Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой



Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой
Ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой

Владельцы патента RU 2777189:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии и фотохимии, а именно к 2-((2-амино-6-((2-нитробензил)окси)-9Н-пурин-9-ил)метокси)этанолу, в котором фотолабильная защитная группа. Технический результат: получено производное ацикловира, способное контролируемо выделять противовирусный препарат ацикловир под действием УФ-излучения с длиной волны в диапазоне 300-340 нм, практически отсутствующего в естественном спектре солнечного света, при этом при фотолизе не образуется СО2, которое может быть использовано для научных исследований в области медицины. 4 ил., 2 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии и фотохимии и может быть использовано для научных исследований в области медицины. Под воздействием ультрафиолетового излучения вещество диссоциирует, образуя противовирусный препарат ацикловир.

Уровень техники

Ацикловир - противовирусный препарат, особенно эффективный в отношении вирусов герпеса, ветряной оспы и цитомегаловируса [1, 2]. Ацикловир является игибитором вирусных ДНК-полимеразы, предотвращая таким образом синтез ДНК и размножение вируса. Ацикловир входит в «список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов». Он доступен как непатентованный препарат и продается под многими торговыми марками по всему миру.

Препарат применяется в медицине путем приема внутрь, в виде крема или инъекций. Однако существуют проблемы с его биодоступностью: при приеме внутрь лишь малая часть лекарства достигает целевой точки, а необходимость принимать большие дозы может привести к расстройству желудочно-кишечного тракта и к подавлению иммунной системы [3]. Местное применение (кремы) отчасти решает проблему, однако лечение глазных инфекций (таких как герпетический кератит) с помощью глазных капель на основе ацикловира малоэффективно из-за плохой растворимости и малой скорости проникновения препарата через роговицу [4]. Поэтому разрабатываются новые методы доставки и высвобождения ацикловира, в частности, для офтальмологии [5].

Конъюгаты различных веществ с т.н. фотолабильными защитными группами, которые эффективно отсоединяются под действием видимого света или УФ излучения, хорошо известны и применяются достаточно широко [6]. В настоящее время большой интерес вызывает использование света для адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарств. Описываемое вещество принадлежит к этому классу, представляя собой ковалентный конъюгат ацикловира с фотолабильной защитной группой.

Описание ближайшего аналога (прототипа).

Ближайшим аналогом заявляемому веществу является описанный в работе [4] фотолабильный аналог ацикловира с фотолабильной защитной группой на основе ксантона (А, Фиг. 1). Этот аналог способен выделять ацикловир при облучении ближним УФ излучением (~320-370 нм). Авторами статьи была продемонстрирована противовирусная активность препарата после облучения УФ.

К недостаткам прототипа можно отнести

- высокую стоимость фотолабильной защитной группы на основе ксантона и относительную сложность процедуры ее синтеза

- невысокий квантовый выход выделения ацикловира (Ф ~ 0.1-0.3)

- выделение газообразных продуктов (СО2) и алкена, способного к полимеризации, при фотолизе

- чувствительность к излучению ближнего УФ-диапазона, которое присутствует в спектре солнечного света.

Задача изобретения

Техническая задача, на решение которой направлено изобретение - создание вещества, которое выделяет ацикловир под действием УФ излучения и является прозрачным для света солнечного спектра, а также не образует СО2 при фотолизе.

Ожидаемый технический результат

Фотолабильное производное ацикловира, способное контролируемо выделять противовирусный препарат ацикловир под действием УФ излучения с длиной волны в диапазоне 300-340 нм, практически отсутствующего в естественном спектре солнечного света.

Раскрытие изобретения

Сущность заявляемого вещества заключается в следующем:

Вещество представляет собой ацикловир, ковалентно связанный с орто-нитробензильной группой через атом кислорода гетероциклического фрагмента.

Описание изобретения.

На Фиг. 1 показаны структуры ацикловира и его фотолабильных аналогов. Для сравнения, помимо разработанного нами вещества Б, приведено вещество А, описанное в статье [4].

На Фиг. 2 показан спектр оптического поглощения синтезированного нами вещества Б. Основные пики поглощения сосредоточены в области дальнего УФ.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Схема синтеза заявляемого фотолабильного аналога ацикловира-(вещество Б) представлена на Фиг. 3.

Получение 2-амино-9-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)метил)-1Н-пурин-6(9Н)-она вещество 1.

