Применение ингибитора parp в лечении резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, в частности изготовлению лекарственного средства для лечения рака яичников. Для этого применяют ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы в комбинации с ингибитором VEGFR, и ингибитор VEGFR представляет собой ингибитор VEGFR-2, причем ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы представляет собой соединение формулы (B) или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор VEGFR-2 представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Изобретение обеспечивает синергетический эффект комбинации при лечении рецидивирующего рака яичников, чувствительного к препаратам платины. 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора PARP (Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) для получения лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.

Предшествующий уровень техники

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) является наиболее летальной гинекологической злокачественной опухолью. Почти 75% пациентов находятся на продвинутой стадии на момент лечения и нуждаются в радикальном хирургическом вмешательстве и стандартном режиме лечения химиотерапией на основе платины. Хотя степень полного ответа после стандартного лечения может достигать от 40% до 60%, более 90% пациентов имеют рецидивы в среднем в течение 18 месяцев, а затем сталкиваются с риском смерти из-за резистентности к химиотерапии и прогрессирования заболевания.

Что касается рецидивирующего рака яичников, если пациентка чувствительна к схеме химиотерапии на основе платины (время от последней химиотерапии до рецидива/прогрессирования опухоли ≥6 месяцев), такая схема лечения на основе платины будет по-прежнему использоваться в последующем лечении. Если пациентка имеет резистентность к схеме химиотерапии на основе платины (время от последней химиотерапии до рецидива/прогрессирования опухоли <6 месяцев), для последующего лечения будет использоваться химиотерапия с одним агентом. Схема химиотерапии включает доцетаксел, паклитаксел, липосомальный доксорубицин, гемцитабин и т.п. Эффект от такого лечения является ограниченным. Степень ответа опухоли во время лечения обычно составляет от 15 до 20%, а период выживаемости без прогрессирования составляет примерно от 3 до 4 месяцев. Существует острая необходимость в разработке высокоэффективной и малотоксичной схемы лечения рецидивирующего рака яичников.

Рак молочной железы - это заболевание, которое очень неоднородно по морфологии, молекулярной биологии, клиническим проявлениям и реакции на лечение. Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) - это особый подтип, на который приходится от 12% до 17% всех случаев рака молочной железы. Оказалось, что он является отрицательным в отношении рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Этот тип рака молочной железы чаще встречается у афроамериканцев, молодых женщин перед менопаузой и пациентов с мутацией BRCA1. Он имеет слабую дифференцировку клеток, высокую инвазивность, высокий риск отдаленных метастазов и большую склонность к висцеральным метастазам. Исследования показали, что среднее время выживания при рецидивирующем и метастатическом TNBC составляет всего 13 месяцев, а 5-летняя выживаемость - менее 30%. Поскольку трижды негативный рак молочной железы не имеет мишеней для эндокринной терапии и молекулярной таргетной терапии, химиотерапия является основным системным лечением для пациентов с трижды негативным раком молочной железы.

Лекарственная резистентность (устойчивость) - это сложная проблема при лечении рака яичников и рака молочной железы, которую обычно можно разделить на врожденную лекарственную резистентность (также называемую первичной лекарственной резистентностью) и вторичную лекарственную резистентность (также называемую приобретенной лекарственной резистентностью). После рецидива рака яичников определение того, является ли пациент чувствительным к соединениям на основе платины или резистентным к соединениям на основе платины, важно для установления схемы лечения.

Поли(аденозиндифосфатрибоза)полимераза или поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP) играет важную роль в восстановлении однонитевого разрыва ДНК (SSB), вызванного различными причинами. С тех пор, как в 2014 году был одобрен ингибитор PARP олапариб для лечения рака яичников с мутацией BRCA1/2, быстро развивалась разработка ингибиторов PARP для противоопухолевого лечения. Доклинические исследования продемонстрировали, что в дополнение к применению в качестве единственного лекарственного средства ингибиторы PARP также могут использоваться в качестве радиосенсибилизатора или хемосенсибилизатора в сочетании с лучевой терапией или химиотерапией, чтобы повысить противоопухолевую эффективность и снизить дозу лекарства при химиотерапии или дозу облучения при лучевой терапии, и снизить токсические и побочные эффекты. Недавнее клиническое испытание фазы II показало, что олапариб показал 88%-ный ответ у пациентов с распространенным раком простаты с мутациями гена репарации ДНК, что позволило подавить или даже снизить рост опухоли, а общая выживаемость была дольше, чем ожидаемая выживаемость пациентов того же типа. Таким образом, постоянное расширение способов использования и диапазона показаний ингибиторов PARP имеет хороший стимул для разработки и применения ингибиторов PARP. WO 2012019427 A1 (дата публикации 16 февраля 2012 г.) раскрывает ингибитор PARP, способный ингибировать рост различных опухолей, и его структура показана в формуле (В).

