Гетероциклические модуляторы синтеза липидов
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям формулы (III), (IIIb), (II), (I), (VI), где значения радикалов R21, R22, R24, R25, L, Ar, L3, n, m, R3 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве модуляторов синтеза липидов, обладающих улучшенной противовирусной и противораковой активностями. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 26 табл., 2 пр.
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 119(e) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США №61/667894, поданной 3 июля 2012 года, предварительной заявки на патент США №61/698511, поданной 7 сентября 2012 года, предварительной заявки на патент США №61/699819, поданной 11 сентября 2012 года, и предварительной заявки на патент США 61/785933, поданной 14 марта 2013 года. Вышеупомянутые заявки включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В целом настоящее изобретение относится к гетероциклическим модуляторам синтеза липидов и способам их применения. Гетероциклические модуляторы синтеза липидов согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, для которых характерно нарушение регуляции функции синтазы жирных кислот у субъекта путем модуляции пути синтазы жирных кислот и/или функции синтазы жирных кислот.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Вирусные заболевания представляют собой серьезную проблему здравоохранения, которая угрожает большой части населения мира. Некоторые черты вирусной инфекции, которые являются предметом беспокойства специалистов в области здравоохранения, включают ее высокую заразность (например, ВИЧ, SARS (синдром атипичной пневмонии) и т.д.) и высокую способность к мутациям. Некоторые вирусы также являются онкогенными (такие как ВПЧ, ВЭБ и ВГВ). Несмотря на то, что структурно вирусы относятся к простейшим организмам, их относят к одним из наиболее трудно поддающихся контролю и представляющих сложную задачу для научно-исследовательских работ в области противовирусных лекарственных средств.
На сегодняшний день для лечения пациентов широко используют несколько противовирусных лекарственных средств, таких как Амантадин (Amantadine) и Осельтамивир (Oseltamivir) для лечения гриппа, Ацикловир (Acyclovir) для лечения инфекций, связанных с ВПГ, Ганцикловир (Ganciclovir) для ЦМВ-инфекции, и многочисленные агенты, включающие комбинированные лекарственные средства (Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат) для лечения СПИДа. Указанные лекарственные средства обладают рядом нежелательных неврологических, метаболитических и иммунологических побочных эффектов. Следовательно, разработка новой противовирусной терапии стала основной задачей медицинских и фармацевтических исследований и разработок.
Инфекция, вызываемая вирусом гепатита C (ВГС), представляет собой серьезную проблему в области здравоохранения. Согласно оценкам, более 170 миллионов человек по всему миру являются хронически инфицированы ВГС. Инфекция, вызываемая ВГС, может привести к хроническому гепатиту, циррозу, печеночной недостаточности и гепатоклеточной карциноме. Таким образом, хроническая инфекция, вызываемая ВГС, является главной причиной преждевременной смертности, связанной с заболеваниями печени, по всему миру.
Используемая в настоящее время стандартная схема лечения инфекции, вызванной ВГС, включает комбинированную терапию альфа-интерфероном и рибавирином, часто с добавлением ингибитора протеазы прямого действия (Телапревир или Боцепревир). Лечение является трудным и часто вызывает инвалидизирующие и тяжелые побочные эффекты. По этой причине многих пациентов не лечат на ранней стадии заболевания. Кроме того, у некоторых групп пациентов лечение не вызывает длительного терапевтического ответа. Существует срочная потребность в новых и эффективных способах лечения инфекции, вызываемой ВГС.
Главные терапевтические подходы, используемые для лечения рака, включают хирургическое удаление первичных опухолей, облучение опухолей и парентеральное применение антимитотических цитотоксических агентов. К сожалению, только у относительно небольшого среза пациентов с раковыми заболеваниями имеются опухоли, которые «привязаны» к определенному пути (метаболическому), и которые таким образом можно лечить более новыми агентами направленного действия. Продолжительное преобладание указанных традиционных методов терапии отражается на отсутствии улучшений в коэффициенте выживаемости при большинстве видов рака. Классические виды терапии имеют низкий клинический успех, а также разрушительные побочные эффекты. Виды терапии, основанные на радиации и цитотоксичности, приводят к разрушению быстро делящихся гематопоэтических и кишечных эпителиальных клеток, что приводит к нарушению иммунной функции, анемии и ухудшению всасывания питательных веществ. Хирургическое вмешательство зачастую приводит к высвобождению опухолевых клеток в кровеносную или лимфатическую системы, вследствие чего могут образовываться метастазирующие опухоли. Существует необходимость в улучшенных способах лечения раковых заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка направлена на устранение дефицита противовирусного и противоракового лечения путем обеспечения новых гетероциклических модуляторов синтеза липидов, обладающих улучшенной противовирусной и противораковой активностями.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры I:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L3 представляет собой -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- или -NC(O)OR50-, где R50 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
n равен 1, 2 или 3;
m равен 1 или 2, при условии что n+m≥3;
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
, при условии что когда L-Ar представляет собой 
, Ar не является 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры II:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или , при условии что когда L-Ar представляет собой 
, Ar не является 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)t-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ot-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ot-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)t-O-(C1-C4 алкил), где:
каждый t независимо равен 0 или 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры III:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой 
, или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил;
R24 представляет собой H, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C6 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил; и
R25 представляет собой галоген, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C2 алкил или циклопропил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIb:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
каждый R24 и R25 независимо представляет собой H, галоген, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-С4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 аликл)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)t-О-(C1-C4 алкил), где:
каждый t независимо равен 0 или 1;
каждый u независимо равен 0 или 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил, причем соединение не является:
.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIc:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой 
, или 
;
Ar представляет собой , , , или 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
каждый из R24 и R25 независимо представляет собой H, -C1-C4 алкил или галоген.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IV:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой , или ;
Ar представляет собой , , ,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой , Ar не является ;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
R241 представляет собой H или C1-C2 алкил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры V:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
, при условии что когда L-Ar представляет собой 
, Ar не является
;
L2 представляет собой -NHR35 или -C(O)NHR351, где R351 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, арил или гетероарил;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл), -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R35 представляет собой -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 или S(O)2R351, где R351 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, арил или гетероарил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры VI:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
каждый W, X, Y и Z независимо представляет собой -N- или -CR26-, при условии что не более чем 2 из W, X, Y и Z представляют собой -N-;
каждый R26 независимо представляет собой H, C1-C4 алкил, -O-(C1-C4 алкил), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 алкил) или -C(O)-(C1-C4 алкил);
каждый R27 независимо представляет собой H или C1-C4 алкил или оба R27 представляют собой C1-C4 алкил и объединяются с образованием 3-6-членного кольца совместно с атомом N, к которому они присоединены, и где кольцо возможно содержит один атом кислорода в качестве одного из членов кольца;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл), -O-(C1-C4 алкил) в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие любое из соединений структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены способы лечения состояния, для которого характерно нарушение регуляции функции синтазы жирных кислот у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения любой из структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI. Согласно различным аспектам указанным заболеванием, для которого характерно нарушение регуляции пути синтазы жирных кислот, является вирусная инфекция или раковое заболевание. Согласно различным аспектам указанную вирусную инфекцию лечат при помощи соединения любой из структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI в комбинации с одним или более дополнительными видами противовирусного лечения. Согласно различным аспектам раковое заболевание лечат при помощи соединения любой из структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI в комбинации с одним или более дополнительными видами лечения рака. Согласно различным аспектам указанная вирусная инфекция представляет собой гепатит С. Согласно различным аспектам указанное раковое заболевание представляет собой рак молочных желез. Согласно различным аспектам указанное раковое заболевание представляет собой рак поджелудочной железы. Согласно различным аспектам указанное раковое заболевание представляет собой рак толстой кишки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка направлена на устранение недостатков лечения состояний, для которых характерно нарушение функции FASN у субъекта, таких как вирусная инфекция, раковое заболевание или метаболические нарушения, путем предоставления новых гетероциклических модуляторов синтеза липидов.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены композиции и способы лечения вирусных инфекций. В целом, композиции и способы лечения вирусных инфекций направлены на модуляцию пути синтеза жирных кислот. Путь синтеза жирных кислот участвует в репликации вируса в клетках хозяина. В настоящем изобретении реализованы способы лечения вирусных инфекций, которые взаимодействуют с путем синтеза жирных кислот, таких как гепатит C.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены композиции и способы лечения рака. Синтаза жирных кислот отвечает за преобразование малонил-KоА в длинноцепочечные жирные кислоты, что представляет собой раннюю стадию биосинтеза жирных кислот. Во многих раковых клетках происходит избыточная экспрессия синтазы жирных кислот. Не желая быть связанными определенной теорией, авторы настоящего изобретения предполагают, что ингибирование экспрессии синтазы жирных кислот или селективности активности синтазы жирных кислот подавляет пролиферацию и приводит к клеточной смерти раковых клеток, оказывая при этом лишь небольшой токсический эффект на нормальные клетки.
Кроме того, в настоящей заявке предложены соединения и способы модуляции клеток-мишеней хозяина, которые являются мишенями для вирусов. Такая модуляция клеток-мишеней хозяина может включать активацию или ингибирование клеток-мишеней хозяина. Соответственно, соединения, которые модулируют компоненты пути синтеза жирных кислот, такие как активность невирусного белка, например, белка клетки хозяина, можно использовать в качестве противовирусных фармацевтических агентов.
Определения
Химические группы, называемые одновалентными химическими группами (например, алкил, арил и т.д.), также включают структурно допустимые поливалентные группы, что очевидно специалистам в данной области. Например, несмотря на то, что группа «алкил» в целом относится к одновалентному радикалу (например, CH3CH2-), в подходящих обстоятельствах «алкильная» группа также может относиться к двухвалентному радикалу (например, -CH2CH2-, который эквивалентен «алкиленовой» группе). Сходным образом, в обстоятельствах, когда требуется двухвалентная группа, специалисту в данной области будет очевидно, что термин «алкил» относится к соответствующей двухвалентной ариленовой группе.
Подразумевается, что все атомы имеют свои обычные значения валентностей для образования связей (например, 4 для углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4 или 6 для S в зависимости от степени окисления атома). В отдельных случаях группа может быть определена как, например, (A)aB, где a равен 0 или 1. В таких случаях, когда a равен 0, группа представляет собой B, и когда a равен 1, группа представляет собой AB.
В случаях, когда у заместителя могут иметься различия в числе атомов или групп одного и того же типа (например, алкильные группы могут представлять собой C1, C2, C3 и т.д.), число повторяющихся атомов или групп может быть представлено множеством (например, C1-C6 алкил), который включает все числа в множестве и все подмножества. Например, C1-C3 алкил включает C1, C2, C3, C1-2, C1-3 и C2-3 алкил.
«Алканоил» относится к карбонильной группе, содержащей низшую алкильную группу в качестве заместителя.
«Алкиламино» относится к амино-группе, замещенной алкильной группой.
«Алкокси» относится к атому O, замещенному алкильной группой, как определено в настоящей заявке, например, метокси [-OCH3, C1алкокси]. Термин «C1-6 алкокси» охватывает C1 алкокси, C2 алкокси, C3 алкокси, C4 алкокси, C5 алкокси, C6 алкокси и любое их подмножество.
«Алкоксикарбонил» относится к карбонильной группе, содержащей алкокси-группу в качестве заместителя.
«Алкилкарбонилокси» относится к группе -O-(C=O)-алкил.
«Алкил,» «алкенил» и «алкинил» относятся к возможно замещенным алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-30 атомов углерода или предпочтительно 1-15 атомов углерода, или более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, винил, аллил, изобутенил, этинил и пропинил. Термин «гетероалкил» в контексте настоящей заявки подразумевает алкил, содержащий один или более гетероатомов. Термин «галогеналкил» в контексте настоящей заявки подразумевает алкил, содержащий один-три заместителя-галогена.
«Алкилен» относится к возможно замещенному бивалентному радикалу, который представляет собой разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий определенное число атомов углерода, и имеющий два места присоединения. Примером является пропилен [-CH2CH2CH2-, а С3алкилен].
«Амино» относится к группе -NH2.
«Арил» относится к возможно замещенным ароматическим группам, которые содержат по меньшей мере одно кольцо, содержащее сопряженную пи-электронную систему, и включает карбоциклические арильные и биарильные группы, все из которых могут быть возможно замещены. Фенильные и нафтильные группы являются предпочтительными карбоциклическими арильными группами.
«Аралкил» или «арилалкил» относятся к алкилзамещенным арильным группам. Примеры аралкильных групп включают бутилфенил, пропилфенил, этилфенил, метилфенил, 3,5-диметилфенил, трет-бутилфенил.
«Карбамоил» в контексте настоящей заявки подразумевает группу структуры 
, где RN выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната и сульфонамида.
«Карбонил» относится к группе структуры 
.
«Циклоалкил» относится к возможно замещенному кольцу, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и моноциклическим, бициклическим или трициклическим, полностью образованным атомами углерода. Примером циклоалкильной группы является циклопентенильная группа (C5H7-), которая представляет собой ненасыщенную циклоалкильную группу, состоящую из пяти атомов углерода (C5).
«Гетероцикл» относится к возможно замещенной 5-7-членной циклоалкильной системе колец, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из N, O или S, и возможно содержащей одну двойную связь. «Гетероцикл» также относится к возможно замещенной 4-8-членной циклоалкильной системе колец, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранные из N, O или S, и возможно содержащей одну двойную связь.