Смесь 3 г (0,013 моль) ацикловира, 4 г (0,027 моль) третбутилдиметилсислилхлорида (t-BuMe2Si-Cl) и 2,72 г (0,04 моль) 1Н-имидазола в 75 мл диметилформамида (DMF) перемешивали при комнатной температура 48 часов. Реакционную смесь выливали в 150 мл холодной воды и перемешивали 15 минут. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали два раза водой по 50 мл. Осадок высушивали на воздухе. Твердое белое вещество 1, выход 3,8 г (85%). 1Н NMR (δ, 300 МГц, DMSO-d6): -0.02 (с, 6Н), 0.81 (с, 9Н), 3.57 (м, 4Н), 5.35 (с, 2Н), 6.50 (с, 2Н), 7.81 (с, 1H), 10.64 (с, 1Н).

Получение 2-амино-9-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил 2,4,6-мезитиленсулъфонат - вещество 2.

К суспензии 1 г (2,95 ммоль) вещества 1, 1,29 г (5,9 ммоль) мезителенсульфонилхлорида и 0,181 г (1,48 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали 1,65 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч, затем упаривали досуха. Остаток разделяли методом колочной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь хлороформ-этанол (9:1). Собирали фракцию с Rf~0.8. После упаривания элюента получили вещество 2 с выходом 50% (0,752 г). Белый порошок. 1Н NMR (δ, 400 МГц, CDCl3) δ 0.02 (с, 6Н), 0.84 (с, 9Н), 2.29 (с, 3Н), 2.73 (с, 6Н), 3.55 (т, J=5.5 Гц, 2Н), 3.71 (т, J=5.5 Hz, 2Н), 4.91 (с, 2Н), 5.48 (с, 2Н), 6.96 (с, 2Н), 7.81 (с, 1Н).

Получение 9-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)метил)-6-((2-нитробензил)окси)-9Н-пурин-2-амина -вещество 3.

К 0,752 г (1,4 ммоль) вещество 2 в 30 мл безводного THF при перемешивании добавили 0,784 г (7 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана. Смесь перемешивали 4 ч, после чего добавляли 2,14 г (14 ммоль) о-нитробензилового спирта и 0,626 мл (4,2 ммоль) DBU. Реакционную смесь перемешивали ночь и упаривали досуха. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетат-гексан (3:1). Собирали фракцию с Rf=0,35. После упаривания элюента получили вещество 3 с выходом 80% (0,49 г). 1Н NMR (δ, 300 МГц, CDCl3) δ 0.02 (с, 6Н), 0.85 (с, 9Н), 3.57 (т, J=4.9 Hz, 2Н), 3.71 (т, J=4.8 Hz, 2Н), 4.88 (с, 2Н), 5.49 (с, 2Н), 5.92 (с, 2Н), 7.43 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.61 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1H), 7.86 (д, J=7.9 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.2 Гц, 1H). 13С NMR (101 МГц, CDCl3) δ -5.5, 25.7, 60.2, 62.4, 64.0, 70.6, 72.7, 115.0, 124.5, 128.1, 128.9, 133.1, 133.7, 139.6, 147.5, 154.5, 159.4, 160.2.

Получение 2-((2-амино-6-((2-нитробензил)окси)-9Н-пурин-9-ил)метокси)этанола вещество Б.

К 0,1 г (0,21 ммоль) вещества 3 в 10 мл метанола при перемешивании добавили 0,4 мл 75% раствора фторида тетрабутиламмония (NBu4F) в воде. Перемешивали ночь, упаривали метанол и добавляли 5 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали, промывая водой и высушивали. Бежевый порошок. Выход вещества Б - 47 мг, (62%). 1Н NMR (δ, 300 МГц, DMSO-d6) δ 3.47 (с, 4Н), 4.68 (с, 1Н), 5.43 (с, 2Н), 5.87 (с, 2Н), 6.54 (с, 2Н), 7.64 (м, 1Н), 7.81 (м, 2Н), 8.04 (с, 1Н), 8.16 (д, J=8.1 Гц, 1H). 13С NMR (МГц, DMSO) δ 59.9, 63.7, 70.5, 72.1, 113.4, 124.9, 129.1, 129.3, Заявляемое 32.5, 134.2, 140.4, 147.4, 154.8, 159.6, 159.9. HRMS: 360.1178 (эксп.), 360.1177 (расч.)