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является наиболее важным из когда-либо идентифицированных белков, осуществляющих позитивную регуляцию. VEGF индуцирует фосфорилирование своего рецептора подтипа VEGFR-2 путем связывания с ним и затем активирует серию каскадов, которые вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и вызывают ангиогенез. Исследования показали, что VEGF и его рецепторы высоко экспрессированы в тканях рака желудка, и уровни их экспрессии положительно коррелируют с прогнозом рака желудка. Следовательно, лечение, направленное на VEGF или его рецепторы для разрушения неоваскуляризации несомненно обеспечит новое терапевтическое направление и молекулярную мишень для пациентов с раком желудка. Бевацизумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом против VEGF, и это первое лекарство, одобренное для антиангиогенеза опухоли. WO 2005000232 A2 (дата публикации 6 января 2005 г.) раскрывает низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы апатиниб, который высоко селективно конкурирует за АТФ-связывающий сайт VEGFR-2 в клетках, блокирует передачу нижеследующего сигнала, ингибирует неоваскуляризацию опухоли и, наконец, достигает цели лечения опухолей. Структура апатиниба представлена формулой (I)

Комбинация нескольких противоопухолевых лекарств, которые имеют разные мишени и взаимосвязаны, является общепринятой противоопухолевой терапией, которая полностью использует преимущества каждого компонента и может не только улучшить противоопухолевую активность каждого отдельного лекарства, но и также снизить токсичность лекарств. Клиническое испытание фазы II комбинации ингибитора PARP олапариба и цедираниба (лекарственного средства, подавляющего неоваскуляризацию путем ингибирования активности VEGFR) у пациентов с рецидивирующим раком яичников, которые являются чувствительными к лечению соединениями на основе платины, первоначально продемонстрировало, что комбинированный режим более эффективен, чем два лекарства, используемые отдельно, что указывает на то, что комбинация двух вышеуказанных лекарств с разными мишенями хорошо подходит для лечения опухолей.

Заявки на патент WO 2010096627 A1 (дата публикации 26 августа 2010 г.), WO 2014004376 A2 (дата публикации 3 января 2014 г.), WO 2016116602 A1 (дата публикации 28 июля 2016 г.) и WO 2016179123 A1 (дата публикации 10 ноября 2016 г.) раскрывают использование комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора PARP при лечении злокачественных опухолей (таких как рак молочной железы или яичников и т.д.). Однако существующие комбинированные схемы нацелены на рак яичников, который является чувствительным к лечению на основе платины; неизвестно, имеет ли такая комбинация синергетический эффект на ингибирование рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.

Сущность изобретения

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы обеспечить применение ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы (PARP) для получения лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы.

Технические решения настоящего изобретения следующие:

Настоящее изобретение предлагает применение ингибитора PARP для изготовления лекарственного средства для лечения резистентного к химиотерапии рака яичников или резистентного к химиотерапии рака молочной железы.

Предпочтительно ингибитор PARP выбирают из группы, состоящей из олапариба, талазопариба, велипариба, рукапариба, СЕР-8983 и BGB-290.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор PARP представляет собой соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль,

Кроме того, комбинация ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR имеет синергетический эффект. Ингибитор VEGFR представляет собой ингибитор VEGFR-2, который включает, помимо прочего, PAN-90806, форетиниб, тафетиниб, канитиниб, апатиниб, танибирумаб, анлотиниб, люцитаниб, ваталаниб, цедираниб, чиаураниб, довитиниб, донафениб, фамитиниб, ситраватиниб, телатиниб, L-21649, TAS-115, кабозантиниб, тиофениб, фруквинтиниб, бриваниб, сульфатиниб, рамуцирумаб, глезатиниб, нинтеданиб, пуквитиниб, акситиниб, EDP317, сорафениб, метатиниб, тивозаниб, регорафениб, мидостаурин, пазорафениб, HLX-06, алтиратиниб, нингетиниб, сунитиниб, AL-8326, ребастиниб и их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор VEGFR-2 представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,

В приведенных выше вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается ими, гидрохлорид, мезилат, малеат, малат и безилат, и предпочтительно - мезилат.