«Галоген» относится к радикалу - атому хлора, брома, фтора или йода. Термин «галоген» также подразумевает термин «галид».
«Гетероатом» относится к атому, не являющемуся углеродом, где бор, азот, кислород, сера и фосфор являются предпочтительными гетероатомами, причем азот, кислород и сера являются особенно предпочтительными гетероатомами для соединений согласно настоящему описанию.
«Гетероарил» относится к возможно замещенным арильным группам, содержащим 1-9 атомов углерода, в которых остальные атомы являются гетероатомами, и включает гетероциклические системы, описанные в издании «Руководство по химии и физике» ("Handbook of Chemistry and Physics", 49th edition, 1968, R.C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio). См. в особенности Раздел C, Правила наименования органических соединений, B. Основные гетероциклические системы (Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems). Подходящие гетероарилы включают тиенил, пиррил, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, пиранил, тетразолил, пирролил, пирролинил, пиридазинил, триазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил и подобные.
«Возможно замещенный» фрагмент может быть замещен 1-4 или предпочтительно 1-3, или более предпочтительно 1 или 2 неводородными заместителями. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме углерода, он выбран из группы, состоящей из -OH, -CN, -NO2, галогена, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната, сульфонамида и амино, ни один из которых дополнительно не замещен. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме углерода, он также может быть выбран из группы, состоящей из оксо. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме углерода, он также может быть выбран из группы, состоящей из алкилкарбонилокси, который в свою очередь не замещен. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме углерода, он также может быть выбран из группы, состоящей из алкиламино, который в свою очередь не замещен. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме углерода, он также может быть выбран из группы, состоящей из C1-C12 алкенила и C1-C12 алкинила, ни один из которых дополнительно не замещен. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме азота, он также может быть выбран из группы, состоящей из C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната и сульфонамида, ни один из которых дополнительно не замещен. Если не указано иное, в случае, когда заместитель находится при атоме азота, он также может быть выбран из группы, состоящей из C1-C12 алкенила и C1-C12 алкинила, ни один из которых дополнительно не замещен.
«Оксо» относится к заместителю =O.
Термин «сульфонамид» в контексте настоящей заявки подразумевает группу, имеющую структуру 
, где RN выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната и сульфонамида.
Термин «сульфонат» в контексте настоящей заявки подразумевает группу, имеющую структуру 
, где RS выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила, C1-C10 алканоила или C1-C10 алкоксикарбонила.
«Сульфонил» в контексте настоящей заявки по отдельности или в составе другой группы относится к группе SO2. Фрагмент SO2 возможно замещен. В частности, «сульфонил» в контексте настоящей заявки подразумевает группу, имеющую структуру 
, где RM выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C12 алкила, C1-C12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила и алкокси.
Соединения согласно настоящей заявке могут существовать в форме стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Стереоизомеры обозначают как (R) или (S) в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины (R) и (S) в настоящем описании представляют собой конфигурации, определенные в издании IUPAC 1974 Рекомендации для Секции E, Фундаментальная стереохимия (Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30), включенном в состав настоящей заявки посредством ссылки. В настоящей заявке рассмотрены различные стереоизомеры и их смеси, которые в особенности включены в объем настоящей заявки. Стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящей заявке могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат ассиметрические или хиральные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным среднему специалисту в данной области. Указанные способы разделения представлены (1) присоединением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному элементу, разделением полученной смеси диастереомеров путем перекристаллизации или хроматографии и высвобождением оптически чистого продукта из вспомогательного элемента или (2) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
Также описанные в настоящей заявке группы, существующие во множестве таутомерных форм, включают все такие формы, охваченные данной таутомерной структурой.
Отдельные атомы в описываемых соединениях могут представлять собой любой изотоп указанного элемента. Например, водород может находиться в форме дейтерия.
«Фармацевтически приемлемый» обозначает одобренный или могущий быть одобренным управлением по контролю федерального правительства или правительства штата или входящий в состав Фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи для применения у животных, и более конкретно у человека. Это может быть вещество, которое не является биологически или другим образом нежелательным, т.е. вещество можно вводить субъекту без вызывания любых нежелательных биологических эффектов или без вступания его во вредоносное воздействие с любым из компонентов композиции, в состав которой оно входит.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, например, соли присоединения кислот и соли присоединения оснований.
«Соли присоединения кислот» согласно настоящей заявке образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованы с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидрокси этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные.
«Соли присоединения оснований» согласно настоящей заявке образуются в случаях, когда протон кислоты в исходном соединении или замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом аллюминия; или координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Подходящие неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и подобные.
Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в особенности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и часто образуются во время процесса кристаллизации. Гидраты образуются в случаях, когда растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются в случаях, когда растворитель представляет собой спирт. Полиморфы включают различные формы кристаллических образований одного и того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различающиеся дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как перекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации и температура хранения могут привести к преобладанию одной кристаллической формы.
Термин «лечение» включает введение соединений или агентов согласно настоящему изобретению субъекту для предотвращения или замедления, облегчения состояния или прекращения или ингибирования развития симптомов или состояний, связанных с заболеваниями, связанными с синтазой жирных кислот.
«Терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» обозначает количество, которое при введении субъекту вызывает эффекты, ради которых его вводят. Например, «терапевтически эффективное количество» при введении субъекту для ингибирования активности синтазы жирных кислот достаточно для ингибирования активности синтазы жирных кислот. «Терапевтически эффективное количество» при введении субъекту для лечения заболевания достаточно для оказания лечащего воздействия на указанное заболевание.
Кроме случаев, когда указано иное, термины «субъект» или «пациент» взаимозаменяемы и относятся к млекопитающим, таким как человек или приматы, не относящиеся к человеку, а также экспериментальным животным, таким как кролики, крысы и мыши, а также к другим животным. Соответственно термин «субъект» или «пациент» в контексте настоящей заявки обозначает любого пациента-млекопитающего или субъекта, которому можно вводить соединения согласно настоящему изобретению. Согласно иллюстративному аспекту настоящего изобретения для определения пациентов-субъектов для лечения согласно способам, предложенным в настоящем изобретении, используют принятые методы скрининга для определения факторов риска, связанных с целевым или предполагаемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у субъекта. Указанные методы скрининга включают, например, общепринятые исследования, направленные на определение факторов риска, которые связаны с целевым или предполагаемым заболеванием или состоянием. Эти и другие общепринятые методы позволяют клиницисту выбрать пациентов, нуждающихся в терапии с применением способов и составов согласно настоящему изобретению.
Химические названия соединений согласно настоящей заявке были сформированы при помощи программного обеспечения ChemDraw Ultra версия 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass).
Модуляторы сигнального пути FASN
Один из аспектов настоящей заявки включает способ ингибирования вирусной инфекции или лечения ракового заболевания путем приведения в контакт клетки с агентом, модулирующим путь синтеза жирных кислот. Указанный способ ингибирования вирусной инфекции или лечения ракового заболевания можно применять in vitro путем приведения в контакт инфицированных вирусом/раковых клеток с агентом, модулирующим путь синтеза жирных кислот, или in vivo путем введения агента, модулирующего путь синтеза жирных кислот, субъекту, инфицированному вирусом/имеющему раковое заболевание. В одном из аспектов агент может представлять собой ингибитор пути синтеза жирных кислот.
Примеры ингибиторов пути синтеза жирных кислот, подходящих для применения в способах и композициях согласно настоящей заявке, описаны ниже.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры I:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L3 представляет собой -CH2-, -CHR50-, -О-, -NR50-, -NC(O)R50- или -NC(O)OR50-, где R50 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
n равен 1, 2 или 3;
m равен 1 или 2, при условии что n+m≥3;
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
, при условии что когда L-Ar представляет собой 
, Ar не является 
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C1-C6 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры I, в которых:
L3 представляет собой -CH2-, CHR50, -О-, -NR50-, -NC(O)R50- или -NC(O)OR50-, где R50 представляет собой возможно замещенный C1-C6 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
n равен 1, 2 или 3;
m равен 1 или 2, при условии что n+m≥3;
L-Ar представляет собой 
, 
или 
;
Ar представляет собой 
, 
, 
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой 
, Ar не является 
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых L-Ar представляет собой 
или 
и Ar представляет собой 
, 
, 
, 
или 
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых L-Ar представляет собой 
и Ar представляет собой 
, 
, , 
или 
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R1 представляет собой H, -CN, -C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H или -CN, R1 возможно замещен одним или более галогенами.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R1 представляет собой -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R1 представляет собой -Cl.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых L3 представляет собой -N(CH3)-.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых n равен 2 и m равен 2.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых n равен 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых n равен 1 и m равен 2.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры I, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или -CH3.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры II:
II
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)t-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ot-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ot-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)t-О-(C1-C4 алкил), где:
каждый t независимо равен 0 или 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил.
Как указано выше, каждая из указанных групп C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила может быть возможно замещена. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры II, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил; и
R24 представляет собой H, возможно замещенный C1-C4 алкил, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-OH, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-N(R241)2, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ot-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ot-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1; и
R241 представляет собой H или возможно замещенный C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых L-Ar представляет собой или
и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых L-Ar представляет собой и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых Ar представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)t-О-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)t-O-(C1-C2 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)t-O-(C1-C4 алкил), где t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)t-O-(C1-C2 алкил), и где t равен 0 или 1.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры II, в которых R1 представляет собой -CN и R2 представляет собой H.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры III:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил;
R24 представляет собой H, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C6 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил; и
R25 представляет собой галоген, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C2 алкил или циклопропил.
Как указано выше, каждая из указанных групп C1-C2 алкила (т.е., метила и этила), циклопропила, C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила может быть возможно замещена.
Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры III, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил;
R24 представляет собой H, -CN, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-CN, возможно замещенный C1-C4 алкил, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-OH, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный C3-C6 циклоалкил), -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
R241 представляет собой H или возможно замещенный C1-C2 алкил; и
R25 представляет собой галоген, -CN, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-CN, возможно замещенный метил, возможно замещенный этил или возможно замещенный циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в котором когда L-Ar представляет собой , Ar не является
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в котором L-Ar представляет собой или
и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых L-Ar представляет собой и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых Ar представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C4 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой H, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C6 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C6 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)-O-(C1-C2 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -CH2-O-CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой C3-C6 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -CN или -(C1-C2 алкил)-CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)-CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 или -(CH2)2N(CH3)2.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой метил, изопропил, циклопропил, -CN или -(C1-C2 алкил)-CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 замещен одним или более заместителями, выбранными из C1-C2 алкила, оксо, -CN, галогена, алканоила, алкоксикарбонила, -OH и C1-C2 алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 замещен одним или более заместителями, выбранными из метила, -F, метокси, -C(=O)CH3 и -C(=O)-OCH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 замещен двумя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 замещен тремя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой галоген, -CN, C1-C2 алкил или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой галоген, C1-C2 алкил или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой -CN, -Cl или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой -Cl.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, галогена, C1-C2 алкила и алкилкарбонилокси.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, метила и -O-C(=O)-CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 замещен двумя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 замещен тремя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-CN или -(C3-C6 циклоалкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R24 представляет собой -CN, -(C1-C2 алкил)-CN, -(C3-C6 циклоалкил) или метил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой галоген, метил, этил или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R25 представляет собой галоген, -CN, метил, этил или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C6 циклоалкил, и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C6 циклоалкил, R22 представляет собой H или -CH3, R24 представляет собой -CH2-О-CH3 и R25 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой -CH3 и R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R1 представляет собой -CN и R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C6 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C6 циклоалкил, R22 представляет собой H или C1-C2 алкил, R24 представляет собой -CH2-O-CH3 и R25 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры III, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил и R22 представляет собой H.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIb:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
каждый R24 и R25 независимо представляет собой H, галоген, -CN, -(C1-C4 алкил)-CN, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)t-О-(C1-C4 алкил), где:
каждый t независимо равен 0 или 1;
каждый u независимо равен 0 или 1; и
каждый R241 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил, где соединение не является:
.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIb, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -О-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил; и
каждый R24 и R25 независимо представляет собой H, галоген, -CN, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-CN, возможно замещенный C1-C4 алкил, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-OH, (возможно замещенный C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в которых:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1; и
R241 представляет собой H или возможно замещенный C1-C2 алкил,
где соединение не является:
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых когда L-Ar представляет собой , Ar не является
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых L-Ar представляет собой или
и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых L-Ar представляет собой и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых Ar представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых каждый R24 и R25 независимо представляет собой H, -CN, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, (C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых каждый R24 и R25 независимо представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой -CN, -Cl, C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)-O-(C1-C2 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C3-C5 циклоалкила и C1-C2 алкокси.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, циклопропила и -OCH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 замещен двумя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 замещен тремя заместителями, являющимися одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой галоген, метил, этил или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой -CN, -Cl, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)t-О-(C3-C5 циклоалкил) или -(C1-C4 алкил)t-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой -CN, -Cl, -CH3, -O-(C3-C5 циклоалкил) или -O-(C1-C2 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой -CN, -Cl или C1-C4 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 представляет собой -Cl.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 замещен одним или более галогеном.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 замещен одним или более -F.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 замещен двумя заместителями.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R25 замещен тремя заместителями.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой -CH3 и R22 представляет собой H или метил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил, и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой -CH3 и R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R24 представляет собой H или -CH3 и R25 представляет собой -Cl.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R1 представляет собой -CN и R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIb, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил и R22 представляет собой H.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIc:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
каждый из R24 и R25 независимо представляет собой H, -C1-C4 алкил или галоген.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры IIIc, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил; и
каждый из R24 и R25 независимо представляет собой H, возможно замещенный C1-C4 алкил или галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых L-Ar представляет собой , Ar не является
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых L-Ar представляет собой или
и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых L-Ar представляет собой и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых R21 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IIIc, в которых R21 представляет собой метил, R22 представляет собой H и L-Ar представляет собой .
