Способ введения суспензии палиперидона пальмитата для инъекций с пролонгированным высвобождением
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и может быть использовано для лечения шизофрении. Способ включает введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 200 мг до 300 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения. Начиная с 29-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно первой ежемесячной поддерживающей дозы в диапазоне от 50 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. Каждая доза палиперидона пальмитата включена в состав водной суспензии. Использование изобретения позволяет достичь более быстрого высвобождения лекарственного средства и меньших колебаний его концентрации в течение первых двух месяцев. 10 з.п. ф-лы, 18 ил., 11 табл., 4 пр.
Область техники
Настоящее описание относится к способам лечения психоза или других психических расстройств с применением суспензии палиперидона пальмитата для инъекций с пролонгированным высвобождением.
Описание уровня техники
Палиперидона пальмитат применяют для лечения шизофрении отдельно или применяют при шизоаффективных расстройствах в качестве вспомогательной терапии при лечении антидепрессантами. В настоящее время он доступен в форме таблетки с пролонгированным высвобождением для перорального введения (Инвега® (INVEGA®) от Jansen Pharmaceuticals) или водной суспензии для инъекций длительного действия с пролонгированным высвобождением, подходящей для внутримышечного (в/м) введения (INVEGA SUSTENNA® от Jansen Pharmaceuticals). Препарат для внутримышечного введения одобрен и продается в США с 2006 года.
Палиперидона пальмитат подвергается гидролизу с образованием палиперидона, основного активного метаболита рисперидона. Состав для инъекций предназначен для внутримышечного применения, и было клинически доказано, что он является безопасным, хорошо переносимым и обладает высокой эффективностью. Его пролонгированное высвобождение и длительность действия связывают с его низкой скоростью растворения и последующим гидролизом до палиперидона.
Принимая во внимание уникальный профиль растворения палиперидона пальмитата, для осуществления применяемой в настоящее время терапии палиперидона пальмитатом необходимо, чтобы две начальные нагрузочные дозы были введены с интервалом в одну неделю, после чего осуществляют регулярное введение ежемесячных поддерживающих доз. См., например, патент США № 9439906. В частности, INVEGA SUSTENNA® имеет пять вариантов содержания действующего вещества, в порядке убывания: 234 мг, 156 мг, 117 мг, 78 мг и 39 мг палиперидона пальмитата, которые эквивалентны 150 мг, 100 мг, 75 мг, 50 мг и 25 мг палиперидона, соответственно. В соответствии с инструкцией по применению INVEGA SUSTENNA® следует вводить в максимальной дозе 234 мг (то есть 150 мг палиперидона) в день 1 с последующей второй нагрузочной дозой 156 мг (то есть 100 мг палиперидона) в день 8. После этого рекомендована ежемесячная поддерживающая доза 117 мг (то есть 75 мг палиперидона). Полагают, что после введения двух начальных нагрузочных доз концентрация активного метаболита в сыворотке может быстро достигать терапевтического уровня и приближаться к концентрации, соответствующей равновесному состоянию, которая может быть дополнительно поддержана последующим введением ежемесячных поддерживающих доз. Поддерживающие дозы могут находиться в диапазоне от 39 до 234 мг (то есть от 25 до 150 мг палиперидона) в месяц в зависимости от переносимости и эффективности для конкретного пациента. Стандартные способы введения INVEGA SUSTENNA® упомянуты в настоящем описании как «способы введения RLD» («Reference Listed Drug» - (одобренный) лекарственный препарат сравнения).
Для осуществления терапии с применением палиперидона пальмитата, такой как терапия INVEGA SUSTENNA®, необходимо введение двух нагрузочных доз с интервалом в одну неделю для быстрого достижения терапевтических концентраций в плазме. Несмотря на длительное действие в период поддерживающей терапии, осуществление применяемой в настоящее время терапии вынуждает пациента соблюдать режим лечения на начальной стадии введения, когда пациент в наименьшей степени к этому способен. В данной области техники существует потребность в улучшенном способе введения суспензии палиперидона пальмитата для инъекций длительного действия.
краткое описание чертежей
На фигуре 1 показано предварительное фармакокинетическое (ФК) моделирование и имитация однократного введения повышенной нагрузочной дозы с последующим введением поддерживающей дозы в соответствии с одним из вариантов реализации.
На фигуре 2 представлены ФК профили согласно одному из вариантов реализации настоящего описания в сравнении с профилями при способе введения (способе введения RLD) согласно инструкции по применению INVEGA SUSTENNA®.
На фигуре 3 представлены ФК профили более длительного лечения в период поддерживающей терапии в соответствии со способами введения, раскрытыми в настоящем описании, а также сравнение со способом введения INVEGA SUSTENNA®.
На фигуре 4 представлен профиль высвобождения in vitro лекарственного продукта, описанного в примере 1, в сравнении с профилем высвобождения INVEGA SUSTENNA®.
На фигуре 5 представлены соответствующие профили средней концентрации палиперидона в плазме в зависимости от времени после однократной в/м инъекции лекарственного продукта согласно примеру 1 и INVEGA SUSTENNA®.
На фигуре 6 представлены ФК профили упрощенного способа введения, включающего введение повышенной начальной нагрузочной дозы с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз, в соответствии с одним из вариантов реализации.
На фигурах 7A-7D представлены ФК кривые данных о концентрации в плазме, полученные в исследованиях на животных с применением способа введения RLD.
На фигурах 8A-8B представлены ФК кривые данных о концентрации в плазме, полученные в исследованиях на животных с применением способа введения в соответствии с одним из вариантов реализации.
На фигурах 9A-9D представлены ФК кривые данных о концентрации в плазме, полученные в исследованиях на животных с применением способа введения в соответствии с другим вариантом реализации.
На фигуре 10A представлены усредненные ФК кривые, построенные на основании данных о концентрации в плазме, полученных в исследованиях на животных при различных способах введения.
На фигуре 10B представлены усредненные ФК кривые, построенные на основании данных о концентрации в плазме, полученных в исследованиях при различных способах введения.
краткое описание
В различных вариантах реализации предложены способы введения, включающие альтернативные начальные нагрузочные дозы, причем указанные способы введения позволяют устранить недостатки доступной в настоящее время терапии, такой как терапия с применением INVEGA SUSTENNA®, обеспечивая достижение сопоставимого уровня системного воздействия во время и после начальной фазы введения. С помощью фармакокинетических данных в настоящем описании показано, что сопоставимое системное воздействие может быть достигнуто при применении альтернативных способов введения. Таким образом, на начальной стадии некоторые из предложенных способов введения могут обеспечивать большее удобство для пациента и, следовательно, способствовать лучшему соблюдению режима лечения.
В одном из вариантов реализации предложен способ введения, включающий однократное введение повышенной начальной нагрузочной дозы с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз. Этот упрощенный способ введения позволяет избежать двух нагрузочных доз на начальной стадии введения, повышая тем самым соблюдение режима лечения пациентом без ущерба для терапевтического эффекта. Более конкретно, предложен способ введения палиперидона пальмитата пациенту, нуждающемуся в лечении шизофрении или шизоаффективных расстройств, включающий:
(1) введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 200 мг до 300 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения;
(2) начиная с 29-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно ежемесячной поддерживающей дозы в диапазоне от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата,
причем палиперидона пальмитат включен в состав водной суспензии.
В более конкретных вариантах реализации первая нагрузочная доза включает 225 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
В предпочтительном варианте реализации первая ежемесячная поддерживающая доза находится в диапазоне от 50 мг до 150 мг, или, более предпочтительно, 100 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. Затем поддерживающие дозы могут находиться в диапазоне от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в зависимости от переносимости и эффективности терапии для конкретного пациента.