Комбинация согласно настоящему изобретению имеет синергетический эффект.

В некоторых вариантах осуществления вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,1 до 1000 мг и может составлять 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,7 мг, 0,9 мг, 0 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1000 мг.

В других дополнительных вариантах осуществления вводимая доза ингибитора VEGFR составляет от 0,1 до 1000 мг и может составлять 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,7 мг, 0,9 мг, 0 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения отношение вводимой дозы ингибитора VEGFR к вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,001 до 1000.

В возможном варианте осуществления изобретения отношение суточной вводимой дозы ингибитора VEGFR к суточной вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,5:1 до 2:1 и может составлять 0,50:1, 0,51:1, 0,52:1, 0,53:1, 0,54:1, 0,55:1, 0,56:1, 0,57:1, 0,58:1, 0,59:1, 0,60:1, 0,61:1, 0,62:1, 0,63:1, 0,64:1, 0,65:1, 0,66:1, 0,67:1, 0,68:1, 0,69:1, 0,70:1, 0,71:1, 0,72:1, 0,73:1, 0,74:1, 0,75:1, 0,76:1, 0,77:1, 0,78:1, 0,79:1, 0,80:1, 0,81:1, 0,82:1, 0,83:1, 0,84:1, 0,85:1, 0,86:1, 0,87:1, 0,88:1, 0,89:1, 0,90:1, 0,91:1, 0,92:1, 0,93:1, 0,94:1, 0,95:1, 0,96:1, 0,97:1, 0,98:1, 0,99:1, 1,00:1, 1,01:1, 1,02:1, 1,03:1, 1,04:1, 1,05:1, 1,06:1, 1,07:1, 1,08:1, 1,09:1, 1,10:1, 1,11:1, 1,12:1, 1,13:1, 1,14:1, 1,15:1, 1,16:1, 1,17:1, 1,18:1, 1,19:1, 1,20:1, 1,21:1, 1,22:1, 1,23:1, 1,24:1, 1,25:1, 1,26:1, 1,27:1, 1,28:1, 1,29:1, 1,30:1, 1,31:1, 1,32:1, 1,33:1, 1,34:1, 1,35:1, 1,36:1, 1,37:1, 1,38:1, 1,39:1, 1,40:1, 1,41:1, 1,42:1, 1,43:1, 1,44:1, 1,45:1, 1,46:1, 1,47:1, 1,48:1, 1,49:1, 1,50:1, 1,51:1, 1,52:1, 1,53:1, 1,54:1, 1,55:1, 1,56:1, 1,57:1, 1,58:1, 1,59:1, 1,60:1, 1,61:1, 1,62:1, 1,63:1, 1,64:1, 1,65:1, 1,66:1, 1,67:1, 1,68:1, 1,69:1, 1,70:1, 1,71:1, 1,72:1, 1,73:1, 1,74:1, 1,75:1, 1,76:1, 1,77:1, 1,78:1, 1,79:1, 1,80:1, 1,81:1, 1,82:1, 1,83:1, 1,84:1, 1,85:1, 1,86:1, 1,87:1, 1,88:1, 1,89:1, 1,90:1, 1,91:1, 1,92:1, 1,93:1, 1,94:1, 1,95:1, 1,96:1, 1,97:1, 1,98:1, 1,99:1 или 2,00:1, и предпочтительно составляет 0,83:1, 1,25:1, 1,56:1 или 1,88:1.

Кроме того, в возможном варианте осуществления изобретения вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 1 до 500 мг и предпочтительно - 2,5 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг или 500 мг, и вводимая доза ингибитора VEGFR составляет от 1 до 850 мг и предпочтительно - 2,5 мг, 3 мг, 5 мг, 6 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 500 мг, 505 мг, 510 мг, 515 мг, 520 мг, 525 мг, 530 мг, 535 мг, 540 мг, 545 мг, 550 мг, 555 мг, 560 мг, 565 мг, 570 мг, 575 мг, 580 мг, 585 мг, 590 мг, 595 мг, 600 мг, 605 мг, 610 мг, 615 мг, 620 мг, 625 мг, 630 мг, 635 мг, 640 мг, 645 мг, 650 мг, 655 мг, 660 мг, 665 мг, 670 мг, 675 мг, 680 мг, 685 мг, 690 мг, 695 мг, 700 мг, 705 мг, 710 мг, 715 мг, 720 мг, 725 мг, 730 мг, 735 мг, 740 мг, 745 мг, 750 мг, 755 мг, 760 мг, 765 мг, 770 мг, 775 мг, 780 мг, 785 мг, 790 мг, 795 мг, 800 мг, 805 мг, 810 мг, 815 мг, 820 мг, 825 мг, 830 мг, 835 мг, 840 мг, 845 мг или 850 мг, и более предпочтительно - 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 375 мг, 425 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг или 850 мг.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг (дважды в сутки) или повышенную дозу 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг (один раз в сутки) соответственно, в комбинации с фиксированной дозой 250 мг или 375 мг ингибитора VEGFR (один раз в сутки).