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры IV:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл) или -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R24 представляет собой H, C1-C4 алкил, -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(C1-C4 алкил)t-Ou-(C3-C5 циклоалкил), -(C1-C4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл) или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
R241 представляет собой H или C1-C2 алкил.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры IV, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил;
R24 представляет собой H, возможно замещенный C1-C4 алкил, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-OH, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-N(R241)2, -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -(возможно замещенный C1-C4 алкил)t-Ou-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -(возможно замещенный C1-C4 алкил)-O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), где:
t равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
при условии что когда u равен 1, t равен 1; и
R241 представляет собой H или возможно замещенный C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых L-Ar представляет собой или
и Ar представляет собой
,
,
,
или
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R1 представляет собой галоген, -CN или C1-C2 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R22 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R22 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R24 представляет собой C1-C4 алкил или -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)-O-(C1-C2 алкил).
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C1-C2 алкил или C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R21 представляет собой C3-C5 циклоалкил и R22 представляет собой H или -CH3.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры IV, в которых R1 представляет собой -CN и R2 представляет собой H.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры V:
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
L2 представляет собой -NHR35 или -C(O)NHR351, где R351 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, арил или гетероарил;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл), -O-(C1-C4 алкил) в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил; и
R35 представляет собой -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 или S(O)2R351, где R351 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C5 циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, арил или гетероарил.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C1-C6 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, 5-6-членного гетероарила, арила и гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры V, в которых:
L-Ar представляет собой ,
или
;
Ar представляет собой ,
,
,
или
, при условии что когда L-Ar представляет собой
, Ar не является
;
L2 представляет собой -NHR35 или -C(O)NHR351, где R351 представляет собой возможно замещенный C1-C6 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил, возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл;
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил; и
R35 представляет собой -C(O)R351, -C(O)NHR351, -C(O)OR351 или -S(O)2R351, где R351 представляет собой возможно замещенный C1-C6 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил, возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры V, в которых когда L-Ar представляет собой , Ar не является
.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры V, в которых L2 представляет собой -NHR35.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры V, в которых L2 представляет собой -C(O)NHR351.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены соединения структуры VI:
, или их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
каждый W, X, Y и Z независимо представляет собой -N- или -CR26-, при условии что не более чем 2 из W, X, Y и Z представляют собой -N-;
каждый R26 независимо представляет собой H, C1-C4 алкил, -O-(C1-C4 алкил), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 алкил) или -C(O)-(C1-C4 алкил);
каждый R27 независимо представляет собой H или C1-C4 алкил или оба R27 представляют собой C1-C4 алкил и объединяются с образованием 3-6-членного кольца совместно с атомом N, к которому они присоединены, и где кольцо возможно содержит один атом кислорода в качестве одного из членов кольца;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, C1-C4 алкил, -O-(C3-C5 циклоалкил), -O-(4-6-членный гетероцикл), -O-(C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, C1-C4 алкил, C3-C5 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или C1-C2 алкил.
Как указано выше, каждый из указанных фрагментов - C1-C2 алкила, C1-C4 алкила, C3-C5 циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла и 5-6-членного гетероарила - может быть возможно замещен. Соответственно, в настоящей заявке предложены соединения структуры VI, в которых:
каждый W, X, Y и Z независимо представляет собой -N- или -CR26-, при условии что не более чем 2 из W, X, Y и Z представляют собой -N-;
R26 представляет собой H, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), -N(R27)2, -S(O)2-(возможно замещенный C1-C4 алкил) или -C(O)-(возможно замещенный C1-C4 алкил);
каждый R27 независимо представляет собой H или возможно замещенный C1-C4 алкил или оба R27 представляют собой возможно замещенный C1-C4 алкил и объединяются с образованием возможно замещенного 3-6-членного кольца совместно с атомом N, к которому они присоединены, и где кольцо возможно содержит один атом кислорода в качестве одного из членов кольца;
Ar представляет собой ,
,
,
или
;
Het представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил;
R1 представляет собой H, -CN, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, -O-(возможно замещенный C3-C5 циклоалкил), -O-(возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл) или -O-(возможно замещенный C1-C4 алкил), в котором когда R1 не является H, -CN или галогеном, R1 возможно замещен одним или более галогенами;
каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген или возможно замещенный C1-C4 алкил;
R3 представляет собой H или F;
R11 представляет собой H или -CH3;
R21 представляет собой H, галоген, возможно замещенный C1-C4 алкил, возможно замещенный C3-C5 циклоалкил или an возможно замещенный 4-6-членный гетероцикл; и
R22 представляет собой H, галоген или возможно замещенный C1-C2 алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры VI, в которых Ar представляет собой .
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры VI, в которых Y представляет собой -CR26-, где R26 представляет собой -N(R27)2.
В некоторых вариантах реализации настоящей заявки предложены соединения структуры VI, в которых X представляет собой -N-.
Синтез соединений
Также в настоящем изобретении описаны способы синтеза соединений согласно настоящей заявке. Соединения согласно настоящей заявке можно синтезировать согласно схемам синтеза, приведенным ниже.
На схеме 1 представлены способы, подходящие для синтезирования фрагмента L структур I-IV. На схеме 1 каждый из m' и n' независимо равен 1 или 2. Ar определен на структурах I-V.
Схема 1
На схеме 2 предложены способы, подходящие для получения фрагмента в каждой из структур I-IV.
Схема 2
На схемах 3-5 предложены способы, подходящие для получения соединений структуры III.
Схема 3
Схема 4
Схема 5
На схемах 6-7 предложены способы, подходящие для получения соединений структуры II.
Схема 6
Схема 7
На схеме 8 предложены способы, подходящие для получения соединений структуры IIIb.
Схема 8
На схеме 9 предложены способы, подходящие для получения соединений структуры I.
Схема 9
Дополнительные способы получения конкретных соединений согласно настоящей заявке приведены в примерах. Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть получены другие соединения структур путем внесения изменений в конкретные приведенные схемы при помощи способов, известных специалистам в данной области. Дополнительные примеры приведены в таблице 26.
Многие подобные способы хорошо известны в данной области. Тем не менее, многие известные способы конкретизированы в изданиях Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; и Vol. 6, а также March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; и Comprehensive Organic Transformations (1999).
Способы противовирусного лечения
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены способы лечения вирусной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанных в таблице 26.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены способы лечения вирусной инфекции, причем указанный способ включает введение соединений согласно настоящей заявке субъекту, нуждающемуся в лечении агент.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены способы лечения инфекции гепатита C путем введения субъекту одного или более соединений, описанных в настоящей заявке.
Согласно определенным аспектам соединения согласно настоящей заявке можно применять в комбинации с другими способами противовирусного лечения для лечения вирусной инфекции.
Согласно различным аспектам соединения согласно настоящей заявке можно применять для лечения инфекции у субъекта-животного, такого как человек.
Противораковая активность
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены способы лечения ракового заболевания у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанных в таблице 26. Согласно дальнейшим аспектам соединения, имеющие структуры I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанные в таблице 26, могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения рака.
Согласно конкретным аспектам в настоящей заявке предложен способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структуры I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанного в таблице 26. Согласно дальнейшим аспектам опухоль может быть получена из ткани молочной железы, легкого, щитовидной железы, лимфатического узла, почки, мочеточника, мочевого пузыря, яичника, яичка, предстательной железы, кости, скелетной мышцы, костного мозга, желудка, пищевода, тонкого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, печени, гладкой мышцы, мозга, спинного мозга, нервов, уха, глаза, носоглотки, ротоглотки, слюнной железы или сердца. Согласно конкретным аспектам соединения согласно настоящему изобретению можно вводить параллельно с одним или более дополнительными видами противоракового лечения.
Согласно конкретным аспектам в настоящей заявке предложен способ лечения рака поджелудочной железы у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структуры I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанного в таблице 26.
Согласно конкретным аспектам в настоящей заявке предложен способ лечения рака толстой кишки у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структуры I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI или описанного в таблице 26.
Быстро пролиферирующие раковые клетки активируют путь синтеза жирных кислот для поддержания высоких уровней липидов, необходимых для сборки мембраны и окислительного метаболизма. (Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). Ингибиторы синтеза жирных кислот продемонстрировали активность in vivo на предклинических моделях рака. (Orita, Н. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 и Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6): R131). Кроме того, синтез жирных кислот поддерживает формирование новых кровеносных сосудов, и ингибиторы указанного пути обладают активностью на моделях ангиогенеза in vitro. (Browne, C.D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
Применение при нарушениях метаболизма
Согласно различным аспектам соединения согласно настоящей заявке подходят для лечения нарушений метаболизма. Было показано, что FASN участвует в регуляции метаболизма глюкозы, липидов и холестерина. У мышей с печень-специфичной инактивацией FASN нормальная физиология, за исключением случаев, когда их содержат на диете без содержания жиров, при которой у них развивается гипогликемия и жировое перерождение печени, обратимые при введении в рацион жира. (Chakravarthy, М.V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). У мышей Db/+, которых содержат на диете с высоким содержанием фруктозы, наблюдается уменьшение уровней триглицеридов в печени и усиленная чувствительность к инсулину при воздействии платенсимицином, ковалентным ингибитором FASN, в течение 28 дней. (Wu, М. et al. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). Нормальные уровни глюкозы также уменьшаются у мышей db/db после лечения платенсимицином. Указанные результаты являются доказательством того, что ингибирование FASN может приводить к терапевтически применимым полезным последствиям на моделях диабета и связанных нарушений метаболизма на животных. Таким образом, раскрытые в настоящем описании ингибиторы FASN подходят для лечения заболеваний, характеризующихся нарушением регуляции в указанных системах. Без ограничения примеры включают ожирение и диабет.
Фармацевтические композиции, составы, пути введения и эффективные дозы
Также в настоящем описании предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящей заявке.
Согласно различным аспектам в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие любое из соединений структур I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V и VI и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Согласно определенным аспектам настоящей заявки предложены фармацевтические композиции, содержащие любое из соединений из таблицы 26 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к составам, путям введения и эффективным дозам фармацевтических композиций, содержащих агент или комбинацию агентов согласно настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции подходят для лечения вирусных инфекций, как описано выше.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических составов, включая составы, подходящие для перорального (в том числе буккального и сублингвального), ректального, назального введения, местного применения, введения при помощи трансдермального пластыря, легочного, вагинального введения, введения при помощи суппозиториев или парентерального введения (в том числе внутримышечного, интраартериального, интратекального, подкожного и внутривенного) или в форме, подходящей для введения при помощи аэрозоля, ингаляции или инсуффляции. Общая информация о системах доставки лекарственных средств может быть найдена в издании Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999).
Согласно различным аспектам фармацевтическая композиция содержит носители и наполнители (в том числе, без ограничения, буферы, углеводы, маннитол, белки, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, бактериостаты, хелатирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или консерванты), воду, масла, включая вазелин, животные, растительные или синтетические масла, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные, солевые растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, вкусовые добавки, красители, агенты для уменьшения вязкости и другие приемлемые добавки, адъюванты или связывающие вещества, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, требуемые для приближения к физиологическим условиям, такие как pH-буферные агенты, регуляторы тоничности, эмульгаторы, смачивающие агенты и подобные. Примеры наполнителей включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и подобные. Согласно другому аспекту фармацевтический состав по существу не содержит консервантов. Согласно другому аспекту фармацевтический состав может содержать по меньшей мере один консервант. По общей методологии фармацевтических лекарственных форм см. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Следует понимать, что хотя для введения композиций согласно настоящему изобретению может быть использован любой подходящий носитель, известный среднему специалисту в данной области, тип носителя будет варьировать в зависимости от способа введения.
Также соединения могут быть заключены в липосомы с применением хорошо известной технологии. Биоразлагаемые микросферы также можно применять в качестве носителей для фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Подходящие биоразлагаемые микросферы описаны, например, в патентах США №№4897268; 5075109; 5928647; 5811128; 5820883; 5853763; 5814344 и 5942252.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в липосомах или микросферах (или микрочастицах). Способы изготовления липосом и микросфер для введения пациенту хорошо известны среднему специалисту в данной области. В патенте США №4789734, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, описывает способы заключения биологических материалов в липосомы. По существу, вещество растворяют в водном растворе, добавляют подходящие фосфолипиды и липиды, а также поверхностно-активные вещества, если это необходимо, и вещество подвергают диализу или обработке ультразвуком по необходимости. Обзор известных способов приведен в издании G. Gregoriadis, Chapter 14, «Liposomes,» Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2. sup. 87-341 (Academic Press, 1979).