В другом варианте реализации предложен еще один способ введения палиперидона пальмитата пациенту, нуждающемуся в лечении шизофрении или шизоаффективных расстройств, включающий:
(1) введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 150 мг до 225 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения;
(2) введение пациенту внутримышечно второй нагрузочной дозы от 50 мг до 100 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата на 15-й день ± 3 дня от первого дня лечения;
(3) начиная с 36-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно ежемесячной поддерживающей дозы от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата, причем палиперидона пальмитат включен в состав водной суспензии.
В более конкретных вариантах реализации первая нагрузочная доза включает 200 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
В предпочтительном варианте реализации вторая нагрузочная доза составляет 50 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. В других вариантах реализации первая ежемесячная поддерживающая доза составляет 75 мг. Затем поддерживающие дозы могут находиться в диапазоне от 25 мг до 150 мг (например, 75 мг) палиперидона в форме палиперидона пальмитата в зависимости от переносимости и эффективности для конкретного пациента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Суспензия палиперидона пальмитата для инъекций
Активным ингредиентом суспензии для внутримышечных (в/м) инъекций является палиперидона пальмитат. Палиперидона пальмитат представляет собой сложный эфир пальмитиновой кислоты и палиперидона, основной активный метаболит рисперидона. Химическое название: (9RS)-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил]-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-илгексадеканоат. Способ получения палиперидона пальмитата включает одну синтетическую стадию этерификации палиперидона пальмитиновой кислотой с последующим процессом стерилизации.
Палиперидона пальмитат практически не растворим в водных средах в широком диапазоне pH. Эта низкая растворимость обеспечивает возможность приготовления указанного лекарственного вещества в форме водной суспензии для в/м инъекций, что обеспечивает профиль пролонгированного высвобождения, который зависит от размера частиц лекарственного вещества.
Палиперидона пальмитат может быть микронизирован до желаемых размеров, которые обычно составляют менее 100 микрон, или более часто менее 10 микрон, включая субмикронные диапазоны (то есть нанометровые диапазоны). Размеры частиц могут влиять на растворение палиперидона пальмитата, что, в свою очередь, может влиять на скорость высвобождения активного метаболита. Как правило, более крупные частицы медленнее растворяются, и, таким образом, медленнее высвобождают активный метаболит. Микронизация палиперидона пальмитата может быть выполнена с применением способов, известных в данной области техники, включая способы, раскрытые в патенте США № 9439906.
Размеры частиц палиперидона пальмитата могут быть охарактеризованы распределением по размерам в образце. В некоторых вариантах реализации 90% частиц имеют диаметр менее 100 мкм (например, d(0,9) составляет 100 мкм). В других вариантах реализации 90% частиц имеют размер менее 10 мкм (например, d(0,9) составляет 10 мкм). В других вариантах реализации 90% частиц имеют размер менее 5 мкм (например, d(0,9) составляет 5 мкм). В некоторых вариантах реализации медианно-массовый диаметр (d(0,5)) (величина, которая делит совокупность частиц на две части: 50% частиц имеют размер больше данной величины, и 50% частиц имеют размер меньше данной величины) находится в диапазоне от 100 нм до 2 мкм. В других вариантах реализации медианно-массовый диаметр находится в диапазоне от 500 нм до 1,6 мкм. В других вариантах реализации медианно-массовый диаметр составляет примерно от 900 нм до 1,2 мкм.
Размеры частиц палиперидона пальмитата также могут быть охарактеризованы удельной площадью поверхности (УПП). В контексте настоящего описания размеры частиц палиперидона пальмитата могут находиться в диапазоне от 2 до 15 м2/г. В некоторых вариантах реализации размеры частиц находятся в диапазоне от 5 до 11 м2/г. В других вариантах реализации размеры частиц находятся в диапазоне от 2 до 8 м2/г, или в диапазоне от 7 до 10 м2/г, или в диапазоне от 10 до 12 м2/г, или в диапазоне от 10 до 15 м2/г.
Палиперидона пальмитат может быть приготовлен в виде суспензии в любом фармацевтически приемлемом разбавителе, включая, например, воду. Суспензия может дополнительно содержать одну или более добавок, таких как буфер, изотонизирующий агент, консерванты, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, суспендирующие агенты и тому подобное.
Подходящими суспендирующими агентами для применения в водных суспензиях согласно настоящему изобретению являются производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Предпочтительно карбоксиметилцеллюлозу натрия применяют в концентрации от 0,5 до 2%, наиболее предпочтительно 1% (масс./об.).
Подходящими смачивающими агентами для применения в водных суспензиях согласно настоящему изобретению являются полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбитана, например, полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, дезоксихолат натрия. Предпочтительно полисорбат 20 применяют в концентрации от 0,5 до 3%, более предпочтительно от 0,5 до 2%, наиболее предпочтительно 1,1% (масс./об.).
Подходящими буферными агентами являются соли слабых кислот, и их следует использовать в количестве, достаточном для обеспечения от нейтральной до очень слабо щелочной реакции среды дисперсии (pH составляет от 7,0 до 8,5), предпочтительно в диапазоне pH от 7 до 7,5. Особенно предпочтительным является применение смеси гидрофосфата натрия (безводного) (как правило, примерно 0,9% (масс./об.)) и моногидрата дигидрофосфата натрия (как правило, примерно 0,6% (масс./об.)). Этот буфер также обеспечивает изотоничность дисперсии и, помимо этого, меньшую склонность к флокуляции суспендированного в ней сложного эфира.
Консервантами являются противомикробные агенты и антиоксиданты, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из бензойной кислоты, бензилового спирта, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, хлорбутола, галлата, гидроксибензоата, ЭДТА, фенола, хлоркрезола, метакрезола, бензетония хлорида, миристил-гамма-пиколиния хлорида, фенилмеркурацетата и тимеросала. В частности, это бензиловый спирт, который может быть применен в концентрации до 2% (масс./об.), предпочтительно до 1,5% (масс./об.).
Изотонизирующими агентами являются, например, хлорид натрия, декстроза, маннитол, сорбитол, лактоза, сульфат натрия. Суспензии обычно содержат от 0 до 10% (масс./об.) изотонизирующего агента. Маннитол может быть применен в концентрации от 0 до 7%. Более предпочтительно, однако, для обеспечения изотоничности суспензии применяют от примерно 1 до примерно 3% (масс./об.), в частности, от примерно 1,5 до примерно 2% (масс./об.) одного или более электролитов, по-видимому, потому, что ионы помогают предотвратить флокуляцию суспендированного сложного эфира. В частности, электролиты буфера служат изотонизирующим агентом.
Дополнительное подробное описание получения суспензии палиперидона пальмитата можно найти в патентах США №№ 6555544, 9439906, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
В различных вариантах реализации составы водной суспензии могут содержать, в процентах по массе от общей массы состава: (a) от 3 до 20% (масс./масс.) палиперидона пальмитата; (b) от 0,5 до 2% (масс./масс.) смачивающего агента; (c) один или более буферных агентов в количестве, достаточном для обеспечения от нейтральной до очень слабо щелочной реакции среды композиции (pH 8,5); (d) от 0,5 до 4% (масс./масс.) суспендирующего агента; (e) до 2% (масс./масс.) консервантов и (f) воду в количестве для достижения 100%. Предпочтительно указанную водную суспензию готовят в стерильных условиях и не используют консерванты.
В предпочтительных вариантах реализации состав водной суспензии представляет собой водную суспензию частиц палиперидона пальмитата, имеющих распределение по размерам, раскрытое в настоящем описании. Подходящие добавки включают полисорбат 20, полиэтиленгликоль 4000, моногидрат лимонной кислоты, безводный гидрофосфат натрия, моногидрат дигидрофосфата натрия, гидроксид натрия. Количество палиперидона пальмитата в составе водной суспензии может составлять: 39 мг, 78 мг, 117 мг, 156 мг, 234 мг, 312 мг, 351 мг, 390 мг и 468 мг, что соответствует 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг и 300 мг палиперидона, соответственно. В различных вариантах реализации концентрация палиперидона пальмитата в составе водной суспензии составляет примерно 15 масс./масс. %.
