Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий прекрасные заполняющие свойства
Группа изобретений относится к наполнителю с гидрогелем гиалуроновой кислоты. Наполнитель содержит гидрогель гиалуроновой кислоты, в котором величина параметра заполняющих свойств составляет 0,6 или больше, где гиалуроновая кислота представляет собой сшитую гиалуроновую кислоту, которая получена сшиванием гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу от 2000000 Да до 4000000 Да, или ее соли с помощью сшивающего агента при концентрации от 1 до 10 мол.% относительно моля N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты в гиалуроновой кислоте или ее соли. Также раскрыты заполненный шприц, биоматериал для восстановления ткани, способ восстановления ткани и способ уменьшения морщин. Группа изобретений обеспечивеат улучшенные свойства высокой вязкоупругости, низкую подвижность при инъекции в кожу при сохранении формы. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр., 4 ил.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет преимущества приоритета, основанного на корейской патентной заявке №10-2018-0167782, зарегистрированной 21 декабря 2018 корейским управлением по интеллектуальной собственности, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.
Настоящее изобретение касается наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, используемого для медицинских и косметических целей, таких как забота о красоте или восстановление ткани. Более конкретно, настоящее изобретение касается наполнителя, который подходит для применения в качестве наполнителя, демонстрирует прекрасные фазовые свойства и, таким образом, имеет прекрасные заполняющие свойства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ткань человеческой кожи поддерживает свою структуру посредством внеклеточного матрикса, содержащего белки, такие как коллаген или эластин и др., и глюкозаминогликаны. Когда происходит нарушение мягкой ткани из-за внешнего удара, болезней или старения, или подобного, усиление ткани, такое как усиление мягкой ткани, применяют в медицинских или косметических целях. Такое усиление делают хирургически с помощью пластической хирургии, или форму восстанавливают и корректируют нехирургическим образом путем инъекции биологических тканей или синтетических полимеров в пораженное место, увеличивая и расширяя объем мягкой ткани. В этом случае материал, который впрыскивают в качестве компонента, подобного ткани кожи, в конкретное место, чтобы пополнить мягкую ткань и тем самым увеличить объем щек, губ, груди, бедер или подобного в косметических целях, и который применяют для удаления морщин или коррекции контура путем уменьшения тонких морщин и глубоких морщин на коже, называют материалом для приращения мягкой ткани, а также обычно называют кожным наполнителем. Кожный наполнитель первого поколения, разработанный впервые в связи с этими наполнителями, включает в себя такие продукты, как зидерм и зипласт, приготовленные путем экстракции животных белков, то есть белков, происходящих из животных, таких как коровы и свиньи, и космодерм или космопласт, полученные с использованием человеческого коллагена. Однако они редко применяются в хирургических операциях в последние годы из-за короткой продолжительности фармацевтического действия и неудобства в том, что аллергический тест кожи необходимо выполнять за один месяц до операции.
Наполнителем второго поколения является наполнитель с гиалуроновой кислотой (далее также обозначается как ´ГК´), который имеет большую продолжительность действия, чем коллагеновый наполнитель, и состоит из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, которые являются полисахаридами, подобными элементам, которые составляют человеческое тело. Соответственно, он имеет преимущество в том, что имеет меньше побочных эффектов, таких как аллергическая реакция кожи или подобные, и более легок в применении и удалении, и может притягивать воду, поддерживая влажность кожи, а также поддерживая объем и эластичность, и, таким образом, подходит в качестве кожного наполнителя.
Однако сама гиалуроновая кислота имеет короткий период полураспада всего несколько часов в человеческом теле, и ее применение ограничено, и поэтому были выполнены исследования, чтобы увеличить период полураспада (стойкость в теле) гиалуроновой кислоты путем сшивания. Например, патент США № 4582865 раскрывает производное гиалуроновой кислоты, сшитое с использованием дивинилсульфона (ДВС) в качестве сшивающего агента, и ее гидрогелевая форма продается под маркой Hyalfrom®. Кроме того, патент США №5827937 раскрывает способ приготовления сшитых производных гиалуроновой кислоты с использованием многофункционального эпоксидного соединения в качестве сшивающего агента, и среди них Restylane®, сшитая гиалуроновая кислота в форме гидрогеля, приготовленная с использованием диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ) в качестве многофункционального эпоксидного соединения, была одобрена управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDА) и коммерчески доступна повсюду в качестве наполнителя.
Такие наполнители с гидрогелями сшитой гиалуроновой кислоты демонстрируют уникальные фазовые свойства путем прохождения сшитой гиалуроновой кислоты через сетку размером от нескольких десятков до нескольких сотен микрометров или путем воздействия на нее процесса послеобработки, и их классифицируют на два типа согласно формы фазы. Более конкретно, они включают в себя наполнители, сделанные из одной фазы (однофазный ГК наполнитель), и наполнители, сделанные из двух фаз (двухфазный ГК наполнитель).
Такой наполнитель со сшитой гиалуроновой кислотой включает в себя наполнитель, состоящий из одной фазы (однофазный ГК наполнитель), и наполнитель, состоящий из двух фаз (двухфазный ГК наполнитель). Так как однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой готовят, используя гомогенный раствор, содержащий сшитую гиалуроновую кислоту, он имеет низкую эластичность и высокую когезию. Таким образом, когда однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой впрыскивают в кожу, он менее вероятно отходит от места введения, но есть проблема в том, что впрыснутая форма не сохраняется в течение длительного времени.
