Вдыхаемые составы на основе никотина и способы их получения и применения

Группа изобретений относится к сухому порошкообразному составу для вдыхания для имитирования эффектов курения. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, содержащий частицы, где частицы содержат: соль никотина, по меньшей мере один сахар, и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, лизина, лейцина и их комбинации, где частицы имеют размер от 1 до 7 микрон, где концентрация никотина составляет от 0,5% до 10% по весу, и концентрация по меньшей мере одного сахара составляет от 50% до 99% по весу, и где состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, состоящий из частиц, содержащих никотин, по меньшей мере один сахар, ментол и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, лизина и лейцина, где частицы имеют размер от 1 до 7 микрон, где концентрация никотина составляет от 0,5% до 10% по весу, и концентрация по меньшей мере одного сахара составляет от 50% до 99% по весу, где состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, содержащий от 0,5% до 10% по весу никотина, от 50% до 99% по весу по меньшей мере одного сахара и лейцин, где сухой порошкообразный состав на основе никотина содержит вкусоароматический компонент и частицы, содержащие никотин, по меньшей мере один сахар и лейцин, причем частицы имеют размер от 1 до 7 микрон, и при этом состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения. Вышеописанные составы эффективны для имитирования эффектов курения, в том числе для отказа от курения, введение аминокислоты обеспечивает уменьшение деградации состава, улучшает текучесть порошка. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент США 15/452133, поданной 7 марта 2017 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США № 14/856102, в настоящее время патента США № 9585835, поданной 16 сентября 2015 г., каждое из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Курение является вызывающей зависимость привычкой, которая, как было определено, является сопутствующим или причинным фактором ряда заболеваний, включая респираторные заболевания, такие как эмфизема, хронический бронхит, легочные инфекции и рак легкого, но и также различных патологий сердца. С ростом осведомленности общества о вреде курения для здоровья человека увеличилось число курильщиков, пытающихся бросить данную привычку. В настоящее время в научных и медицинских кругах принято, что никотин в сигаретном дыме вызывает зависимость за счет эффектов, которые он оказывает на никотиновые рецепторы головного мозга. У лиц, наиболее регулярно употребляющих сигареты, возникает зависимость от фармакологических эффектов никотина в табачном дыме или пристрастие к ним. Общей стратегией в преодолении никотиновой зависимости в целом и пристрастия к никотину в частности является имитация эффектов курения сигареты с последующим постепенным снижением и в конечном итоге полным исключением.

Существует несколько эффектов курения, имитации которых потенциальные терапевтический состав или способ будут способствовать. Среди наиболее важных эффектов курения - химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на дыхательные пути курильщика и абсорбция никотина в кровь курильщика. Химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на дыхательные пути курильщика приводит в результате к определенному уровню удовлетворения, испытываемому курильщиком. Абсорбция никотина в кровь курильщика приводит в результате к достижению никотином различных рецепторов в нервной системе курильщика, что в свою очередь влияет на воспринимаемое курильщиком пристрастие к никотину. Оба эффекта потенциально можно имитировать посредством введения доз составов на основе никотина субъекту, нуждающемуся в терапии, направленной на отказ от курения. Лечение никотиновой зависимости можно обеспечить путем постепенного уменьшения доз до полного прекращения их введения.

Лейцин представляет собой аминокислоту, имеющую алифатическую изобутиловую боковую цепь. Как следствие, лейцин обычно относят к гидрофобной аминокислоте. Лейцин представляет собой незаменимую аминокислоту, поскольку организм человека не способен его синтезировать, и он должен быть обеспечен из экзогенных источников. Лейцин играет ряд ролей в метаболизме и принимает участие, помимо прочего, в образовании стеролов и стимуляции синтеза мышечного белка. Лизин представляет собой основную аминокислоту с боковой аминоцепью. Лизин также является незаменимой аминокислотой, которая является важной для абсорбции кальция. Концевой амин лизина может быть химически модифицирован. Глицин, который не имеет боковой цепи, представляет собой наименьшую аминокислоту. Глицин является важным для биосинтеза структурного белка коллагена, а также используется в качестве подсластителя.

Лактоза представляет собой дисахарид, содержащийся в молоке, имеющий два остатка: галактозу и глюкозу. Лактозу используют в областях фармакологии, например, в качестве наполнителя, благодаря ее физическим свойствам (например, способности подвергаться сжатию). Винная кислота представляет собой двупротонную кислоту, встречающуюся в природе во многих растениях, например, в винограде и бананах. Тартраты представляют собой соли винной кислоты с основными соединениями, такими как никотин. Фосфолипиды являются основными компонентами клеточных мембран в связи с их амфифильной природой. Фосфолипиды также являются природными компонентами сурфактанта легких и содержатся в высоких концентрациях в яичном желтке и коровьем молоке.

Ментол является известным и широко используемым местным обезболивающим средством, противоотечным средством и средством, подавляющим кашель. Практически все сигареты содержат ментол с целью регуляции аромата и уменьшения кашля. Если концентрация ментола в сигаретах превышает 3%, тогда на этикетке указано, что она представляет собой сигарету с ментолом. Способы использования ментола в сигаретах включают добавление к табачному листу. Пластиковый шарик, наполненный ментолом, может храниться в фильтре сигареты, а затем раздавливать перед курением сигареты. При поджигании сигареты нагретый дым способствует испарению и переносу ментола в дыхательные пути курильщика.

В данной области техники существует необходимость в улучшенных составах на основе никотина, в частности, в сухих порошкообразных составах, подходящих для вдыхания. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения описан сухой порошкообразный состав на основе никотина, подходящий для вдыхания. Данный состав содержит никотин, по меньшей мере один сахар и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина и лизина или их комбинации. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит ментол. В другом варианте осуществления состав дополнительно содержит мяту. В одном варианте осуществления никотин представляет собой тартрат никотина. В одном варианте осуществления концентрация никотина составляет от 0,5% до 10%. В одном варианте осуществления концентрация сахара составляет от 50% до 99%. В одном варианте осуществления концентрация аминокислоты составляет от 0,5% до 50%.

В другом аспекте настоящего изобретения описан сухой порошкообразный состав на основе никотина, подходящий для вдыхания. Данный состав содержит никотин, по меньшей мере один сахар, мяту и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, лизина и лейцина. В одном варианте осуществления размер по меньшей мере 40% частиц никотина и аминокислоты составляет от 3 до 4 микрон. В другом варианте осуществления размер по меньшей мере приблизительно 80% частиц никотина и аминокислоты составляет от 1 до 7 микрон. В одном варианте осуществления размер частицы сахара составляет по меньшей мере приблизительно 50 микрон. В одном варианте осуществления размер частицы мяты составляет по меньшей мере приблизительно 20 микрон.

В другом аспекте настоящего изобретения описан сухой порошкообразный состав на основе никотина, подходящий для вдыхания. Данный состав содержит частицы никотина, частицы по меньшей мере одного сахара и частицы по меньшей мере одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, лизина и лейцина. В данном составе частицы аминокислоты по сути не связаны с частицами никотина. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит мяту.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения будет лучше понято при ознакомлении с ним в сочетании с прилагаемыми чертежами. В целях иллюстрации настоящего изобретения на чертежах показаны варианты осуществления, которые в настоящее время являются предпочтительными. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными схемами и средствами из вариантов осуществления, показанных в графических материалах.

Фигура 1 представляет собой блок-схему, изображающую иллюстративный способ доставки необходимого количества никотина и необходимого количества ментола субъекту.

Фигура 2 представляет собой блок-схему, изображающую иллюстративный способ доставки пониженных или повышенных дозировок никотина субъекту в количестве нескольких доз при поддержании постоянного уровня ментола на одну дозу.

Фигура 3 представляет собой схему, изображающую иллюстративные составы по настоящему изобретению, доставляющие постоянные количества никотина при увеличении количества ментола.

Фигура 4 представляет собой схему, изображающую иллюстративные составы по настоящему изобретению, доставляющие уменьшающиеся количества никотина при поддержании постоянного количества ментола.

Фигура 5 представляет собой блок-схему, изображающую иллюстративный способ изготовления состава по настоящему изобретению, предусматривающий сухое смешивание.