Способ введения
На основании совокупности сопоставимых данных о растворении in vitro, доклинических данных о ФК у животных и предварительного фармакокинетического (ФК) моделирования и имитации с использованием доступных данных о ФК у человека для INVEGA SUSTENNA®, в настоящем описании предложены альтернативные способы введения, имеющие упрощенные начальные фазы введения при достижении более высокого или сопоставимого уровня системного воздействия палиперидона по сравнению с уровнем системного воздействия при применении начальной фазы способа введения INVEGA SUSTENNA®. Преимущество предложенных способов введения заключается в том, что они могут повышать соблюдение режима лечения пациентом, в частности, во время начальной фазы введения, когда соблюдение режима лечения пациентом является крайне необходимым для достижения надлежащей эффективности, что может стимулировать соблюдение режима лечения в будущем в течение периода поддерживающей терапии.
Таким образом, в одном из вариантов реализации предложен способ введения, включающий однократное введение повышенной начальной нагрузочной дозы с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз. Этот упрощенный способ введения позволяет избежать введения двух нагрузочных доз на начальной стадии введения, повышая тем самым соблюдение режима лечения пациентом без ущерба для терапевтического эффекта. Более конкретно, предложен способ введения палиперидона пальмитата пациенту, нуждающемуся в лечении шизофрении или шизоаффективных расстройств, включающий:
(1) введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 200 мг до 300 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения;
(2) начиная с 29-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно ежемесячной поддерживающей дозы в диапазоне от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата, причем палиперидона пальмитат включен в состав водной суспензии.
В предпочтительном варианте реализации первая нагрузочная доза содержит 225 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
В контексте настоящего описания «нагрузочная доза» представляет собой повышенную дозу, как правило вводимую в начале курса лечения. Первую нагрузочную дозу вводят в первый день (день 1) лечения, и она представляет собой большее количество, чем любая из доз, вводимых после этого. После нагрузочной дозы, как правило, вводят поддерживающие дозы с равными интервалами, однако иногда может быть введена вторая нагрузочная доза после первой нагрузочной дозы и до введения поддерживающих доз.
В контексте настоящего описания «ежемесячная поддерживающая доза» относится к инъекции, регулярно вводимой в течение примерно четырех недель (28 дней ± 7 дней) от введения непосредственно предшествующей дозы. Непосредственно предшествующей дозой может являться начальная нагрузочная доза. Таким образом, в соответствии с этим вариантом реализации, введение первой ежемесячной поддерживающей дозы впервые осуществляют на 29-й день (или в промежуток времени ± 7 дней от него) от введения начальной нагрузочной дозы в день 1. Введение второй ежемесячной поддерживающей дозы впервые осуществляют на 29-й день (в промежуток времени ± 7 от него) от введения непосредственно предшествующей дозы (например, первой ежемесячной поддерживающей дозы), и так далее.
В течение периода поддерживающей терапии, во время которого осуществляют регулярные ежемесячные инъекции, содержание действующего вещества при каждом введении может быть одинаковым или различным. В предпочтительном варианте реализации первая ежемесячная поддерживающая доза находится в диапазоне от 50 до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата, или более конкретно, 100 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. После этого одна или более дополнительных ежемесячных поддерживающих доз могут находиться в диапазоне от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в зависимости от переносимости и эффективности терапии для конкретного пациента. В частности, ежемесячные поддерживающие дозы могут составлять 150 мг, 100 мг, 75 мг, 50 мг или 25 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. В предпочтительном варианте реализации дополнительные ежемесячные поддерживающие дозы составляют 75 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
На фигуре 1 представлено предварительное фармакокинетическое моделирование и имитация. Как показано, в течение 28 дней после однократного введения повышенной нагрузочной дозы 225 мг следует введение поддерживающей дозы с различным содержанием действующего вещества (то есть ее вводят на 29-й день от введения нагрузочной дозы, осуществленного в первый день). ФК профили близки к ФК профилю, соответствующему способу введения INVEGA SUSTENNA® в соответствии с инструкцией по применению (то есть способу введения «RLD»), что указывает на достижение достаточно высокого терапевтического уровня действующего вещества при упрощенном способе введения, включающем однократное введение нагрузочной дозы.
В другом варианте реализации предложен еще один способ введения, при котором вводят две начальные нагрузочные дозы с интервалом примерно в две недели (14 дней) с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз. Более конкретно, предложен способ введения палиперидона пальмитата пациенту, нуждающемуся в лечении шизофрении или шизоаффективных расстройств, включающий:
(1) введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 150 мг до 225 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения;
(2) введение пациенту внутримышечно второй нагрузочной дозы в диапазоне от 50 до 100 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата на 15-й день ± 3 дня от первого дня лечения;
(3) начиная с 36-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно ежемесячной поддерживающей дозы от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата, включенного в состав водной суспензии.
В предпочтительных вариантах реализации вторая нагрузочная доза составляет 50 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. В других вариантах реализации первая ежемесячная поддерживающая доза составляет 75 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата. После этого одна или более дополнительных ежемесячных поддерживающих доз могут находиться в диапазоне от 25 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в зависимости от переносимости и эффективности терапии для конкретного пациента. В частности, ежемесячные поддерживающие дозы могут составлять 150 мг, 100 мг, 75 мг, 50 мг или 25 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
На фигуре 2 показано, что при имитации ФК профили, соответствующие указанному выше варианту реализации, близки к ФК профилям INVEGA SUSTENNA® (представлены как имеющие начальную нагрузочную дозу 150 мг в день 1).
На фигуре 3 показано, что при имитации ФК профили, соответствующие более длительному лечению в период поддерживающей терапии в соответствии со способами введения, раскрытыми в настоящем описании, также близки к ФК профилям, соответствующим общепринятой терапии, что дополнительно указывает на эффективность улучшенных способов введения.
Лечение психоза или психических расстройств
Терапия, раскрытая в настоящем описании, подходит для лечения или облегчения симптомов психоза и психических расстройств у пациентов для всех известных применений рисперидона. Эти психические расстройства включают, но не ограничиваются перечисленными, шизофрению; биполярное расстройство или другие патологические состояния, при которых подтверждены психоз, агрессивное поведение, тревога или депрессия. Шизофрения относится к состояниям, обозначенным как шизофрения, шизоаффективное расстройство и шизофреноформные расстройства в DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition Text Revision, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертая редакция, пересмотренная), таким как состояния категории 295.xx.
Примеры
Пример 1
Лекарственный продукт
Палиперидона пальмитат для инъекций, описанный в настоящем описании, получают в виде стерильной водной суспензии с пролонгированным высвобождением для внутримышечных инъекций от белого до почти белого цвета. В таблице 1 представлена суспензия для инъекций палиперидона пальмитата с различным содержанием действующего вещества. Помимо активного палиперидона пальмитата, перечислены другие компоненты в соответствии с их относительной массой и процентным содержанием (масс./масс.). Составы с другим содержанием действующего вещества, включая 312 мг, 351 мг, 390 мг и 468 мг палиперидона пальмитата, могут быть получены путем пропорционального изменения количества других ингредиентов в указанных составах.