Двухфазные наполнители с гидрогелем гиалуроновой кислоты готовят из частиц сшитой гиалуроновой кислоты или готовят перемешиванием с несшитой гиалуроновой кислотой (необработанная, несшитая гиалуроновая кислота, линейная ГК), подобной жидкой фазе, и пропусканием через сетку. Таким образом они разделяются на мелкие зерна в форме частиц и обычно имеют высокую эластичность и низкую когезию. Соответственно, когда двухфазные наполнители с гидрогелем гиалуроновой кислоты впрыскивают в кожу, форма может сохраняться в течение длительного времени, но есть проблема в том, что существует большая возможность отклонения от места введения. Типичным примером такого двухфазного ГК наполнителя является упомянутый Restylane® (Galderma).
Таким образом, и однофазные наполнители с гидрогелем гиалуроновой кислоты, и двухфазные наполнители с гидрогелем гиалуроновой кислоты имеют преимущества и недостатки в зависимости от типа. Следовательно, необходимо надлежащим образом выбирать тип наполнителя в зависимости от области применения и предпочтений. Однако нет надлежащего оценивающего инструмента, способного точно оценить фазу наполнителя, и, таким образом, есть трудность в выборе и разработке высококачественных продуктов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Настоящее изобретение было сделано для решения проблем в предшествующем уровне техники, и целью настоящего изобретения является обеспечить гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий прекрасные заполняющие свойства, которые выбирают, используя микрореологические параметры, кожный наполнитель, содержащий упомянутый гидрогель гиалуроновой кислоты, и биоматериал для восстановления ткани, содержащий упомянутый наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечить способ восстановления ткани или улучшения морщин с использованием указанного наполнителя.
Техническое решение
Настоящее изобретение разработано для решения проблем предшествующего уровня техники, и гидрогель гиалуроновой кислоты демонстрирует прекрасные реологические свойства, такие как вязкоупругость, когезия и регулярность структуры наполнителя, когда он имеет определенный интервал величин заполняющих свойств (ЭУМ), определенных путем использования средней величины изменения переменной или распределения среднеквадратичного смещения (СКС) меченых частиц. Таким образом, было обнаружено, что упомянутый гидрогель гиалуроновой кислоты может легко формоваться в желаемую форму при впрыскивании в мягкие ткани, например, кожу или подобное, и может устойчиво сохраняться в течение желаемого периода времени, и, таким образом, имеет превосходные заполняющие свойства, то есть свойства для применения наполнителя, например, улучшение морщин вследствие наполнения биологических тканей и заполнения морщин, моделирование лица или контура, или восстановление или увеличение объема мягких тканей, тем самым выполняя настоящее изобретение.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гидрогель гиалуроновой кислоты или содержащий его наполнитель мягкой ткани, и касается гидрогеля гиалуроновой кислоты с прекрасными заполняющими свойствами, где величина параметра ЭУМ, полученная из уравнения 1, составляет 0,6 или больше, наполнителя, содержащего упомянутый гидрогель гиалуроновой кислоты, заполненного шприца, заполненного упомянутым наполнителем, и способа улучшения морщин или восстановления тканей, включающего в себя инъекцию упомянутого наполнителя.
Предпочтительно, данный наполнитель предназначен для инъекции в мягкую ткань, например, для кожной инъекции, и наполнитель может быть использован в качестве наполнителя, имеющего заполняющие свойства, например, заполнения биологических тканей, улучшения морщин путем заполнения морщин и моделирования лица или исправления контура, или восстановления или увеличения объема мягкой ткани.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Настоящее изобретение касается гидрогеля гиалуроновой кислоты, содержащего гиалуроновую кислоту, у которого параметр заполняющего свойства (ЭУМ) находится в особом интервале величин, и содержащей его композиции наполнителя.
В гидрогеле гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению или содержащем его наполнителе "параметр ЭУМ (эффективность улучшения морщин)" представляет собой параметр, способный отражать эластичность, когезию и регулярность структуры наполнителя, которые являются основными физическими свойствами наполнителя, и может быть получен с помощью уравнения 1 ниже. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, имеет заполняющее свойство, при котором величина параметра ЭУМ составляет 0,6 или больше, что удовлетворяет условиям эластичности, когезии регулярности структуры наполнителя.
[Уравнение 1]
Параметр ЭУМ = ([средний наклон СКС]*[абсолютная величина СКС при времени перемещения 0,1 с]*[стандартное отклонение величины наклона СКС]*100)-1
В уравнении 1 СКС означает среднеквадратичное смещение меченых частиц, введенных в наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты.
Настоящее изобретение анализирует фазовые свойства наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, с помощью микрореологических технологий, чтобы обеспечить наполнитель, имеющий прекрасные фазовые свойства и заполняющие свойства, происходящие из них. Применяемый здесь термин "микрореологические технологии" означает технологии для сопоставления физических свойств образца с поведением меченых частиц (например, частиц полистирола), диспергированных в небольшом количестве образца.
Более конкретно, настоящее изобретение использует СКС меченых частиц, чтобы демонстрировать фазовые свойства и заполняющие свойства наполнителя, измеряемые согласно таким микрореологическим технологиям. СКС описывает микрореологические параметры гидрогеля гиалуроновой кислоты и использует распределение среднеквадратичного смещения (далее обозначается СКС) переменной. Термин "СКС" представляет собой статистический параметр, представляющий аномальную диффузию частиц, и означает среднюю вариацию траектории частиц в среде. Единицей СКС может быть мкм2 или мм2. Когда частицы свободно мигрируют из-за броуновского движения (термические флуктуации) в обычной текучей среде, СКС линейно увеличивается со временем, и наклон задается такими свойствами, как вязкость и упругость текучей среды. Когда текучая среда является чистой вязкой средой, такой как вода, наклон СКС равен 1, а когда текучая среда является совершенно упругой средой, такой как твердое вещество, он равен 0. Кроме того, когда текучая среда имеет свойства, которые являются промежуточными между жидкостью и твердым веществом, он имеет промежуточную величину от 0 до 1, и чем тверже текучая среда, тем ближе к 0.