Фигура 6 представляет собой блок-схему, изображающую иллюстративный способ изготовления состава по настоящему изобретению, предусматривающий влажное смешивание.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем изобретении представлены сухие порошкообразные составы, содержащие никотин, способы их применения и способы их получения. Сухие порошкообразные составы могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, терапевтические средства и вкусоароматические компоненты. Сухие порошкообразные составы могут быть изготовлены с помощью сухих способов и влажных способов.

Определения

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, в которых их обычно понимают специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать на практике или при тестировании настоящего изобретения, описаны предпочтительные способы и материалы.

Каждый из следующих, используемых в данном документе терминов имеет значение, связанное с ним в этом разделе.

Существительные единственного числа используются в данном документе для обозначения одного или более одного (т. е. по меньшей мере одного) грамматического объекта существительного. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

«Приблизительно», используемый в данном документе в отношении измеряемого значения, такого как количество, временной период и т. п., предусматривает охват отклонений ±20%, ±10%, ±5%, ±1% и ±0,1% от указанного значения, если такие отклонения являются подходящими.

Используемый в данном документе термин «композиция» относится к смеси по меньшей мере одного соединения или молекулы, применимых в настоящем изобретении с одним или более отличающимися соединением, молекулой или материалом.

Используемый в данном документе термин «количество состава» относится к общему или частичному количеству сухого порошкообразного состава на основе никотина, упакованного в одноразовый контейнер, такой как капсула или блистерная упаковка, предназначенные для применения с ингалятором сухого порошка, или к общему или частичному количеству объемного сухого порошкообразного состава на основе никотина, который может быть загружен в камеру для доставки или в отделение ингалятора сухого порошка.

Используемый в данном документе термин «вдыхание» относится к действию вдыхаемого количества сухого порошкообразного состава на основе никотина, как правило, из ингалятора сухого порошка, и может означать, например, однократное вдыхание или многократное вдыхание.

Используемый в данном документе «учебный материал» включает физическую или электронную публикацию, запись, схему или любое другое средство выражения, которое может использоваться для информирования о применимости композиции и способа по настоящему изобретению для их целевого назначения. Учебный материал из набора по настоящему изобретению, например, может быть прикреплен к контейнеру, который содержит композицию, или поставляться вместе с контейнером, который содержит композицию. В качестве альтернативы учебный материал может доставляться отдельно от контейнера с тем, чтобы учебный материал и композиция использовались совместно получателем.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с позиции фармакологии/токсикологии, и для химика-фармацевта на производстве с физической/химической позиции относительно композиции, состава, стабильности, приемлемости для пациента и биодоступности. «Фармацевтически приемлемый» может также относится к носителю, означающему среду, которая не влияет на эффективность биологической активности активного(активных) ингредиента(ингредиентов) и не является токсичной для хозяина, которому ее вводят. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в фармацевтические композиции, применяемые в практическом осуществлении настоящего изобретения, известны из уровня техники и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), который включен в данный документ посредством ссылки.

Если не указано иное, описанный размер или диапазон размера частицы следует рассматривать как масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) частицы или группы частиц. Такие значения основаны на распределении аэродинамических диаметров частиц, определенных как диаметр сферы с плотностью 1 г/см³ которая имеет такие же аэродинамические характеристики, как и характеризуемая частица. Поскольку частицы, описанные в данном документе, могут иметь различные плотности и формы, то размер частиц выражается в виде MMAD, а не фактического диаметра частиц.

По всему настоящему изобретению различные аспекты настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона предназначено исключительно для удобства и краткости и не должно истолковываться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как конкретно раскрывающее все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, описание диапазона, как например, от 1 до 6, следует рассматривать как содержащее конкретно раскрытые поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6, и т. д., а также отдельные числа в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3, 6 и любые целые и частные приращения между ними. Это применимо независимо от ширины диапазона.

Композиции и соединения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания. В одном варианте осуществления никотин присутствует в составе в виде свободного основания. В другом варианте осуществления состав содержит соль никотина. В одном таком варианте осуществления соль никотина представляет собой тартрат никотина. В другом варианте осуществления соль никотина представляет собой битартрат никотина. В других вариантах осуществления соль никотина может быть получена из любой подходящей нетоксичной кислоты, в том числе из неорганических кислот, органических кислот, сольватов, гидратов или их клатратов. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памовая, п-толуолсульфоновая и мезиловая кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны, например, из классов алифатических, ароматических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изэтионовая, молочная, яблочная, муциновая, винная, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая кислоты и т. п.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, дополнительно содержащему сахар. В одном варианте осуществления сахар представляет собой дисахарид. В одном варианте осуществления дисахарид выбран из группы, состоящей из сахарозы, лактозы, мальтозы, трегалозы и целлобиозы. В одном варианте осуществления сахар представляет собой лактозу.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, дополнительно содержащему по меньшей мере одну аминокислоту. В одном варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, состоящей из гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пирролизина, пролина, селеноцистеина, серина и тирозина. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой лизин. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой глицин.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, дополнительно содержащему по меньшей мере один фосфолипид. Фосфолипиды, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают без ограничения фосфатидные кислоты, фосфатидилхолины как насыщенных, так и ненасыщенных липидов, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилсерины, фосфатидилинозитолы, лизофосфатидиловые производные, кардиолипин и β-ацил-y-алкилфосфолипиды. Примеры фосфатидилхолинов включают диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC), дибегеноилфосфатидилхолин (DBPC), дитрикозаноилфосфатидилхолин (DTPC), дилигноцероилфосфатидилхолин (DLPC) и фосфатидилэтаноламины, такие как диолеоилфосфатидилэтаноламин или 1-гексадецил-2-пальмитоилглицерофосфоэтаноламин. Примеры фосфатидилэтаноламинов включают дикаприлфосфатидилэтаноламин, диоктаноилфосфатидилэтаноламин, дилауроилфосфатидилэтаноламин, димиристоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), дипальмитолеоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), диолеоилфосфатидилэтаноламин и дилинеоилфосфатидилэтаноламин. Примеры фосфатидилглицеринов включают дикаприлфосфатидилглицерин, диоктаноилфосфатидилглицерин, дилауроилфосфатидилглицерин, димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), дипальмитолеоилфосфатидилглицерин, дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), диолеоилфосфатидилглицерин и дилинеоилфосфатидилглицерин. Также можно использовать синтетические фосфолипиды с асимметричными ацильными цепями (например, с одной ацильной цепью из 6 атомов углерода и другой ацильной цепью из 12 атомов углерода). Дополнительные примеры фосфолипидов включают модифицированные фосфолипиды, например, фосфолипиды с модифицированной концевой группой, например, алкилированной или полиэтиленгликоль (PEG)-модифицированной, гидрогенизированные фосфолипиды, фосфолипиды с разными концевыми группами (фосфатидилметанол, фосфатидилэтанол, фосфатидилпропанoл, фосфатидилбутанол и т. д.), дибромфосфатидилхолины, моно- и дифитаноилфосфатиды, моно- и диацетиленовые фосфатиды и PEG-фосфатиды.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, дополнительно содержащему вкусоароматический компонент. В одном варианте осуществления вкусоароматический компонент получают из натуральных вкусоароматических веществ, идентичных натуральным вкусоароматических веществ или искусственных вкусоароматических веществ. Неограничивающие примеры вкусоароматических компонентов или ароматизаторов включают банан, вишню, корицу, фрукт, виноград, апельсин, персик, ананас, ваниль, грушанку, клубнику и мяту. В одном варианте осуществления вкусоароматический компонент представляет собой ментол. В другом варианте осуществления вкусоароматический компонент представляет собой мяту.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что мята в целом представляет собой без ограничения любые и все вкусоароматические средства, связанные с родом растений в семействе Lamiaceae. В одном варианте осуществления мята представляет собой натуральный экстракт. В другом варианте осуществления мята представляет собой коммерчески доступный состав, как например, Coolmint Trusil Flavouring Powder, поставляемый International Flavors & Fragrances. В одном варианте осуществления мята представляет собой одно вещество. В другом варианте осуществления мята представляет собой смесь веществ. В одном варианте осуществления мята содержит ментол. В другом варианте осуществления мята содержит транс-ментон. В другом варианте осуществления мята содержит пинен. В другом варианте осуществления мята содержит изоментон. В другом варианте осуществления мята содержит лимонен. В другом варианте осуществления мята содержит эвкалиптол. В другом варианте осуществления мята содержит пин-2(3)-ен. В другом варианте осуществления мята содержит ментилацетат. В другом варианте осуществления мята содержит цинеол. В другом варианте осуществления мята содержит 4,5,6,7-тетрагидро-3,6-диметилбензофуран. В другом варианте осуществления мята содержит пин-2(10)-ен. В другом варианте осуществления мята содержит дипентен. В другом варианте осуществления мята содержит d лимонен. В другом варианте осуществления мята содержит (R)-п-мента-1,8-диен.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, дополнительно содержащему средство для подавления кашля. В одном варианте осуществления средство для подавления кашля представляет собой ментол. В другом варианте осуществления средство для подавления кашля представляет собой мяту.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что ментол и/или мята могут выполнять несколько функций в составе. В одном варианте осуществления ментол представляет собой вкусоароматический компонент. В другом варианте осуществления ментол представляет собой терапевтической средство, такое как, например, средство для подавления кашля. В одном варианте осуществления мята представляет собой вкусоароматический компонент. В другом варианте осуществления мята представляет собой терапевтическое средство, такое как, например, средство для подавления кашля.