В возможном варианте осуществления изобретения рекомендуется вводить ингибитор VEGFR один раз, а ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)-полимеразы рекомендуется вводить дважды в сутки с интервалом ~12 часов.

Резистентность к химиотерапии согласно настоящему изобретению включает первичную резистентность к химиотерапии и приобретенную резистентность к химиотерапии, и в основном является приобретенной резистентностью к химиотерапии.

Рецидивирующий резистентный к химиотерапии рак яичников или рецидивирующий резистентный к химиотерапии рак молочной железы согласно настоящему изобретению означает, что группа раковых клеток, которая изначально была чувствительна к лекарственному средству, выработала резистентность во время повторных курсов лечения и повторного контакта с лекарственными средствами для лечения рака яичников или рака молочной железы. Лекарственное средство для лечения рака яичников включает, помимо прочего, по меньшей мере одно из следующих: гемцитабин, паклитаксел, бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, мезилат ленватиниба, карбоплатин, таксотер, пеметрексед динатрий, эверолимус, эрлотиниб, нератиниб, гефатиниб, нинтеданиб, дазатиниб, траметиниб, авелумаб, рибоциклиб, ипилимумаб, лобаплатин, энзалутамид, мифепристон, олапариб, алкилирующий агент, камфорсульфоновая кислота, кловис, иматиниб, s-малат 184, азацитидин, цетуксимаб, алза, анастрозол, экземестан, гидрохлорид копанлизиба, иринотекан, леналидомид, пертузумаб, висмодегиб, афлиберцепт, интерлейкин, топотекан, доцетаксел, левоноргестрел, панитумумаб, винфлунин, филграстим, летрозол, кабазитаксел, доксорубицин, альтретамин, диангидрогалактит, сиролимус, аминоптерин, ветаниб, последующие производные интерферона альфа-2b, фармбиотек, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, бендамустин, белиностат, иммуноцелл LC, интерферон гамма-1b, катумаксомаб, глутоксим, вориностат, цетрореликс, понатиниб, треосульфан, этопозид, бексаротен, паклитаксел, лобаплатин, иксабепилон, таксотер, митоксантрон, мифепристон, паклитаксел, доксорубицина гидрохлорид, белотекан, ралтитрексед, паклитаксел, алитретиноин, доксорубицина гидрохлорид, сатумомаб, пендетид, гидрохлорид топотекана, недаплатин, доцетаксел, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины и предпочтительно соединения на основе платины, такие как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины, сульфатодиаминоциклогексан платина, недаплатин или лобаплатин. Лекарство для лечения рака молочной железы включает, но не ограничивается этим, по меньшей мере одно из следующих: трастузумаб, атезолизумаб, гемцитабин, паклитаксел, пембролизумаб, рамуцирумаб, дурвалумаб, бевацизумаб, оксалиплатин, капецитабин, ниволумаб, руксолитиниб, тамоксифен, мезилат ленватиниба, паклитаксел, эверолимус, нератиниб, гефитиниб, авелумаб, рибоциклиб, энзалутамид, палбоциклиб, алкилирующий агент, азацитидин, трастузумаб, абиратерон, доксорубицин, абемациклиб, анастрозол, золедроновая кислота, эрибулин мезилат, пертузумаб, доцетаксел, эпирубицин, лапатиниб, летрозол, кабазитаксел, трастузумаб, ветаниб, акситиниб, интерферон гамма-1b, биоаналоги трастузумаба, ромидепсин, бикалутамид, таксотер, уроацитиды, амрубицин, иксабепилон, мифепристон, паклитаксел, торемифен, цисплатин, паклитаксел и предпочтительно - гемцитабин, доцетаксел, эпирубицин, паклитаксел, лапатиниб или соединения на основе платины, такие как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин/оксалат платины, сульфатодиаминоциклогексан платина, недаплатин или лобаплатин.