В результате анализа СКС меченых частиц в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты, когезия гидрогеля может быть представлена с помощью среднего наклона СКС, эластичность с помощью абсолютной величины СКС при времени перемещения 0,1 секунды, а регулярность гидрогеля с помощью стандартного отклонения наклона СКС, и параметр, рассматривающий все эти свойства, является параметром ЭУМ. Когда параметр ЭУМ равен 0,6 или больше, он может означать наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, демонстрирующий желаемые фазовые свойства.
Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, демонстрирует прекрасные заполняющие свойства, и, более конкретно, параметр ЭУМ может быть 0,6 или больше, предпочтительно 0,6 или больше до 20, или от 1,0 до 20, более предпочтительно 0,6 или больше до 5 или меньше, или 1,0 или больше до 5,0 или меньше.
Более конкретно, для измерения СКС меченых частиц в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты настоящего изобретения, готовят тестовый образец путем диспергирования меченых частиц и траекторию меченых частиц, движущихся в наполнителе, наблюдают с помощью оптического микроскопа, и затем полученное изображение анализируют с помощью программы анализа изображений и измеряют среднеквадратичное смещение согласно времени перемещения меченых частиц. Мечеными частицами являются частицы, диспергированные в гидрогеле гиалуроновой кислоты для СКС анализа, и они могут быть, например, полимерными частицами, предпочтительно частицами полистирола, и могут быть частицами, имеющими средний размер частиц от 0,5 до 2,0 мкм. Измерение выполняют путем добавления 0,05-5% (об/об) меченых частиц относительно анализируемого образца, и тип, размер и степень дисперсии меченых частиц можно выбирать надлежащим образом и применять, имея в виду способ анализа СКС и аналитическое устройство.
Например, измерение можно выполнять с помощью способа, в котором броуновское движение меченых частиц, диспергированных в тестовом образце, фотографируют, используя видео-микроскопию, и затем движение частиц анализируют, используя программу обработки изображений (Матлаб) или подобную, что показано на фиг.2, но не ограничивается этим.
Гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению имеет тот признак, что абсолютная величина СКС составляет от 0,05 до 0,30, среднее наклона СКC составляет от 0,05 до 0,20, и стандартное отклонение наклона СКС составляет от 0,10 до 0,21.
Более конкретно, когда измеряют СКС, в случае наполнителя, имеющего низкую когезию вместо высокой вязкоупругости, движения меченых частиц, локализованных в области поверхности, и меченых частиц, локализованных в сшитой области, различаются, и меченые частицы, локализованные в области поверхности, движутся относительно свободно и, таким образом, демонстрируют большую величину наклона СКС, предпочтительно наклон СКС от более чем 0,8 до менее чем 1. Напротив, меченые частицы, которые проникли в данные частицы и находятся в сшитой области, имеют ограниченное движение и, таким образом, имеют малые величины наклона СКС, предпочтительно от более чем 0 до менее чем 0,5.
Согласно настоящему изобретению, параметр ЭУМ согласно уравнению 1, полученный на основании СКС, имеет интервал численных величин 0,6 или больше, и, в результате, он демонстрирует прекрасные свойства в качестве наполнителя, в частности, свойства улучшения морщин.
Свойство улучшения морщин наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть представлено с помощью способности лифтинга (единица: Па*Н), вычисленной путем умножения эластичности и когезии. Способность лифтинга наполнителя составляет 600 или больше, предпочтительно от 600 или больше до 900 или меньше (Па*Н). Когда параметр ЭУМ согласно настоящему изобретению имеет величину 0,6 или больше, способность лифтинга составляет 600 или больше, предпочтительно от 600 или больше до 900 или меньше (Па*Н), и наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты, имеющий такой параметр ЭУМ, имеет высокую когезию, вязкоупругость и регулярность, и, таким образом, может демонстрировать прекрасные заполняющие свойства, то есть заполнение биологических тканей, улучшение морщин путем заполнения морщин и моделирование лица, или эффект восстановления или увеличения объема мягких тканей, таких как губы, нос, бедра, щеки или груди.
Применяемое здесь выражение "заполняющие свойства" наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты относится к тому свойству, что гидрогель гиалуроновой кислоты подходит для выполнения своего применения в качестве наполнителя, и может быть представлено с помощью параметра ЭУМ. Более конкретно, заполняющие свойства могут быть, например, такими свойствами, как улучшение морщин благодаря наполнению биологических тканей и наполнению морщин, моделирование лица или исправление контура, или восстановление или увеличение объема мягких тканей.
Применяемые здесь "фазовые свойства" наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты могут быть свойствами, связанными с формой наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты или происходящими из нее физическими свойствами, и могут быть представлены микрореологическими параметрами. (Вязко)упругость, когезия, регулярность или подобные, которые являются ключевыми качествами наполнителей, в общем могут быть разделены на однофазные и двухфазные в зависимости от фазы наполнителя.