Составы

Настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам на основе никотина, подходящим для вдыхания. В одном варианте осуществления состав содержит частицы никотина. В другом варианте осуществления состав дополнительно содержит вспомогательные вещества. В другом варианте осуществления состав дополнительно содержит терапевтические средства. В другом варианте осуществления состав дополнительно содержит вкусоароматические компоненты.

Как предусматривается в данном документе, любая форма никотина может использоваться в качестве компонента на основе никотина. Предпочтительно используется такая форма никотина, которая обеспечивает быстрое поглощение в легких пациента. Предпочтительной является форма никотина, которую можно составить в виде частиц. Можно также использовать форму никотина, которую можно измельчать или измельчать вместе с сахаром или другими компонентами. В другом варианте осуществления никотин смешивают с сахаром или другими компонентами. В одном варианте осуществления никотин представляет собой соль, которая при комнатной температуре является твердым веществом. Никотин может дополнительно представлять собой фармакологически активные аналог или производное никотина, или вещество, которое имитирует эффект никотина, или отдельно, или в комбинации с другими активными веществами. Если никотин является основанием, то его можно добавлять в жидкий носитель, такой как вода, и смешивать с получением в целом гомогенной жидкой смеси, которую затем можно высушивать с помощью различных способов с образованием сухого состава в виде частиц. В других вариантах осуществления также можно использовать форму никотина, которая является растворимой или смешиваемой с жидким носителем. Например, никотин может представлять собой никотин-основание, которое при комнатной температуре представляет собой жидкость, смешиваемую с водой. В качестве альтернативы никотин-основание может представлять собой масляный состав.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу на основе никотина, подходящему для вдыхания, где концентрация никотина составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%. В одном варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 0,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 1%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 1,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 2%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 2,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 3%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 3,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 4%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 4,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 5,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 6%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 6,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 7%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 7,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 8%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 8,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 9%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 9,5%. В другом варианте осуществления концентрация никотина составляет приблизительно 10%.

В одном варианте осуществления состав содержит частицы никотина (также упоминаемые в данном документе как компонент на основе никотина), размер которых по сути составляет приблизительно 1-10 микрон, исходя из MMAD частиц. В еще одном варианте осуществления состав содержит частицы никотина, размер которых по сути составляет приблизительно 1-7 микрон. В другом варианте осуществления состав содержит частицы никотина, размер которых по сути составляет приблизительно 2-5 микрон. В еще одном варианте осуществления состав содержит частицы никотина, размер которых по сути составляет приблизительно 2-3 микрон. Путем избирательного ограничения или удаления частиц никотина размером менее приблизительно 1 микрон или размером менее приблизительно 2 микрона составы по настоящему изобретению устраняют или по меньшей мере снижают способность субъекта к выдыханию никотина обратно в окружающую среду, за счет чего эффективно снижается или устраняется выделение содержащегося в дыме никотина при пассивном курении. Кроме того, путем избирательного ограничения или удаления не вдыхаемых частиц никотина составы по настоящему изобретению обеспечивают снижение нежелательного раздражения, вызванного частицами никотина, захватываемыми в более крупных дыхательных путях, ротоглотке, голосовых связках в голосовой щели и других анатомических участках, расположенных более проксимально или более близко к ротовой полости. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления размер наименьших частиц в диапазоне размеров частиц никотина составляет по меньшей мере приблизительно 1 микрон, по меньшей мере приблизительно 1,1 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,2 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,3 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,4 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,5 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,6 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,7 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,8 микрона, по меньшей мере приблизительно 1,9 микрона, по меньшей мере приблизительно 2 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,1 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,2 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,3 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,4 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,5 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,6 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,7 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,8 микрона, по меньшей мере приблизительно 2,9 микрона или по меньшей мере приблизительно 3 микрона. В некоторых вариантах осуществления размер наибольших частицы в пределах диапазона размеров частиц никотина составляет не более приблизительно 10 микрон, не более приблизительно 7 микрон, не более приблизительно 6 микрон, не более приблизительно 5 микрон, не более приблизительно 4,5 микрона, не более приблизительно 4 микрон, не более приблизительно 3,5 микрона или не более приблизительно 3 микрона. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 1 микрона. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 2 микрона. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 10 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 7 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 5 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 1 микрона, и размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 10 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 1 микрона, и размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 7 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 2 микрона, и размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 5 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц никотина составляет менее приблизительно 2 микрона, и размер по меньшей мере 90% частиц никотина составляет менее приблизительно 3 микрона.

В одном варианте осуществления масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) частиц составляет приблизительно 2,0 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,1 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,2 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,3 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,4 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,5 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,6 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,7 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,8 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 2,9 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,0 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,1 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,2 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,3 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,4 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,5 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,6 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,7 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,8 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 3,9 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,0 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,1 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,2 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,3 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,4 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,5 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,6 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,7 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,8 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 4,9 микрона. В одном варианте осуществления MMAD частиц составляет приблизительно 5,0 микрона.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что диапазоны размеров частиц, описанные в данном документе, не являются абсолютными диапазонами. Например, смесь частиц никотина по настоящему изобретению с размером в диапазоне приблизительно 2-5 микрон может содержать долю частиц, которые меньше или больше диапазона, составляющего приблизительно 2-5 микрон.. В одном варианте осуществления значение размера частиц, представленное для любого конкретного компонента составов по настоящему изобретению, представляет собой значение D90, где 90% размеров частиц в смеси меньше значения D90. В другом варианте осуществления диапазон размеров частиц представляет собой распределение частиц по размеру (PSD), где процентная доля частиц смеси находится в пределах указанного диапазона. Например, диапазон размеров частиц никотина, составляющий приблизительно 2-5 микрон, может представлять собой смесь частиц никотина, содержащую по меньшей мере 50% частиц в диапазоне, составляющем приблизительно 2-5 микрон, но более предпочтительно более высокую процентную долю, например, без ограничения: 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% или даже 99%.

Следует понимать, что частицы компонента на основе никотина могут являться сферическими или иметь любую другую необходимую форму. В одном варианте осуществления частицы могут иметь неровную или «рифленую» поверхность. В таких вариантах осуществления неровная поверхность может повышать способность дополнительных компонентов прилипать к частицам никотина и образовывать однородное покрытие. Например, дополнительный компонент может представлять собой терапевтическое средство, такое как ментол, обеспечивающее то, что каждая частица никотина, которая воздействует на кашлевой рецептор, покрывается ментолом, который будет подавлять кашлевой рефлекс. Неровная поверхность может также обеспечивать относительное завихрение, когда частицы перемещаются с воздухом, за счет чего частицам сообщается аэродинамическая подъемная сила. В таких вариантах осуществления частицы, имеющие такую форму, могут легче захватываться и удерживаться в воздухе, вдыхаемом субъектом, за счет чего обеспечивается улучшение способности частиц компонента на основе никотина перемещаться и удерживаться в дыхательных путях субъекта.

