некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения и инструкции по применению.
Подробное описание изобретения
Для ясности раскрытия, но не для ограничения, подробное описание изобретения разделено на следующие подразделы, в которых описаны или проиллюстрированы некоторые признаки, варианты осуществления или применения настоящего изобретения.
В описании изобретения и в формуле изобретения используемые термины имеют обычные значения, если контекст явным образом не указывает иное. Выражения "в одном варианте осуществления изобретения" и "в некоторых вариантах осуществления изобретения", которые здесь используются, не обязательно могут относиться к одному варианту осуществления изобретения, хотя это является возможным. Кроме того, выражения "в другом варианте осуществления изобретения" и "в некоторых других вариантах осуществления изобретения" могут относиться к одному варианту осуществления изобретения, хотя это является возможным. Таким образом, различные варианты осуществления изобретения, которые описаны ниже, могут быть легко объединены, не выходя за рамки объема притязаний и сущности изобретения.
Кроме того, как используется в данном описании, термин "или" является инклюзивным оператором "или", и он эквивалентен термину "и/или", если контекст явным образом не указывает иное. Термин "на основе" не является исключительным, и он допускает присутствие дополнительных неуказанных факторов, если контекст явным образом не указывает иное. В дополнение к этому, указания, выраженные единственным числом, охватывают также указания во множественном числе. Указание "в" включает в себя указание "в" и "при".
Настоящее изобретение относится к новым предотвращающим злоупотребление пероральным композициям, содержащим фиксированные дозы комбинаций стимулятора или опиоида и дополнительного активного вещества, используемого в качестве средства для предотвращения злоупотребления, изготовленных таким образом, чтобы активное вещество, предотвращающее злоупотребление, высвобождалось только тогда, когда пероральную композицию измельчают, размалывают или растворяют.
Лица, злоупотребляющие стимулирующими или опиоидными лекарственными средствами, обычно нарушают предписанное применение стимуляторов или опиоидов, измельчая или размалывая таблетки, опускаемые по рецепту, и экстрагируя активное вещество водой, используя экстракт для употребления внутрь (например, например, путем питья), для инсуффляции или инъекции.
Неожиданно было обнаружено, что можно воспрепятствовать незаконному использованию стимуляторов или опиоидов, отпускаемых по рецепту, лицами, злоупотребляющими стимулирующими или опиоидными лекарственными средствами, приготовив стимулирующие или опиоидные лекарственные средства в виде новой пероральной композиции, которая дополнительно содержит активное вещество, предотвращающее злоупотребление, где это вещество будет выделяться только в том случае, когда пероральную композицию измельчают, размалывают или растворяют, но не когда ее проглатывает пациент при нормальном режиме терапевтического лечения.
При измельчении, дроблении или растворении новой пероральной композиции и экстрагировании из нее активных веществ, предотвращающее злоупотребление, активное вещество вместе со стимулятором или опиатом в случае проглатывания, инсуффляции или инъекции будет приводить в результате к неприятным ощущениям в сочетании с рвотой. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, а в качестве результата, следует отметить, что действие этого положительного контура контроля приведет к тому, что будет уменьшена необходимость в замедлителях высвобождения, и, в результате, лицо, злоупотребляющее стимулирующими или опиоидными лекарственными средствами, не сможет не только противодействовать неприятным эффектам действия активного вещества, предупреждающего злоупотребление, но и кроме того, не будет получать удовольствия от действия стимулятора или опиоида. Как будет показано ниже, активное вещество, предупреждающее злоупотребление, по изобретению также проявляет блокирующее действие, что дополнительно уменьшает эффект "удовольствия" от стимулятора.
Это двойное действие будет стимулировать лиц, злоупотребляющих стимуляторами или опиоидами, отказаться от повторного приема, и будет удерживать их от злоупотребления стимуляторами, которые отпускаются по рецепту. При альтернативных путях приема злоупотребляемых лекарственных средств, таких как инъекция или инсуффляция, эффект рвотного действие будет равным или более сильным, чем абстинентный эффект от отмены, вызываемой опиоидными антагонистами, и, кроме того, он будет иметь побудительное действие.
Новые предотвращающие злоупотребление пероральные композиции представляют собой комбинации с фиксированной дозой, где такая комбинация включает стимулятор или опиоид и вещество, предотвращающее злоупотребление.
Стимулятор выбирают из группы, включающей метамфетамин, метилфенидат, дексиметилфенидат, метилфенидатные производные амфетамина, модафинил или их смеси.
Опиоид выбирают из группы, включающей морфин, этилморфин, гидроморфон, дигидроморфин, кодеин, гидрокодон, оксикодон, буторфанол, бупренорфин, леворфанол, меперидин, алфентанил, ремифентанил, суфентанил, эторфин, тапентадол и их смеси.
Одной из проблем при разработке такого комбинированного продукта является предотвращение высвобождения активного вещества из композиции во время обычного медицинского лечения с использованием стимулятора или опиоида, поскольку это может быть неприятным для пациента и может привести к нарушению больным режима и схемы лечения. Эта проблема была решена путем использования новых композиций, в которых обеспечена защита предотвращающего злоупотребление средства в пероральных композициях при их нахождении в организме, и которое высвобождается только при измельчении, размалывании или растворении, как будет подробно описано ниже.
Активное вещество, предотвращающее злоупотребление, используемое в композициях согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из апоморфина, ипекака и любых других веществ, используемых в качестве рвотных средств и/или блокаторов гиперактивности.