Эластичность наполнителя относится к степени, в которой желаемая форма сохраняется в кожной ткани, и когда эластичность выше, исходная произведенная форма сохраняется в течение большего времени. Применяемый здесь термин "эластичность" относится к свойству твердого тела, когда к объекту прилагается сила, то есть свойству, в котором форма изменяется, когда сила прилагается, но возвращается в свою исходную форму, когда силу удаляют. Эластичность выражают с помощью модуля сохранения упругости (G´), и единицей является паскаль (Па). Кроме того, применяемый здесь термин "вязкость" относится к свойству жидкости, то есть вязкое течение, которое является сопротивлением течению. Вязкость может быть выражена с помощью модуля вязкости или модуля потерь (G"), и единицей является паскаль (Па). Например, эластичность измеряют путем определения того, насколько большое усилие требуется, когда наполнитель помещают между вершиной и дном с круглой геометрией и прикладывают к нему постоянный сдвиг (деформация сдвига=0,1%), единица может быть выражена в Па, и скорость, с которой прикладывают сдвиг, может быть выражена в 10 рад/с.
Когезия наполнителя означает, что частицы наполнителя хорошо соединяются. Применяемый здесь термин "когезия" является силой притяжения (силой адгезии), действующей между частицами наполнителя, которая позволяет частицам наполнителя соединяться. Когда когезия выше, сила впрыскивания наполнителя в ткань больше. Обычно когезия может быть измерена с помощью теста сцепления или подобного, и измеряют силу когезии во время растяжения с постоянной скоростью после помещения в реометр, и единицей является Н (ньютон). Например, когезию измеряют как приложенную силу, когда наполнитель помещают между верхом и низом данной геометрии и растягивают в вертикальном направлении. Чем больше когезия между частицами наполнителя, тем больше сила, требуемая для растяжения. Скорость растяжения была 1 мм/с, и единицей является Н.
Кроме того, применяемый здесь термин "регулярность" означает, насколько регулярно образована сшитая структура гиалуроновой кислоты, составляющей наполнитель с гиалуроновой кислотой, или когда наполнитель с гиалуроновой кислотой выглядит как комок, она означает степень регулярности между частицами, составляющими наполнитель, или между частицами и текучей средой.
Обычно в наполнителях эластичность и когезия противоположны друг другу, но наполнитель, имеющий прекрасное свойство улучшения морщин, представляет собой наполнитель, превосходный и по эластичности, и по когезии. Предпочтительно, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, имеет прекрасные заполняющие свойства, удовлетворяющие всем указанным свойствам.
Обычно наполнители с однофазным гидрогелем гиалуроновой кислоты демонстрируют форму связанного геля, имеют низкую эластичность, но высокую когезию и, таким образом, показывают высокую силу инъекции. Примеры этого включают в себя Belotero® от Merz и Stylage® от Vivacy. Кроме того, частицы двухфазной гиалуроновой кислоты имеют тот признак, что эластичность высока, а когезия низкая, и чтобы демонстрировать такую высокую эластичность, частицы получают с большим размером частиц. Примеры этого включают в себя Restylane® от Galderma. Следовательно, однофазные и двухфазные наполнители с гидрогелем гиалуроновой кислоты, ранее известные в технике, имеют трудности в удовлетворении всех свойств, таких как эластичность, когезия и регулярность структуры наполнителя.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения когезию, эластичность и регулярность структуры гидрогеля наполнителя анализируют, используя микрореологические параметры наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты, и параметром, рассматривающим все эти свойства, может быть параметр ЭУМ. В уравнении 1, которой выражает параметр ЭУМ, средняя величина наклона СКС может описывать когезию гидрогеля, абсолютная величина СКС при времени перемещения 0,1 секунды может описывать эластичность гидрогеля, а стандартное отклонение наклона СКС может описывать регулярность.
Применяемый здесь термин "гиалуроновая кислота" предназначен включать в себя гиалуроновую кислоту, соль гиалуроновой кислоты или ее сшитое тело.
Гиалуроновая кислота (далее также обозначается как ´ГК´) настоящего изобретения представляет собой биополимерный материал, в котором повторяющиеся звенья, состоящие из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, линейно соединяются, и гиалуроновая кислота часто присутствует в стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости суставов, петушиных гребнях и подобном, и имеет прекрасную биосовместимость, и, таким образом, широко применяется в области медицинской помощи и медицинских средств, таких как средства глазной хирургии, средства улучшения функции суставов, материалы для доставки лекарств, глазные капли, средства от морщин и подобное, или в области косметики. Более конкретно, гиалуроновая кислота, содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения, может относиться к ее соли в добавление к гиалуроновой кислоте.
Соль гиалуроновой кислоты включает в себя, например, неорганические соли, такие как гиалурат натрия, гиалурат калия, гиалурат кальция, гиалурат магния, гиалурат цинка, гиалурат кобальта и подобные, и органические соли, такие как тетрабутиламмоний гиалуроновая кислота, и так далее, но не ограничиваясь этим.
Кроме того, предпочтительно, гиалуроновая кислота или ее соль могут быть сшиты с помощью подходящего сшивающего агента. Сшитое производное гиалуроновой кислоты может быть приготовлено путем сшивания самой гиалуроновой кислоты или ее соли с использованием сшивающего агента.
Для сшивания гиалуроновой кислоты может быть использован способ использования сшивающего агента в присутствии водного щелочного раствора. Данный щелочной водный раствор может быть NаОН и КОН, предпочтительно водный раствор NаОН, но не ограничивается этим. В этом случае, водный раствор NаОН может применяться в концентрации от 0,1 до 0,5 Н. Сшитая гиалуроновая кислота, содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения, демонстрирует высокую вязкоупругость и когезию, даже когда используется низкая концентрация и небольшое количество сшивающего агента. Концентрация сшивающего агента может быть от 1 до 10 мол.%, предпочтительно от 1 до 5 мол.% относительно моля N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты в гиалуроновой кислоте или ее соли.