В одном варианте осуществления состав содержит по меньшей мере одну аминокислоту. В одном варианте осуществления аминокислота выступает в качестве стабилизатора путем уменьшения в той или иной степени деградации композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления аминокислота выступает в качестве носителя. В другом варианте осуществления аминокислота предотвращает деградацию композиции по настоящему изобретению, выступая в качестве буфера за счет своих буферных свойств. В другом варианте осуществления аминокислота выступает в качестве усилителя текучести порошка. В другом варианте осуществления аминокислота в композиции по настоящему изобретению улучшает текучесть порошка. В другом варианте осуществления аминокислота в композиции по настоящему изобретению обеспечивает более легкий захват и удержание частиц порошкообразного состава в воздухе, вдыхаемом субъектом, за счет чего обеспечивается улучшение способности частиц композиции перемещаться и удерживаться в дыхательных путях. В одном варианте осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет от 0,5% до 10%. В некоторых вариантах осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет от 1,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет от 0,5% до 2,5%. В еще одних вариантах осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет от 1,5% до 5%. В одном варианте осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет приблизительно 2,5%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет приблизительно 5%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет приблизительно 7,5%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты в составе составляет приблизительно 10%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 20%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 30%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 40%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 50%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 60%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 70%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 80%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 90%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 95%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 97,5%. В другом варианте осуществления процентная доля аминокислоты составляет приблизительно 99%. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой лейцин. В другом варианте осуществления аминокислота представляет собой лизин. В другом варианте осуществления аминокислота представляет собой глицин.

В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит вспомогательные вещества. В данном документе предусматривается, что один вариант осуществления вспомогательного вещества представляет собой объемообразующее средство. Объемообразующие средства могут включать вдыхаемые сахара, которые в целом представляют собой твердые вещества при комнатной температуре. Сахар можно подвергнуть измельчению непосредственно в состав в виде частиц, или отдельно, или измельчению вместе с компонентом, представляющим собой никотин. Также сахар может являться растворимым в жидком носителе, таком как вода. Без ограничения примерами подходящих сахаров являются лактоза, сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, лецитин, маннит или их комбинации. В одном варианте осуществления сахар представляет собой лактозу. В другом варианте осуществления лактоза представляет собой крупнодисперсную лактозу. В другом варианте осуществления сахар представляет собой альфа-моногидрат лактозы. Сахар может быть природным или синтетическим сахаром и может включать любые аналоги или производные сахаров. Следует понимать, что любая форма сахара, одобренная для использования в качестве вспомогательного вещества, может применяться в качестве носителя при получении компонента на основе никотина. Хотя это и не предусмотрено, сахар предпочтительно имеет фармацевтическую степень чистоты, что будет понятно специалистам в данной области техники. Предпочтительно сахар фармацевтической степени чистоты, отдельно используемый для измельчения, измельчения совместно с компонентом, представляющим собой никотин, или для создания текучей смеси, представляет собой несферонизированный сахар. Сахар фармацевтической степени чистоты может быть получен в несферонизированной форме до сухого или влажного смешивания с никотином. Например, сахар фармацевтической степени чистоты можно сначала получать в несферонизированной форме посредством лиофилизации, измельчения, сверхтонкого измельчения или им подобных. В определенных вариантах осуществления сахар фармацевтической степени чистоты можно подвергать измельчению, раскалыванию, помолу, дроблению, разрезанию, просеиванию или другому способу физического разрушения, известному специалистам в данной области техники, который в конечном итоге обеспечивает уменьшение размера частицы сахара и приводит в результате к образованию несферонизированного сахара. В одном варианте осуществления размер частицы сахара составляет по меньшей мере приблизительно 60 микрон. В одном варианте осуществления размер частицы сахара составляет от 60 до 90 микрон. В одном варианте осуществления размер частицы сахара составляет более приблизительно 90 микрон. В одном варианте осуществления размер частицы сахара составляет приблизительно 60 микрон.

Следует понимать, что ограничения в отношении используемого соотношения никотина и сахара отсутствуют, а фактически используемое соотношение будет зависеть от концентрации никотина, необходимой в частицах компонента на основе никотина. Соответственно, в одном варианте осуществления концентрация сахара составляет по меньшей мере приблизительно 50%. В другом варианте осуществления концентрация сахара составляет от приблизительно 50% до приблизительно 99%.

В другом варианте осуществления состав может дополнительно содержать вспомогательное вещество, представляющее собой любые фармацевтически приемлемые материал, композицию или носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующее средство, суспендирующее средство, разбавитель, загуститель, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченные в перенос или транспортировку соединения, применимого в настоящем изобретении, в пределах субъекта или субъекту так, чтобы оно могло выполнять предназначенную ему функцию. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит стабилизирующее средство. Каждый материал должен являться «приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами состава, включая никотин, и не является вредным для этого субъекта. Некоторые материалы, которые могут быть применимы в составе по настоящему изобретению, включают фармацевтически приемлемые носители, например, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиторий; масла, такие как арахисовое масло, масло хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные средства; аминокислоты, такие каклейцин, L-лейцин, D-лейцин, DL-лейцин, изолейцин, лизин, валин, аргинин, аспарагиновая кислота, треонин, метионин, фенилаланин, глицин; альгиновую кислоту; производные аминокислот, такие как производное аминокислоты, например, аспартам или ацесульфам K; фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диарахидоилфосфатидилхолин, дибегеноилфосфатидилхолин или дифосфатидилглицерин; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатно-буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Другие фармацевтически приемлемые материалы, которые могут быть применимы в данном составе, включают любой и все материалы для покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и средства для замедления абсорбции и им подобные, которые являются совместимыми с активностью никотина или любого другого соединения, применимого в настоящем изобретении, и являются физиологически приемлемыми для субъекта. В композиции также могут быть включены дополняющие активные соединения, в том числе фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в композиции, используемые в практическом осуществлении настоящего изобретения, известны из уровня техники и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), который включен в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления носитель представляет собой аминокислоту.

В одном варианте осуществления состав по настоящему изобретению может дополнительно содержать терапевтические средства. В одном варианте осуществления терапевтическое средство представляет собой средство для подавления кашля. В одном варианте осуществления компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, представляет собой ментол. В одном варианте осуществления концентрация ментола в составе составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%. Как предусматривается в данном документе, любую форму ментола, такую как твердая форма ментола, можно использовать для обработки до частиц ментола, порошка, раствора или суспензии, применимых в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры твердых форм ментола включают порошки, кристаллы, отвержденный продукт перегонки, хлопьевидные частицы и изделия, обработанные под прессом. В одном варианте осуществления ментол находится в форме кристаллов. Ментол можно подвергать переработке до частиц размером, находящимся в диапазоне от приблизительно 5 микрон (мкм) до приблизительно 10 мкм с использованием любого способа, известного в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления ментол смешивают с дополнительными жидкими или твердыми добавками для обработки. Кроме того, также могут быть использованы добавки в виде частиц. В одном варианте осуществления ментол смешивают с диоксидом кремния. В другом варианте осуществления ментол смешивают с сахаром, таким как лактоза. В некоторых вариантах осуществления влажного способа ментол подвергают обработке в жидком носителе. В другом варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, представляет собой мяту. В одном варианте осуществления концентрация мяты в составе составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%. Как предусматривается в данном документе, любую форму мяты, такую как твердая форма мяты, можно использовать для обработки до частиц мяты, порошка, раствора или суспензии, применимых в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления состав по настоящему изобретению не содержит терапевтическое средство. В одном варианте осуществления терапевтическое средство представляет собой противораковое средство.

В одном варианте осуществления терапевтическое средство может содержать компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, имеющий частицы, размер которых по сути составляет от 5 и 10 микрон. В другом варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, может включать бензокаин. Следует понимать, что дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, может включать любое соединение, одобренное для подавления кашля. За счет избирательного включения частиц ментола размером 5-10 микрон такие не вдыхаемые частицы ментола могут уменьшать кашель в верхних дыхательных путях субъекта. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления размер наименьших частиц в пределах диапазона размера частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет по меньшей мере приблизительно 5 микрон, по меньшей мере приблизительно 6 микрон, по меньшей мере приблизительно 7 микрон или по меньшей мере приблизительно 8 микрон. В некоторых вариантах осуществления размер наибольших частиц в пределах диапазона размера частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет не более приблизительно 10 микрон, не более приблизительно 9 микрон, не более приблизительно 8 микрон или не более приблизительно 7 микрон. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 5 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 10 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 8 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее 4 микрон, и размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 10 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 5 микрон, и размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства для подавления кашля составляет менее приблизительно 8 микрон. Хотя в предпочтительном варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, состоит из частиц, размер которых по сути находится в диапазоне 5-10 микрон, дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, может содержать частицы размером более широкого диапазона. В одном варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, может содержать частицы размером в диапазоне 5-25 микрон. В другом варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, содержит частицы, размер которых по сути находится в диапазоне 5-50 микрон. В еще одном варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, содержит частицы, размер которых по сути находится в диапазоне 5-100 микрон.