В одном варианте осуществления изобретения активное вещество, предотвращающее злоупотребление, представляет собой апоморфин, выбранный из-за его сильного и эффективного рвотного действия, низкой дозе, быстрого начала действия и безопасности использования, подтвержденного длительным применением у людей (препарат апокин (APOKIN®)) и в ветеринарной практике. Апоморфин не содержит морфина или его химических структур, и он не связывается с опиоидными рецепторами. Он является эффективным средством при лечении алкоголизма, болезни Паркинсона и эректильной дисфункции.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что апоморфин, одно из активных веществ, предотвращающих злоупотребление, согласно настоящему изобретению, в дополнение к его рвотному действию, полностью блокирует вызываемую стимулятором (например, риталином) активность. Таким образом, апоморфин проявляет двойное действие, такое как рвотное действие, т.е. вызывающее рвоту, и эффект блокирования, снижая чувство "удовольствия" от действия стимулятора.
Другие агонисты допамина, включая L-ДОПА или другие соединения, обладающие предотвращающим действием, основанным на активации механизма положительной обратной связи и индукции тошноты, также пригодны для использования в рамках настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет от 0,5 до 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 0,5 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 1 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 2 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 3 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 4 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 5 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 6 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 7 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 8 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 9 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 10 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 11 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 12 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 13 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 14 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 15 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 16 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 17 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 18 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 19 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 20 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 40 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 60 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 80 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество апоморфина в композиции составляет 200 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет от 1:100 до 100:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет 2:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет 4:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет 6:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет 8:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей злоупотребление добавке составляет 10:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 20:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 40:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 60:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 80:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:80. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:60. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100: 40. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:20. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:10. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:8. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:6. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:4. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:2. В некоторых вариантах осуществления отношение стимулятора или опиата к предотвращающей добавке составляет 100:1.
Введение риталина (RITALIN®, метилфенидата HCl, от Novartis) мышам увеличивает их активность (приводя к гиперактивности), т.е., процесс, который, как известно, модулируются посредством высвобождения допамина.
Не привязываясь к конкретной теории, считается, что апоморфин значительно снижает выделение допамина и внеклеточные уровни метаболитов допамина, таких как DOPAC и HVA, не только в полосатом теле (стриатуме), но также в префронтальной коре головного мозга, что, по-видимому, указывает на то, что допаминовые ауторецепторы в условиях in vivo модулируют высвобождение допамина в префронтальной коре. Апоморфин (неселективный агонист рецептора допамина) значительно снижает исходную активность допамина, предположительно за счет активации допаминового ауторецептора (пре- и/или пост-синаптических рецепторов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим стимулятор или опиоид и активное вещество, предотвращающее злоупотребление, которое активирует допаминовый рецептор, вызывая рвоту и уменьшая индуцированное допамином чувство удовольствия за счет снижения уровня внеклеточного допамина (в пре- и/или пост-синаптических рецепторах).
Было выполнено пилотное исследование на мышах в боксе для исследования активности по опосредованному апоморфином ингибированию (блокированию) гиперактивности, вызванной риталином (RITALIN®) (Пример 5). В исследовании оценивали влияние совместного введения риталина и апоморфина на двигательную активность мышей в боксе для исследования активности. В исследовании использовали самцов мышей C57Bl весом около 22 граммов.
Введение RITALIN® в дозе 8 мг/кг индуцировало гиперактивность, которая проявлялась в продолжительности движения и в пройденном расстоянии. С другой стороны, апоморфин вызывал у животных внезапную атаксию с почти спокойной локомоцией. Координированное движение животных включало циклические движения на небольшие расстояния. Введение апоморфина через пять минут после введения риталина (RITALIN®) полностью устранило эффект действия риталина, и животные казались почти атаксическими с небольшой двигательной активностью. Попытки животных забраться на вертикальные плоскости также устранялось апоморфином.
Обсуждение и выводы
При текущем режиме дозирования, в котором апоморфин вводили в дозе 5 мг/кг, а риталин (RITALIN®) в дозе 8 мг/кг, результаты предельно ясно показали, что риталин действует как стимулятор, и он вызывает гиперактивность у мышей, в то время как апоморфин индуцирует гипоактивность и приводит к почти к атаксическому поведению. Сочетание обоих препаратов, несмотря на то, что риталин вводили за 5 минут до введения апоморфина, все же приводили в целом к преобладанию эффекта, индуцированного апоморфином, по сравнению с действием риталина; и из этого следует, что животные ведут себя так, как если бы они получали только апоморфин.
Во втором исследовании (Пример 6) мышам вводили дозы апоморфина и риталина (RITALIN®) в дозах, эквивалентных дозам, которые принимают люди, т.е. соответственно 6 мг и 40 мг, из расчета на 60 кг массы тела человека. Таким образом, дозы, водимые мышам (n=4), составили: 1,23 мг/кг апоморфина и 8,25 мг/кг риталина (RITALIN®).
Наблюдение за животными после введения риталина в этом втором исследовании также показало значительное увеличение активности животных. Введение апоморфина существенно снизило двигательную активность животных, и, таким образом, вызванная риталином гиперактивность была подавлена.
Таким образом, было неожиданно установлено, что апоморфин ингибирует или блокирует гиперактивность. Ранее не было известно, оказывает ли апоморфин блокирующее действие на индуцируемую риталином гиперактивность.
Как рвотное действие, так и блокирующий эффект действуют совместно для сдерживания лиц, злоупотребляющих стимуляторами или опиоидами, предотвращая злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецептам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предотвращающим злоупотребление комбинациям с фиксированной дозой, содержащим стимулятор или опиоид и активное вещество, предотвращающее злоупотребление, обладающее рвотным действием и/или блокирующим действием в отношении гиперактивности.