Микросферы, составленные из полимеров или белков, хорошо известны специалистам в данной области, и могут быть приспособлены для прохождения через желудочно-кишечный тракт непосредственно в кровоток. В качестве альтернативы, соединение согласно настоящему изобретению может быть заключено в микросферы или комплекс микросфер, имплантируемых для замедленного высвобождения в течение периода времени от дней до месяцев. См., например, патенты США №№4906474, 4925673 и 3625214, а также Jein, TIPS 19:155-157 (1998), содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Концентрация лекарственного средства может быть изменена, pH раствора буферизован и изотоничность изменена для достижения совместимости с внутривенной инъекцией, как хорошо известно в данной области.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть заключены в форму стерильного раствора или суспензии в подходящих носителях, хорошо известных в данной области. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы при помощи общепринятых хорошо известных способов стерилизации или могут быть подвергнуты стерильной фильтрации. Полученные водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, как они есть, или лиофилизированы, причем лиофилизированный состав объединяют со стерильным раствором перед введением. Подходящие составы и дополнительные носители описаны в издании The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), содержание которой во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.
Типичными солями являются соли неорганических ионов, таких как, например, ионы натрия, калия, магния и подобные. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, если агент(ы) содержит карбокси-группу или другую кислотную группу, он может быть преобразован в фармацевтически приемлемую соль присоединения с неорганическими или органическими основаниями. Примеры приемлемых оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, аммоний, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и подобные.
Агент(ы) или фармацевтически приемлемые соли можно вводить в чистом виде или в форме фармацевтической композиции, в которой активный агент(ы) находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез соединений согласно настоящей заявке
Общие сведения: Все описанные реакции и операции осуществляли в хорошо вентилируемых вытяжных шкафах. Операции и реакции, проводимые при повышенном или пониженном давлении, осуществляли за взрывозащитными экранами. Сокращения: ACN, ацетонитрил; AcOH, уксусная кислота; AIBN, азобисизобутиронитрил; BF3-Et2O, бортрифториддиэтилэфират; (Boc)2O, ди-трет-бутилдикарбонат; BuLi, бутиллитий; CDI, 1,1'-Карбонилдиимидазол; DBU, 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХЭ, 1,2-дихлорэтан; ДХМ, дихлорметан или метиленхлорид; DIEA, N,N-Диизопропилэтиламин; ДМА, N,N-диметилацетамид; DMAP, 4-диметиламинопиридин; ДМЭ, 1,2-диметоксиэтан; DMEDA - N,N'-диметилэтилендиамин; ДМФА, N,N-диметилформамид; ДМСО, диметилсульфоксид; DPPP, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан; EDC, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; EDCI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид; EtOAc, этилацетат; EtOH, Этанол; HATU, 2-(1Н-7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат; HBTU, O-Бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или 2-(1Н-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфат; HMPA, гексаметилфосфорамид; HOAc, уксусная кислота; HOBT, 1-Гидроксибензотриазол; LDA, лития диизопропиламин; m-CPBA, 3-хлорпербензойная кислота; MeOH, метанол; MsCl, метансульфонилхлорид; MsOH, метансульфоновая кислота; NaHMDS, натрия гексаметилдисилазан, NBS, N-бромсукцинимид; NCS, N-хлорсукцинимид; NIS, N-йодсукцинимид; Pd(dppf)Cl2, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); PE, петролейный эфир; PPA, полифосфорная кислота; PTAT, фенилтриметиламмония трибромид; PTSA, п-толуолсульфоновая кислота; Py, пиридин; Pyr, пиридин; TBAF, тетрабутиламмония фторид; ТЭА, триэтиламин; ТФУ, трифторуксусная кислота; ТФУА, трифторуксусный ангидрид; ТГФ, тетрагидрофуран; TMSCl, хлортриметилсилан; TMSCN, триметилсилилцианид; TsOH, п-толуолсульфоновая кислота.
Соединение 1.1. Трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали суспензию Zn (21,6 г, 330 ммоль) в ДМА (53 мл). 7:5 об./об. смесь TMSCl/1,2-дибромэтана (5,8 мл) добавляли к смеси по каплям при скорости, достаточной для сохранения температуры ниже 65°C. Смесь перемешивали в течение еще 10 минут, затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (68,7 г, 220 ммоль) в ДМА (122 мл) при 40-45°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и прекращали перемешивание с тем, чтобы цинковый порошок осел. В другую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь 4-бромбензонитрила (20 г, 110 ммоль), CuI (2,1 г, 11 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,51 г, 5,5 ммоль) и ДМА (100 мл). Свежеприготовленный раствор цинкового реагента переливали в капельную воронку и по каплям добавляли к смеси при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 4 ч, затем охлаждали до 20°C и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл), и осторожно гасили 1 М хлоридом аммония (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтровали для удаления твердых веществ. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл), затем солевым раствором (3×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (20 г, неочищ.) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 1.2. 4-(Пиперидин-4-ил)бензонитрила гидрохлорид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1.1, 20 г, неочищенное) в этилацетате (200 мл). В раствор вводили хлороводород (газ), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества собирали путем фильтрации, затем промывали этилацетатом (100 мл) и эфиром (100 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (14 г, 57% после двух стадий).
Соединение 1.3. 5-Йод-2,4-диметилбензойная кислота. Раствор 2,4-диметилбензойной кислоты (20,0 г, 133 ммоль), йоднокислого натрия (14,27 г, 66,72 ммоль), йода (37,25 г, 146,8 ммоль) и серной кислоты (1,96 г, 20,0 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) перемешивали при 110°C в течение 6 ч. Смесь оставляли для охлаждения до температуры окружающей среды, затем осторожно разбавляли в воде (1,2 л). К этой смеси осторожно добавляли насыщенный водный Na2S2O3 (800 мл). Полученные твердые вещества собирали путем фильтрации, затем растворяли в этилацетате (1,2 л) и промывали насыщенным водным Na2S2O3 (300 мл) и затем солевым раствором (400 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок перекристаллизировали из этанола:H2O (2:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (30 г, 82%).
Соединение 1.4. 2,4-Диметил-5-пропионилбензойная кислота. В автоклав вместимостью 100 мл (30 атм) помещали раствор 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3, 2,00 г, 7,24 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл). Трифенилфосфин (190 мг, 0,73 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (500 мг, 0,71 ммоль) и хлорид диэтилалюминия (2 М, 10,8 мл, 21,6 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Полученную смесь перемешивали под давлением с монооксидом углерода (газ, 30 атм) при 80°C в течение 15 ч. (Внимание: Высокотоксичный газ под высоким давлением. Все необходимые меры предосторожности были соблюдены). После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно продували, затем гасили 20 мл воды. Осторожно добавляли водный HCl (2 М) для достижения значения pH 5-6, и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:40-1:20) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 80%).
Соединение 1.5. Метил-2,4-диметил-5-пропионилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл осторожно добавляли 2,4-диметил-5-пропионилбензойную кислоту (соединение 1.4, 1,2 г, 5,8 ммоль), серную кислоту (1,0 мл, 19 ммоль) и метанол (30 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 5 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок осторожно разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали H2O (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:100) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (0,90 г, 70%).
Соединение 1.6. Метил-5-(2-бромпропаноил)-2,4-диметилбензоат. В кругло донную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-2,4-диметил-5-пропионилбензоата (соединение 1.5, 600 мг, 2,72 ммоль) в хлороформе (20 мл). Добавляли бром (154 мкл, 3,00 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,0 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 1.7. Метил-5-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу помещали раствор метил-5-(2-бромпропаноил)-2,4-диметилбензоата (соединение 1.6, 400 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Добавляли гидрохлорид ацетимидамида (260 мг, 2,75 ммоль) и карбонат калия (550 мг, 3,99 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (2×25 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) к этилацетату в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (0,20 г, 58%).
Соединение 1.8. 5-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали метил-5-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат (соединение 1.7, 300 мг, 1,16 ммоль) и гидроксид натрия (465 мг, 11,6 ммоль) в метаноле (20 мл) и H2O (5 мл). Полученный раствор перемешивали при 55°C в течение 4 ч, затем, после охлаждения до комнатной температуры, добавляли водный HCl (2 М) для достижения значения pH 5. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в метаноле (5 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 1. 4-(1-(5-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Смесь 5-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.8, 280 мг, 1,15 ммоль), EDC⋅HCl (330 мг, 1,72 ммоль), 4-диметиламинопиридина (420 мг, 3,44 ммоль) и HOBT (180 мг, 1,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при комнатной температуре. Спустя 5 мин добавляли гидрохлорид 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 230 мг, 1,03 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили ледяной водой (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл), и объединенные органические вещества промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (22% CH3CN до 37% за 7 минут, до 100% за 2 минуты, до 22% за 1 минуту); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (214 мг, 50%). m/z (ES+) 413 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,68 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (br s, 1Н), 7,27 & 7,16 (2 синглета, ротамеры, Ar-H, 1Н), ~4,9-4,82 (m, 1Н частично закрыт водным пиком), 3,72-3,55 (m, 1Н), ~3,35-3,20 (m, 1Н частично перекрывается пиком метанолового растворителя), 3,08-2,92 (m, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,44 & 2,34 (2 синглета, ротамеры, Ar-CH3, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,10-1,96 (m, 1Н), 1,93-1,53 (m, 3Н).
Соединения 2.1 и 2.2. Метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат и метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метилоксазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь метил-5-(2-бромпропаноил)-2,4-диметилбензоата (соединение 1.6, 600 мг, 2,01 ммоль), 2-гидрохлорид метоксиэтанимидамида (510 мг, 4,09 ммоль), карбонат калия (840 мг, 6,08 ммоль) и ацетонитрил (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические вещества промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 2.1) (0,11 г, 19%) и метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метилоксазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 2.2) (0,30 г, 52%), оба в виде желтых масел.
Соединение 2.3. 5-(2-(Метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 2.1, 150 мг, 0,52 ммоль) в метаноле(15 мл) и H2O (5 мл). Добавляли гидроксид натрия (280 мг, 7,00 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры pH раствора доводили до значения 5 при помощи водного раствора HCl (2 М), и полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в метаноле (5 мл), и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (140 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 2. 4-(1-(5-(2-(Метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Смесь 5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 2.3, 140 мг, 0,51 ммоль), EDC⋅HCl (150 мг, 0,78 ммоль), 4-диметиламинопиридина (190 мг, 1,56 ммоль) и HOBT (80 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем, спустя 15 мин, добавляли гидрохлорид 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 100 мг, 0,45 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, затем гасили 20 мл H2O. Водный слой экстрагировали этилацетатом (40 мл), и объединенные органические вещества промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (23% CH3CN до 38% за 7 минут, до 100% за 2 минуты, до 23% за 1 минуту); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (70,4 мг, 35%).
Соединение 3. 4-(1-(5-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь 4-(1-(5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 2, 30 мг, 0,068 ммоль), NaI (20 мг, 0,13 ммоль), 15-крон-5 (30 мг, 0,14 ммоль) и дихлорметана (10 мл). Смесь охлаждали до -30°C, и добавляли трибромид бора (70 мг, 0,28 ммоль). Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (10 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным Na2S2O3 (2×20 мл), затем высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (21% CH3CN до 35% за 8 мин, до 100% за 2 мин, до 21% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (5,0 мг, 17%). m/z (ES+) 429 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,74-7,65 (m, 2), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,29 & 7,16 (2 синглета, ротамеры, Ar-H, 1Н), ~4,9 (1H закрыт водным пиком), 3,64 (арр t, J=15,0 Гц, 1Н), ~3,35-3,21 (m, 1H частично перекрывается пиком метанолового растворителя), 3,09-2,93 (m, 1Н), 2,45 & 2,34 (2 синглета, ротамеры, Ar-CH3, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 2,09-1,97 (m, 1Н), 1,92-1,71 (m, 2Н), 1,70-1,55 (m, 1H).
Соединение 4.1. 3-Формил-4-метилбензойная кислота. К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты (2,14 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли n-BuLi (10 мл, 2,5 М в ТГФ, 25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре ниже -70°C, затем медленно добавляли ДМФА (5 мл). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры перемешивали в течение 1 ч, затем осторожно гасили медленным добавлением воды (50 мл). Значение pH доводили до ~3-4 при помощи водного раствора HCl (6 М), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 98%).
Соединение 4.2. 3-(1-Гидроксибут-3-ен-1-ил)-4-метилбензойная кислота. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-формил-4-метилбензойной кислоты (соединение 4,1, 2,00 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь охлаждали до -10 до 0°C, затем по каплям добавляли бромид аллилмагния (1 M в Et2O, 24,4 мл, 24,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -10-0°C, затем осторожно гасили насыщенным водным NH4Cl (50 мл) и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NH4Cl (80 мл) и солевым раствором (2×80 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-красного твердого вещества (2,4 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 4.3. Метил 3-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл добавляли раствор 3-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 4,2, 1,4 г, 6,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляли бикарбонат натрия (1,14 г, 13,6 ммоль) и метилйодид (0,847 мл, 13,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 25°C. Реакционную смесь гасили насыщенным водным Na2S2O3 (50 мл) и разбавляли EtOAc (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (800 мг, 53%).