В другом варианте осуществления состав по настоящему изобретению может дополнительно содержать дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, имеющий частицы, размер которых по сути составляет 10-200 микрон. Этот дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, можно добавлять в состав в дополнение к дополнительному компоненту, представляющему собой средство для подавления кашля, в ранее рассмотренном диапазоне 5-10, или вместо него. Соответственно, состав по настоящему изобретению может содержать два дополнительных компонента, представляющих собой средство для подавления кашля, где каждый дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, характеризуется по сути разным распределением частиц по размеру. Дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, размером 10-200 микрон может уменьшать кашель, вызванный раздражением ротоглотки, голосовых связок в голосовой щели и других анатомических участков, расположенных более проксимально или более близко к ротовой полости, которые содержат рецепторы, инициирующие кашель или инициирующие другие нежелательные ощущения. Как предусматривается в данном документе, не допускается проникновение этих более крупных частиц в дыхательные пути, находящиеся ниже складок голосовой щели. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления размер наименьших частиц в пределах диапазона размера частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет по меньшей мере приблизительно 10 микрон, по меньшей мере приблизительно 12 микрон, по меньшей мере приблизительно 20 микрон, по меньшей мере приблизительно 30 микрон или по меньшей мере приблизительно 50 микрон. В некоторых вариантах осуществления размер наибольших частиц в пределах диапазона размера частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет не более приблизительно 200 микрон, не более приблизительно 150 микрон, не более приблизительно 120 микрон, не более приблизительно 100 микрон, не более приблизительно 90 микрон или не более приблизительно 80 микрон. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 10 микрон. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 20 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 200 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 150 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 100 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее 10 микрон, и по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 200 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 12 микронов, и размер по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента, представляющего собой средство для подавления кашля, составляет менее приблизительно 100 микронов. В одном варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, включает частицы ментола размером приблизительно 10-200 микрон. В другом варианте осуществления дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, с размером частиц, составляющим приблизительно 10-200 микрон, может включать бензокаин. Следует понимать, что дополнительный компонент, представляющий собой средство для подавления кашля, с размером частиц, составляющим приблизительно 10-200 микрон, может включать любое соединение, одобренное для подавления кашля. В другом примере добавление по меньшей мере одного компонента в состав по настоящему изобретению, отличного от компонента, представляющего собой никотин, может приводить к разжижению частиц, содержащих никотин, и к ослаблению кашля, вызванного никотином, который раздражает ротоглотку, голосовые связки в голосовой щели и других анатомических областях, расположенных проксимально к трахеи.

В одном варианте осуществления составы по настоящему изобретению могут необязательно содержать вкусоароматический компонент с размером частиц, составляющих по сути приблизительно 10-1000 микрон. В одном варианте осуществления вкусоароматический компонент состоит из частиц, по сути находящихся в диапазоне, составляющем приблизительно 10-200 микрон. В предпочтительном варианте осуществления вкусоароматический компонент состоит из частиц, по сути находящихся в диапазоне, составляющем приблизительно 10-100 микрон. В данном вкусоароматическом компоненте используются такие включенные более крупные частицы, которые могут оказывать воздействие на субъекта в полости рта с обеспечением требуемых вкуса и аромата. Кроме того, за счет ограничения размеров данных частиц вкусоароматического компонента до более приблизительно 10 микрон ограничивается способность данных частиц проникать в легкие субъекта. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления наименьшие частицы, находящиеся в пределах диапазона размера частиц ароматизирующего компонента, составляют по меньшей мере приблизительно 10 микрон, по меньшей мере приблизительно 12 микрон, по меньшей мере приблизительно 20 микрон, по меньшей мере приблизительно 30 микрон или по меньшей мере приблизительно 50 микрон. В некоторых вариантах осуществления размер наиболее крупных частиц, находящихся в пределах диапазона размеров частиц ароматизирующего компонента, составляет не более приблизительно 1000 микрон, не более приблизительно 500 микрон, не более приблизительно 200 микрон, не более приблизительно 150 микрон, не более приблизительно 120 микрон, не более приблизительно 100 микрон, не более приблизительно 90 микрон или не более приблизительно 80 микрон. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 10 микрон. В определенных вариантах осуществления размер не более приблизительно 10% частиц вкусоароматического компонента составляют менее приблизительно 20 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 1000 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 500 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 200 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 150 микрон. В других вариантах осуществления размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 100 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц вкусоароматического компонента составляет менее 10 микрон, и размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 1000 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц вкусоароматического компонента составляет менее 10 микрон, и размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 200 микрон. В одном варианте осуществления размер не более приблизительно 10% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 10 микрон, и размер по меньшей мере 90% частиц вкусоароматического компонента составляет менее приблизительно 100 микрон. В одном варианте осуществления вкусоароматический компонент представляет собой мяту. В другом варианте осуществления вкусоароматический компонент представляет собой ментол. В других вариантах осуществления вкусоароматический компонент может включать табак, фруктовые ароматизаторы или пищевые ароматизаторы, применяемые в кондитерских изделиях или выпечке. Следует понимать, что вкусоароматическое соединение может представлять собой любое вкусоароматическое соединение, известное из уровня техники, предпочтительно вкусоароматическое соединение, одобренное контролирующими органами.

Настоящее изобретение включает состав, состоящий из никотина, сахара и аминокислоты. Настоящее изобретение также включает состав, состоящий из никотина, сахара, вкусоароматического компонента и аминокислоты. Настоящее изобретение включает состав, состоящий из никотина, сахара, аминокислоты и вспомогательного вещества. Настоящее изобретение включает состав, состоящий из никотина, сахара, аминокислоты и средства для подавления кашля. Настоящее изобретение также включает состав, состоящий из никотина, сахара, вкусоароматического компонента, аминокислоты и вспомогательного вещества. Настоящее изобретение также включает состав, состоящий из никотина, сахара, вкусоароматического компонента, аминокислоты, вспомогательного вещества и средства для подавления кашля. Настоящее изобретение также включает состав, состоящий из никотина, сахара, вкусоароматического компонента, аминокислоты и вспомогательного вещества. Настоящее изобретение также включает состав, состоящий из никотина, сахара, вкусоароматического компонента, аминокислоты и средства для подавления кашля. В одном варианте осуществления сахар представляет собой лактозу. В одном варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, состоящей из глицина и лизина. В одном варианте осуществления вспомогательное вещество представляет собой фосфолипид. В одном варианте осуществления вкусоароматический компонент представляет собой ментол. В одном варианте осуществления средство для подавления кашля выбрано из группы, состоящей из ментола и мяты.

В различных вариантах осуществления относительную долю в процентах по весу каждого компонента в составе по настоящему изобретению можно варьировать для достижения различных характеристик. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что относительную долю в процентах по весу компонентов можно модифицировать по ряду причин, например, без ограничения для достижения определенного уровня концентрации никотина в крови при модулировании уровня терпкости по отношению к дыхательным путям субъекта, достижения некоторого уровня терпкости при модулировании уровня удовлетворения, ощущаемого субъектом терапии, достижения лучшего поглощения никотина в легких пациента, достижения более быстрой кинетики никотина в крови, оптимизации эффективности состава в отношении подавления кашля, изменения или улучшения вкуса состава и регулирования относительной дозы никотина. В определенных вариантах осуществления состав может содержать приблизительно 1-20% по весу вкусоароматического компонента, при этом предпочтительный вес вкусоароматического компонента составляет 1-5%. В определенных вариантах осуществления состав может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу средства для подавления кашля, при этом предпочтительный вес средства для подавления кашля составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%. В различных вариантах осуществления остальная часть состава, помимо каких-либо вкусоароматических компонентов, компонентов, представляющих собой средство для подавления кашля, носителей или других компонентов, представляет собой компонент, являющийся никотином. В одном варианте осуществления состав может содержать примерно 10% компонента, являющегося никотином.

