Применение анальгетического средства на основе 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекс-2,4-диен-3-олат калия

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Шипиловских Дарья Александровна (RU)

C07D333/66 - атомы азота, не входящие в нитрогруппы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Владельцы патента RU 2776070:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 1,6-диоксо-6-арил-2-циано-4-аминогекса-2,4-диен-3-олата калия, а именно к 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5₎6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 формулы:

Которое обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. -М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1,6-диоксо-6-арил-2-циано-4-аминогекса-2,4-диен-3-олата калия веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-зтоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает анальгетической активностью, в качестве анальгетических средств.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)-3(2H)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1: к раствору 0,415 г (0,001 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в (15 мл) безводного диоксана прибавляли 0,113 г (0,001 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, к полученной смеси добавили 0,112 г (0,001 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 0,41 г (73%), т.пл. 210-212°С (диоксан). ИК спектр, v, см^-1: 1695 уш. (COOEt), 2199 (CN), 3364 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: А форма (74%): 1.04 т (3Н, CH₃CH₂O, J_нн=6.8 Гц), 1.37 м (3Н, СН₃), 1.72 м (4Н, 2СН₂), 2.55 м (2Н, СН₂), 2.66 м (2Н, СН₂), 3.86 кв (2H, СН₃СН₂О, J_нн=6.8 Гц), 4.39 м (2Н, CH₂O), 5.77 с (1Н, С=CH), 7.51 м (2Н, Н_аром), 7.89 м (2Н, Н_аром), 13.67 с (1H, NH); Б форма (26%): 0.91 т (3Н, CH₃CH₂O, J_нн=7.0 Гц), 1.37 м (3Н, СН₃), 1.72 м (4Н, 2СН₂), 2.55 м (2Н, СН₂), 2.66 м (2Н, СН₂), 3.96 м (2Н СН₂О), 4.39 м (2Н, CH₂O), 5.89 с (1H, С=CH), 7.51 м (2Н, Н_аром), 7.89 м (2Н, Н_аром), 13.42 с (1Н, NH). Найдено, %: С 55.03; Н 4.26; N 4.99; S 5.66. C₂₆H₂₄ClKN₂O₆S. Вычислено, %: С 55.07; Н 4.27; N 4.94; S 5.65.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде и ДМСО, малорастворимое в ацетонитриле и не растворимое в алканах. Соединение 1 получено по описанной ранее методике [С.А. Шипиловских, А.Е. Рубцов // Журнал общей химии. - 2020. - Т 90. - №5. - С. 708-714.].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Дня исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Применение 1,6-диоксо-6-(4-хлорфенил)-2-циано-1-этокси-4-[((3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия 1 в качестве анальгетического лекарственного средства:

Изобретение относится к применению 2-((4-R1-5-R2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-R3-бут-2-еновых кислот 1а,б в качестве противомикробного средства по отношению к Candida aldicans. Технический результат: получены соединения с высокими выходами, обладающие выраженной противогрибковой активностью по отношению к Candida aldicans, а также низкой токсичностью.

Применение противогрибкового средства на основе этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты // 2766564

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты формулы 1 в качестве противогрибкового средства. 3 пр. .

Производные 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью // 2756587

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям производным 2-ацетамидо-6-гидрокси-бензотиофена общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой CN, СООН, COOAlk, CONHAlk, CON(Alk)2; R2 представляет собой Н, Hal, CH2(NAlk)2; R3 представляет собой Н, CN, Hal, Alk, CF3, или две близлежащие группы R3 образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R4 представляет собой Н или Hal; n=1-4; m=0-3; X представляет собой водород или метил; Hal представляет собой фтор, хлор или бром; Alk представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или в группах CON(Alk)2 или CH2(NAlk)2 в заместителе (NAlk)2 две группы Alk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо.

Новые бициклические соединения тиофениламида // 2644565

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний // 2350609

Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора // 2299882

Сульфонамидзамещенные анеллированные пятичленные циклические соединения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2223951

Изобретение относится к новым сульфонамидзамещенным анеллированным пятичленным циклическим соединениям общей формулы I где R(1), R(2) означают Н; R(3) означает R(10b)-CnH2n, где n=0, 1; R(10b) означает метил; R(4) означает R(13)-CrH2r, где r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R(13) означает метил, азотсодержащий ароматический 6-членный гетероцикл; R(5), R(6), R(7), R(8) независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I, -NO2, -Y-CsH2s-R(18); Y означает -О-; s=1, 2, 3, 4, 5, 6; R(18)=H, метил; X означает -CR(22)R(23)-, -SO2-, где R(22); R(23) означают Н или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения // 2161616

Изобретение относится к новым гетероциклическим конденсированным бензоилгуанидинам общей формулы I, где R1 и R2 обозначают независимо друг от друга Н или А; Х обозначает CR4R5; C=Z или O, Y обозначает CR6R7, Z обозначает О или CH2, R4, R5, R6 или R7 обозначают независимо друг от друга Н, А, ОН или ОА, или R5 и R6, или R7 и R8 обозначают вместе связь, причем в каждой молекуле может появляться максимально только одна подобная связь, или R4 и R5 обозначают вместе О-(CH2)2-O или О-(CH2)3-O, или R8 и R9 обозначают независимо друг от друга Н или А; А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами; n обозначает 0 или 1, и их физиологически приемлемые соли.

Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция // 2157371

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом.

5h- 3,4,6,7- тетрагидро-10- метокси-5-метил-6- (1',1'- диоксидо-3'- мета- хлоранилино-4'- метокси- бензо [в] тиофен -7'-ил) -фуро[4,3,2-q] [3]бензазоцин, обладающий антидепрессивным действием // 2024526

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо)-3'- метахлоранилино-4'-метокси-бензо[B] тиофен-7'ил)-фуро-[4.3.2. .

Этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(r1-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие анальгетической активностью // 2776068

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот. Предложенные этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R1-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б общей формулы обладают анальгетической активностью.