Соединение 4.4. Метил-3-(2-циклопропил-1-гидроксиэтил)-4-метилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)-4-метилбензоата (соединение 4.3, 50 мг, 0,23 ммоль). Добавляли диэтилцинк (1 M в толуоле) (3,45 мл, 3,45 ммоль) в толуоле (10 мл), и смесь охлаждали до 0-5°C, затем по каплям добавляли дийодметан (924 мг, 3,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 1 М водной HCl (50 мл) и разбавляли MTBE (50 мл). Водную фазу экстрагировали MTBE (3×20 мл), и объединенные органические вещества промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2×20 мл), солевым раствором (2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (40 мг, 74%).
Соединение 4.5. Метил-3-(2-циклопропилацетил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-3-(2-циклопропил-1-гидроксиэтил)-4-метилбензоата (соединение 4.4, 200 мг, 0,85 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Затем по порциям добавляли периодинан Десса-Мартина (721 мг, 1,70 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем гасили насыщенным водным Na2S2O3 (30 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3×20 мл), и объединенные органические вещества промывали солевым раствором (2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (150 мг, 75%).
Соединение 4.6. Метил-3-(2-бром-2-циклопропилацетил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-3-(2-циклопропилацетил)-4-метилбензоата (соединение 4,5, 150 мг, 0,65 ммоль) в хлороформе (15 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли бром (40 мкл, 0,78 ммоль) в хлороформе (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (200 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 4.7. 2-Метоксиацетимидамида гидрохлорид. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 2-метоксиацетонитрила (6,00 г, 84,4 ммоль) в метаноле (60 мл). Добавляли метоксид натрия (860 мг, 15,9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Затем добавляли хлорид аммония (4,52 г, 84,5 ммоль), и смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли H2O (20 мл) и промывали этилацетатом (2×20 мл). Водный слой концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (5 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 4.8 и соединение 4.9. Метил-3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат и метил-3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)оксазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали метил-3-(2-бром-2-циклопропилацетил)-4-метилбензоат (соединение 4.6, 150 мг, 0,48 ммоль), 2-метоксигидрохлорид ацетимидамида (соединение 4.7, 90 мг, 0,72 ммоль), карбонат калия (200 мг, 1,44 ммоль) и N,N-диметилформамид (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Смесь промывали солевым раствором (3×30 мл) и водой (3×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением метил-3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 4.8) (30 мг, 21%) и метил 3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)оксазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 4.9) (60 мг, 41%), оба в виде желтых масел.
Соединение 4.10. 3-(4-Циклопропил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу помещали раствор метил-3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 4.8, 35 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (5 мл), и к реакционной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (9,6 мг, 0,24 ммоль) в воде (0,3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой (5 мл). Осторожно добавляли водную HCl (6 М) для доведения pH до 1-2, и смесь экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (30 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 4. 4-(1-(3-(4-Циклопропил-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу помещали раствор 3-(4-циклопропил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 4.10, 30 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли HBTU (76 мг, 0,20 ммоль), гидрохлорид 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 35 мг, 0,15 ммоль, 1,50 экв.) и триэтиламин (28 мкл, 0,20 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (3×15 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (25,0% CH3CN до 38,0% за 7 мин, до 100,0% за 4 мин, до 25,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (5,9 мг, 12%). m/z (ES+) 455 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,53-7,47 (m, 3H), ~4,9-4,75 (m, 1Н частично закрыт водным пиком), 4,72 (s, 2Н), 3,99-3,85 (m, 1Н), 3,52 (s, 3H), ~3,3 (m, 1Н перекрывается пиком метанолового растворителя), 3,08-2,93 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,08-1,93 (m, 1Н), 1,93-1,65 (m, 4Н), 1,02-0,94 (m, 2Н), 0,74-0,68 (m, 2Н).
Соединение 5.1. Трет-бутил-3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбоксилат. Применяли модифицированную относительно описанной в Org. Lett. 2008, 10, 3259 методику, как описано далее. Во флакон вместимостью 20 мл добавляли (4-цианофенил)бороновую кислоту (1,01 г, 6,87 ммоль), гидрохлорид транс-2-аминоциклогексанола (32 мг, 0,21 ммоль), йодид никеля (II) (66 мг, 0,21 ммоль) и гексаметилдисилазан натрия (1,29 г, 7,06 ммоль). Систему продували азотом, и помещали в нее изопропиловый спирт (7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем подвергали воздействию ультразвуком в течение 1 минуты. Добавляли трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилат (1,00 г, 3,53 ммоль) при перемешивании, и шприц промывали изопропиловым спиртом (2×500 мкл). Суспензию перемешивали при 80°C в течение 1 часа, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны к 25% этилацетата) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого масла, которое отвердевало спустя некоторое время (0,832 г, 46%). m/z (ES+) 203 (M-C4H8+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,65 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 4,37 (арр t, J=8,8 Гц, 2Н), 3,98-3,91 (m, 2Н), 3,81-7,73 (m, 1H).
Соединение 5.2. Гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила. Трет-бутил-3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбоксилат (соединение 5.1, 100 мг, 0,387 ммоль) помещали во флакон вместимостью 4 мл. Добавляли HCl в диоксане (4 М, 500 мкл, 2 ммоль), и незапечатанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в ДХМ и концентрировали под пониженным давлением. Указанное действие с ДХМ повторяли дважды, чтобы прогнать какой-либо избыток HCl, с получением соединения, указанного в названии, в виде белого порошка (80 мг, больше, чем ожидалось в теории), m/z (ES+) 159 (М+Н)+.
Соединение 5.3. Метил-3-йод-4-метилбензоат. К раствору 3-йод-4-метилбензойной кислоты (28,0 г, 0,107 моль) в MeOH (300 мл) при 0°C осторожно добавляли концентрированную H2SO4 (30 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение ночи, затем охлаждали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок осторожно выливали на воду со льдом (200 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органические вещества промывали водой (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (29,0 г, 98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=7,9 Гц, 1,7 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,90 (s, 2Н), 2,48 (s, 3Н).
Соединение 5.4. Метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Смесь метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3, 5,00 г, 18,1 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,20 г, 20,5 ммоль), KOAc (5,33 г, 54,3 ммоль) и PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (0,74 г, 0,91 ммоль) в ДМСО (50 мл) дегазировали аргоном. Смесь затем нагревали при 80°C в атмосфере аргона в течение ночи. Смесь оставляли для охлаждения, затем разделяли между EtOAc (400 мл) и водой (80 мл). Органическую фазу промывали водой (80 мл), насыщенным водным NaHCO3 (80 мл), солевым раствором (80 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 20:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого кристаллического вещества (3,56 г, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,97 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,35 (s, 12Н).
Соединение 5.5. 5-Йод-2,4-диметил-1H-имидазол. NIS (14,0 г, 62,4 ммоль) по порциям добавляли к раствору 2,4-диметил-1H-имидазола (5,00 г, 52,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и осадок разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (80 мл). Органический слой промывали насыщенным тиосульфатом натрия (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 1:1 к 10% MeOH в EtOAc) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (8,56 г, 74%). m/z (ES+) 223 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,69 (br s, 1Н), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Соединение 5.6. Метил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 5.4, 3,56 г, 12,9 ммоль), 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазол (соединение 5.5, 3,43 г, 15,4 ммоль), K2CO3 (5,33 г, 38,6 ммоль) и PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (1,05 г, 1,29 ммоль) добавляли в круглодонную колбу. Колбу продували аргоном, затем добавляли диоксан (70 мл) и воду (20 мл), и смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, затем добавляли дополнительный K2CO3 (1 М, 25 мл, 25,0 ммоль) и катализатор PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (1,0 г, 1,2 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение еще 10 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит (Celite®). Растворитель удаляли под пониженным давлением, и осадок охлаждали до 0°C и окисляли до pH 3-4 водной HCl (2 М). Кислую смесь промывали EtOAc (150 мл), и затем водный раствор вещества доводили до pH 10-11 при помощи водного гидроксида натрия (2 М) и экстрагировали EtOAc (5×200 мл). Объединенные органические фазы высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (ДХМ к 5% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в названии, в виде густого коричневого масла (2,42 г, 77%). m/z (ES+) 245 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89-7,87 (m, 2Н), 7,31 (d с тонкой структурой, J=8,6 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Соединение 5.7. Гидрохлорид 3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты. К раствору метил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6, 0,66 г, 2,7 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли водный NaOH (2 М, 4,8 мл, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Водянистый осадок охлаждали до 0°C и окисляли до pH 3-4 при помощи водной HCl (1 М).Смесь концентрировали досуха, и к осадку добавляли 5% метанол в ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, и твердые вещества (неорганические соли) отфильтровывали из раствора. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневой пены (0,484 г, 67%). m/z (ES+) 231 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14,22 (br s, 1Н), 14,16 (br s, 1Н), 13,11 (br s, 1H), 7,97 (dd, J=8,0 Гц, 1.8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Соединение 5. 4-(1-(3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. К смеси 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7, 0,484 г, 2,10 ммоль), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 0,41 г, 2,10 ммоль), HOBT (0,085 г, 7,40 ммоль) и EDCI (0,603 г, 3,15 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли DIEA (1,09 мл, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3×30 мл,) и объединенные водные фазы обратно экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Все органические экстракты объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc к 5% MeOH в EtOAc) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (0.35 г, 45%). m/z (ES+) 371 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (m, 2Н), 7,44 (d с тонкой структурой, J=8,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,77-4,56 (m, 2Н), 4,35-4,18 (m, 2Н), 3,97-3,87 (m, 1Н), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Соединение 6.1. Метил-4-бром-2-метилбензоат. К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (5,11 г, 23,8 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (25 мл) по каплям добавляли серную кислоту (2,0 мл) в течение примерно 3 минут (слабоэкзотермическая реакция). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно гасили в насыщенном водном NaHCO3 (100 мл) (внимание - значительное выделение газа) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 1, затем 50 мл × 1). Объединенные органические фазы промывали смесью солевого раствора/насыщенного NaHCO3 (9:1) (50 мл), высушивали (Na2SO4), и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (5,28 г, 97%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=1,6 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Соединение 6.2. Метил-4-циклобутил-2-метилбензоат. Бромид циклобутилцинка (II) (50 мл, 0,5 М в ТГФ, 25,0 ммоль) добавляли к смеси метил-4-бром-2-метилбензоата (соединение 6.1, 5,2 г, 22,7 ммоль) и PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (1,85 г, 2,27 ммоль). Смесь дегазировали, и колбу заполняли аргоном через баллон. Смесь нагревали при 65°C в атмосфере аргона в течение 24 часов, затем охлаждали до 0°C и осторожно гасили водой (10 мл). Смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла (4,1 г, 89%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, 1Н), 7,12-7,02 (m, 2Н), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1Н), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2Н), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 1Н).
Соединение 6.3. Метил-4-циклобутил-5-йод-2-метилбензоат. N-йодсукцинимид (3,52 г, 15,6 ммоль) по порциям добавляли к раствору метил-4-циклобутил-2-метилбензоата (соединение 6.2, 3,2 г, 15,6 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при КТ в течение 2 часов, после чего смесь становилась очень густой. Смесь снова охлаждали до 0°C, и медленно с осторожностью добавляли MeOH (30 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под пониженным давлением и осадок выливали на воду со льдом (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем водным 1 М NaHCO3 (внимание - значительное выделение газа), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (4,17 г, 81%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (s, 1Н), 7,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 2Н), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 1Н).
Соединение 6.4. Метил-5-циано-4-циклобутил-2-метилбензоат. Смесь метил-4-циклобутил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 6.3, 4,17 г, 12,6 ммоль), Zn(CN)2 (2,96 г, 25,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,73 г, 0,63 ммоль) в ДМФА (30 мл) дегазировали, и колбу заполняли аргоном. Смесь нагревали при 100°C в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до температуры воздуха смесь гасили насыщенным вод. FeSO4 (20 мл) и разбавляли EtOAc (200 мл). Зеленоватое твердое вещество удаляли путем фильтрации через Целит (Celite®), и фильтрат разделяли между водой и EtOAc. Органические вещества промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (2,55 г, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (s, 1Н), 7,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1Н), 2,68 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 2Н), 2,27-2,04 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1Н).