В одном варианте осуществления изобретения активное вещество, предотвращающее злоупотребление, представляет собой апоморфин.
Активное вещество, предотвращающее злоупотребление, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, может быть надежно защищено в композициях путем инкапсулирования, покрытия или за счет других приемов, которые будут гарантировать, что большая часть вещества или все его количество не будет высвобождаться из композиций в желудочно-кишечном тракте, и оно будет экскретироваться как таковое. С другой стороны, как только лицо, злоупотребляющее стимуляторами или опиоидами, будет измельчать, дробить или каким-либо иным образом будет пытаться выделить стимулятор из новых пероральных композиций, то активное вещество, предотвращающее злоупотребление, будет извлекаться вместе со стимулятором или опиатом, и при использовании для введения во внутрь путем инъекции, инсуффляции, в виде питья и т.п. будут возникать неприятные ощущения, связанные с рвотой, что будет препятствовать дальнейшему злоупотреблению стимуляторами или опиоидами лицом, склонным к такому злоупотреблению.
В одном варианте осуществления изобретения новые пероральный композиции могут быть представлены в виде таблеток, имеющих ядро, содержащее активное вещество, предотвращающее злоупотребление, на которое нанесен укрывающий или инкапсулирующий слой, и поверх его нанесен слой, содержащий стимулятор, на который необязательно может быть нанесено покрытие. Предпочтительно, когда слой со стимулятором представлен в виде состава с контролируемым высвобождением. Кроме того, предотвращающая злоупотребление композиция необязательно является устойчивой к действию алкоголя.
В одном варианте осуществления изобретения новые пероральные композиции могут быть представлены в виде капсул, где капсулы могут быть заполнены частицами, содержащими:
a. активное вещество, предотвращающее злоупотребление, такое как апоморфин, нанесенный поверх сахарных сфер (также известных как зернистый сахар или NP)
b. сплошной и прочный укрывающий слой, покрывающий слой апоморфина, обеспечивающий практически полное отсутствие высвобождения в течение по меньшей мере 36 часов. Этот слой является достаточно прочным для того, чтобы противостоять возможности растворения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) за счет комбинации регулирующих скорость полимеров и гидрофильных или гидрофобных пластификаторов, где слой может быть представлен в виде одного слоя или в виде двух отдельных изолирующих слоев.
c. слой, содержащий стимулятор или опиат, нанесенный поверх укрывающего слоя.
d. слой с контролируемым высвобождением, устойчивый к алкоголю, нанесенный на слой со стимулятором, где слой со стимулятором необязательно нанесен на дополнительный инертный слой вспомогательного покрытия (отделяющий слой стимулятора от укрывающего слоя).
В некоторых вариантах осуществления изобретения новые композиции содержат две группы покрытых частиц или сахарных сфер:
a. средство, вызывающее рвоту, на сахарных сферах (на частицах зернистого сахара или NP), которые покрыты защитным слоем
b. стимулятор или опиат на сахарных сферах, которые покрыты полимерным покрытием для замедленного высвобождения (SR) или покрытием для пролонгированного высвобождения (ER)
c. затем частицы из двух групп смешивают вместе в соотношении а:в от 20:1 до 1:20, и из них изготавливают таблетированные формы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию приготавливают в виде капсул.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 20:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 5:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 2:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 1:5. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 1:10. В некоторых вариантах осуществления изобретения соотношение а:в составляет 1: 20.
Несмотря на то, что три композиции, описанные выше в деталях, представляют собой предпочтительные композиции, специалисту в данной области ясно, что другие композиции, известные в данной области, такие как таблетки с двойным слоем, суспензии с двумя типами частиц и т.п., могут быть использованы для реализации основных идей и технических решений настоящего изобретения.
Далее приведены примеры, которые вместе с вышеприведенным описанием неограничивающим образом иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Комбинация стимулятора и активного вещества, предотвращающего злоупотребление, с фиксированной дозой - композиция на основе ядер с покрытием
Ядро с апоморфином:
Смешивали вместе 100 г гидрохлорида (HCl) апоморфина, 300 г микрокристаллической целлюлозой Avicel PH 200 и 10 г поливинилпирролидона PVP K30, добавляли воду и смесь гранулировали.
Просеивали через сито с ячейками 0,8 меш, и к частицам добавляли 5 г стеарата магния.
Частицы перемешивали 3 минуты и прессовали таблетки, содержащие 10 мг апоморфина.
Таблетки покрывали слоем (10% мас./мас.) из Eudragit RS/RL (90:10) и TEC/DBS (5% по сухому полимеру).
Дополнительно наносили слой (5% мас./мас.) из Ethocel 50CP с 5% DBS в качестве пластификатора на слой, содержащий Eudragit.
Метилфенидат (30 мг/таблетку) вместе с 5% PVP K30, используемого в качестве связующего, наносили на слой из Ethocel.
Полимерный слой (10% мас./мас.) из Ethocel 20CP с 10% TEC наносили на слой метилфенидата.
Пример 2. Комбинация стимулятора и активного вещества, предотвращающего злоупотребление, с фиксированной дозой - одна группа частиц
Стадия 1:
Брали 500 г сахарных частиц NP 25/30.
Готовили покрывающий раствор из 50 г гидрохлорида апоморфина и 5 г PVP К90, растворяя их в 300 г раствора этанол/вода 50:50.
NP покрывали апоморфином с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера (с распылением в нижней части колонны).