ТАБЛИЦА 1
| Композиции | Состав на одну дозу (мг) | Процентное содержание (% масс./масс.) |
||||
| 39 мг | 78 мг | 117 мг | 156 мг | 234 мг | ||
| Палиперидона пальмитат | 39 | 78 | 117 | 156 | 234 | 15,04 |
| Моногидрат лимонной кислоты | 1,25 | 2,50 | 3,75 | 5,00 | 7,50 | 0,48 |
| Безводный гидрофосфат натрия | 1,25 | 2,50 | 3,75 | 5,00 | 7,50 | 0,48 |
| Моногидрат дигидрофосфата натрия | 0,62 | 1,25 | 1,88 | 2,50 | 3,75 | 0,24 |
| Гидроксид натрия | 0,71 | 1,42 | 2,13 | 2,84 | 4,27 | 0,27 |
| Полиэтиленгликоль 4000 | 7,5 | 15,0 | 22,5 | 30,0 | 45,0 | 2,89 |
| Полисорбат 20 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 1,16 |
| Вода для инъекций | 206 | 412 | 618 | 824 | 1236 | 79,43 |
Палиперидона пальмитат микронизируют в асептических условиях путем измельчения мокрым способом. В процессе измельчения мокрым способом в асептических условиях в измельчающем устройстве используют тип измельчающих шариков для получения частиц микронизированного палиперидона пальмитата с желаемым распределением по размерам. В этом процессе стерильность конечного продукта обеспечивают с помощью стерилизующей фильтрации и асептических условий процесса. Суспензию для инъекций поставляют в предварительно наполненном шприце, снабженном ограничителем хода поршня и колпачком наконечника. Набор также содержит 2 безопасные иглы (1½-дюймовая безопасная игла размера 22 по шкале Гейдж и 1-дюймовая безопасная игла размера 23 по шкале Гейдж). В таблице 2 показано, что распределения частиц по размерам в указанной суспензии палиперидона пальмитата для инъекций являются такими же или сопоставимыми с распределениями частиц коммерческого препарата INVEGA SUSTENNA®.
Таблица 2
| Образцы | Распределение по размерам (мкм) | ||
| d(0,1) | d(0,5) | d(0,9) | |
| Пример 1 | 0,449 | 0,995 | 2,504 |
| INVEGA SUSTENNA® | 0,497 | 1,067 | 2,598 |
Высвобождение суспензии для инъекций in vitro оценивают с помощью рекомендованного FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) метода растворения для суспензии палиперидона пальмитата с пролонгированным высвобождением с использованием аппарата типа II (лопастной мешалки) согласно Фармакопее США в 900 мл 0,001 M HCl, содержащей 0,489% полисорбата 20, при температуре 25 ± 0,5 °C при 50 об./мин. Полученные результаты показали, что профиль высвобождения продукта согласно примеру 1 in vitro идентичен профилю высвобождения INVEGA SUSTENNA® (фигура 4).
Суспензия для инъекций палиперидона пальмитата включает следующие содержания действующего вещества: 39 мг, 78 мг, 117 мг, 156 мг, 234 мг, 312 мг, 351 мг, 390 мг и 468 мг, что соответствует 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг и 300 мг палиперидона, соответственно.
Пример 2
Исследование на животных in vivo с применением однократной дозы
Фармакокинетическое исследование на собаках породы бигль показало, что после внутримышечного введения 3,1 мг/кг суспензии для инъекций согласно примеру 1 содержание вещества в плазме крови (в расчете на палиперидона пальмитат) было сопоставимо с содержанием вещества в плазме крови при введении 3,1 мг/кг INVEGA SUSTENNA®. В поддержку рационального обоснования предложенной программы разработки были проведены доклинические исследования на собаках породы бигль. Собак породы бигль случайным образом распределяли на две группы (пять животных/группу/пол). Группа 1 получала однократную в/м инъекцию продукта согласно примеру 1 в дозе 3,1 мг/кг, и группа 2 получала однократную в/м инъекцию INVEGA SUSTENNA® в дозе 3,1 мг/кг. Образцы крови (1,0 мл) собирали до введения и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 2 дня, 4 дня, 7 дней, 9 дней, 11 дней, 14 дней, 17 дней, 21 день, 24 дня, 28 дней, 31 день, 35 дней после введения. Палиперидон определяли методом ЖХ-МС/МС.
Профили средней концентрации палиперидона в плазме в зависимости от времени после однократной в/м инъекции продукта согласно примеру 1 и INVEGA SUSTENNA® представлены на фигуре 5. Обобщенные фармакокинетические параметры представлены в таблице 3.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры палиперидона после однократной в/м инъекции продукта согласно примеру 1 и INVEGA SUSTENNA® у собак (n=10)
| Параметры | Tmax | Cmax | F-Cmax | AUC(0-t) | F-AUC(0-t) |
| Единица | дни | мкг/л | % | мкг/л*д. | % |
| Пример 1 | 8,20±3,55 | 73,01±53,84 | 101,91 | 896,27±460,43 | 104,80 |
| INVEGA SUSTENNA® | 8,73±4,78 | 71,64±56,92 | - | 855,23±382,01 | - |
Относительная биодоступность (AUC) продукта согласно примеру 1 у собак составляла 104,80%, и Cmax составляла 101,91%, соответственно, по сравнению с INVEGA SUSTENNA® при в/м введении в эквивалентной дозе 3,1 мг/кг.
Пример 3
Ежемесячное введение при высокой начальной нагрузочной дозе - модельное исследование
Упрощенный способ введения согласно одному из вариантов реализации включает введение высокой нагрузочной дозы с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз лекарственного продукта согласно примеру 1. Первоначально в указанном способе введения требуется на одну дозу меньше, и это обеспечивает возможность более длительного интервала между первой нагрузочной дозой и последующей поддерживающей дозой по сравнению со стандартным способом введения INVEGA SUSTENNA® (способом введения RLD). На фигуре 6 представлены модельные ФК профили упрощенного способа введения, раскрытого в настоящем описании, включающего введение повышенной начальной нагрузочной дозы с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз, по сравнению с модельным ФК профилем способа введения RLD.
Клиническое моделирование показывает более быстрое начало высвобождения лекарственного средства и меньшие колебания в профилях концентрации в плазме в течение первых двух месяцев и сопоставимость в дальнейшем. В следующей таблице представлены данные анализа, включая частичную невозможность определения AUC.
Таблица 4
| Параметры | Способ введения RLD 150 мг (1 д.) + 100 мг (8 д.) + 75 мг (36 д.) + 75 мг (64 д.) + 75 мг (92 д.) |
Упрощенный способ введения с высокой начальной нагрузочной дозой 225 мг (1 д.) + 100 мг (29 д.) + 75 мг (57 д.) + 75 мг (85 д.) |
| Общая доза (мг) | 475 | 475 |
| Tmax (дни) | 19 | 15 |
| Cmax (нг/мл) | 23,83 | 22,05 |
| AUC1-15д. (д.*нг/мл) | 192,04 | 228,64 |
| F-AUC(%) | - | 119,06 |
| AUC1-31д. (д.*нг/мл) | 540,89 | 537,86 |
| F-AUC(%) | - | 99,44 |
| AUC1-61д. (д.*нг/мл) | 1046,53 | 1085,38 |
| F-AUC(%) | - | 103,71 |
| AUClast (д.*нг/мл) | 2106,73 | 2098,17 |
| F-AUC(%) | - | 99,59 |
| F-Cmax(%) | - | 92,52 |
Пример 4
Фармакокинетические исследования способов введения при испытаниях на животных
Также проводили испытания на животных для анализа ФК характеристик in vivo при различных способах введения, раскрытых в настоящем описании.
Подопытные животные
20 здоровых самцов собак породы бигль (средняя масса тела примерно 11 кг) случайным образом распределяли в 5 групп (группы I-V) по 4 собаки в каждой группе. Каждому животному был присвоен собственный номер (№1-№20).
Способы введения
Испытание для животных группы I (№1-№4) и животных группы IV (№13-№16) проводили с применением способа введения RLD. Испытание для животных группы II (№5-№8) проводили с применением способа введения A. Испытание для животных группы III (№9-№12) и животных группы V (№17-№20) проводили с применением способа введения B. В таблице 5 представлены соответствующие дозы для человека (мг палиперидона) и эквивалентные дозы для животных (в пересчете на мг/кг), а также интервалы между введениями при каждом способе введения.