Сшивающий агент может представлять собой соединение, включающее в себя две или больше эпоксидные функциональные группы, и его предпочтительные примеры включают в себя диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидиловый эфир этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир полипропиленгликоля, диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля, диглицидиловый эфир неопентилгликоля, полиглицидиловый эфир полиглицерина, полиглицидиловый эфир диглицерина, полиглицидиловый эфир глицерина, полиглицидиловый эфир триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилен, полиглицидиловый эфир пентаэритритола и полиглицидиловый эфир сорбитола. Среди них особенно предпочтителен биэпоксидный глицидиловый эфир 1,4-бутандиола с точки зрения низкой токсичности.
В настоящем изобретении средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты, используемой в реакции сшивания, может быть 2000000 Да или больше, 2300000 Да или больше, или 2500000 Да или больше, например, от 2000000 до 4000000 Да, от 2300000 до 4000000 Да, от 2000000 до 3700000 Да, или от 2500000 до 3500000 Да.
Кроме того, частицы гиалуроновой кислоты, предпочтительно частицы сшитой гиалуроновой кислоты, в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, могут демонстрировать различные формы, но предпочтительно они могут быть сферической формы. Кроме того, средний диаметр таких частиц может быть от 10 до 1000 мкм, от 100 до 600 мкм, от 700- до 900 мкм, от 300 до 500 мкм или от 300 до 400 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления, в наполнителе, содержащем гидрогель согласно настоящему изобретению, гиалуроновая кислота, ее соль или ее сшитый продукт может содержаться в количестве от 1 до 3 мас.% в расчете на полную массу наполнителя.
Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя не только гиалуроновую кислоту, но также воду, анестетик или их комбинацию.
Анестетик включает в себя один или несколько типов анестетиков, известных в данной области, предпочтительно местных анестетиков, и концентрация одного или нескольких анестетиков является эффективным количеством для облегчения симптомов, возникающих при впрыскивании композиции. Примеры анестетиков могут быть выбраны из группы, состоящей из амбукаина, амоланона, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлоропрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметисокуина, диметокаина, диперодона, дициклонина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эупроцина, феналсомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил п-аминобензоата, мезилата лейцинокаина, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наепаина, октакаина, ортокаина, оксетазаина, паретоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропоксикаина, пседокаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. В одном варианте осуществления анестетик может быть лидокаином, например, в форме гидрохлорида лидокаина.
Концентрация анестетика, содержащегося в наполнителе, может быть от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,0 мас.%, например, от приблизительно 0,2 мас.% до приблизительно 0,5 мас.% в расчете на полную массу наполнителя. Концентрация анестетика в описанном здесь наполнителе может быть терапевтически эффективной, что означает, что эта концентрация адекватно обеспечивает терапевтические преимущества с точки зрения удобства хирургической операции и расслабления пациентов без нанесения вреда пациенту.
Наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя буферный раствор, и буферный раствор может использоваться без ограничения, пока он используется в приготовлении гидрогеля гиалуроновой кислоты. Предпочтительные примеры такого буферного раствора включают в себя, по меньшей мере, один буферный раствор, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицин), трис(гидроксиметил)амино метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицин), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты) (РIРЕS), но не ограничивается этим. Содержание компонентов, включенных в буферный раствор, может подстраиваться надлежащим образом, но предпочтительно они могут содержаться в концентрации от 0,3 до 2,0 г/л относительно буферного раствора.
Наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя изотонический агент, и этот изотонический агент может использоваться без ограничений, пока он применяется для приготовления гидрогеля гиалуроновой кислоты и может быть включен в буфер. В качестве предпочтительного изотонического агента может применяться хлорид натрия, но изотонический агент не ограничивается этим. Содержание изотонического агента можно регулировать надлежащим образом, если необходимо, и, например, он может содержаться в количестве от 7,0 до 9,0 г/л относительно буфера, но не ограничиваясь этим.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению можно использовать буфер, содержащий хлорид натрия, моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия в воде для инъекции.
В дополнительном аспекте, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя допустимые компоненты, которые могут быть включены при приготовлении наполнителя в дополнение к указанным компонентам.
Кроме того, настоящее изобретение отличается тем, что остаточный сшивающий агент по существу не включен в наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий высокие заполняющие свойства, и остаточный сшивающий агент предпочтительно содержится в количестве 0,5 ч/млн или меньше, что является пределом обнаружения.
Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может очень эффективно применяться для косметических или терапевтических целей благодаря заполняющим свойствам, имеющим параметр ЭУМ 0,6 или больше.
В качестве конкретного примера, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, может применяться для улучшения морщин благодаря заполнению биологических тканей и заполнению морщин, исправления лица, или восстановления или увеличения объема мягких тканей, таких как губы, нос, бедра, щеки или груди. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты может назначаться в дозирующей форме, подходящей для таких целей, и предпочтительно может быть инъекцией.
[ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ]
Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, имеет конкретный параметр заполняющего свойства, используя способ его выбора, и, таким образом, может иметь оптимальный эффект наполнителя.
[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]
Фиг.1 представляет собой изображение, кратко показывающее свойства наполнителя, имеющего фазовые свойства настоящего изобретения, т.е. однофазного наполнителя и двухфазного наполнителя.
Фиг.2 представляет собой изображение, показывающее результат анализа движения меченых частиц с использованием обрабатывающей программы (Матлаб).