Стадия 2:
Наносили слой (20% мас./мас.) ацетата целлюлозы (СА) с 5% полиэтиленгликоля PEG 6000 в качестве пластификатора (слой, изолирующий вещество, вызывающее рвоту).
Стадия 3:
На слой СА наносили слой метилфенидата при соотношении метилфенидат/апоморфин 2:1. Метилфенидат смешивали с PVP K30, используемого в качестве связующего (соответственно: 100 г и 5 г), и наносили в виде покрытия с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера.
Стадия 4:
Слой метилфенидата покрывали внешним слоем (10% (мас./мас.)) этилцеллюлозы 45CP с 10% (мас.) DBS (слой, контролирующий скорость высвобождения).
Твердые желатиновые капсулы размером 1 или 0 заполняли частицами из расчета содержания 10 мг апоморфина и 20 мг метилфенидата.
Пример 3. Комбинация опиоида и активного вещества, предотвращающего злоупотребление, с фиксированной дозой - одна группа частиц
Стадия 1:
Взвешивали 500 г сахарных шариков PN 25/30.
Готовили покрывающий раствор из 50 г гидрохлорида апоморфина и 5 г PVP К90, растворяя их в 300 г раствора этанол/вода 50:50.
NP покрывали апоморфином с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера (с распылением в нижней части колонны)
Стадия 2:
Наносили слой (20% мас./мас.) ацетата целлюлозы (СА) с 5% полиэтиленгликоля PEG 6000 в качестве пластификатора (слой, изолирующий вещество, вызывающее рвоту).
Стадия 3:
На слой СА наносили слой метилфенидата при соотношении метилфенидат/апоморфин 5:1. Метилфенидат смешивали с PVP K30, используемого в качестве связующего (соответственно: 2500 г и 25 г), и наносили в виде покрытия с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера.
Твердые желатиновые капсулы размером 1 или 0 заполняли частицами из расчета содержания 10 мг апоморфина и 50 мг метилфенидата.
Пример 4. Комбинация стимулятора и активного вещества, предотвращающего злоупотребление, с фиксированной дозой - две группы частиц
Стадия 1:
Взвешивали 500 г сахарных шариков PN 25/30.
Готовили покрывающий раствор из 50 г гидрохлорида апоморфина и 5 г PVP К90, растворяя их в 300 г раствора этанол/вода 50:50.
NP покрывали апоморфином с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера (с распылением в нижней части колонны)
Стадия 2:
Наносили слой (20% мас./мас.) ацетата целлюлозы (СА) с 5% полиэтиленгликоля PEG 6000 в качестве пластификатора (слой, изолирующий вещество, вызывающее рвоту).
Стадия 3:
Отдельная группа частиц с метилфенидатом: метилфенидат в виде покрытия на частицах NP 25/30 при соотношении метилфенидат/NP 1:1. Метилфенидат смешивали с PVP K30, используемого в качестве связующего (соответственно: 200 г и 10 г), и наносили в виде покрытия с использованием оборудования для получения псевдоожиженного слоя с колонной Вурстера.
Стадия 4:
Слой метилфенидата покрывали внешним слоем (10% (мас./мас.)) этилцеллюлозы 45CP с 10% (мас.) DBS (слой, контролирующий скорость высвобождения).
Твердые желатиновые капсулы размером 1 или 0 заполняли частицами из расчета содержания 10 мг апоморфина и 20 мг метилфенидата.
Пример 5: Ингибирование апоморфином гиперактивности, вызванной риталином (Ritalin®), в условиях in vivo в боксе для исследования активности
Было выполнено пилотное исследование в условиях in vivo на мышах в боксе для исследования активности при опосредованном апоморфином ингибированию гиперактивности, вызванной риталином (RITALIN®). В исследовании оценивали влияние совместного введения риталина (RITALIN®) и апоморфина на моторную активность мышей в боксе для исследования активности. В исследовании использовали самцов мышей C57Bl весом около 22 г.
Мышам вводили следующие растворы двух активных веществ в физиологическом растворе:
метилфенидат, растворенный в 0,9%-ом физиологическом растворе до концентрации 0,5 мг/мл,
апоморфин, растворенный в 0,9%-ом физиологическом растворе 0,9% до концентрации 0,8 мг/мл.
Оба соединения в растворах вводили в дозе 10 мг/кг.
Оценка двигательной активности
Двигательную активность животных четырех групп (группы 1М - 4М) оценивали в боксе для исследования активности. Животных помещали в бокс и регистрировали несколько параметров, включая время движения, расстояние перемещения, попытки забраться на вертикальные плоскости, время перемещения граница-центр, а также другие параметры. Каждую из групп 1М - 3М контролировали в течение 30 минут, в течение которых все параметры оценивали с интервалами в 2 минуты. В группе 4М животных наблюдали в течение 60 минут с получением оценок с интервалами 2 минуты. Оценку в боксе для исследования активности проводили в полной темноте (красный свет использовали для освещения) Основными параметрами, которые были вычислены в данном исследовании, являются время перемещения, общее расстояние и попытки занять вертикальное положение. Наблюдение за группами 1М - 3М проводили в течение 30 минут с интервалами в 2 минуты для каждого регистрируемого параметра.
Введение дозы 5 мг/кг RITALIN®, которая индуцировала гиперактивность, проявлялась в увеличении времени движения и в увеличении расстояния перемещения. У контрольных животных, не получавших стимулятор, наблюдали меньшее время нахождения в состоянии движения, и, следовательно, меньшие перемещения за это временя, что подтверждалось поведением по обследованию новой площади и по снижению поисковых движений. В группе, получавшей RITALIN®, не было таких существенных изменений во времени.