Таблица 5
| Способы введения | День 1 | День 8 | День 15 | День 29 | День 36 | |
| RLD | Человек | 150 мг | 100 мг | 75 мг | ||
| Группа I | 4,6 мг/кг | 3,1 мг/кг | 2,3 мг/кг | |||
| Группа IV | 4,6 мг/кг | 3,1 мг/кг | 2,3 мг/кг | |||
| Способ введения A | Человек | 200 мг | 50 мг | 75 мг | ||
| Группа II | 6,2 мг/кг | 1,5мг/кг | 2,3 мг/кг | |||
| Способ введения B | Человек | 225 мг | 100 мг | |||
| Группа III | 6,9 мг/кг | 3,1 мг/кг | ||||
| Группа V | 6,9 мг/кг | 3,1 мг/кг |
Сбор образцов
Животные в каждой группе получали внутримышечные инъекции в соответствии со способом введения, назначенным группе. Образцы крови (1 мл/отбор) отбирали из вены передней конечности каждого бигля непосредственно перед введением (в точке 0 ч) и затем через промежутки времени 6 ч (день 1), 24 ч (день 2), в день 3, в день 5, в день 8 (затем осуществляли введение группам, которым назначен способ введения RLD), в день 9, в день 11, в день 13, в день 15 (затем осуществляли введение группам, которым назначен способ введения A), в день 17, в день 19, в день 22, в день 24, в день 26, в день 29 (затем осуществляли введение группам, которым назначен способ введения B), в день 30, в день 32, в день 34, в день 36 (затем осуществляли введение группам, которым назначены способ введения RLD и способ введения A), в день 37, в день 39, в день 42, в день 45, в день 47, в день 50, в день 53, в день 57, в день 64, в день 71, в день 78 и в день 85. Образцы крови помещали в гепаринизированные центрифужные пробирки и центрифугировали в течение 10 мин (3500 об./мин). Плазму отделяли, собирали и хранили при -80° C.
ФК данные при способе введения RLD
Концентрации в плазме для образцов, полученных от животных группы I и группы IV, представлены в таблице 6.
Таблица 6
| Время (дни) | Концентрация в плазме (нг/мл) | Концентрация в плазме (нг/мл) | ||||||||||
| №1 | №2 | №3 | №4 | среднее | С.О. | №13 | №14 | №15 | №16 | среднее | С.О. | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,00 | 0,00 |
| 1,25 | 2,87 | 5,52 | 2,79 | 2,43 | 3,40 | 1,42 | 10,7 | 9,29 | 7,59 | 7,22 | 8,70 | 1,61 |
| 2 | 14,2 | 15,6 | 9,97 | 12,6 | 13,09 | 2,42 | 24,8 | 32,1 | 22,3 | 17,7 | 24,23 | 6,02 |
| 3 | 23,1 | 16,7 | 13,1 | 25,6 | 19,63 | 5,74 | 26,7 | 43,1 | 38,3 | 18 | 31,53 | 11,34 |
| 5 | 20,4 | 20,1 | 14,4 | 34,7 | 22,40 | 8,65 | 25,3 | 42,8 | 54,9 | 11,1 | 33,53 | 19,27 |
| 8 | 35,7 | 40,1 | 21,1 | 65 | 40,48 | 18,26 | 31,95 | 91,5 | 98 | 11,7 | 58,29 | 42,99 |
| 9 | 42,5 | 79 | 39,9 | 136,5 | 74,48 | 45,04 | 54 | 124,5 | 110 | 25,8 | 78,58 | 46,50 |
| 11 | 43,7 | 96,9 | 58,4 | 148,5 | 86,88 | 46,81 | 60,5 | 85 | 90,5 | 26,5 | 65,63 | 29,16 |
| 13 | 55,5 | 119,5 | 73 | 189 | 109,25 | 59,63 | 68 | 116 | 132 | 21,75 | 84,44 | 49,86 |
| 15 | 85 | 155 | 96 | 195,5 | 132,88 | 51,84 | 130,5 | 98 | 148,5 | 20,6 | 99,40 | 56,54 |
| 17 | 91 | 78 | 85 | 185 | 109,75 | 50,45 | 130,5 | 113,5 | 125 | 22,9 | 97,98 | 50,55 |
| 19 | 94,5 | 53 | 82,5 | 144,5 | 93,63 | 38,14 | 88,5 | 49,45 | 96 | 18,95 | 63,23 | 35,88 |
| 22 | 132 | 35,75 | 93,5 | 150,5 | 102,94 | 50,70 | 56,5 | 45,5 | 71,6 | 24,5 | 49,53 | 19,82 |
| 24 | 146 | 25,65 | 89 | 115 | 93,91 | 51,13 | 45,5 | 38 | 43,1 | 23,5 | 37,53 | 9,86 |
| 26 | 103 | 15,15 | 67,5 | 68,5 | 63,54 | 36,24 | 33 | 29,7 | 26,3 | 23,5 | 28,13 | 4,12 |
| 29 | 74,8 | 9,14 | 55,7 | 42,1 | 45,44 | 27,67 | 21,8 | 27,1 | 20,8 | 23,9 | 23,40 | 2,78 |
| 30 | 72 | 7,17 | 50 | 30,5 | 39,92 | 27,64 | 21,5 | 25,1 | 16,3 | 22,6 | 21,38 | 3,70 |
| 32 | 52,6 | 4,52 | 45,5 | 17,6 | 30,06 | 22,76 | 16,7 | 24,9 | 13 | 18 | 18,15 | 4,97 |
| 34 | 40,5 | 3,1 | 37,7 | 13,1 | 23,60 | 18,39 | 17 | 25 | 11 | 14,9 | 16,98 | 5,90 |
| 36 | 28,9 | 2,46 | 28,4 | 7,15 | 16,73 | 13,90 | 16,8 | 22,6 | 8,65 | 11,7 | 14,94 | 6,12 |
| 37 | 35,4 | 6,59 | 38,2 | 45,2 | 31,35 | 17,01 | 55,5 | 54,3 | 24,2 | 23,1 | 39,28 | 18,05 |
| 39 | 44 | 12,8 | 41,3 | 69,4 | 41,88 | 23,15 | 55,5 | 77,6 | 55,8 | 18,8 | 51,93 | 24,39 |
| 42 | 44,6 | 22,5 | 39,1 | 55,7 | 40,48 | 13,83 | 39,9 | 67,6 | 99 | 12,7 | 54,80 | 37,02 |
| 45 | 47,7 | 30,8 | 45,2 | 45,9 | 42,40 | 7,80 | 31,1 | 64 | 61,7 | 12,9 | 42,43 | 24,75 |
| 47 | 44,7 | 27,1 | 37 | 42 | 37,70 | 7,75 | 26,2 | 45 | 39,6 | 11,3 | 30,53 | 15,06 |
| 50 | 51,2 | 23,6 | 34,5 | 35,5 | 36,20 | 11,36 | 20,3 | 31,1 | 26,5 | 11,7 | 22,40 | 8,39 |
| 53 | 45,2 | 15,6 | 40,2 | 21,3 | 30,58 | 14,34 | 15 | 24,4 | 15 | 10,3 | 16,18 | 5,91 |
| 57 | 30,9 | 10,3 | 36 | 14,9 | 23,03 | 12,36 | 11,9 | 18,1 | 6,95 | 9,96 | 11,73 | 4,71 |
| 64 | 14,9 | 3,41 | 30,3 | 4,78 | 13,35 | 12,41 | 7,9 | 12,6 | 2,1 | 10,5 | 8,28 | 4,54 |
| 71 | 10,8 | 0,5 | 23,8 | 3,3 | 9,60 | 10,42 | 4,35 | 8,72 | 1,08 | 7,42 | 5,39 | 3,41 |
| 78 | 5,88 | 0 | 20,6 | 1,72 | 7,05 | 9,36 | 2,23 | 5,21 | 0,5 | 6,24 | 3,55 | 2,65 |
| 85 | 3,86 | 0 | 15,5 | 0,5 | 4,97 | 7,23 | 1,38 | 4,11 | 0 | 4,6 | 2,52 | 2,20 |
ФК данные, представленные в таблице 6, нанесены на различные ФК кривые. На фигуре 7A представлены ФК кривые данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы I. На фигуре 7B представлена ФК кривая, построенная на основе усредненных данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы I.