Фиг.3 представляет собой график, показывающий результаты измерения СКС однофазного наполнителя (сравнительный пример 4) и двухфазного наполнителя (сравнительный пример 1).
Фиг.4 представляет собой график, подтверждающий такие параметры, как высокая когезия/высокая эластичность/регулярность на основании уравнения 1 согласно настоящему изобретению.
[ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Однако эти примеры даются только в целях иллюстрации, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1: Приготовление наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты
Чтобы приготовить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, выполняли следующий способ.
Детально, взвешивали гиалурат натрия, имеющий среднюю молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа, гидроксид натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) в качестве сшивающего агента. Концентрация гиалурата натрия во время реакции была 16 мас.%, а мол.% БДДЭ был 4 мол.% на единицу добавленного гиалурата натрия. Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия (NаОН) с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные гиалурат натрия, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) помещали в бак смесителя и равномерно перемешивали, и этот бак смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты после реакции грубо разрезали.
Параллельно растворяли соли и анестетики в концентрации 1,26 г/л гидрата гидрофосфата натрия (додекагидрат), 0,46 г/л моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), 7 г/л хлорида натрия и 3 г/л гидрохлорида лидокаина в буферном баке, содержащем воду для инъекций, получая буферный раствор.
Часть буферного раствора использовали в качестве первичного буферного раствора и переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр. Разрезанный гидрогель гиалуроновой кислоты, предварительно приготовленный, переносили в промывочный бак, содержащий первичный буферный раствор и затем перемешивали. Гидрогель гиалуроновой кислоты подвергали первичной промывке и набуханию, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали вторичной промывке и набуханию, и затем, когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через подходящий 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали третьей промывке и набуханию. Потом, когда завершались промывка и набухание, промывочный раствор удаляли.
После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и гидрогель гиалуроновой кислоты, подвергнутый промывке и набуханию, измельчали и затем переносили в бак экструдера, измеряя массу, буферный раствор добавляли так, чтобы масса геля достигала целевой массы, и выполняли первичную коррекцию содержания. Когда завершали первичную коррекцию содержания, гидрогель гиалуроновой кислоты экструдировали и измельчали в баке экструдера. Затем измельченный гидрогель гиалуроновой кислоты переносили в стерилизованный бак и гомогенизировали, после чего содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить вторичную коррекцию содержания. Гидрогель гиалуроновой кислоты после вторичной коррекции содержания нагревали до температуры 121°С или больше в течение, по меньшей мере, 1 минуты и выполняли дегазирование путем перемешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты при пониженном давлении перед загрузкой в шприц.
Затем гидрогель гиалуроновой кислоты заполняли под вакуумом в каждый шприц в заданном количестве и сразу запечатывали резиновой пробкой. Заполненный шприц стерилизовали паром в течение, по меньшей мере, 8 минут при температуре 121°С или больше в конечном стерилизаторе.
Экспериментальный пример 1: СКС измерение меченых частиц в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты, используя микрореологическую технологию
Для анализа свойств приготовленного образца 1, наполнители, содержащие гидрогель коммерческой гиалуроновой кислоты, из сравнительных примеров 1-5 вместе с примером 1 использовали в эксперименте, показанном в таблице 1.
Детально, броуновское движение меченых частиц, диспергированных в образце, фотографировали, используя видео-микроскоп, и затем движение меченых частиц анализировали, используя программу обработки изображений (Матлаб) (фиг.2).
Более конкретно, тестовый образец готовили диспергированием 1 об.% меченых частиц (частицы полистирола, имеющие диаметр 1 мкм) в 1 мл наполнителя из примера 1. Микрореологические эксперименты выполняли путем размещения образца наполнителя, в котором были диспергированы меченые частицы, между прозрачными предметными стеклами и регистрации траектории меченых частиц, движущихся в наполнителе, с помощью камеры, соединенной с оптическим микроскопом. Запись выполняли 10 раз в минуту и усредняли. Скорость съемки была 38 кадров в секунду. Записанные изображения анализировали, используя средство анализа изображений (Матлаб), и откладывали, насколько расстояние движения меченых частиц изменялось со временем, то есть среднеквадратичное смещение относительно времени перемещения меченых частиц. Таким же образом меченые частицы диспергировали в наполнителях, содержащих гидрогели гиалуроновой кислоты, из сравнительных примеров 1-5, получая тестовый образец, и анализировали поведение меченых частиц.
Подтверждали характеристики распределения среднеквадратичного смещения (СКС) меченых частиц согласно фазовым свойствам наполнителей с гидрогелями гиалуроновой кислоты. Более конкретно, в случае двухфазного наполнителя из сравнительного примера 1 движения меченых частиц, локализованных в области поверхности, и меченых частиц, локализованных в сшитой области, были разными, и меченые частицы, локализованные в области поверхности, имели относительно свободное движение, приводящее к большой величине наклона СКС. Напротив, частицы, которые проникли внутрь данных частиц и локализованы в сшитой области, имели ограниченное движение, которое демонстрировало небольшую величину наклона СКС. При этом, распределение СКС меченых частиц для однофазного наполнителя из сравнительного примера 4 не разделялось на две области, а показывало одинаковые наклоны, тем самым подтверждая, что частицы формировали непрерывную фазу без границ относительно области наполнителя (фиг.3). Согласно этим результатам, было доказано, что фазовые свойства наполнителей могут быть определены при измерении величину СКС путем введения меченых частиц в наполнители, содержащие гидрогель гиалуроновой кислоты.