С другой стороны, апоморфин вызывал у животных внезапную атаксию с почти спокойной локомоцией. Координированные движения животных включали циклические движения на небольшие расстояния. Введение апоморфина через пять минут после введения риталина (RITALIN®) полностью устранило эффект действия риталина, и животные казались почти атаксическими с небольшой двигательной активностью. Попытки животных забраться на вертикальные плоскости также устранялось апоморфином.
Обсуждение и выводы
При текущем режиме дозирования, когда апоморфин вводили в дозе 5 мг/кг, а риталин (RITALIN®) в дозе 8 мг/кг, результаты ясно показали, что риталин действует как стимулятор и вызывает гиперактивность у мышей, в то время как апоморфин индуцирует гипоактивность и почти атаксическое поведение. Сочетание обоих лекарственных веществ, несмотря на то, что риталин вводили за 5 минут до введения апоморфина, приводило в целом к преобладанию эффекта действия апоморфина по сравнению с действием риталина; это следует из того, что животные вели себя так, как если бы они получали инъекцию только одного апоморфина.
Пример 6: Ингибирование (блокирование) апоморфином гиперактивности, вызванной действием риталина (RITANIL®) при введении доз, эквивалентных дозам, принимаемым человеком, составляющим 6 и 40 мг на 60 кг массы человека, соответственно
Во втором исследовании мышам вводили апоморфин и риталин (RITANIL®) в дозах, эквивалентных дозам, принимаемым человеком, составляющим 6 и 40 мг на 60 кг массы человека, соответственно. Доза, вводимая мышам, составляла 1,23 мг/кг апоморфина и 8,25 мг/кг риталина. Аналогично, как и во втором исследовании, наблюдение за животными после введения риталина показало резкое увеличение активности животных. Инъекция апоморфина резко снижала двигательную активность животных. Введение апоморфина резко снижало подвижность животных, подавляя, таким образом, гиперактивность, индуцированную риталином.
Пример 7: Исследование дозозависимого ответа и поведения мышей при введении метилфенидата, апоморфина и их комбинации
Сущность метода
В это исследование были включены восемь групп животных по восемь или девять самцов мышей C57bl/6J. В качестве модельного индуктора использовали метилфенидат (МРН). В одной контрольной группе (1М) животным интраперитонеально (IP) вводили носитель, в двух группах животные получали только метилфенидат (5 мг/кг), вводимый IP (группа 2М) или перорально (PO) (группа 3M), и в пяти группах животные получали комбинированный препарат метилфенидата (5 мг/кг) и апоморфина, где доза апоморфина составляла 0,005 мг/кг (IP) (группа 4М), 0,1 мг/кг IP (группа 5М), 0,3 мг/кг IP(группа 6М), 0,9 мг/кг IP (группа 7М) и 0,9 мг/кг PO (группа 8М). Оценивали спонтанную активность в тесте открытого поля (OFT). Полученные результаты представлены на Фигуре 1.
Введение IP метилфенидата (группа 2М) значительно увеличило расстояния перемещений и скорость животных в 1-й день эксперимента по сравнению с контрольными животными, получавшими носитель (группа 1М). При использовании комбинации, т.е. когда животным также вводили IP апоморфин в дозе 0,3 мг/кг (группа 6M) и в дозе IP 0,9 мг/кг (группа 7М), установлено значительное снижение эффектов действия метилфенидата, зависимое от дозы апоморфина. Введение IP апоморфина в дозе 0,9 мг/кг в комбинации с метилфенидатом (группа 7М) привело к значительному снижению времени, когда животные находились в вертикальном положении на задних лапах.
Эти результаты показывают, что метилфенидат вызывает повышение двигательной активности, и что апоморфин противодействуют этому эффекту дозозависимым образом.
Экспериментальная модель
Каждый испытуемый образец композиции и носитель вводили 8-9 мышам в каждой группе. Введение осуществляли перорально (PO) или интраперитонеально (IP), как показано в Таблице 1.
Таблица 1. Распределение по группам
| Группа, No. | Препарат и доза (мг/кг) | Кол-во животных | Номера животных | Объем дозы (мл/кг) | Путь введения |
| 1M | Носитель (0) | 8 | 1, 2, 18, 19, 35, 36, 52, 53 | 10 | IP |
| 2M | Метифенидат (5) | 8 | 3, 4, 20, 21, 37, 38, 54, 55 | ||
| 3M | Метифенидат (5) | 8 | 5, 6, 22, 23, 39, 40, 56, 57 | PO | |
| 4M | Метифенидат (5)+Апоморфин (0,05) | 8 | 7, 8, 41, 42, 43, 58, 59, 60 | IP | |
| 5M | Метифенидат (5)+Апоморфин (0,1) | 8 | 9, 10, 26, 27, 44, 45, 61, 62 | ||
| 6M | Метифенидат (5)+Апоморфин (0,3) | 8 | 11, 12, 28, 29, 46, 47, 63, 64 | ||
| 7M | Метифенидат (5)+Апоморфин (0,9) | 9 | 13, 14, 30, 31, 34, 48, 49, 65, 66 | ||
| 8M | Метифенидат (5)+Апоморфин (0,9) | 8 | 15, 16, 32, 33, 50, 51, 67, 68 | PO |
Тест открытого поля (OFT)
Тест открытого поля (OFT) представляет собой широко используемое средство для качественной и количественной оценки показателей общей двигательной активности и готовности к активной деятельности у грызунов. Тест открытого поля (OFT) был выполнен в соответствии с указаниями и требованиями Pharmaseed SOP No. 113: ʺOpen Field for Mice Testingʺ. Тест OFT выполняли на мышах через 15 или 30 минут после IP- или РО-введения препаратов, соответственно.