Соединение 6.5. 5-Карбамоил-4-циклобутил-2-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 1 л добавляли метил-5-циано-4-циклобутил-2-метилбензоат (соединение 6.4, 12,00 г, 52,3 ммоль) и растворяли в ДМСО (100 мл). При перемешивании осторожно добавляли водный гидроксид натрия (1 М, 260 мл, 260 ммоль), и смесь продували азотом. Смесь перемешивали при 95°C в течение 13 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор промывали диэтиловым эфиром (100 мл) и основный водный раствор подкисляли до pH~2 путем медленного добавления водного раствора HCl (1 М), и затем водного раствора H3PO4 (1 М). Выпавшие в осадок твердые вещества фильтровали и промывали водой (2×100 мл), затем высушивали до постоянной массы с получением соединения, указанного в названии, в виде белого порошка (11,68 г, 96%). m/z (ES-) 232 (М-Н)-. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,75 (br s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,74 (br s, 1Н), 7,34 (br s, 1Н), 7,28 (s, 1H), 3,90 (app p, J=9,0 Гц, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Соединение 6. 5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-циклобутил-4-метилбензамид. Во флакон вместимостью 4 мл добавляли гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 27 мг, ~90% чистоты, 0,13 ммоль), HOBt (20% масс. H2O) (22 мг, 0,13 ммоль), EDC (27 мг, 0,14 ммоль). Добавляли раствор 5-карбамоил-4-циклобутил-2-метилбензойной кислоты (соединение 6.5, 28 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (500 мкл), затем DIEA (83 мкл, 0,48 ммоль). Смесь запечатывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Дополнительно добавляли амин (3 мг, ~0,015 ммоль) и EDC (5 мг, ~0,026 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 27 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и промывали солевым раствором (8 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 мл), и объединенные органические вещества промывали солевым раствором, 1 М NaH2PO4, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором (7 мл каждого). Продукт начал выпадать в осадок из раствора после последнего промывания солевым раствором, поэтому органические вещества разбавляли ДХМ (3 мл) и MeOH (~200 мкл). Органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт измельчали в порошок с Et2O (1,5 мл), фильтровали и промывали Et2O (0,5 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого порошка (41,4 мг, 92%). m/z (ES+) 374 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,25 (s, 1H), 5,79 (br s, 1Н), 5,70 (br s, 1H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H).
Соединение 7.1. Метил-4-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоат. К раствору метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4, 600 мг, 2,17 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 2-метил-4-бромимидазол (419 мг, 2,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (180 мг, 0,22 ммоль). Смесь дегазировали аргоном и перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли водный карбонат калия (1 М, 10 мл, 10 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч. После охлаждения до температуры воздуха, реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через Целит (Celite®). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в EtOAc) с получением соединения, указанного в названии, в виде пены (324 мг, 65%). m/z (ES+) 231 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (br s, 1H), 7,86 (dd, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Соединение 7.2. Метил-3-(5-хлор-2-метил-1H-имидазол-4-ил)-4-метилбензоат. К раствору метил-4-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 7.1, 317 мг, 1,38 ммоль) в тетрахлориде углерода (30 мл) добавляли NCS (184 мг, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии, в виде твердого вещества (300 мг, 82%). m/z (ES+) 265 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,55 (br s, 1Н), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Соединение 7.3. 3-(5-Хлор-2-метил-1H-имидазол-4-ил)-4-метилбензойная кислота. Смесь метил-3-(5-хлор-2-метил-1H-имидазол-4-ил)-4-метилбензоата (соединение 7.2, 10 мг, 0,038 ммоль) в метаноле (2 мл) и водного NaOH (2 М, 0,2 мл, 0,4 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Органический растворитель удаляли под пониженным давлением, и к осадку добавляли водную HCl (2 М) до достижения pH~3-4. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением белого твердого вещества, которое представляло собой смесь соединения, указанного в названии, и солей, и которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. m/z (ES-) 249 (М-Н)-.
Соединение 7. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Смесь 3-(5-хлор-2-метил-1H-имидазол-4-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 7.3, ~0,038 ммоль), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 8,6 мг, 0,044 ммоль), EDCI (12 мг, 0,063 ммоль), HOBt (8 мг, 0,044 ммоль) и DIEA (28 мкл, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором (как много), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ на силикагеле (8% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в названии, в виде пены (2,8 мг, 19% за 2 стадии). m/z (ES+) 391 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,62 (s, 1Н), 7,69 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,37 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,80-4,58 (m, 2Н), 4,41-4,19 (m, 2Н), 4,03-3,92 (m, 1Н), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Соединение 8. 4-(1-(4-Циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Во флакон вместимостью 4 мл добавляли 5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-циклобутил-4-метилбензамид (соединение 6, 39 мг, 0,104 ммоль), диоксан (200 мкл) и 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамин (76 мкл, 0,52 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли уксусную кислоту (42 мкл, 0,73 ммоль) и гидразингидрат (30 мкл, 0,62 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водным NaH2PO4 (1 М, 5 мл), затем насыщенным водным NaHCO3 (5 мл). Органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (ДХМ/8% MeOH) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого порошка (18,7 мг, 43%). m/z (ES+) 412 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,65 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d с тонкой структурой, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (s, 1H), 4,61 (арр t, J=9,6 Гц, 1Н), 4,39 (арр t, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27-4,18 (m, 1Н), 4,17-4,07 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1Н), 3,94-3,84 (m, 1Н), 2,50 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 2Н), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 1Н).
Соединение 9.1. Метил-4-циклобутилбензоат. К перемешиваемой смеси ZnBr2 (83,0 г, 369 ммоль) в ТГФ (500 мл) в атмосфере азота при 0°C по каплям добавляли раствор бром(циклобутил)магния (242 мл, 363 ммоль, 1,5 М в ТГФ) в течение 20 минут. Полученную смесь охлаждали до -40°C и добавляли Pd(dppf)Cl2 (2,00 г, 2,73 ммоль) и метил-4-бромбензоат (20,0 г, 93,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -40°C в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем осторожно гасили насыщенным водным NH4Cl (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×500 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (18,0 г, неочищ.).
Соединение 9.2. Метил-4-циклобутил-3-йодбензоат. К раствору метил-4-циклобутилбензоата (соединение 9,1, 2,00 г, 10,5 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) осторожно добавляли йоднокислый натрий (1,00 г, 4,68 ммоль), йод (3,00 г, 11,8 ммоль) и серную кислоту (0,15 г). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным Na2S2O3 (30 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,50 г, 45%).
Соединение 9.3. 4-Циклобутил-3-йодбензойная кислота. Раствор метил-4-циклобутил-3-йодбензоата (соединение 9.2, 11,0 г, 34,8 ммоль) и гидроксида натрия (4,00 г, 100 ммоль) в метаноле (100 мл) и воду (50 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды летучий растворитель удаляли под пониженным давлением. Водный остаток промывали этилацетатом (20 мл). pH водного слоя затем доводили до 3-4 при помощи водного хлороводорода (6 М). Полученный осадок собирали путем фильтрации и высушивали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (8,60 г, 82%).
Соединение 9. 4-(1-(4-Циклобутил-3-(2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-циклобутил-3-йодбензойной кислоты (соединение 9.3) вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3) и 2-метоксигидрохлорида ацетимидамида (соединение 4.7) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 469 (М+Н)+.
Соединение 10.1. Метил-4-циклопропилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор смеси ZnBr2 (41,5 г, 184 ммоль) и тетрагидрофурана (500 мл). Смесь охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли бромид циклопропилмагния (2 M в ТГФ) (92 мл, 184 ммоль) при перемешивании в течение 30 минут. Смесь затем охлаждали до -40°C, и по порциям добавляли Pd(dppf)Cl2 (3,00 г, 4,1 ммоль) в течение 1 минуты. По каплям добавляли метил-4-бромбензоат (10,0 г, 46,50 ммоль) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут при -40°C. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно гасили добавлением водного NH4Cl (насыщ., 500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×300 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×300 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром в качестве элюента с получением 8,87 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 10.2. Метил-3-бром-4-циклопропилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали смесь метил-4-циклопропилбензоата (соединение 10.1, 500 мг, 2,84 ммоль), N-бромсукцинимида (500 мг, 2,81 ммоль) и трифторуксусной кислоты (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°C, затем охлаждали и осторожно гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром в качестве элюента с получением 0,5 г (69%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 10.3. 3-Бром-4-циклопропилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-бром-4-циклопропилбензоата (соединение 10.2, 500 мг, 1,96 ммоль) в метаноле (10 мл) и раствор гидроксида натрия (500 мг, 12,5 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C, затем удаляли летучие вещества под пониженным давлением. pH остаточного раствора доводили до 6-7 при помощи водной HCl (6 М). Полученные твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 0,3 г (63%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 10.4. 4-Циклопропил-3-формилбензойная кислота. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-бром-4-циклопропилбензойной кислоты (соединение 10.3, 500 мг, 2,07 ммоль) в тетрагидрофуране/Et2O (1:1, 20 мл). Раствор охлаждали до -78°C, затем при перемешивании по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М в ТГФ) (1,8 мл, 4,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение еще 30 минут при -78°C, затем по каплям добавляли N,N-диметилформамид (0,49 мл, 6,3 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C, затем гасили водой (100 мл). pH раствора доводили до 3-4 при помощи водной HCl (6 М), затем экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) в качестве элюента с получением 0,3 г (76%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 10.5. 4-Циклопропил-3-(1-гидроксипропил)бензойная кислота. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, и которая содержала ТГФ (60 мл), помещали раствор бромида этилмагния (3 М в диэтиловом эфире) (24,6 мл, 73,8 ммоль). По каплям добавляли раствор 4-циклопропил-3-формилбензойной кислоты (соединение 10.4, 3,5 г, 18,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре в течение 45 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили водой/льдом (50 мл). Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), и органический слой промывали водным NH4Cl (насыщ., 2×100 мл), и органические слои объединяли. pH водной фазы доводили до 3-4 при помощи водного хлороводорода (2 М) и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом : ПЭ (1:10-2:1) в качестве элюента с получением 3,4 г (84%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 10.6. 4-Циклопропил-3-пропионилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали смесь 4-циклопропил-3-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты (соединение 10.5, 3,4 г, 15,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) и периодинане Десса-Мартина (7,2 г, 16,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, и затем твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом : ПЭ (1:9) к метанолу/этилацетату (20:1) в качестве элюента с получением 2,3 г (68%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 10.7. Метил-4-циклопропил-3-пропионилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 4-циклопропил-3-пропаноилбензойной кислоты (соединение 10.6, 500 мг, 2,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и карбонат калия (633 мг, 4,55 ммоль). Смесь охлаждали до 0-5°C, затем по каплям добавляли йодметан (157 мкл, 2,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5-10°C, затем гасили водой/льдом (80 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), карбонатом натрия (насыщ., 20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Получали 400 мг (75%) соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого масла.
Соединение 10. 4-(1-(4-Циклопропил-3-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения метил-4-циклопропил-3-пропионилбензоата (соединение 10.7) вместо метил-2,4-диметил-5-пропионилбензоата (соединение 1.5) и 2-метоксигидрохлорида ацетимидамида (соединение 4,7) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 455 (М+Н)+.
Соединение 11.1. 4-Метил-3-пропионилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 10.6, за исключением применения 3-бром-4-метилбензойной кислоты вместо 3-бром-4-циклопропилбензойной кислоты (соединение 10.3).
Соединение 11. 4-(1-(3-(2-(Метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-метил-3-пропионилбензойной кислоты (соединение 11.1) вместо 2,4-диметил-5-пропионилбензойной кислоты (соединение 1.4) и гидрохлорида 2-метокси ацетимидамида (соединение 4.7) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 429 (М+Н)+.
Соединение 12. 4-(1-(3-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 3, за исключением применения 4-(1-(3-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 11) вместо 4-(1-(5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 2). m/z (ES+) 415 (М+Н)+.
Соединение 13.1. Трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору 1-бром-4-йодбензола (93,7 г, 331 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли раствор бутиллития (150 мл, 2,43 М в ТГФ) в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°C. Затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (60 г, 301 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) при перемешивании при -78°C в течение 30 минут. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем реакционную смесь осторожно гасили водой (350 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×400 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:200-1:10) в качестве элюента с получением 91 г (85%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 13.2. Трет-бутил-4-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат. Смесь трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (соединение 13.1, 36 г, 101 ммоль), Pd(PPh3)4 (11,7 г, 10,1 ммоль) и Zn(CN)2 (17,9 г, 152,4 ммоль) в ДМФА (400 мл) в атмосфере азота перемешивали в течение ночи при 80°C. Смесь охлаждали до температуры воздуха, затем реакционную смесь гасили добавлением 600 мл FeSO4 (вод., насыщ.) и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь тщательно перемешивали, затем фильтровали через Целит (Celite®) и промывали 1 М FeSO4, водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали карбонатом калия (вод., насыщ., 200 мл), затем солевым раствором (200 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:200-1:5) в качестве элюента с получением 23 г (75%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 13.3. Трет-бутил-4-(4-цианофенил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору соединения 13.2 (5,00 г, 16,5 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли Деоксофтор (Deoxo-Fluor®) (4,4 г, 19,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Затем реакционную смесь осторожно гасили добавлением бикарбоната натрия (вод., насыщ., 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:30) в качестве элюента с получением 2,5 г (35%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 13.4. 4-(4-Фторпиперидин-4-ил)бензонитрил гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методики, сходной с используемой для получения соединения 1.2, за исключением применения соединения 13.3 вместо соединения 1.1. m/z (ES+) 205 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,83 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 3,55-3,32 (m, 4Н), 2,58-2,40 (m, 2Н), 2,28-2,22 (m, 2Н).