Пример 2: исследование фотолиза методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Раствор вещества Б в ДМСО в концентрации 1.055×10-3 Моль/л был помещен в виалу для хроматографии, где происходило его облучение двумя ультрафиолетовыми светодиодами оптической мощностью 1 Вт (максимум в спектре излучения - 340 нм). После каждой минуты облучения образец анализировался на хроматографе Agilent Infinity II. Также были записаны хроматограммы для исходного образца (до облучения) и для чистого ацикловира (1.01×10-3 Моль/л). Хроматограммы записывались на длине волны 280 нм. Условия элюирования: с 0й до 3й минуты - 2% ацетонитрила, 98% воды; с 3й по 10ю минуту - градиент до 100% ацетонитрила; с 10й по 20ю минуту - 100% ацетонитрила. Время выхода ацикловира составило 3.9 минуты, время выхода фотолабильного аналога ацикловира - 9.3 минуты.

На Фиг. 4 приведены результаты исследования фотолиза вещества Б методом ВЭЖХ. Показана оптическая плотность на длине волны 280 нм в зависимости от времени удерживания образца в хроматографической колонке. Показаны хроматограммы вещества Б: исходного образца, образца через 1 и 5 минут облучения, а также хроматограмма ацикловира.

Видно, что при облучении исчезает исходный образец и образуется ацикловир. После полного облучения образца площадь пика ацикловира составила 1/3 от площади пика образца с чистым ацикловиром.

Таким образом, выход ацикловира составил 33%. Также важно отметить, что в описываемом веществе отсутствуют группы, которые могут приводить к выделению CO2 при фотолизе.

Источники информации

1. Clercq ED, Field HJ. Antiviral prodrugs - the development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy. British Journal of Pharmacology. 2006; 147: 1-11.

doi:10.1038/sj.bjp.0706446

2. Ацикловир. Википедия. 2021. Available: https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%90%D1%86%D0%B8%D0%BA%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B8%D1%80&oldid=115094990

3. Heagy W, Crumpacker C, Lopez PA, Finberg RW. Inhibition of immune functions by antiviral drugs. J Clin Invest. 1991;87: 1916-1924. doi:10.1172/JCI115217

4. Blake JA, Bareiss B, Jimenez L, Griffith M, Scaiano JC. Design of xanthone propionate photolabile protecting group releasing acyclovir for the treatment of ocular herpes simplex virus. Photochem Photobiol Sci. 2012;11: 539-547. doi:10.1039/C2PP05311J

5. Bourlais CL, Acar L, Zia H, Sado PA, Needham T, Leverge R. Ophthalmic drug delivery systems-recent advances. Prog Retin Eye Res. 1998;17: 33-58. doi:10.1016/s1350-9462(97)00002-5

6. Goeldner M, Givens R. Dynamic Studies in Biology: Phototriggers, Photoswitches and Caged Biomolecules. John Wiley & Sons; 2006.

2-((2-амино-6-((2-нитробензил)окси)-9Н-пурин-9-ил)метокси)этанол структурной формулы:

в котором фотолабильная защитная группа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии, конкретно к новым производным гуанина указанной ниже формулы, которые могут найти применение в качестве противовирусных средств. В формуле R представляет собой С1-С6 алкил.

Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающего активностью избирательного ингибитора Btk, полезной для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания. Также изобретение относится к применению гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, медицинской химии, биохимии, а именно к применению производных пентафуранозилнуклеозидов общей формулы (I-II) вкачестве ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека: где в формуле (I) В = урацил-1-ил, или 5-метилурацил-1-ил (тимин-1-ил), или 5-(2-метоксикарбонилэтен-1-ил)-6-метилурацил-3-ил, или 6-метилурацил-1-ил, или 4-O-метилурацил-1-ил, или 5-фторурацил-1-ил, или 5-хлорурацил-1-ил, или 5-бромурацил-1-ил, или 5-йодурацил-1-ил, или 4-пиримидон-1-ил, или 2-пиримидон-1-ил, или цитозин-1 -ил, или 6-хлорпурин-9-ил, или 2-фтор-6-хлорпурин-9-ил, или 2,6-дихлорпурин-9-ил, или гипоксантин-9-ил, или N6-бензоиладенин-9-ил, или N6,N6-дибензоиладенин-9-ил, R1=R5=H, R2=R3=R4=OBz (Bz-остаток бензойной кислоты или В = 5-йодурацил-1-ил, R1=R3=R4=OBz, R2=R5=H; или 1'-O-α- или β-аномеры или их смеси, где В=ОАс (Ac-остаток уксусной кислоты R1=R5=H, R2=R3=R4=OBz; или 1'-O-α- или β-аномеры или их смеси, где В=ОМе, R1=R3=R4=OBz, R2=R5=H; или 5'-(R или S)-изомеры или их смеси, где В = урацил-3-ил, или цитозин-1-ил, или N6-бензоиладенин-9-ил, R1=H, R2=R3=R4=OBz, R5=CH3; или В=N6-трифенилметиладенин-9-ил или N2-изобутироилгуанин-9-ил, R1=R5=H, R2=R3=OH, R4=O-трифенилметил или 1'-О-α- или β-аномеры 5'-(R или S)-изомеров или их смеси, где В = ОАс или ОМе, R1=H, R2=R3=R4=OBz, R5=CH3; или В = урацил-1-ил, или 5-бромурацил-1-ил, или 5-йодурацил-1-ил, R1=R5=H, R2, R3=2',3'-O-циклогексилиден R4=О-трифенилметил также их аналоги L-ряда общей формулы (II): где В = урацил-1-ил или 5-метилурацил-1-ил (тимин-1-ил); или 1'-О-α- или β-аномеры или их смеси, где В = ОАс.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): в которой K представляет собой активную группу эфира карбоновой кислоты или -О-RM; где RM обозначает атом Н, метальную, этильную, бензильную или трет-бутильную группу; Pr представляет собой атом Н или аминозащитную группу; # обозначает асимметричный атом С; Е представляет собой аденинильную, цитозинильную, псевдо-изоцитозинильную, гуанинильную, тиминильную, урацилильную или фенильную группу, при необходимости замещенную защитной группой для нуклеотидного основания; R1 обозначает группу общей формулы (II): в которой R2 обозначает группу эфира фосфоновой кислоты или группу фосфоновой кислоты; R3 обозначает аминозащитную группу; m обозначает 1, 2, 3 или 4; и h обозначает 0, 1, 2 или 3; при условии что сумма m и h в общей формуле (II) находится в пределах: 2≤х≤5.

Изобретение относится к новому соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk или BTK) или Янус-киназы (JAK), и могут найти применение для лечения рака, выбранного из саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкоза, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Изобретение относится к новым циклопропанкарбоксилатным эфирам пуриновых аналогов формулы (Т) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения герпесвирусных инфекций. Герпесвирусная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса, инфекцию опоясывающего герпеса или цитомегаловирусную инфекцию.

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме. Соединение обладает свойствами селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) и может быть использовано в качестве средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний с участием В-клеток и тучных клеток.

Изобретение относится к применимым в химической промышленности способу снятия защиты с азота морфолинового кольца в морфолиновом олигомере и соединениям формулы (I): ,где R1 представляет собой C1-С6 алкил, ди(С1-С6 алкил)амино или фенил; R2 представляет собой C1-С6 алкил или бензил; R3 представляет собой водород, тритил (трифенилметил), 4-метокситритил, 4-метилтритил, 4,4'-диметилтритил и 4,4',4ʺ-триметилтритил; Y представляет собой необязательно защищенный триалкилсилилом гидроксил или группу , R представляет собой C1-С6 алкил.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью РI3-киназы, в частности, в Т-клетке, В-клетке, мастоците, дендритной клетке или нейтрофиле.
Изобретение относится к рыбной промышленности, в частности к извлечению гуанина из серебристой чешуи и кожи отдельных видов рыб, используемого в получении жемчужного пата и перламутрового препарата. Способ получения гуанина включает снятие гуанина и очистку его от белковых и липидных загрязнений, в качестве сырья используют кожу с чешуей вяленой воблы, снятие гуанина осуществляют замачиванием ее в водном растворе карбамида концентрацией 10%, нагревают смесь до 45°C при соотношении 1:10, выдерживают смесь при температуре окружающей среды в течение 60-72 часов, полученную смесь фильтруют, промывают водой, затем очищают гуанин внесением фермента трипсина концентрацией 0,3%, создают слабощелочную среду добавлением 0,0125% водного раствора поверхностно-активного вещества хозяйственного мыла с pH 7,8-8, в соотношении от исходной массы гуанина 1:1,5, ферментируют смесь при температуре 37°C в течение 24 часа, промывают гуанин водой, обезжиривают ацетоном с последующим его удалением.

Настоящее изобретение относится области биотехнологии, в частности к новым способам лечения у субъекта инфекции, вызываемой вирусом гепатита В (HBV), и может быть применимо в медицинской практике. Изобретение раскрывает возможность проведения комбинированной терапии инфекции HBV с использованием агониста суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF) и интерферона (IFN), причем указанные терапевтические агенты могут быть использованы как по отдельности в виде композиции, так и в составе слитого белка.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-09-17 2022-09-01T13:06:24
Наверх