Через 15 минут после введения испытуемого образцы композиции/носителя, мышей помещали в центр бокса открытого поля (43×43×40 см) приблизительно в одно и то же время суток. На каждой стороне боксе открытого поля на высоте 2 и 5 см расположены две рамки с фотоэлементами, которые формируют 16 лучей на каждой стороне, обеспечивая регистрацию перемещения животного. Линии сетки, определенные компьютером, делят открытое поле на две части: периферию и центр. В течение 15-минутного периода регистрировали несколько переменных, характеризующих уровень спонтанной активности, которые включают:
- показатели исследуемой двигательной активности: расстояние перемещения, время перемещения и скорость;
- индексы привыкания: расстояние перемещения в течение последнего 5-минутного периода, выраженное в процентах от расстояния за первый+последний 5-минутный период;
- показатели страха: расстояния перемещения и затраченное на это время, выраженное в процентах, в центральной зоне открытого поля;
- любопытство: эпизоды, когда животные поднимались на задние лапы, и время нахождения в этом состоянии.
Проведение теста открытого поля (в боксе для исследования активности)
Тест открытого поля (OFT) выполняли через 15 или 30 минут, соответственно, после IP- или PO-введения испытуемого образца композиции. Регистрируемыми параметрами являлись расстояние и скорость перемещения в качестве индикаторов общей подвижности, время пребывания в центре в качестве индикатора страха и время нахождения на задних лапах в качестве индикатора любопытства животного. В День 1 испытаний установлено, что IP введение метилфенидата (группа 2M), по сравнению с контрольными животными, получавшим носитель (группа 1M), привело к значительному увеличению расстояния перемещения и скорости, как показано на Фигуре 1 и В Таблице 2. Комбинация метилфенидата с апоморфином, введенного IP в дозах 0,3 мг/кг (группа 6М) и 0,9 мг/кг (группа 7M) показала значительное снижение эффектов дозозависимым образом. Апоморфин, введенный IP в дозе 0,9 мг/кг, в комбинации с метилфенидатом (группа 7М), обеспечил значительное снижение времени нахождения на задних лапах в День 1, по сравнению с животными, которые получали IP метилфенидат (группа 2M).
С целью оценки адаптации животных вычисляли долю (в процентах) расстояния, на которое перемещалось животное в течение последних пяти минут, по отношению к общему расстоянию, которое животное проходило в течение первых и последних пяти минут. В День 1 не зарегистрировали различий между расстояниями перемещения в первые и последние пяти- минутные интервалы, что указывало на привыкание животных к боксу открытого поля.
Таблица 2. Среднее значение параметров для групп, полученных в боксе для исследования активности, в День 1
| Рассто-яние (см) |
SEM | Ско-рость (см/с) |
SEM | RT (с) |
SEM | N | CT (с) |
N | SEM | |
| Носитель (1M) | 1948,1*** | 93,8 | 3,1* | 0,1 | 87,1 | 5,1 | 8 | 41,5 | 6 | 3,6 |
| MPH IP (2M) | 3147,1 | 168,7 | 4,3 | 0,2 | 114,3 | 16,7 | 8 | 89,8 | 6 | 14,8 |
| MPH+APO 0,05 IP (4M) | 3381,2 | 141,0 | 4,5 | 0,2 | 155,6 | 19,3 | 8 | 84,3 | 6 | 6,2 |
| MPH+APO 0,1 IP (5M) | 2911,2 | 222,7 | 4,1 | 0,2 | 160,8 | 14,7 | 8 | 113,3 | 6 | 25,8 |
| MPH+APO 0,3 IP (6M) | 2273,9* | 199,8 | 3,3* | 0,2 | 113,5 | 20,8 | 8 | 153,7 | 6 | 35,0 |
| MPH+APO 0,9 IP (7M) | 2013,2*** | 278,5 | 2,9*** | 0,3 | 14,1*** | 7,0 | 9 | 136,4 | 7 | 53,2 |
| MPH PO (3M) | 2198,4* | 110,4 | 3,4 | 0,1 | 104,5 | 12,2 | 8 | 88,2 | 6 | 22,6 |
| MPH+APO 0,9 PO (8M) | 1794,1 | 125,4 | 2,9 | 0,1 | 93,0 | 12,1 | 8 | 64,3 | 6 | 21,6 |
* p < 0,05; *** p < 0,001: по отношению к метилфенидату, вводимому IP (группа 2M)
Обозначения:
SEM - стандартная ошибка средней
RT - время нахождения на задних лапах
N - количество животных
CT - время нахождения в центре бокса
MPH - метилфенидат
APO - апоморфин
Обсуждение
Введение IP метилфенидата (группа 2М) значительно увеличивает проходимое животным расстояние и скорость в День 1, по сравнению с животными группы контроля, которые получили только носитель (группа 1M) на примере теста открытого поля (OFT). В отношении комбинация метилфенидата с апоморфином следует отметить, что апоморфин, вводимый IP в дозах 0,3 мг/кг (группа 6М) и 0,9 мг/кг (группа 7M) значительно снижал эффекты действия метилфенидата дозозависимым образом. Апоморфин в дозе 0,9 мг/кг, вводимый IP в комбинации с метилфенидатом (группа 7М) значительно снижал в День 1 время нахождения животных на задних лапах, по сравнению с животными, которым интраперитонеально (IP) вводили метилфенидат (группа 2М).