В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 50% до 99%. В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 50% до 80%. В некоторых вариантах осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 75% до 90%. В других вариантах осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 75% до 85%. В еще одних вариантах осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 80% до 90%. В еще одних вариантах осуществления процентная доля лактозы в составе составляет от 80% до 99%. В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 50%. В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 60%. В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 70%. В одном варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 80%. В другом варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 90%. В другом варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 95%. В другом варианте осуществления процентная доля лактозы в составе составляет приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления любой носитель в любой концентрации может быть замещен лактозой.

В одном варианте осуществления процентная доля ментола в составе составляет от 0% до 20%. В некоторых вариантах осуществления процентная доля ментола в составе составляет от 5% до 20%. В других вариантах осуществления процентная доля ментола в составе составляет от 5% до 15%. В еще одних вариантах осуществления процентная доля ментола в составе составляет от 10% до 20%. В одном варианте осуществления процентная доля ментола в составе составляет приблизительно 5%. В другом варианте осуществления процентная доля ментола в составе составляет приблизительно 20%.

В одном варианте осуществления процентная доля мяты в составе составляет от 0% до 20%. В некоторых вариантах осуществления процентная доля мяты в составе составляет от 5% до 20%. В других вариантах осуществления процентная доля мяты в составе составляет от 5% до 15%. В еще одних вариантах осуществления процентная доля мяты в составе составляет от 10% до 20%. В одном варианте осуществления процентная доля мяты в составе составляет приблизительно 5%. В другом варианте осуществления процентная доля мяты в составе составляет приблизительно 20%.

Способы применения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам контроля количества никотина и количества ментола, вдыхаемых субъектом, в том числе повышения, снижения или поддержания количества никотина и количества ментола в порошкообразном составе, вдыхаемом субъектом. Например, на фигуре 1 показано, что способ 100 включает стадии 110: определения концентрации никотина, подлежащей вдыханию субъектом, 120: определения общей дозы никотина, подлежащей вдыханию субъектом, 130: определения концентрации ментола, подлежащей вдыханию субъектом, 140: определения общей дозы ментола, подлежащей вдыханию субъектом. И наконец, на стадии 150 субъекта обеспечивают количеством состава, содержащего частицы никотина с определенной концентрацией никотина, и содержащего частицы ментола с определенной концентрацией ментола, с тем, чтобы общее количество частиц никотина и частиц ментола в составе равнялось общей дозе никотина и общей дозе ментола.

В другом варианте осуществления, как показано на фигуре 2, способ 200 предусматривает стадии снижения количества никотина при поддержании количества ментола, вдыхаемых субъектом. Способ 200 включает стадии 210: определения концентрации никотина в составе на основе никотина, подлежащем вдыханию субъектом, содержащем основную концентрацию ментола, 220: обеспечения первой дозы, содержащей количество состава, содержащего частицы никотина с определенной концентрацией никотина и частицы ментола с основной концентрацией ментола, и 230: обеспечения по меньшей мере одной дополнительной дозы, содержащей количество состава, содержащего частицы никотина, где по меньшей мере одна дополнительная доза содержит меньше частиц никотина, чем состав в первой дозе и содержит ту же основную концентрацию ментола, что и в первой дозе.

Далее со ссылкой на фигуру 3 указаны три разных состава, где каждый состав предназначен для доставки одной и той же дозы никотина (1 мг). Для достижения исходного уровня доставки никотина (состав 1) общая доза никотина составляет часть 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина и 90% лактозы, что дает в результате концентрацию никотина 5% в составе. Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, то приблизительно 0,05 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов с поглощением 20 мг порошкообразного состава. Для достижения повышенного уровня доставки ментола при доставке 1 мг никотина общая доза никотина является частью 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина, 85% лактозы и 5% ментола, что дает в результате концентрацию никотина, составляющую 5% (состав 2). Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, то приблизительно 0,05 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов с поглощением 20 мг порошкообразного состава. При поглощении данного количества ментола за один вдох пользователь испытывает повышенный уровень подавления кашля по сравнению с составом 1. Для достижения дополнительного повышенного уровня подавления кашля при доставке 1 мг никотина общая доза никотина составляет часть 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина, 70% лактозы и 20% ментола, что дает в результате концентрацию никотина, составляющую 5% (состав 3). Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, то приблизительно 0,05 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов с поглощением 20 мг порошкообразного состава. При поглощении повышенного количества ментола за один вдох пользователь испытывает повышенный уровень подавления кашля по сравнению с составами 1 и 2. Составы, представленные на фигурах 3 и 4, являются иллюстративными и любой составляющий компонент может быть заменен сопоставимым заменителем или вспомогательным веществом, описанными в данном документе.

В другом варианте осуществления общую дозу никотина можно постепенно уменьшать. Например, как показано на фигуре 4, обозначено три разных состава, где каждый состав предназначен для доставки различной (меньшей) общей дозы никотина с поддержанием того же уровня подавления кашля. Начиная с состава 4, общая доза никотина 1 мг составляет часть 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина, 80% лактозы и 10% ментола, что дает в результате концентрацию никотина, составляющую 5%. Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, это означает, что приблизительно 0,05 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов при начальной дозе никотина. Состав 5 предназначен для доставки общей дозы никотина, составляющей 0,5 мг, при таком же уровне подавления кашля. Соответственно, общая доза никотина 0,5 мг может составлять часть 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина, 82,5% лактозы и 10% ментола, что дает в результате концентрацию никотина, составляющую приблизительно 2,5%. Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, это означает, что приблизительно 0,025 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов с тем же уровнем подавления кашля. Состав 6 предназначен для доставки общей дозы никотина 0,3 мг снова с таким же уровнем подавления кашля. Соответственно, общая доза никотина 0,3 мг может составлять часть 20 мг общего количества состава порошка, содержащего 5% лейцина, 83,5% лактозы и 10% ментола, что дает в результате концентрацию никотина, составляющую приблизительно 1,5%. Если предположить, что примерно 1 мг порошка может вдыхаться за один вдох, это означает, что приблизительно 0,015 мг никотина вдыхается за один вдох, и при этом общая доза никотина вводится после осуществления приблизительно 20 отдельных вдохов с тем же уровнем подавления кашля. Таким образом, субъект может постепенно снижать общую дозу никотина, вводимую посредством последовательного введения составов 4-6, ощущая при этом подавление кашля на постоянном уровне при снижении уровня доставляемого никотина. В одном варианте осуществления составы с уменьшающимися концентрациями никотина можно применять в схеме, направленной на отказ от курения. Аналогичным образом субъект может постепенно увеличивать общую дозу никотина, вводимую посредством последовательного введения составов с возрастающими концентрациями никотина, ощущая при этом подавление кашля на постоянном уровне при повышении уровня доставляемого никотина. Составы, описанные в графических материалах, являются иллюстративными, при этом любой составляющий компонент может быть заменен сопоставимым заместителем или вспомогательным веществом, описанными в данном документе.

Следует понимать, что любой способ повышения, снижения или поддержания общей дозы никотина в составе никотина может быть объединен с любым способом повышения, снижения или поддержания количества ментола в составе.

Как предусматривается в данном документе, отсутствует ограничение в отношении конкретного количества состава порошка или концентрации никотина в пределах общего количества состава, однако настоящее изобретение относится к способности изменять один или оба данных параметра при доставке общей дозы никотина субъекту посредством ингалятора сухого порошка. Кроме того, отсутствует ограничение в отношении фактического количества порошка, поступающего за один вдох. Такие количества могут зависеть от функциональных возможностей применяемого ингалятора сухого порошка, или они могут зависеть от действий пользователя, а именно, если пользователь решит сделать более поверхностный или более глубокий вдох посредством применяемого ингалятора сухого порошка. Кроме того, путем введения общей дозы никотина за счет многократных вдохов субъект может более последовательно обеспечить поглощение общей дозы никотина, поскольку любая ошибка пользователя, происходящая в ходе одного вдоха, в итоге корригируется за счет одного или более последующих вдохов.

Способы изготовления

Настоящее изобретение также относится к способам получения составов по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления способы предусматривают сухое смешивание. В одном варианте осуществления способы предусматривают влажное смешивание.