Соединение 14.1. 4-Метил-2-(трифторметил)-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали 2-оксопропаналь (5 г, 27,8 ммоль), уксусную кислоту (150 мл), 1-этокси-2,2,2-трифторэтанол (13,3 г, 83,2 ммоль) и ацетат аммония (17,1 г, 222 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 110°C, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок гасили смесью воды и льда (30 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в водном хлороводороде (5 М, 20 мл) и промывали этилацетатом (2×50 мл). pH водного слоя доводили до 8-9 при помощи карбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом : ПЭ (1:5) в качестве элюента с получением 1,2 г (29%) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 14.2. 4-Метил-1H-имидазол-2-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали 4-метил-2-(трифторметил)-1H-имидазол (соединение 14.1, 800 мг, 5,33 ммоль) и 5% водный гидроксид аммония (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 40 ч при 25-30°C, затем pH раствора доводили до 5-6 при помощи уксусной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×150 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×50 мл) и водным Na2CO3 (насыщ., 2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом : ПЭ (1:20-1:10) в качестве элюента с получением 350 мг (61%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 14.3. 5-Йод-4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь 4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрила (соединение 14.2, 350 мг, 3,27 ммоль) и водный гидроксид натрия (2 М, 5 мл) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли раствор йода (1,25 г, 4,92 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем разбавляли смесью воды и льда (10 мл). Водный слой промывали ДХМ (10 мл), и затем его окисляли до pH 5-6 при помощи уксусной кислоты. Водную фазу экстрагировали EtOAc (5×50 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 500 мг (66%) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 14. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрила (соединение 14.3) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 382 (M+H)+.
Соединение 15. 5-(5-(4-(4-Цианофенил)пиперидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-имидазол-2-карбонитрила (соединение 14.3) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 410 (М+Н)+.
Соединение 16.1. 3,3,3-Трифтор-2-оксопропаналь. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь 3,3-дибром-1,1,1-трифторпропан-2-она (10,37 г, 38,43 ммоль) и ацетата натрия (12,61 г, 153,7 ммоль в воде (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 1,52 г (31%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 16.2. 2-Метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол. В запаянную трубку вместимостью 10 мл помещали раствор ацетальдегида (296 мкл, 5,29 ммоль), 3,3,3-трифтор-2-оксопропаналя (соединение 16.1, 1,0 г, 7,9 ммоль) и 25% гидроксид аммония (0,8 мл) в метаноле (5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и затем осадок разбавляли водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с получением 430 мг (54%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 16.3. 2-Метил-1H-имидазол-4-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазола (соединение 16.2, 300 мг, 2,00 ммоль) в 5% гидроксиде аммония (35 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре, затем pH раствора доводили до 7 при помощи уксусной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 170 мг (79%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 16.4. 5-Йод-2-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали смесь 2-метил-1H-имидазол-4-карбонитрила (соединение 16.3, 50 мг, 0,47 ммоль), N-йодсукцинимида (116 мг, 0,52 ммоль) в ACN (5 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением 60 мг (55%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 16. 5-(5-(4-(4-Цианофенил)пиперидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-метил-1H-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-2-метил-1H-имидазол-4-карбонитрила (соединение 16.4) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 410 (М+Н)+.
Соединение 17.1. 3-Бутирил-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 10.6, за исключением применения 3-бром-4-метилбензойной кислоты вместо 3-бром-4-циклопропилбензойной кислоты (соединение 10.3) и бромида пропилмагния вместо бромида этилмагния.
Соединение 17. 4-(1-(3-(4-этил-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 3-бутирил-4-метилбензойной кислоты (соединение 17.1) вместо 2,4-диметил-5-пропионилбензойной кислоты (соединение 1.4) и 2-метоксигидрохлорида ацетимидамида (соединение 4.7) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 443 (М+Н)+.
Соединение 18.1. 2-Метил-5-пропионилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 10.6, за исключением применения 5-бром-2-метилбензойной кислоты вместо 3-бром-4-циклопропилбензойной кислоты (соединение 10.3).
Соединение 18. 4-(1-(5-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 2-метил-5-пропионилбензойной кислоты (соединение 18.1) вместо 2,4-диметил-5-пропионилбензойной кислоты (соединение 1.4). m/z (ES+) 399 (М+Н)+.
Соединение 19. 4-(1-(4-Этил-3-(2-(метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-этилбензойной кислоты вместо 2,4-диметилбензойной кислоты и 2-метоксигидрохлорида ацетимидамида (соединение 4.7) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 443 (М+Н)+.
Соединение 20.1. Метил-4-(бромметил)-3-йодбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3, 3,00 г, 10,9 ммоль) в CCl4 (50 мл), NBS (2,9 г, 16,3 ммоль), азобисизобутиронитрила (360 мг, 2,19 ммоль) и карбоната калия (1,65 г, 11,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли EtOAc (100 мл), и смесь промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20) в качестве элюента с получением 3,0 г (78%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 20.2. Метил-3-йод-4-(метоксиметил)бензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали смесь метил-4-(бромметил)-3-йодбензоата (соединение 20.1, 3,0 г, 8,5 ммоль) и метоксида натрия (1,8 г, 33 ммоль) в метаноле (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°C, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли этилацетатом (50 мл), и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 2,0 г (77%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 20. 4-(1-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-(метоксиметил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-3-йод-4-(метоксиметил)бензоата (соединение 20.2) вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 429 (М+Н)+.
Соединение 21.1. 2,5-Дийод-4-метил-1H-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.5, за исключением применения 4-метил-1H-имидазола (2,0 г, 24,4 ммоль) вместо 2,4-диметил-1H-имидазола и 2 эквивалентов NIS с получением 4,0 г (49%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 21.2. 5-Йод-4-метил-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали 2,5-дийод-4-метил-1H-имидазол (соединение 21,1, 1,0 г, 3,0 ммоль), Na2SO3 (3,0 г, 25,4 ммоль) и этанол/воду (20/40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,60 г (96%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 21. 4-(1-(4-метил-3-(4-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-имидазола (соединение 21.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 385 (М+Н)+.
Соединение 22. 4-(1-(3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 3-йодбензойной кислоты вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3). m/z (ES+) 385 (М+Н)+.
Соединение 23.1. Метил-3-гидроксипропанимидата гидрохлорид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 3-гидроксипропаннитрила (2,00 г, 28,1 ммоль) в эфире (10 мл) и метаноле (5 мл). В раствор вводили газообразный HCl путем продувания. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем полученную смесь осторожно концентрировали под пониженным давлением. Осадок промывали эфиром (2×20 мл), и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 1,3 г (33%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 23.2. 3-Гидроксипропанимидамида гидрохлорид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор гидрохлорида метил-3-гидроксипропанкарбоксимидата (соединение 23.1, 2,00 г, 14,3 ммоль) в метаноле (5 мл). Раствор охлаждали до 0°C, и в течение 20 минут вводили аммоний (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок промывали петролейным эфиром (2×20 мл) и EtOAc (2×20 мл), и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 1,6 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 23. 4-(1-(3-(2-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-метил-3-пропионилбензойной кислоты (соединение 11.1) вместо 2,4-диметил-5-пропионилбензойной кислоты (соединение 1.4) и гидрохлорида 3-гидроксипропанимидамида (соединение 23.2) вместо гидрохлорида ацетимидамида. m/z (ES+) 429 (М+Н)+.
Соединение 24.1. 4-(1-(3-(2-(2-Хлорэтил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 4-(1-(3-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 23, 75 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли тионилхлорид (25 мкл, 0,35 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители осторожно удаляли под пониженным давлением с получением 50 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 24. 4-(1-(3-(2-(2-(Диметиламино)этил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В сосуд с конденсатором помещали раствор 4-(1-(3-(2-(2-хлорэтил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 24.1, 26 мг, 0,06 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (10 мл). Добавляли диметиламин (1 M в ТГФ, 0,3 мл, 0,3 ммоль), и смесь запечатывали под баллоном с азотом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи с 100°C масляной баней. После охлаждения до комнатной температуры, полученную смесь концентрировали под пониженным давлением и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, Вода с 0,03% NH3H2O и CH3CN (31% CH3CN до 43% за 7 минут, до 100% за 0,5 минуты, до 31% за 3,5 минуты); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 6,3 мг (24%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества. m/z (ES+) 456 (М+Н)+.
Соединение 25.1. 4-(1-(3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-фторбензойной кислоты вместо 2,4-диметилбензойной кислоты.
Соединение 25. 4-(1-(4-(Азетидин-1-ил)-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В запаянную трубку вместимостью 10 мл помещали раствор 4-(1-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 25.1, 200 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли азетидингидрохлорид (50 мг, 0,53 ммоль) и карбонат цезия (500 мг, 1,53 ммоль), и смесь перемешивали в течение 48 ч при 120°C за противоударным щитом. Смесь охлаждали, и твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 50 ммоль NH4HCO3 и CH3CN (33,0% CH3CN до 46,0% за 10 мин, до 100,0% за 3 мин, до 33,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 & 220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 59,6 мг (27%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества. m/z (ES+) 440 (М+Н)+.
Соединение 26.1. 4-Метил-3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)бензойная кислота. Метил-4-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоат (соединение 7.1, 219 мг, 0,95 ммоль) растворяли в смеси метанола (20 мл) и водного гидроксида натрия (5 мл, 2 М). Полученный раствор нагревали при 50°C в течение 16 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Полученный водный осадок окисляли до pH 3-4 при помощи водной HCl (2 М). Полученные твердые вещества собирали и высушивали с получением 128 мг (62%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES-) 215 (M-H)-.
Соединение 26. 4-(1-(4-Метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)бензойной кислоты (соединение 26.1, 65 мг, 0,30 ммоль) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 74 мг, 0,33 ммоль) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). Получали 79 мг (68%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Соединение 27.1. Метил-3-ацетил-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3, 4,50 г, 16,3 ммоль), 1-(винилокси)бутана (4,21 мл, 32,6 ммоль), ТЭА (4,53 мл, 32,5 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (672 мг, 1,63 ммоль) и Pd(OAc)2 (349 мг, 1,55 ммоль) в ДМСО (50 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 120°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Значение рН доводили до 1-2 при помощи водного хлороводорода (2 М) и перемешивали в течение 1 часа. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), и объединенные органические слои промывали водой (100 мл), затем солевым раствором (3×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:50) в качестве элюента с получением 1,45 г (46%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 27.2. Метил-3-(2-бромацетил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-ацетил-4-метилбензоата (соединение 27.1, 200 мг, 1,04 ммоль) в хлороформе (4 мл). По каплям добавляли бром (53 мкл, 1,04 ммоль), и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Получали 300 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 27.3. Метил-3-(2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-(2-бромацетил)-4-метилбензоата (соединение 27.2, 281 мг, 1,04 ммоль) в ACN (5 мл). Добавляли 2-метоксиацетимидамид (соединение 4.7, 194 мг, 1,56 ммоль) и карбонат калия (434 мг, 3,14 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) в качестве элюента с получением 50 мг (19%) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 27.4. Метил-3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-(2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 27.3, 40 мг, 0,15 ммоль) и NCS (24,6 мг, 0,18 ммоль) в CCl4 (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 30 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 27.5. 3-(4-Хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, добавляли метил-3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат (соединение 27.4, 50 мг, 0,19 ммоль) и гидроксид натрия (31 мг, 0,76 ммоль) в метаноле/воде (3 мл/3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. рН раствора доводили до 1-2 при помощи хлороводорода (6 М), затем концентрировали под пониженным давлением с получением 150 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в форме соли HCl в виде белого твердого вещества.
Соединение 27. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 27.5, 20 мг, 0,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (17,4 мг, 0,14 ммоль), EDC⋅HCl (27 мг, 0,14 ммоль), гидрохлорид 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 15,5 мг, 0,07 ммоль, 1,00 экв.), и полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (35% CH3CN до 50% за 7 минут, до 100% за 3 мин, до 35% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254&220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением 15 мг (47%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Соединение 28.1. 3-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 27.4, 380 мг, 1,29 ммоль, 1,00 экв.) в HBr (40% в АсОН)(10 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при 80°C, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (0% CH3CN за 3 мин, затем до 100% за 5 мин, до 0% за 1 мин); Детектор, 254&220 нм. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали с получением 171 мг (50%) соединения, указанного в названии, в виде неочищенного желтого масла.
Соединение 28. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения 3-(4-хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 28.1) вместо 3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 27.5) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 407 (M+H)+.
Соединение 29. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения 3-(4-хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 28.1) вместо 3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 27,5). m/z (ES+) 435 (M+H)+.
Соединение 30. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения 3-(4-хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 28.1) вместо 3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 27.5) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Соединение 31.1. Метил-5-йод-2,4-диметилбензоат. Раствор 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3, 10,0 г, 32,6 ммоль, 90%) и серной кислоты (10 мл) в метаноле (100 мл) перемешивали в течение ночи при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали под пониженным давлением и осадок разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученную смесь промывали водой (3×50 мл), бикарбонатом натрия (вод. насыщ., 2×50 мл, осторожно: выделение газа), затем солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 9,2 г (88%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 31. 4-(1-(5-(4-Хлор-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения метил-5-йод-2,4-диметилбензоата (соединение 31.1) вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3), гидрохлорида ацетимидамида вместо 2-метоксиацетимидамида (соединение 4.7) и 4-гидрохлорида (азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Соединение 32. 4-(1-(5-(4-Хлор-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения метил-5-йод-2,4-диметилбензоата (соединение 31.1) вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3) и гидрохлорида ацетимидамида вместо 2-метоксиацетимидамида (соединение 4.7). m/z (ES+) 433 (M+H)+.