Пример 8: Изучение PK/PD метилфенидата и апоморфина у собак, которым вводили их по-отдельности или в комбинации
Сущность метода
Поведенческие эффекты и фармакокинетический профиль (PK) метилфенидата и апоморфина, а также их комбинации оценивали на собаках.
Для этого Примера использовали шесть групп животных по шесть собак в каждой группе. В качестве модельного индуктора использовали метилфенидат (МРН). Две группы животных получали только метилфенидат, который вводили внутривенно (IV) в дозе 1,7 мг/кг (группа 1) или PO в дозе 0,3 мг/кг (группа 2). Две группы животных получали только апоморфин, который вводили IV в дозе 0,15 мг/кг (группа 3) или PO в дозе 0,027 мг/кг (группа 4), и животные в двух группах получали одинаковые дозы комбинированного препарата метилфенидата и апоморфина: группа 5 получала IV, а группа 6 - получала PO. Поведенческое наблюдение осуществляли в течение 6 часов после введения испытуемых препаратов, и образцы крови отбирали у 4-х собак в каждой группе через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 3, 4 и 6 часов после введения, для выполнения фармакокинетического (PK) анализа.
Полученные результаты показали, что метилфенидат при IV введении вызывает повышенный уровень активности у собак, а введение апоморфина, помимо рвоты, приводит к снижению наблюдавшейся повышенной активности. Кроме того, анализ фармакокинетики выявил отсутствие существенного фармакокинетического взаимодействия между двумя испытываемыми лекарственными средствами.
Методы
Животные: В исследованиях, описанных в этом примере, использовали собак смешанных пород (12 животных: 5 кобелей+7 сук; в возрасте от 3 до 5 лет; весом от 10,5 до 18,5 кг), приобретенных в компании SPM Biocameltec).
Введение тестируемых препаратов: Каждый тестируемый препарат вводили 6 собакам в группе. Введение осуществляли перорально (PO) или внутривенно (IV), как показано в Таблице 3. Исследование выполняли в виде 3-х циклов, с периодом вымывания продолжительностью по меньшей мере 10 дней между циклами.
Таблица 3. Распределение по группам
| Группа, No. | Кол-во животных | Препарат | Доза (мг/кг) | Путь введения | Объем дозы | Конц. (мг/мл) |
| 1 | 6 | Метифенидат | 1,7 | IV | 1 мл/кг | 1,7 |
| 2 | 6 | Метифенидат | 0,3 | PO | - | - |
| 3 | 6 | Апоморфин | 0,15 | IV | 1 мл/кг | 0,15 |
| 4 | 6 | Апоморфин | 0,027 | PO | - | - |
| 5 | 6 | Метифенидат + апоморфин |
1,7 + 0,15 |
IV | 1 мл/кг | 1,7 + 0,15 |
| 6 | 6 | Метифенидат + апоморфин |
0,3 + 0,027 |
PO | - | - |
Наблюдение за поведением: животных наблюдали каждые 10 минут в течение первых 2 часов после введения, а затем каждые 20 минут после этого в течение 6 часов. Такие наблюдения включали контроль за дыхательной системой, циркуляторной системой, автономной и центральной нервной системой, а также за моделью поведения (например, за спокойствием, частотой дыхания, за изменением умственных функций, походки и т.п.). В частности, регистрировали позывы к рвоте (у собак, которым вводили апоморфин) и гиперактивность (для собак, которым вводили метилфенидат). Для оценки уровней активности использовали две шкалы, которые показаны в Таблице 4 и в Таблице 5.
Таблица 4. Оценочная шкала для оценки активности собак в течение прохождения теста - общие оценки и клинические наблюдения, выполненные ветеринаром
| Активность | Оценка |
| Очень активное поведение собака | 4 |
| Активное поведение | 3 |
| Нормальное поведение | 2 |
| Не очень активное поведение | 1 |
| Спокойное поведение | 0 |
| Любые дополнительные проявления поведения в виде клинических симптомов | +1 |
Таблица 5 Оценочная шкала для оценки активности собак в течение прохождения теста - видеонаблюдения
| Активность | Оценка |
| Лай | +2 |
| Прыжки | +2 |
| Ходьба/движение по кругу | +1 |
| Учащенное дыхание | +2 |
| Галлюцинация | +3 |
| Повышенная сомамоторная активность | +2 |
| Очень высокая динамика | +2 |
| Обычная динамика | +1 |
| Сниженная динамика | +0,5 |
| Нормальное поведение | +1 |
| Потеря интереса | +0,5 |
Отбор крови и фармакокинетический (PK) анализ: для отбора крови использовали шприц объемом 5 мл, и пробы крови отбирали непосредственно из яремной вены. Пробы крови собирали в пробирки K3-EDTA через 0,25, 0,5, 1, 1,25, 3, 4 и 6 часов после введения (всего 7 проб). В каждой временной точке отбирали 6 мл крови у 4 собак, получавших лекарственные средства. Образцы плазмы анализировали с использованием метода LC-MS/MS, и PK анализ проводили c использованием программного обеспечения PK Solutions, версия 2.0.