Кроме того, на основании соотношения между распределением величины наклона среднеквадратичного смещения (СКС) меченых частиц и фазой гидрогеля выполняли попытку получить параметры, ответственные за эластичность, когезию и регулярность структуры наполнителя, которые являются самыми важными физическими свойствами наполнителя для выбора прекрасных наполнителей.
В случае наполнителей, имеющих низкую когезию вместо высокой эластичности, таких как двухфазные наполнители, структура наполнителей была нерегулярной, и, таким образом, движение меченых частиц, локализованных в области поверхности, и меченых частиц, локализованных в сшитой области, становилось разным. Более конкретно, меченые частицы, локализованные в области поверхности, имели относительно свободное движение и, таким образом, демонстрировали большую величину наклона СКС, а меченые частицы, которые проникали в наполнитель и были локализованы в сшитой области, имели ограниченное движение и, таким образом, показывали небольшую величину наклона СКС. Соответственно, было подтверждено, что эти наполнители имели большое стандартное отклонение наклона СКС, а также показано, что средняя величина наклона СКС была велика. Кроме того, было доказано, что абсолютная величина СКС при 0,1 секунды снижалась при увеличении эластичности. Напротив, в случае наполнителей, имеющих низкую эластичность вместо высокой когезии, таких как однофазные наполнители, структура наполнителей была регулярной, и стандартное отклонение величины наклона СКС было небольшим, а также меченые частицы имели ограниченное движение из-за когезии и, таким образом, показывали небольшую величину наклона СКС.
На основании результатов данных тестов в качестве параметра, ответственного за эластичность, когезию и регулярность структуры наполнителя, был предложен "параметр эффективности улучшения морщин (ЭУМ)", выраженный уравнением 1.
[Уравнение 1]
Параметр ЭУМ = ([средний наклон СКС]*[абсолютная величина СКС при времени перемещения 0,1 с]*[стандартное отклонение величины наклона СКС]*100)-1
В уравнении 1 СКС означает среднеквадратичное смещение меченых частиц. Когезию наполнителя представляет средняя величина наклона СКС, эластичность представляет абсолютная величина СКС при времени перемещения 0,1 секунды для частиц, и регулярность структуры наполнителя представляет стандартное отклонение величины наклона СКС, и эти свойства рассматриваются совместно.
Соответственно, было доказано, что физические свойства наполнителей с гиалуроновой кислотой могут быть измерены с помощью параметра ЭУМ, используя СКС, и было доказано, что величины параметра ЭУМ наполнителей из примера 1 и сравнительных примеров 1-5 согласно уравнению 1 отражают одновременно когезию, эластичность и регулярность структуры наполнителя, и результаты показаны в таблице 1 и фиг.4 ниже.
[Таблица 1]
| Символ | Образец | Средний наклон величины СКС | Абсолютная величина СКС при 0,1 с | Стандартное отклонение величины наклона СКС | Величина ЭУМ |
| A | Пример 1 | 0,120 | 0,109 | 0,180 | 4,25 |
| B | Сравнительный пример 1 (Restylane Lyft с лидокаином) | 0,440 | 0,696 | 0,407 | 0,08 |
| C | Сравнительный пример 2 (Juvederm Voluma с лидокаином) | 0,279 | 0,358 | 0,260 | 0,38 |
| D | Сравнительный пример 3 (Teosyal Puresense Ultimate с лидокаином) | 0,255 | 0,416 | 0,214 | 0,44 |
| E | Сравнительный пример 4 (Teosyal Puresense Ultra Deep с лидокаином) | 0,220 | 0,349 | 0,255 | 0,51 |
| F | Сравнительный пример 5 (Teosyal Puresense Deep Line с лидокаином) | 0,420 | 0,507 | 0,236 | 0,2 |
Как показано в таблице 1 и фиг.4, величина параметра ЭУМ наполнителя согласно примеру 1 была 4,25, а величины параметров ЭУМ наполнителей из сравнительных примеров 1-5 были 0,51 или меньше. Наполнители из сравнительных примеров 1-5 имели значительно меньшие величины ЭУМ по сравнению с наполнителем из примера согласно настоящему изобретению, которые не удовлетворяли когезии, эластичности и регулярности структуры наполнителя согласно настоящему изобретению. Напротив, было доказано, что наполнитель, имеющий величину параметра ЭУМ 0,6 или больше, может быть выбран в качестве наполнителя, имеющего прекрасные заполняющие свойства (фиг.4).
Более конкретно, было доказано, что в сравнительном примере 1 регулярность структуры наполнителя была плохой, потому что стандартное отклонение величины наклона СКС было большое, как для типичного двухфазного наполнителя, а также было доказано, что когезия была низкой, потому что средняя величина наклона СКС была большая. В сравнительном примере 1 было доказано, что эластичность наполнителя была низкой, потому что абсолютная величина СКС (величина при 0,1 с) была большой как у однофазного наполнителя.
В случае примера 1 было доказано, что абсолютная величина СКС (величина при 0,1 с) была низкая, средняя величина наклона СКС была низкая, и стандартное отклонение величины наклона СКС было низкое, и когезия, эластичность и регулярность наполнителя были превосходными. Следовательно, наполнитель из примера 1 показывает прекрасную способность сохранения формы в месте инъекции, низкую вероятность движения в другие места во время хирургической операции и регулярную структуру наполнителя, и, таким образом, ожидается, что он покажет прекрасные заполняющие свойства.
Экспериментальный пример 2: доказательство свойства улучшения морщин наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты
Чтобы доказать, связан ли по существу параметр ЭУМ из экспериментального примера 1 со свойством улучшения морщин, свойство улучшения морщин наполнителей с гиалуроновой кислотой согласно примеру 1 и сравнительным примерам 1-5, показанным в таблице 1, измеряли согласно следующему способу.