В настоящем изобретении предложено применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рака яичников или рака молочной железы, резистентного к соединениям на основе платины.

Предпочтительно настоящее изобретение предлагает применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего рака яичников, резистентного к соединениям на основе платины.

Предпочтительно настоящее изобретение предлагает применение комбинации ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего рака молочной железы, резистентного к соединениям на основе платины.

Рак яичников согласно настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из серозного рака яичников высокой степени злокачественности, рака маточной трубы или первичного рака брюшины, эпителиального рака яичников и опухоли яичника.

Рак молочной железы согласно настоящему изобретению представляет собой трижды негативный рак молочной железы.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака яичников, ранее чувствительного к соединениям на основе платины, рака молочной железы, не чувствительного к предшествующей химиотерапии, или рака молочной железы, резистентного к химиотерапии.

Кроме того, ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, то есть соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль, используют в комбинации с ингибитором VEGFR, причем эта комбинация имеет синергетический эффект, а ингибитор VEGFR предпочтительно представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также предлагает применение комбинации соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака яичников или рака молочной железы.

В возможном варианте осуществления изобретения рак яичников выбран из группы, состоящей из серозного рака яичников высокой степени злокачественности, рака маточной трубы или первичного рака брюшины, эпителиального рака яичников и опухоли яичника.

В возможном варианте осуществления изобретения рак яичников является раком с резистентностью к химиотерапии и предпочтительно - раком с приобретенной резистентностью к химиотерапии.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак яичников является раком с резистентностью к соединениям на основе платины и более предпочтительно - раком с приобретенной резистентностью к соединениям на основе платины.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак яичников является резистентным к соединениям на основе платины и предпочтительно ранее чувствительным к соединениям на основе платины. В возможном варианте осуществления изобретения рак молочной железы представляет собой трижды негативный рак молочной железы.

Кроме того, ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, то есть соединение формулы (В) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с ингибитором VEGFR, и эта комбинация имеет синергетический эффект.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы вводят отдельно, то есть его не нужно использовать в комбинации с другими противоопухолевыми лекарствами, однако некоторые адъювантные лекарства, не обладающие противоопухолевым действием, не исключаются.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR, содержащую возможный один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или разбавителей. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой из фармацевтически приемлемых дозированных форм. Например, фармацевтическая композиция ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR может быть приготовлена в виде таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, раствора, суспензии, сиропа, инъекции (включая раствор для инъекций, стерильный порошок для инъекций и концентрированный раствор для инъекций), суппозиторий, ингалянт или спрей.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может быть введена пациенту или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любым подходящим способом введения, например, пероральным, парентеральным, ректальным, легочным или местным введением и т.д. Когда фармацевтическую композицию вводят перорально, она может быть приготовлена в виде пероральной лекарственной формы, например пероральной твердой композиции, такой как таблетка, капсула, пилюля, гранула и тому подобное; или в виде пероральной жидкой композиции, такой как пероральный раствор, пероральная суспензия, сироп и т.п. Когда фармацевтическую композицию готовят в виде пероральной композиции, она может также включать подходящий наполнитель, связующее, разрыхлитель, лубрикант и т.п.

Фармацевтическую композицию ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и ингибитора VEGFR согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более терапевтических агентов. Следовательно, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает один или более терапевтических агентов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: антитела, алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, алкалоида и гормона, где алкилирующий агент выбран из группы, состоящей из бендамустина и темозоломида, антиметаболит выбран из группы, состоящей из 5-фторурацила и цитарабина, антитело представляет собой герцептин, антибиотик выбран из группы, состоящей из адриамицина и митомицина С, алкалоид выбран из группы, состоящей из винбластина и харрингтонина, и гормон выбран из группы состоящей из преднизона и тироксина.

Комбинируемые компоненты (например, ингибитор VEGFR и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы, а также второй терапевтический агент) можно вводить одновременно или последовательно по отдельности. Например, второй терапевтический агент можно вводить до, в то же время или после совместного введения ингибитора VEGFR и ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы согласно настоящему изобретению. Более того, компоненты, которые должны быть объединены, также можно вводить совместно в одной и той же композиции или в разных композициях по отдельности.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников, включающий введение больному раком пациенту указанного выше ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и указанного выше ингибитора VEGFR.