Далее со ссылкой на фигуру 5 показан иллюстративный сухой способ или способ 300 получения любого из составов, описанных в данном документе. Например, на стадии 310 тартрат никотина измельчают в сухом состоянии. На стадии 312 никотин смешивают с лактозой и лейцином. Необязательно на стадии 313 добавляют такое терапевтическое средство, как ментол. В некоторых вариантах осуществления никотин или соль никотина не связаны с какими-либо другими компонентами состава. То есть состав содержит отдельные частицы никотина или соли никотина и отдельные частицы других компонентов состава, таких как сахар. В одном варианте осуществления никотин не связан с сахаром. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами аминокислоты. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами лейцина. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами глицина. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами лизина. В одном варианте осуществления никотин не связан с носителем. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами лактозы и лейцина. В другом варианте осуществления никотин не связан с частицами ментола. В другом варианте осуществления никотин по меньшей мере частично связан с частицами ментола. В качестве альтернативы тартрат никотина, лактоза и лейцин могут быть сначала смешаны в сухом виде, например, на стадии 314 и измельчены вместе на стадии 316. В другом варианте осуществления тартрат никотина, лактозу, лейцин и терапевтическое средство, такое как ментол, сначала смешивают в сухом состоянии, например, на стадии 318, и измельчают вместе на стадии 320. На стадии 330 полученные в результате частицы состава фильтруют, например, с помощью сита, с целью удаления любых частиц, превышающих пороговое значение размера. На стадии 340 полученные в результате частицы состава повторно фильтруют с удалением любых частиц, которые меньше порогового значения размера, что дает в результате конечный сухой порошкообразный состав 350. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или более стадии фильтрования. Необязательно на стадии 360 вкусоароматический компонент можно добавлять к конечному составу 350. Стадия 360 может включать любое количество стадий обработки, необходимых для получения частиц требуемого размера (например, 10-1000 микрон) добавляемого вкусоароматического компонента.

Любой способ смешивания частиц в соответствии со способами и составами по настоящему изобретению рассматривается в данном документе. Смешивание можно осуществлять с помощью одной или нескольких стадий посредством непрерывного, периодического или полупериодического процесса. Например, если используют два или более вспомогательных веществ, то их можно смешивать вместе перед или одновременно со смешиванием с микрочастицами фармацевтического средства.

Смешивание можно осуществлять с применением по сути любой методики или любого устройства, подходящих для объединения микрочастиц с одним или несколькими другими материалами (например, вспомогательными веществами), эффективными для достижения однородности смеси. Процесс смешивания можно осуществлять с применением различных смесителей. Иллюстративные примеры подходящих смесителей включают V-образные смесители, барабанные смесители наклонно-конусной конструкции, смесители с кубическим барабаном, бункерные смесители, неподвижные смесители с непрерывной работой, динамические смесители с непрерывной работой, смесители с вращающимся шнеком, планетарные смесители, смесители Forberg, горизонтальные двухлопастные смесители, горизонтальные высокоскоростные мешалки, вертикальные высокоскоростные мешалки, мешалки с перемешивающими лопастями, двухконусные мешалки, барабанные мешалки и смесители с галтовочным барабаном. Предпочтительно смеситель характеризуется строгой конструкцией с учетом санитарных норм, требующейся для фармацевтических продуктов.

Смесители с галтовочным барабаном часто являются предпочтительными для периодических операций. В одном варианте осуществления смешивание осуществляют за счет объединения в асептических условиях двух или более компонентов (которые могут включать как сухие компоненты, так и небольшие количества жидких компонентов) в подходящем контейнере. Одним примером смесителя с галтовочным барабаном является TURBULA™, продаваемый Glen Mills Inc., Клифтон, Нью-Джерси, США, и производимый Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Базель, Швейцария.

Для непрерывной или полунепрерывной технологических операций смеситель необязательно может быть оснащен вращающимся питателем, шнековым конвейером или другим механизмом подачи для контролируемой подачи одного или более сухих порошкообразных компонентов в смеситель.

Стадию измельчения применяют для разрушения и/или деагломерации смешанных частиц с целью достижения необходимого размера частиц и распределения по размеру, а также для улучшения распределения частиц в пределах смеси. Специалисту в данной области техники понятно, что для образования частиц по настоящему изобретению можно применять любой способ размалывания. Можно применять различные способы и оборудование для измельчения, известные из уровня техники. Примеры включают молотковые мельницы, шаровые мельницы, вальцовые мельницы, дисковые измельчители, струйные мельницы и т. п. Предпочтительно применяют способ сухого измельчения.

Далее со ссылкой на фигуру 6 показан иллюстративный влажный способ или способ 400 получения любого из составов, описанных в данном документе. Например, на стадии 410 тартрат никотина смешивают со вспомогательными веществами, такими как лактоза и лейцин, с образованием текучей смеси. На стадии 412 смесь распыляют. В качестве альтернативы на стадии 414 тартрат никотина можно смешивать со вспомогательными веществами, такими как лактоза и лейцин, а также с терапевтическим средством, таким как ментол, с образованием текучей смеси. В данном документе предусматривается, что любой жидкий носитель можно применять в способе получения раствора или суспензии. В одном варианте осуществления жидкий носитель представляет собой воду. Предпочтительно жидкий носитель является таким, в котором компоненты состава являются либо растворимыми, либо суспендируемыми. Соответственно, жидкий носитель может представлять собой любую жидкость или жидкости, с которыми компоненты состава, либо отдельно, либо в комбинации, образуют текучую смесь или суспензию, которые предпочтительно представляют собой в целом однородную композицию.

На стадии 416 смесь распыляют. На стадии 420 смесь высушивают, например, посредством распылительной сушилки. В качестве альтернативы способ необязательно можно осуществлять посредством высушивания в псевдоожиженном слое, где вместо этого тартрат никотина можно подвергать высушиванию распылением на смесь вспомогательного вещества. На стадии 430 полученные в результате частицы никотина фильтруют, например, с помощью сита, с целью удаления любых частиц, превышающих пороговое значение размера. На стадии 440 полученные в результате частицы никотина снова фильтруют с удалением любых частиц, которые меньше порогового значения размера, что дает в результате конечный сухой порошкообразный состав 450. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или более стадии фильтрования. Необязательно на стадии 460 вкусоароматический компонент можно добавлять к конечному составу 450. Стадия 460 может включать любое количество стадий обработки, необходимых для получения частиц требуемого размера (например, 10-1000 микрон) добавляемого вкусоароматического компонента.

Текучие смеси высушивают, например, посредством распылительной сушилки, с получением сложных частиц текучих смесей, которые являются подходящими для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что ограничение в отношении способа высушивания текучих смесей отсутствует. Хотя в предпочтительном способе используют распылительную сушилку, можно применять другие методики высушивания, способные обеспечивать частицы соответствующего размера, такие как высушивание в псевдоожиженном слое. В одном варианте осуществления смесь подвергается тонкому измельчению за счет прохождения через отверстие на входе в распылительную сушилку. В другом варианте осуществления текучую смесь можно пропускать через распылитель, такой как вращающийся распылитель, для подачи текучей жидкости в распылительную сушилку. Кроме того, можно применять любую скорость высушивания (например, высушивание с низкой или высокой скоростью), при условии, что такая скорость высушивания приводит в результате к образованию сухих частиц с размером в требуемом диапазоне. Перед отделением частиц необходимого размера компонента на основе никотина, полученные в результате частицы, образованные посредством распылительной сушилки, могут иметь размер частиц, составляющий от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 микрон.

Дополнительное отделение/фильтрование частиц выбранного размера можно осуществлять посредством как сухого, так и влажного способа. При влажном способе рабочие параметры распылительной сушилки можно регулировать таким образом, чтобы получить частицы, имеющие такие размеры, которые подходят для перемещения в альвеолы и более мелкие дыхательные пути легких. Например, роторный распылитель может функционировать при скорости подачи жидкости от приблизительно 2 до приблизительно 20 мл/мин., или от 2 до приблизительно 10 мл/мин., или от приблизительно 2 до приблизительно 5 мл/мин. Кроме того, роторный распылитель может функционировать при от приблизительно 10000 до приблизительно 30000 об./мин., от приблизительно 15000 до приблизительно 25000 об./мин. или от приблизительно 20000 до приблизительно 25000 об./мин. Следует понимать, что частицы различных размеров можно получать посредством распылительного высушивания и частицы, имеющие необходимый размер частиц, могут быть более точно отобраны при фильтрации, например, посредством одной или более стадий просеивания, описанных в другой части в данном документе. Распылительная сушилка может действовать при значениях температуры, достаточно высоких для того, чтобы вызвать быстрое выделение жидкого носителя без повышения температуры сахара и никотина в смеси до точки, в которой эти соединения начинают разрушаться. Соответственно, распылительная сушилка может функционировать при температуре на впуске, составляющей от приблизительно 120°C до приблизительно 170°C, и температуре на выпуске, составляющей от приблизительно 70°C до приблизительно 100°C.