Результаты
Рвота: апоморфин является опиоидным лекарственным средством, которое действует как сильный центральный агонист допамина, непосредственно стимулирующего зону запуска хеморецептора в области заднего поля блуждающего нерва. Для индуцирования рвоты у собак апоморфин можно вводить перорально (более 4 мг/кг), внутривенно (более 0,02 мг/кг) или подкожно (SC) (более 0,3 мг/кг). Как ожидалось, апоморфин, введенный перорально в дозе 0,027 мг/кг (группа 4) не вызывал рвоты. Однако у всех собак, которым внутривенно вводили апоморфин в дозе 0,15 мг/кг (группа 3 и группа 5), наблюдали рвоту, вызванную апоморфином, через 1-2 минут после введения. Регистрировали время, необходимое для индукции рвоты. Как показано в Таблице 6, среднее время индуцирования рвоты было одинаковым как для группы, которой вводили только апоморфин (группа 3), так и для группы, которой вводили апоморфин+МРН (группа 5).
Таблица 5. Время наступления рвоты после введения апоморфина (минуты)
| Группа |
#3
Apo IV |
#4
Apo PO |
#5
MPH+Apo IV |
#6
MPH+Apo PO |
| Собака 1 | 0,9 | - | 0,7 | - |
| Собака 2 | 1,0 | - | 0,9 | - |
| Собака 3 | 1,5 | - | 1 | - |
| Собака 4 | 1,1 | - | 1,1 | - |
| Собака 5 | 0,8 | - | 1,1 | - |
| Собака 6 | 1,1 | - | 1,2 | - |
| Среднее значение | 1,1 | - | 1,0 | - |
| Станд. отклонение (SD) | 0,2 | - | 0,2 | - |
Гиперактивность: Как показано на Фигуре 2, пероральное введение метилфенидата животным (группа 2), не вызывало значительного изменения уровней активности, и полученная оценка соответствовала "нормальному поведению" собак. Однако внутривенное введение метилфенидата (группа 1) значительно повышало уровни активности собак, в частности, в течение первых 60-100 минут. Комбинация метилфенидата с апоморфином, который вводили внутривенно в дозе 0,15 мг/кг (группа 5), обеспечила значительное снижение увеличенной активности, вызванной метилфинидатом.
Наблюдали некоторые специфические клинические признаки, связанные с введением метилфенидата (группа 1), такие как полипноэ (6 собак из 6) и галлюцинации (1 собака из 6). Эти клинические признаки наблюдались по меньшей мере в течение первых 30 минут после введения и вплоть до 50-70 минуты, и у одной собаки - до 110 минуты.
Важно отметить, что эти специфические клинические признаки не наблюдались в случае в том случае, когда апоморфин вводили вместе с метилфинидатом (группа 5), что свидетельствует о том, что лечение апоморфином устраняет эти индуцированные метилфинидатом клинические признаки. Кроме того, видеонаблюдение выявило различия в поведении, связанном с гиперактивностью, между группами в течение первых 60-100 минут, что выражалось в постоянном лае, прыжках, ходьбе/движении по кругу и очень высокой динамике у собак группы 1, в то время как только у некоторых собак из группы 5 были замечены эпизодические движения по кругу.
Фармакокинетический (PK) анализ: Целью PK анализа было выявление какого-либо возможного взаимодействия между двумя тестируемыми лекарственными средствами в отношении их РК параметров. Профили концентраций апоморфина в плазме собак после IV и PO введения метилфенидата и без него показаны на Фигуре 3.
Уровни апоморфина в плазме собак оказались низкими, особенно после перорального введения, что свидетельствует о низкой рассчитанной биодоступности.
Профили концентраций метилфенидата в плазме собак после IV и PO введения с апоморфином и без него показаны на Фигуре 4.
Биодоступность метилфенидата сравнима со значениями, опубликованными ранее в литературе, и совместное введение апоморфина не повлияло на его биодоступность.
Совместное введение апоморфина и метилфенидата привело к небольшим изменениям в PK профилях (установлено несколько более низкое значение для апоморфина, и несколько более высокое значение для метилфендата), однако анализ с использованием t-критерия показал, что эти изменения не имеют статистической значимости.
Обсуждение
Результаты исследования поведения показали, что IV введение метилфенидата вызывает увеличение уровня активности у собак, а его введение в комбинации с IV введением апоморфина в дозе 0,15 мг/кг значительно снижало эти эффекты, а также вызывало рвоту.
Результаты PK анализа показали, что совместное введение апоморфина не повлияло на биодоступность метилфенидата или любых других РК параметров.
Публикации, процитированные в данном документе, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Хотя различные аспекты изобретения были проиллюстрированы выше со ссылкой на примеры и предпочтительные варианты осуществления, следует понимать, что объем изобретения определяется не приведенным выше описанием, а прилагаемой формулой изобретения, которая должна соответствующим образом истолковываться в соответствии с принципами патентного законодательства.
1. Применение апоморфина для блокирования гиперактивности, индуцированной метилфенидатом, где указанное применение включает не пероральное введение апоморфина и метилфенидата.
2. Применение по п. 1, где апоморфин и метилфенидат вводятся посредством интраперитонеальных инъекций, внутривенных инъекций или интраназально.
3. Применение по п. 1 или 2, где апоморфин и метилфенидат вводятся в дозах 10 мг/кг.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где апоморфин и метилфенидат вводятся совместно.
5. Применение по любому из пп. 1-3, где апоморфин вводится после метилфенидата.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где апоморфин и метилфенидат вводятся при соотношении апоморфин/метилфенидат, составляющем от 0,01 до 0,625.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где апоморфин и метилфенидат вводятся при соотношении апоморфин/метилфенидат, составляющем от 0,02 до 0,088.
8. Применение по п. 1, где вводимое количество апоморфина составляет от 0,5 до 200 мг.