Кроме того, способ включает стадию определения, является ли пациент чувствительным к соединениям на основе платины или резистентным к соединениям на основе платины после рецидива рака яичников.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака яичников, включающему введение больному раком пациенту указанного выше соединения формулы (В) или его фармацевтически приемлемой соли и указанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, способ включает стадию определения, является ли пациент чувствительным к соединениям на основе платины или резистентным к соединениям на основе платины после рецидива рака яичников.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту с раком вышеупомянутого ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы и вышеупомянутого ингибитора VEGFR. Если не указано иное, термины в настоящем изобретении имеют следующие значения.

В соответствии с настоящим изобретением пациент, у которого возник рецидив в течение 6 месяцев после окончания режима химиотерапии на основе платины, является резистентным к платине; а пациент, у которого возник рецидив более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии, является чувствительным к соединениям на основе платины (также называется чувствительным к лечению платиной).

Приобретенная лекарственная резистентность согласно настоящему изобретению также называется вторичной лекарственной резистентностью.

Включенным в исследование субъектом настоящего изобретения, как правило, является пациент с рецидивирующим раком яичников (это должен быть эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, который является высокозлокачественным серозным и/или имеет дисфункциональную мутацию BRCA1/2), диагностированным посредством гистологии или цитологии, который получал 2-4 раза схемы лечения на основе платины, причем критерием эффективности было отсутствие PD (прогрессирования заболевания) во время последней схемы лечения на основе платины, и рак рецидивировал/прогрессировал в течение <6 месяцев после окончания лечения; или который не переносил токсичности во время лечения, и рак рецидивировал/прогрессировал через ≥6 месяцев после окончания предпоследнего режима лечения на основе платины; или пациент с рецидивирующим и метастатическим трижды негативным раком молочной железы, диагностированным посредством гистологии или цитологии, который не более двух раз подвергался химиотерапевтическому лечению после рецидива и метастазирования и получил безрезультатное лечение.

Примечание: непереносимость токсичности: во время лечения возникает гематологическая токсичность 4 степени или негематологическая токсичность 3 и выше степени. Определение неэффективности лечения: заболевание прогрессирует во время лечения или рецидивирует после окончания лечения, и получаемая системная химиотерапия должна состоять из ≥ двух циклов. Определение трижды негативного рака молочной железы: отсутствуют рецептор прогестерона (PR), и рецептор эстрогена (ER), также отсутствует рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) (IHC-/+, или IHC++ с FISH/CISH-), как определяют с помощью иммуногистохимического испытания раковой ткани.

Согласно настоящему изобретению термин «комбинированное введение» представляет собой режим введения и относится к введению по меньшей мере одной дозы ингибитора VEGFR и по меньшей мере одной дозы ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы в течение определенного периода времени, при котором оба вещества проявляют фармакологический эффект. Период времени может быть одним циклом введения, предпочтительно в пределах 4 недель, 3 недель, 2 недель, 1 недели или 24 часов, и более предпочтительно - в пределах 12 часов. Ингибитор VEGFR и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы можно вводить одновременно или последовательно. Период времени включает такое лечение, при котором апатиниб и ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы вводят одним и тем же путем или разными путями введения. Способ введения комбинации согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения после отдельного препарата и последовательного введения после отдельного препарата.

Термин «эффективное количество» согласно настоящему изобретению включает количество, достаточное для облегчения или предотвращения симптома или признака медицинского состояния. Термин «эффективное количество» также относится к количеству, достаточному для возможности или облегчения диагностики. Эффективное количество для конкретного пациента или ветеринарного субъекта может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние, подлежащее лечению, общее состояние здоровья пациента, путь и доза введения, и тяжесть побочных эффектов. Эффективное количество может быть максимальной дозой или схемой введения, позволяющей избежать значительных побочных эффектов или токсических эффектов.

Общая выживаемость (OS - от англ. Overall survival) относится к промежутку времени от произвольного дня до дня смерти по любой причине. Что касается субъекта, который еще является живым при последнем наблюдении, его OS регистрируют как цензурированные данные к моменту последнего наблюдения. В отношении субъекта, потерянного для последующего наблюдения, его OS регистрируют как цензурированные данные по последнему подтвержденному времени выживания перед потерей последующего наблюдения. Цензурированные данные OS определяются как время от произвольной группировки до цензурирования.