Следует понимать, что ограничение в отношении способа высушивания текучих смесей отсутствует. Примеры способов высушивания текучих смесей включают без ограничения распылительное высушивание, вакуумное высушивание и лиофилизацию. Кроме того, можно применять любую скорость высушивания (например, высушивание с низкой или высокой скоростью), при условии, что такая скорость высушивания приводит в результате к образованию сухих частиц с размером в требуемом диапазоне.

Как упоминалось ранее, при влажном способе жидкий носитель высушивают, например, посредством сушилки с псевдоожиженным слоем, с получением сложных частиц никотина, покрытых ментолом, которые являются подходящими для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что ограничение в отношении способа высушивания текучей смеси отсутствует. Несмотря на то, что в предпочтительном способе применяют сушилку с псевдоожиженным слоем, можно использовать другие методики высушивания, способные удалять жидкий носитель и оставлять однородное покрытие на основе ментола на частицах никотина.

В данном документе предусматривается, что частицы по настоящему изобретению можно получать в относительно узких диапазонах размера путем посредством применения по меньшей мере одной стадии просеивания. В таком варианте осуществления стадия просеивания включает применение сита, соответствующего минимальному или максимальному значению в необходимом диапазоне размеров частиц, для удаления частиц из смеси, которые меньше или больше необходимого диапазона. Например, для получения частиц никотина в диапазоне, составляющем приблизительно 1-5 микрон, может быть предоставлена смесь частиц никотина, получаемых с применением способа измельчения, описанного в данном документе. Смесь частиц никотина будет характеризоваться распределением по размеру, которое зависит от применяемых условий измельчения и/или характеристик поступающей в мельницу смеси. Смесь частиц никотина сначала можно пропускать через сито с размером пор 5 микрон, где по сути все частицы менее 5 микрон проходят через сито и их собирают. Частицы, проходящие через сито, затем можно переносить в сито с размером пор 1 микрон, где по сути все частицы более 1 микрона не проходят через сито. Частицы более 1 микрона могут быть собраны с сита, где собранные частицы будут по существу иметь размер в диапазоне, составляющем 1-5 микрон. Соответственно, такой способ можно использовать для сужения диапазона любой смеси частиц до любого необходимого диапазона размера частиц, описанного во всем данном документе.

В другом варианте осуществления может быть обеспечена смесь частиц, которая по сути соответствует либо минимальным, либо максимальным критериям необходимого диапазона размеров частиц. Например, если требуется диапазон размеров частиц никотина, составляющий приблизительно 2-5 микрон, то может быть обеспечена смесь частиц никотина, где размер по сути всех частиц составляет менее 5 микрон. Такая смесь может быть получена посредством модификации условий измельчения, или если частицы подвергаются распылительному высушиванию, посредством измельчения высушенного распылением материала с получением в результате смеси частиц, размер которых в целом составляет менее 5 микрон. Затем смесь можно перемещать через сито с размером пор 2 микрона, где частицы, не проходящие через сито, собирают, и где собранные частицы по сути находятся в пределах требуемого диапазона, составляющего 2-3 микрона.

Предполагается, что процентная доля частиц, находящихся в пределах необходимого диапазона размера частиц, любого из компонентов состава по настоящему изобретению может зависеть от методики, применяемой для получения этого компонента. Например, если целевой размер компонента, представляющего собой никотин, находится в диапазоне, составляющем 2-5 микрон, следует понимать, что более 90% этого компонента будут находиться в пределах необходимого диапазона при применении методики получения с применением распылительного высушивания в относительно малом масштабе. Однако с применением методики получения с измельчением в относительно большом масштабе можно получать только более 70% компонента, представляющего собой никотин, в пределах такого целевого диапазона.

Наборы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим никотин, в том числе без ограничения к терапевтическим наборам, содержащим никотин, и наборам для отказа от курения. В одном варианте осуществления набор может содержать несколько доз порошкообразного состава на основе никотина, содержащихся в герметично укупоренной камере для хранения, в такой как капсула или блистерная упаковка. В данном документе предусматривается, что по меньшей мере две из доз состава имеют равные количества общего содержания никотина, но при различных концентрациях никотина. В других вариантах осуществления набор содержит по меньшей мере два комплекта объемного порошка на основе никотина, содержащих никотин в различных концентрациях, и средства для отмеривания заданных количеств порошков, такие как мерная ложка или градуированный измерительный контейнер, c помощью которых можно осуществлять загрузку в камеру для хранения ингалятора сухого порошка.

В другом варианте осуществления набор включает предварительно заполненные капсулы с порошком для назначенного курса никотиновой терапии или лечения, такого как, например, 30-дневный курс лечения. Капсулы могут быть заполнены различными количествами порошка с различными концентрациями никотина в соответствии со схемой терапии. В других вариантах осуществления набор включает учебные материалы, в которых описаны стадии способа никотиновой терапии, включающей без ограничения терапию, направленную на отказ от курения. Стадии способа могут включать начальную дозу, последующие регулярные дозы, такие как несколько суточных доз, например, и конечную дозу, подлежащие введению посредством загрузки доз сухого порошкообразного состава в ингалятор сухого порошка.

В другом варианте осуществления учебные материалы могут инструктировать пользователя относительно назначенного количества дней курса никотиновой терапии, в котором суточную дозу никотина можно модулировать. В одном варианте осуществления курс никотиновой терапии длится от приблизительно 7 дней до приблизительно 30 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии длится от приблизительно 10 дней до приблизительно 45 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии длится от приблизительно 15 дней до приблизительно 60 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии длится от приблизительно 30 дней до приблизительно 90 дней. В предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии длится приблизительно 30 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии длится приблизительно 45 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии длится приблизительно 60 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии длится приблизительно 90 дней.

Раскрытие абсолютно всех патентов, заявок на патент и публикаций, упоминаемых в данном документе, тем самым включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Хотя настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные варианты осуществления, очевидно, что другие варианты осуществления и вариации настоящего изобретения могут быть разработаны другими специалистами в данной области техники без отступления от фактической сущности и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения должна быть истолкована как включающая все такие варианты осуществления и эквивалентные варианты.

1. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, содержащий частицы, где частицы содержат:

соль никотина,

по меньшей мере один сахар, и

по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, лизина, лейцина и их комбинации,

где частицы имеют размер от 1 до 7 микрон,

где концентрация никотина составляет от 0,5% до 10% по весу, и концентрация по меньшей мере одного сахара составляет от 50% до 99% по весу, и

где состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения.

2. Состав по п. 1, дополнительно содержащий по меньшей мере один фосфолипид.

3. Состав по п. 1, где соль никотина представляет собой тартрат никотина.

4. Состав по п. 1, где концентрация сахара составляет от 50% до 80% по весу.

5. Состав по п. 1, дополнительно содержащий ментол.

6. Состав по п. 1, дополнительно содержащий мяту.

7. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, состоящий из частиц, содержащих никотин, по меньшей мере один сахар, ментол и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из глицина, лизина и лейцина,

где частицы имеют размер от 1 до 7 микрон,

где концентрация никотина составляет от 0,5% до 10% по весу, и концентрация по меньшей мере одного сахара составляет от 50% до 99% по весу,

где состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения.

8. Состав по п. 7, где по меньшей мере 40% частиц имеют размер, составляющий от 3 до 4 микрон.

9. Сухой порошкообразный состав на основе никотина, содержащий от 0,5% до 10% по весу никотина, от 50% до 99% по весу по меньшей мере одного сахара и лейцин, где сухой порошкообразный состав на основе никотина содержит вкусоароматический компонент и частицы, содержащие никотин, по меньшей мере один сахар и лейцин, причем частицы имеют размер от 1 до 7 микрон, и при этом состав является подходящим для вдыхания для имитирования эффектов курения.

10. Состав по п. 9, дополнительно содержащий по меньшей мере один фосфолипид.

11. Состав по п. 9, дополнительно содержащий ментол.

12. Состав по п. 9, дополнительно содержащий мяту.