Чтобы измерить способность лифтинга, которая является параметром, показывающим свойство улучшения морщин, эластичность и когезию наполнителей измеряли с помощью реометра (АRЕS0G2, ТА Instruments), и данные две величины перемножали, вычисляя способность лифтинга. Результаты доказательства такой эластичности, когезии и способности лифтинга показаны в таблице 2 и фиг.4 ниже.
Более конкретно, эластичность измеряли путем определения того, насколько большая нагрузка требовалась, когда наполнитель помещали между верхом и низом круглой геометрии и прикладывали к ней постоянный сдвиг (деформация сдвига=0,1%), единицу выражали в Па, и скорость, при которой прикладывали сдвиг, была 10 рад/с. Когезию измеряли как силу, прилагаемую, когда наполнитель помещали между верхом и низом данной геометрии и тянули вертикально. Когда когезия между частицами наполнителя была больше, большая сила требовалась для растяжения. Скорость растяжения была 1 мм/с, и единицу выражали в Н.
[Таблица 2]
| Пример | Тип | Когезия (Н) | Модуль сохранения упругости (Па)@10 рад/c | Способность лифтинга | Параметр ЭУМ |
| Пример 1(А) | Однофазный и двухфазный | 1,414 | 620,72 | 878 | 4,25 |
| Сравнительный пример 1(В) | Двухфазный | 0,590 | 598,264 | 353 | 0,08 |
| Сравнительный пример 2(С) | Однофазный | 0,815 | 296,604 | 242 | 0,38 |
| Сравнительный пример 3(D) | Однофазный | 1,346 | 391,664 | 527 | 0,44 |
| Сравнительный пример 4(Е) | Однофазный | 1,634 | 354,452 | 579 | 0,51 |
| Сравнительный пример 5(F) | Однофазный | 1,156 | 235,074 | 279 | 0,20 |
Из результатов экспериментальных примеров 1 и 2 выше можно обнаружить, что наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, демонстрирует величину параметра ЭУМ 4,25, что больше чем 0,6, и высокий параметр способности лифтинга, который выражается, как произведение эластичности и когезии, и представляет свойство улучшения морщин, 600 Па*Н или больше, более предпочтительно 800 Па*Н или больше, и, таким образом, доказывая, что наполнитель настоящего изобретения одновременно удовлетворяет эластичности и когезии. Однако сравнительные примеры 1-5, которые являются коммерчески доступными наполнителями с гиалуроновой кислотой, имели величину параметра ЭУМ меньше чем 0,6, не показывали прекрасной эластичности и/или когезии, и имели способность лифтинга меньше чем 600 Па*Н. Таким образом, было доказано, что свойство улучшения морщин не было высоким по сравнению с наполнителем настоящего изобретения.
В результате, наполнитель (пример 1), имеющий величину параметра ЭУМ 0,6 или больше, как в настоящем изобретении, был превосходным по когезии и эластичности и демонстрировал способность лифтинга 600 Па*Н или больше, вследствие чего имел превосходное свойство улучшения морщин.
1. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, в котором величина параметра заполняющих свойств (ЭУМ), полученная с помощью уравнения 1, составляет 0,6 или больше:
[Уравнение 1]
Параметр эффективности улучшения морщин (ЭУМ) = ([средняя величина наклона СКС]*[абсолютная величина СКС при времени перемещения 0,1 с]*[стандартное отклонение величины наклона СКС]*100)-1
в уравнении 1 выше,
СКС означает среднеквадратичное смещение меченых частиц, введенных в наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, и наклон означает прямую линию из графика зависимости СКС от времени,
где гиалуроновая кислота представляет собой сшитую гиалуроновую кислоту, которая получена сшиванием гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу от 2000000 Да до 4000000 Да, или ее соли с помощью сшивающего агента при концентрации от 1 до 10 мол.% относительно моля N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты в гиалуроновой кислоте или ее соли.
2. Наполнитель по п. 1, в котором параметр ЭУМ составляет от 0,6 или больше до 20 или меньше.
3. Наполнитель по п. 1, в котором произведение эластичности и когезии составляет 600 Па*Н или больше.
4. Наполнитель по п. 1, в котором заполняющее свойство обеспечивает снижение морщин вследствие заполнения биологических тканей, моделирование лица или восстановление или увеличение объема мягких тканей.
5. Наполнитель по п. 1, где сшивающий агент включает в себя, по меньшей мере, один сшивающий агент, выбранный из группы, состоящей из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидилового эфира этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидилового эфира 1,6-гександиола, диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира полипропиленгликоля, диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, диглицидилового эфира неопентилгликоля, полиглицидилового эфира полиглицерина, полиглицидилового эфира диглицерина, полиглицидилового эфира глицерина, полиглицидилового эфира триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилена, полиглицидилового эфира пентаэритритола и полиглицидилового эфира сорбитола.
6. Наполнитель по п. 1, дополнительно содержащий анестетик.
7. Наполнитель по п. 6, в котором анестетик представляет собой лидокаин или его соль.
8. Наполнитель по п. 6, где данный наполнитель предназначен для кожной инъекции.
9. Заполненный шприц, заполненный наполнителем, содержащим гидрогель гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-8.
10. Биоматериал для восстановления ткани, содержащий наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-8.
11. Способ восстановления ткани, в котором впрыскивают наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-8.
12. Способ уменьшения морщин, в котором впрыскивают наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-8.