Частота объективного ответа (ORR - от англ. Objective response rate) относится к доле пациентов, у которых опухоль сокращается до определенной степени и остается в течение определенного периода времени, включая случаи CR и PR. Критерии оценки ответа в солидных опухолях (критерии RECIST 1.1) используются для оценки объективного ответа опухоли. У субъекта должны быть измеримые опухолевые поражения на исходном уровне. Критерии оценки эффективности подразделяются на полный ответ (CR - от англ. complete response), частичный ответ (PR - от англ. partial response), стабильное заболевание (SD - от англ. stable disease) и прогрессирование заболевания (PD - от англ. progressive disease) в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Уровеь контроля заболевания (DCR - от англ. Disease control rate) относится к проценту подтвержденных случаев полного ответа, частичного ответа и стабильного заболевания (≥ восьми недель) у пациентов с поддающейся оценке эффективностью.

Полный ответ (CR): все целевые очаговые поражения исчезают, а короткий диаметр всех патологических лимфатических узлов (включая целевые узелки и нецелевые узелки) должен быть уменьшен до <10 мм.

Частичный ответ (PR): сумма диаметров целевых очаговых поражений снижается по меньшей мере на 30% по сравнению с исходным уровнем.

Прогрессирование заболевания (PD): что касается минимума суммы всех измеренных диаметров целевых поражений в ходе экспериментального исследования, сумма диаметров относительно увеличивается не менее чем на 20% (принимая в качестве контроля исходное значение, если это исходное значение является минимальным); кроме того, абсолютное значение суммы диаметров должно повыситься по меньшей мере на 5 мм (появление одного или более новых очаговых поражений также считается прогрессированием заболевания).

Стабильное заболевание (SD): степень уменьшения целевых очаговых поражений не достигает уровня PR, и степень увеличения также не достигает уровня PD, которые лежат между этими двумя значениями, и минимум суммы диаметров можно использовать в качестве контроля во время исследования.

Соединение A: PARP ингибитор 4-[[3-[[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиразин-7-ил]-карбонил]-4-фторфенил]метил-1(2Н)-фталазинон, который можно получить в соответствии со способом из заявки на патент WO 2012019427 A1.

Соединение В: мезилат апатиниба, который можно получить в соответствии со способом из заявки на патент WO 2010031266 A1.

Подробное описание изобретения

Следующие ниже экспериментальные решения представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Специалист в данной области, основываясь на идеях, изложенных в описании, может внести подходящие модификации или изменения в технические решения настоящего изобретения, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.

Пример 1: Эффективность одного соединения А в лечении рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников.

В фазе I клинических испытаний доза соединения А составляла 120 мг/сутки и более. В исследование были включены 23 пациентки с рецидивирующим раком яичников, диагностированным гистологически или цитологически, у которых стандартное лечение было неэффективным. Эти пациентки получали по меньшей мере системную химиотерапию второй линии во время стадии рецидива и метастазирования рака яичников. Схема химиотерапии представляла собой схему химиотерапии на основе платины. Эти пациентки были резистентны к лечению на основе платины или не переносили токсичность химиотерапии во время лечения.

Режим введения:

Соединение А: начальная доза составляла 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг или 150 мг, которую вводили перорально дважды в суутки; или 120 мг или 160 мг, которую вводили перорально один раз в сутки.

Заключение:

Из клинических данных 22 поддающихся оценке случаев из 23 случаев можно видеть, что введение одного соединения А в суточной дозе 120 мг привело к частоте объективного ответа (ORR) рецидивирующего платинорезистентного рака яичников, составляющей 18,2%, и уровню контроля заболевания (DCR), составляющему 81,8%.

Из клинических данных 13 случаев видно, что соединение А, вводимое отдельно в суточной дозе 120 мг, приводило к частоте объективного ответа (ORR) платинорезистентного рака яичников без мутаций BRCA, составляющей 15,4%, и уровню контроля заболевания (DCR), составляющему 84,6%.

Пример 2: Эффективность комбинации соединений А и В согласно настоящему изобретению при лечении рецидивирующего резистентного к химиотерапии рака яичников.

В фазе I клинических испытаний у 32 пациенток с рецидивирующим раком яичников (это должен быть эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, который является высокозлокачественным серозным и/или имеет дисфункциональную мутацию BRCA1/2), диагностированным гистологически или цитологически, которые получали от 2 до 4 раз схемы лечения на основе платины, эффективность была без PD во время последней схемы лечения на основе платины, и рак рецидивировал/прогрессировал менее, чем через 6 месяцев после окончания лечения, или у кого была непереносимость токсичности во время лечения, и рак рецидивировал/прогрессировал через ≥6 месяцев после окончания предпоследнего режима лечения на основе платины.