На фигуре 7C представлены ФК кривые, построенные на основе данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы IV. Данные для одного животного (№16), по-видимому, отличались от данных его когорты. На фигуре 7D представлены соответствующие ФК кривые, построенные на основе усредненных данных для животных группы IV с учетом или без учета данных для животного №16.
В таблице 7 представлены ФК параметры, полученные на основе ФК кривых для животных групп I и IV. Также приведены стандартное отклонение (С.О.) и коэффициент вариации (К.В.(%)).
Таблица 7
| Tmax | Cmax | AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Tmax-1 | Cmax-1 | Tmax-2 | Cmax-2 | ||
| дни | мкг/л | мкг/л*д. | мкг/л*д. | дни | мкг/л | дни | мкг/л | ||
| Группа I |
№1 | 24,00 | 146,00 | 3632,18 | 3682,95 | 24,00 | 146,00 | 50,00 | 51,20 |
| №2 | 15,00 | 155,00 | 2010,03 | 2012,83 | 15,00 | 155,00 | 45,00 | 30,80 | |
| №3 | 15,00 | 96,00 | 3477,47 | 4010,14 | 15,00 | 96,00 | 45,00 | 45,20 | |
| №4 | 15,00 | 195,50 | 4210,47 | 4214,96 | 15,00 | 195,50 | 39,00 | 69,40 | |
| Среднее | 17,25 | 148,13 | 3332,54 | 3480,22 | 17,25 | 148,13 | 44,75 | 49,15 | |
| С.О. | 4,50 | 40,88 | 936,41 | 1002,49 | 4,50 | 40,88 | 4,50 | 15,99 | |
| К.В.(%) | 26,09 | 27,60 | 28,10 | 28,81 | 26,09 | 27,60 | 10,06 | 32,52 | |
| Группа IV | №13 | 15,00 | 130,50 | 2528,69 | 2546,38 | 15,00 | 130,50 | 37,00 | 55,50 |
| №14 | 9,00 | 124,50 | 3241,40 | 3312,15 | 9,00 | 124,50 | 39,00 | 77,60 | |
| №15 | 15,00 | 148,50 | 3191,02 | 3194,15 | 15,00 | 148,50 | 42,00 | 99,00 | |
| №16 | 11,00 | 26,50 | 1190,27 | 1311,82 | 11,00 | 26,50 | -- | -- | |
| Среднее | 12,50 | 107,50 | 2537,85 | 2591,12 | 12,50 | 107,50 | 39,33 | 77,37 | |
| С.О. | 3,00 | 54,95 | 955,28 | 916,90 | 3,00 | 54,95 | 2,52 | 21,75 | |
| К.В.(%) | 24,00 | 51,12 | 37,64 | 35,39 | 24,00 | 51,12 | 6,40 | 28,11 |
ФК данные при способе введения A
Концентрации в плазме для образцов, полученных от животных группы II, представлены в таблице 8.
Таблица 8
| Время (дни) |
Концентрация (нг/мл) | |||||
| №5 | №6 | №7 | №8 | среднее | С.О. | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,00 | 0,00 |
| 1,25 | 6,39 | 5,57 | 2,28 | 5,37 | 4,90 | 1,80 |
| 2 | 27,5 | 15,4 | 14,6 | 21,2 | 19,68 | 5,99 |
| 3 | 44,8 | 20,7 | 21,8 | 28,6 | 28,98 | 11,11 |
| 5 | 55,5 | 30,6 | 22,9 | 35,2 | 36,05 | 13,92 |
| 8 | 75,6 | 70,6 | 72,2 | 50 | 67,10 | 11,59 |
| 9 | 92,5 | 92,5 | 83,5 | 60 | 82,13 | 15,35 |
| 11 | 92,5 | 89 | 88,5 | 54 | 81,00 | 18,09 |
| 13 | 72 | 75 | 89 | 47,65 | 70,91 | 17,19 |
| 15 | 56,5 | 54 | 79,5 | 40,75 | 57,69 | 16,10 |
| 17 | 81,5 | 60,5 | 100 | 29,1 | 67,78 | 30,42 |
| 19 | 104 | 40,1 | 68,5 | 27,15 | 59,94 | 34,08 |
| 22 | 125 | 40,05 | 73,5 | 31,75 | 67,58 | 42,32 |
| 24 | 116,5 | 31,65 | 65 | 27,5 | 60,16 | 41,14 |
| 26 | 102 | 23,25 | 43,15 | 24,25 | 48,16 | 37,04 |
| 29 | 95,7 | 29,4 | 41,8 | 23,6 | 47,63 | 32,94 |
| 30 | 93,5 | 30,3 | 44,4 | 20,3 | 47,13 | 32,46 |
| 32 | 72 | 25,4 | 42,2 | 17,5 | 39,28 | 24,13 |
| 34 | 54,5 | 24 | 39,4 | 17,4 | 33,83 | 16,58 |
| 36 | 49,9 | 24,6 | 37,8 | 17,4 | 32,43 | 14,39 |
| 37 | 119,5 | 45,3 | 63,6 | 27,1 | 63,88 | 39,97 |
| 39 | 83,8 | 99,7 | 76,3 | 37,6 | 74,35 | 26,37 |
| 42 | 59,4 | 166 | 68,8 | 58,7 | 88,23 | 52,05 |
| 45 | 45,8 | 71,9 | 55 | 64,4 | 59,28 | 11,34 |
| 47 | 32,6 | 49,8 | 43,9 | 46,6 | 43,23 | 7,48 |
| 50 | 25,5 | 31,5 | 33,2 | 29 | 29,80 | 3,35 |
| 53 | 19,6 | 21,5 | 27,6 | 23,6 | 23,08 | 3,43 |
| 57 | 16,3 | 16,6 | 22,6 | 19,6 | 18,78 | 2,95 |
| 64 | 11,9 | 12,1 | 13,8 | 14,4 | 13,05 | 1,24 |
| 71 | 9,25 | 10,1 | 9,1 | 13,1 | 10,39 | 1,86 |
| 78 | 7,14 | 8,63 | 6,89 | 10 | 8,17 | 1,44 |
| 85 | 7,21 | 7,98 | 4,89 | 9,48 | 7,39 | 1,91 |
ФК данные, представленные в таблице 8, нанесены на различные ФК кривые. На фигуре 8A представлены ФК кривые данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы II. На фигуре 8B представлена ФК кривая, построенная на основе усредненных данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы II.
В таблице 9 представлены ФК параметры, полученные на основе ФК кривых для животных группы II. Также приведены стандартное отклонение (С.О.) и коэффициент вариации (К.В.(%)).
Таблица 9
| Tmax | Cmax | AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Tmax-1 | Cmax-1 | Tmax-2 | Cmax-2 | |
| дни | мкг/л | мкг/л*д. | мкг/л*д. | дни | мкг/л | дни | мкг/л | |
| №5 | 22,00 | 125,00 | 4069,12 | 4285,47 | 22,00 | 125,00 | 37,00 | 119,50 |
| №6 | 42,00 | 166,00 | 3146,75 | 3544,02 | 9,00 | 92,50 | 42,00 | 166,00 |
| №7 | 17,00 | 100,00 | 3336,44 | 3446,66 | 17,00 | 100,00 | 39,00 | 76,30 |
| №8 | 45,00 | 64,40 | 2282,89 | 2612,80 | 9,00 | 60,00 | 45,00 | 64,40 |
| Среднее | 31,50 | 113,85 | 3208,80 | 3472,24 | 14,25 | 94,38 | 40,75 | 106,55 |
| С.О. | 14,06 | 42,74 | 734,30 | 684,54 | 6,40 | 26,80 | 3,50 | 46,17 |
| К.В.(%) | 44,63 | 37,54 | 22,88 | 19,71 | 44,89 | 28,40 | 8,59 | 43,33 |
ФК данные при способе введения B
Концентрации в плазме для образцов, полученных от животных группы III и группы V, представлены в таблице 10.