Примечание: непереносимость токсичности: во время лечения возникает гематологическая токсичность 4 степени или негематологическая токсичность 3 и выше степени.

Режим введения:

Соединение А: начальная доза составляла 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг или 150 мг, дважды в сутки, или 80 мг, 120 мг, 200 мг, 240 мг или 300 мг, один раз в сутки; если первая оценка эффективности (включая визуализацию и серологическое обследование) была произведена исследователем и была сочтена неэффективной, и во время введения не произошло побочных эффектов 3 степени или выше, доза может быть увеличена с согласия пациента.

Соединение В: начальная доза составляла 250 мг, которую вводили перорально один раз в сутки.

Данные:

В поддающихся оценке случаях рецидивирующего рака яичников, резистентного или чувствительного к лекарствам, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 120 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% платинорезистентного рака яичников (2/2) и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (2/2);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 160 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% (3/3) платинорезистентного рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (3/3);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 160 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 100% (1/1) чувствительного к платине рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 100% (1/1);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 200 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 27,27% (3/11) платинорезистентного рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 63,6% (7/11);

группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе 200 мг (дважды в сутки) имела частоту объективного ответа (ORR) 40% (6/15) чувствительного к платине рака яичников и уровень контроля заболевания (DCR) 93,33% (14/15).

Анализ данных:

В 16 поддающихся оценке случаях рецидивирующего платинорезистентного рака яичников, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе соединения А 120 мг и выше имела частоту объективного ответа (ORR) 50% (8/16) и уровень контроля заболевания (DCR) 75% (12/16). Эти данные значительно лучше, чем у существующей схемы лечения платинорезистентного рецидивирующего рака яичников (ORR от 10 до 30%).

В 16 поддающихся оценке случаях рецидивирующего рака яичников, чувствительного к платине, группа, которую лечили комбинацией, в суточной дозе соединения А 120 мг и выше имела частоту объективного ответа (ORR) 43,75% (7/16) и уровень контроля заболевания (DCR) к 93,75% (15/16), что также показало отличную клиническую эффективность.

1. Применение ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы для изготовления лекарственного средства для лечения рака яичников, отличающееся тем, что ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы используют в комбинации с ингибитором VEGFR, и ингибитор VEGFR представляет собой ингибитор VEGFR-2, причем ингибитор поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы представляет собой соединение формулы (B) или его фармацевтически приемлемую соль, а ингибитор VEGFR-2 представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что рак яичников представляет собой резистентный к химиотерапии рак яичников.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемую соль соединения В выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида, мезилата, малеата, малата и безилата.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль соединения В представляет собой мезилат.

5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что комбинация имеет синергетический эффект.

6. Применение по п. 2, отличающееся тем, что резистентность к химиотерапии представляет собой приобретенную резистентность к химиотерапии.

7. Применение по п. 2, отличающееся тем, что резистентность к химиотерапии представляет собой резистентность к соединениям на основе платины.

8. Применение по п. 2, отличающееся тем, что резистентность к химиотерапии представляет собой приобретенную резистентность к соединениям на основе платины.

9. Применение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что рак яичников выбирают из группы, состоящей из эпителиального рака яичников, серозного рака яичников высокой степени злокачественности и опухоли яичника.

10. Применение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что отношение суточной вводимой дозы ингибитора VEGFR к суточной вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 0,001 до 1000.

11. Применение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что отношение суточной вводимой дозы ингибитора VEGFR к суточной вводимой дозе ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет 0,83:1, 1,25:1, 1,56:1, 1,88:1.

12. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет от 1 до 500 мг.

13. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что вводимая доза ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет 80 мг, 100 мг, 120 мг, 160 мг, 200 мг или 300 мг.

14. Применение по п. 12, отличающееся тем, что частота введения ингибитора поли(аденозиндифосфатрибоза)полимеразы составляет два раза в сутки с интервалом 12 ч.

15. Применение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что вводимая доза ингибитора VEGFR составляет от 1 до 850 мг.

16. Применение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что вводимая доза ингибитора VEGFR составляет 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 375 мг, 425 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг или 850 мг.