ФК данные, представленные в таблице 10, нанесены на различные ФК кривые. На фигуре 9A представлены ФК кривые данных для животных группы III. Данные для одного животного (№9), по-видимому, отличались от данных его когорты. На фигуре 9B представлены соответствующие ФК кривые, построенные на основании усредненных данных для животных группы III (с учетом или без учета данных для животного №9).
На фигуре 9C представлены ФК кривые данных для животных группы V. Данные для одного животного (№18), по-видимому, отличались от данных его когорты. На фигуре 9D представлены соответствующие ФК кривые, построенные на основании усредненных данных для животных группы V (с учетом или без учета данных для животного №18).
Таблица 10
| Время (дни) | Концентрация в плазме (нг/мл) | Концентрация в плазме (нг/мл) | ||||||||||
| №9 | №10 | №11 | №12 | среднее | С.О. | №17 | №18 | №19 | №20 | среднее | С.О. | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,00 | 0,00 |
| 1,25 | 2,36 | 3,61 | 7,12 | 1,34 | 3,61 | 2,52 | 15,8 | 6,85 | 9,08 | 19,5 | 12,81 | 5,86 |
| 2 | 4,26 | 14,1 | 40,2 | 7,03 | 16,40 | 16,40 | 52,1 | 15,3 | 24,8 | 51,2 | 35,85 | 18,66 |
| 3 | 6,35 | 19,9 | 74,1 | 13,8 | 28,54 | 30,88 | 67,1 | 11,6 | 29 | 45,9 | 38,40 | 23,71 |
| 5 | 7,19 | 65,2 | 90,7 | 18 | 45,27 | 39,39 | 93 | 12,8 | 24,6 | 32,3 | 40,68 | 35,79 |
| 8 | 9,3 | 161,5 | 223 | 44,3 | 109,53 | 99,80 | 144 | 16,35 | 42,25 | 37,05 | 59,91 | 57,16 |
| 9 | 11,05 | 164,5 | 252 | 64 | 122,89 | 107,05 | 222,5 | 21,45 | 55,5 | 42 | 85,36 | 92,49 |
| 11 | 14,95 | 112,5 | 212 | 108 | 111,86 | 80,49 | 224,5 | 22,7 | 70 | 44,65 | 90,46 | 91,42 |
| 13 | 18,35 | 84,5 | 178 | 83 | 90,96 | 65,71 | 198,5 | 24 | 55,5 | 64 | 85,50 | 77,27 |
| 15 | 21,15 | 75 | 161,5 | 85,5 | 85,79 | 57,81 | 122 | 17,65 | 42,55 | 83,5 | 66,43 | 45,93 |
| 17 | 24,65 | 52 | 152,5 | 78,5 | 76,91 | 54,98 | 118 | 21,2 | 35 | 105,5 | 69,93 | 48,89 |
| 19 | 19,7 | 38,7 | 101,5 | 51 | 52,73 | 34,97 | 87,5 | 14,15 | 24,55 | 69 | 48,80 | 35,09 |
| 22 | 28,4 | 33,4 | 102,5 | 39,55 | 50,96 | 34,66 | 60 | 15,7 | 19,9 | 80,9 | 44,13 | 31,62 |
| 24 | 24 | 25,1 | 91,5 | 35,25 | 43,96 | 32,09 | 51,8 | 13,6 | 21,5 | 68,8 | 38,93 | 25,84 |
| 26 | 23,2 | 17,8 | 55,5 | 30,35 | 31,71 | 16,67 | 40,4 | 10,7 | 18,2 | 51,8 | 30,28 | 19,10 |
| 29 | 26,1 | 14 | 36,4 | 28,1 | 26,15 | 9,25 | 33,7 | 9,8 | 15,3 | 61,5 | 30,08 | 23,31 |
| 30 | 29,7 | 17,1 | 23,1 | 27,9 | 24,45 | 5,64 | 59,2 | 27,9 | 28 | 73,6 | 47,18 | 22,96 |
| 32 | 26,2 | 24,9 | 73 | 32,4 | 39,13 | 22,82 | 131 | 38,5 | 38,9 | 91,9 | 75,08 | 44,93 |
| 34 | 22,4 | 32,9 | 81,4 | 32,6 | 42,33 | 26,50 | 172,5 | 40,6 | 42,6 | 96,5 | 88,05 | 61,97 |
| 36 | 18,9 | 52,7 | 89,9 | 38,7 | 50,05 | 29,97 | 154,5 | 41,1 | 50,7 | 84 | 82,58 | 51,35 |
| 37 | 19,9 | 58,3 | 76 | 37,6 | 47,95 | 24,41 | 131,5 | 38,2 | 46 | 86,3 | 75,50 | 42,87 |
| 39 | 21,9 | 55,7 | 74,7 | 42,9 | 48,80 | 22,19 | 129,5 | 35,2 | 41,6 | 111 | 79,33 | 47,93 |
| 42 | 21 | 51,1 | 72,3 | 38,1 | 45,63 | 21,64 | 84,3 | 22,2 | 41,1 | 97,6 | 61,30 | 35,51 |
| 45 | 19,2 | 30,9 | 64,7 | 32,4 | 36,80 | 19,51 | 45,8 | 16,5 | 30,2 | 65,2 | 39,43 | 20,94 |
| 47 | 20,7 | 20,5 | 49,5 | 31 | 30,43 | 13,63 | 37,8 | 14,9 | 28 | 63,3 | 36,00 | 20,48 |
| 50 | 17,7 | 10,9 | 43,6 | 24,4 | 24,15 | 14,09 | 25,1 | 12,3 | 44,1 | 26,6 | 27,03 | 13,07 |
| 53 | 15,6 | 4,92 | 32,9 | 20,3 | 18,43 | 11,60 | 15,1 | 9,8 | 40 | 23,1 | 22,00 | 13,19 |
| 57 | 16,8 | 2,23 | 24,8 | 16,2 | 15,01 | 9,38 | 12 | 8,69 | 38,2 | 18,6 | 19,37 | 13,21 |
| 64 | 13,6 | 0,5 | 13,4 | 12,9 | 10,10 | 6,41 | 5,67 | 5,24 | 16 | 29,6 | 14,13 | 11,45 |
| 71 | 12,8 | 0 | 7,62 | 12,7 | 8,28 | 6,03 | 3,59 | 4,32 | 10,2 | 25,6 | 10,93 | 10,22 |
| 78 | 9,27 | 0 | 4,46 | 9,05 | 5,70 | 4,40 | 2,6 | 2,71 | 6,54 | 13,8 | 6,41 | 5,25 |
| 85 | 6,3 | 0 | 2,7 | 6,71 | 3,93 | 3,18 | 2,28 | 2,17 | 5,2 | 11,4 | 5,26 | 4,33 |
В таблице 11 представлены ФК параметры, полученные на основе ФК кривых для животных групп III и V. Также приведены стандартное отклонение (С.О.) и коэффициент вариации (К.В.(%)).
Таблица 11
| Tmax | Cmax | AUC(0-t) | AUC(0-∞) | Tmax-1 | Cmax-1 | Tmax-2 | Cmax-2 | ||
| дни | мкг/л | мкг/л*д. | мкг/л*д. | дни | мкг/л | дни | мкг/л | ||
| Группа III | №9 | 30,00 | 29,70 | 1393,52 | 1517,94 | 22,00 | 28,40 | 30,00 | 29,70 |
| №10 | 9,00 | 164,50 | 2522,18 | 2522,83 | 9,00 | 164,50 | 37,00 | 58,30 | |
| №11 | 9,00 | 252,00 | 5364,80 | 5401,23 | 9,00 | 252,00 | 36,00 | 89,90 | |
| №12 | 11,00 | 108,00 | 2561,81 | 2709,05 | 11,00 | 108,00 | 39,00 | 42,90 | |
| Среднее | 14,75 | 138,55 | 2960,58 | 3037,76 | 12,75 | 138,23 | 35,50 | 55,20 | |
| С.О. | 10,21 | 93,68 | 1691,86 | 1660,22 | 6,24 | 94,18 | 3,87 | 25,92 | |
| К.В.(%) | 69,22 | 67,61 | 57,15 | 54,65 | 48,93 | 68,14 | 10,91 | 46,95 | |
| Группа V |
№17 | 11,00 | 224,50 | 5170,74 | 5195,24 | 11,00 | 224,50 | 34,00 | 172,50 |
| №18 | 36,00 | 41,10 | 1214,94 | 1256,99 | 13,00 | 24,00 | 36,00 | 41,10 | |
| №19 | 11,00 | 70,00 | 2387,95 | 2483,33 | 11,00 | 70,00 | 36,00 | 50,70 | |
| №20 | 39,00 | 111,00 | 4121,45 | 4350,73 | 17,00 | 105,50 | 39,00 | 111,00 | |
| Среднее | 24,25 | 111,65 | 3223,77 | 3321,57 | 13,00 | 106,00 | 36,25 | 93,83 | |
| С.О. | 15,35 | 80,51 | 1763,57 | 1782,79 | 2,83 | 85,76 | 2,06 | 60,89 | |
| К.В.(%) | 63,29 | 72,11 | 54,71 | 53,67 | 21,76 | 80,90 | 5,69 | 64,90 |
Обсуждение
На основании исследований на животных и полученных ФК данных in vivo сделаны следующие наблюдения в отношении способов введения суспензии палиперидона пальмитата для инъекций в соответствии с вариантами реализации, раскрытыми в настоящем описании.
На фигуре 10A представлены усредненные ФК кривые, построенные на основе данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы I (стандартный способ введения RLD), группы II (способ введения A) и группы III (способ введения B). Как показано, при введении повышенной начальной дозы, эквивалентной дозе 225 мг для человека, палиперидона в форме палиперидона пальмитата при способе введения B Cmax достигается раньше (Tmax ≈14 дней), чем при способе введения RLD (Tmax ≈ 17 дней), даже несмотря на то, что последний включал комбинацию первой и второй нагрузочных доз 250 мг (эквивалентная доза для человека). При способе введения B Cmax была сопоставима с таковой для способа введения RLD, несмотря на повышенную нагрузочную дозу, что снижало опасения по поводу нежелательных явлений, связанных со слишком высокими концентрациями палиперидона в плазме. Кроме того, несмотря на более длительный интервал между первой и второй дозой при способе введения B, минимальная концентрация (день 28) была сопоставима с концентрацией в плазме на 28 день при способе введения RLD и была несомненно выше, чем минимальная концентрация при способе введения RLD (день 35). Общее воздействие лекарственного средства (AUC) является сопоставимым для всех трех способов введения.
На фигуре 10B представлены усредненные ФК кривые, построенные на основе данных о концентрации в плазме, полученной от животных группы IV (способ введения RLD) и группы V (способ введения B). В соответствии с результатами, представленными на фигуре 10A, при способе введения B Cmax достигалась раньше, несмотря на то, что он включал только одну нагрузочную дозу, которая ниже, чем комбинация первой и второй нагрузочных доз в способе введения RLD. При способе введения B, несмотря на повышенную начальную нагрузочную дозу, Cmax была сопоставима с таковой для способа введения RLD. Помимо этого, при способе введения B минимальная концентрация (день 28) была сопоставима с концентрацией в тот же день при способе введения RLD и была более высокой, чем минимальная концентрация при способе введения RLD.
Данные in vivo, основанные на исследованиях на животных, по-видимому, согласуются с модельными данными, приведенными в примере 3 (см. таблицу 4).
Различные варианты реализации, описанные выше, могут быть объединены для обеспечения других вариантов реализации. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, иностранные заявки на патент и непатентные публикации, упомянутые в этом описании и/или перечисленные в листе данных заявки (Application Data Sheet), включая, но не ограничиваясь перечисленными, предварительную заявку на патент США № 62/578082, поданную 27 октября 2017 года, и предварительную заявку на патент США № 62/647333, поданную 23 марта 2018 года, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Аспекты вариантов реализации могут быть модифицированы, если необходимо использовать концепции различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения других вариантов реализации.
В вариантах реализации могут быть сделаны эти и другие изменения с учетом приведенного выше подробного описания. В целом, в следующей формуле изобретения используемые термины не должны быть истолкованы как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами реализации, раскрытыми в настоящем описании и формуле изобретения, но должны быть истолкованы как включающие все возможные варианты реализации наряду с полным объемом эквивалентов, которые охватывает формула изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается настоящим описанием.
1. Способ введения палиперидона пальмитата пациенту, нуждающемуся в лечении шизофрении или шизоаффективных расстройств, включающий:
(1) введение пациенту внутримышечно первой нагрузочной дозы от 200 мг до 300 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата в первый день лечения; и
(2) начиная с 29-го дня ± 7 дней от введения первой нагрузочной дозы, введение пациенту внутримышечно первой ежемесячной поддерживающей дозы в диапазоне от 50 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата, где каждая доза палиперидона пальмитата включена в состав водной суспензии.
2. Способ введения по п. 1, где первая нагрузочная доза включает 225 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
3. Способ введения по п. 1 или 2, где первая ежемесячная поддерживающая доза, следующая за первой нагрузочной дозой, включает 100 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
4. Способ введения по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий после введения первой ежемесячной поддерживающей дозы введение одной или более дополнительных ежемесячных поддерживающих доз в диапазоне от 50 мг до 150 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
5. Способ введения по п. 4, где каждая из одной или более дополнительных ежемесячных поддерживающих доз составляет 75 мг палиперидона в форме палиперидона пальмитата.
6. Способ введения по любому из пп. 1-5, где палиперидона пальмитат представляет собой частицы субмикронного размера, имеющие удельную площадь поверхности в диапазоне от 2 до 8 м2/г.
7. Способ введения по любому из пп. 1-5, где палиперидона пальмитат представляет собой частицы субмикронного размера, имеющие удельную площадь поверхности в диапазоне от 10 до 15 м2/г.
8. Способ введения по любому из пп. 1-7 в качестве монотерапии.
9. Способ введения по любому из пп. 1-7 в качестве корректирующей терапии при терапии антидепрессантом или стабилизатором настроения.
10. Способ введения по любому из предшествующих пунктов, где состав водной суспензии на каждую дозу содержит:
(a) от 3 до 20% (масс./масс.) палиперидона пальмитата, имеющего медианно-массовый диаметр (d(0,5)) в диапазоне от 900 нм до 1,2 мкм;
(b) от 0,5 до 3% (масс./масс.) полисорбата 20;
(c) от 0,5 до 4% (масс./масс.) полиэтиленгликоля 4000; и
(d) до 2% (масс./масс.) консервантов; и
(e) воду в количестве для достижения 100%, причем указанный состав имеет pH в диапазоне от 7 до 8,5.
11. Способ введения по п. 10, где композиция водной суспензии на каждую дозу содержит, % (масс./масс.):
15,04% палиперидона пальмитата;
0,48% моногидрата лимонной кислоты;
0,48% безводного гидрофосфата натрия;
0,24% моногидрата дигидрофосфата натрия;
0,27% гидроксида натрия;
2,89% полиэтиленгликоля 4000;
1,16% полисорбата 20; и
79,43% воды.