Соединение 33. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения метил-3-йодбензоата вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3) и гидрохлорида ацетимидамида вместо 2-метоксиацетимидамида (соединение 4.7). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Соединение 34. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения метил-3-йодбензоата вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3), гидрохлорида ацетимидамида вместо 2-метоксиацетимидамида (соединение 4.7) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 377 (M+H)+.
Соединение 35. (3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил)(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-хлорфенил)пирролидин вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 394 (М+H)+.
Соединение 36,1. Трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.1, за исключением применения 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина вместо 4-бромбензонитрила. m/z (ES+) 303 (M+H)+.
Соединение 36.2. 6-(Пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин. К раствору трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 36.1, 0,05 г, 0,165 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ТФУ (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляли под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ (10% МеОН в дихлорметане + ~0,5% NH4OH) с получением 0,25 г (76%) соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого масла, m/z (ES+) 203 (M+H)+.
Соединение 36. (4-([1,2,4]Триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)(3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 6-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (соединение 36.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 415 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,12 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,73 (dt, J=9,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (m, 2Н), 7,33 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 4,84 (m, 1Н), 4,00 (m, 1Н), 3,00 (m, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,10 (m, 1Н), 1,96 (m, 1Н), 1,77 (m, 3Н).
Соединение 37. 4-(1-(3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 399 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=7,20, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,0 Гц, 1Н) 4,84-4,71 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1Н), 3,03-2,91 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 2,00-1,64 (m, 5Н).
Соединение 38. (3-(2,4-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)(4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения гидрохлорида 7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина (соединение 39.5) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 399 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (s, 1Н), 8,18 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,34 (m, 3Н), 7,31-7,27 (m, 2Н), 6,68 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,85-4,76 (m, 1Н), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 1,95-1,58 (m, 5Н).
Соединение 39.1. (4-Бромпиридин-2-ил)метанамин. В круглодонную колбу вместимостью 1 л помещали раствор 4-бромпиридин-2-карбонитрила (10 г, 95%, 51,9 ммоль; патент США 20090239876 А1, пример 2) в тетрагидрофуране (220 мл), затем по каплям добавляли комплекс ВН3-ТГФ (1 М) (330 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем осторожно гасили муравьиной кислотой (100 мл). Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в форме соли муравьиной кислоты, которая находилась в виде светло-желтого твердого вещества, и которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (8 г, неочищ.).
Соединение 39.2. N-((4-Бромпиридин-2-ил)метил)формамид. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали (4-бромпиридин-2-ил)метанамин (соединение 39.1, 8,0 г, неочищ.) и муравьиную кислоту (200 мл). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 100°C, затем охлаждали, и значение рН доводили до 7 путем осторожного и медленного добавления водного карбоната натрия (насыщ.). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (8,0 г, 90% чистоты, выход 65% за 2 стадии).
Соединение 39.3. 7-бромимидазо[1,5-а]пиридин. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор N-((4-бромпиридин-2-ил)метил)формамида (соединение 39.2, 3,0 г, 90%, 12,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали до 0-5°С, затем по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (1,93 мл, 13,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем значение рН доводили до 7 путем осторожного и медленного добавления водного карбоната натрия (насыщ.). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (1,0 г, 40%).
Соединение 39.4. Трет-бутил-4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.1, за исключением применения 7-бромимидазо[1,5-а]пиридина (соединение 39.3) вместо 4-бромбензонитрила.
Соединение 39.5. 7-(Пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина гидрохлорид.
Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.2, за исключением применения трет-бутил-4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 39.4) вместо трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1.1).
Соединение 39. 2-Циклобутил-5-(4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбонил)-N,4-диметилбензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения гидрохлорида 7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина (соединение 39.5) вместо 5-(пиперидин-4-ил)-1H-индазола (соединение 62.5) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Соединение 40.1. (E)-N'-((4-Бромпиридин-2-ил)метилен)-4-метилбензолсульфоногидразид. 4-Бромпиколинальдегид (2,0 г, 10,8 ммоль) и 4-метилбензолсульфоногидразид (2,0 г, 10,8 ммоль) смешивали в МеОН (20 мл) и дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением 3,80 г (теор.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества, m/z ES+ 354, 356 (M+H)+.
Соединение 40.2. 5-Бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин. Раствор (E)-N'-((4-бромпиридин-2-ил)метилен)-4-метилбензолсульфоногидразида (соединение 40.1, 3,8 г, 10,7 ммоль) в морфолине (12 мл) нагревали при 130°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали водой (2×30 мл). Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 4:1) с получением 2,10 г (99%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества, m/z (ES+) 198, 200 (М+Н)+.
Соединение 40.3. Трет-бутил-4-([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.1, за исключением применения трет-бутил-4-([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 40.2) вместо 4-бромбензонитрила. m/z (ES+) 303 (M+H)+.
Соединение 40.4. 5-(Пиперидин-4-ил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 36.2, за исключением применения трет-бутил-4-([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 40.3) вместо трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 36.1). m/z (ES+) 203 (M+H)+.
Соединение 40. (4-([1,2,3]Триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиперидин-1-ил)(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(пиперидин-4-ил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридина (соединение 40.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 415 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,84 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,77 (t, J=0,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (m, 2Н), 7,32 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,87-4,76 (m, 1Н), 4,08-3,92 (m, 1Н), 3,11-2,95 (m, 2Н), 2,37 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,00-1,67 (m, 5Н).
Соединение 41.1. 4-Бром-2-гидразинилпиридин. К раствору 4-бром-2-фторпиридина (2,0 г, 11,4 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли гидразин (5 мл, 159 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие органические вещества удаляли под пониженным давлением, затем к осадку добавляли воду (60 мл), и в осадок выпадало грязно-белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой, и высушивали под пониженным давлением при 50°C с получением 1,77 г (84%) соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества, m/z (ES+) 188, 190 (M+H)+.
Соединение 41.2. 7-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин. 4-Бром-2-гидразинилпиридин (соединение 41.1) суспендировали в муравьиной кислоте (3 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, затем, после завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры. Летучие органические вещества удаляли под пониженным давлением, затем к осадку добавляли воду (50 мл). Образовавшиеся твердые вещества фильтровали, промывали водой и высушивали под пониженным давлением при 50°C с получением 1,68 г (90%) соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества, m/z (ES+) 198, 200 (M+H)+.
Соединение 41.3. Трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.1, за исключением применения 7-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (соединение 41.2) вместо 4-бромбензонитрила. m/z (ES+) 303 (М+Н)+.
Соединение 41,4. 7-(Пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 36.2, за исключением применения трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 41.3) вместо трет-бутил-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 36.1) m/z (ES+) 203 (M+H)+.
Соединение 41. (4-([1,2,4]Триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-ил)(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 7-(пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина (соединение 41.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 415 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,13 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,44-7,36 (m, 2Н), 7,33 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,87-4,78 (m, 1Н), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 2,10-1,73 (m, 5Н).
Соединение 42.1. Трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-хлор-4-йодбензола (10,0 г, 41,9 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Раствор охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли n-BuLi (2,4 М) (16,6 мл, 39,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при -78°C. По каплям добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (7,60 г, 38,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Затем реакционную смесь нагревали до 0°C, и осторожно гасили медленным добавлением воды (150 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:50 к 1:3) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (9,3 г, 78%).
Соединение 42.2. Трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (соединение 42.1, 9,00 г, 28,9 ммоль) в пиридине (50 мл). При перемешивании по каплям добавляли хлористый фосфороил (7,93 мл, 84,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли этилацетатом (20 мл) и осторожно гасили путем медленного добавления водной бикарбонат натрия. Слои разделяли, и органический слой промывали водным бикарбонатом натрия (2×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:100 к 1:10) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (6,1 г, 72%).
Соединение 42.3. Трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали смесь Pt2O (200 мг) и метанола (50 мл). Смесь продували азотом, затем вводили водород, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (соединение 42.2, 6,00 г, 20,4 ммоль) в метаноле (50 мл), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. После продувания азотом твердые вещества отфильтровывали, и полученный раствор концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-зеленого масла (5,30 г, 88%).
Соединение 42.4. 4-(4-Хлорфенил)пиперидин. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 42.3, 5,00 г, 16,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл), трифторуксусную кислоту (9,6 г, 84 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок осторожно разбавляли этилацетатомом (100 мл) и добавляли водный бикарбонат натрия до достижения значения рН 8. Полученную смесь промывали солевым раствором (100 мл), и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (2,30 г, 70%).
Соединение 43.1. Трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-бром-4-йодбензола (25,0 г, 88,4 ммоль) в тетрагидрофуране/диэтиловом эфире (400/200 мл). Раствор охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М, 37,1 мл, 92,8 ммоль) в течение 10 мин. К полученной смеси по каплям добавляли трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (16,6 г, 97,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С, затем осторожно гасили водой (300 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20-1:5) в качестве элюента с последующей перекристаллизацией из этилацетата : ПЭ в соотношении 1:100 с получением 8,0 г (28%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 43.2. Трет-бутил-3-(4-цианофенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (соединение 43.1, 16,3 г, 49,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (250 мл), цианид цинка (8,7 г, 75 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5,77 г, 5,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водным FeSO4 (500 мл) и тщательно перемешивали. Смесь фильтровали через Целит (Celite®), и отделяли слои из фильтрата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/100-1/3) в качестве элюента с получением 14 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 43.3. Трет-бутил-3-(4-цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-3-(4-цианофенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (соединение 43.2, 5,00 г, 18,2 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Раствор охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли Деоксофтор® (трифторид бим(2-метоксиэтил)аминосеры) (5,99 г, 27,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С, затем осторожно гасили бикарбонатом натрия (50 мл, 1 М). Органический слой дополнительно промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/50-1/30) в качестве элюента с получением 3,2 г (64%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 43.4. 4-(3-Фторазетидин-3-ил)бензонитрила гидрохлорид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-3-(4-цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата (соединение 43.3, 1,00 г, 3,62 ммоль) в диоксане (10 мл) и HCl в диоксане (4 M в диоксане, 10 мл, 40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°C, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок промывали EtOAc (20 мл), и полученные твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 522 мг (68%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 177 (M+H)+. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,91 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,82 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,85-4,52 (m, 4Н).
Соединение 44.1. 2-Циклопропил-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор циклопропанкарбальдегида (500 мг, 7,13 ммоль), оксальдегида (455 мг, 7,84 ммоль) в метаноле (5 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли 25% гидроксид аммония (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в солевом растворе (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 600 мг (78%) соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого твердого вещества.
Соединение 44.2. 2-Циклопропил-4,5-дийод-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 2-циклопропил-1H-имидазола (соединение 44.1, 1,8 г, 16,6 ммоль) в гидроксиде натрия (2 М, 40 мл). По каплям добавляли раствор йода (8,5 г, 33,5 ммоль) в дихлорметане (40 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой отделяли и нейтрализовали при помощи уксусной кислоты, и гасили добавлением Na2S2O3 (насыщ. вод.). Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 3,8 г (63%) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 44.3. 2-Циклопропил-4-йод-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор сульфита натрия (11,3 г, 89,7 ммоль) в H2O/EtOH (30/15 мл). Добавляли 2-циклопропил-4,5-дийод-1H-имидазол (соединение 44.2, 3,8 г, 10,6 ммоль), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, и удаляли летучие вещества под пониженным давлением. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 1,8 г (73%) соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого твердого вещества.
Соединение 45.1. 5-Йод-2-изопропил-1H-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методики, сходной с используемой для получения соединения 44.3, за исключением применения 2-изопропил-1H-имидазола вместо 2-циклопропил-1H-имидазола (соединение 44.1).
Соединения, перечисленные в Таблице 1, получали при помощи стандартных химических операций и методик с применением легкодоступных исходных веществ или исходных реагентов, описанных в настоящей заявке. Использованные методики были сходны с используемыми для получения соединения 7 с применением соответствующих имидазолов (2-метил-4-бромимидазол, соединение 44.3 или соединение 45.1) и соответствующих аминов (соединение 1.2, соединение 13.4, соединение 42.4, соединение 5.2 или соединение 43.4).
Соединение 50.1. Метил-4-хлор-3-йодбензоат. 4-Хлор-3-йодбензойную кислоту (5,31 г, 18,8 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), и осторожно добавляли концентрированную серную кислоту (3 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и летучие органические вещества удаляли под пониженным давлением. Осадок разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл), и органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-10% EtOAc в гексанах) с получением 5,32 г (95%) соединения, указанного в названии, в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н).
Соединение 50.2. Метил-4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Смесь метил-4-хлор-3-йод-бензоата (соединение 50.1, 3,85 г, 13,0 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,96 г, 15,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ (531 мг, 0,65 ммоль) и ацетата калия (3,83 г, 39,0 ммоль) в ДМСО (40 мл) дегазировали аргоном и затем нагревали до 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли этилацетатомом (200 мл) и последовательно промывали водой, водной HCl (1 М), насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, затем высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-10% EtOAc в гексанах) с получением 1,92 г (49%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 1,40 (s, 12Н).
Соединение 50.3. Метил-4-хлор-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензоат. К метил-4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоату (соединение 50.2, 600 мг, 2,02 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазол (соединение 5.5, 538 мг, 2,42 ммоль) и Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ (165 мг, 0,20 ммоль). Смесь дегазировали аргоном и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли водный раствор карбоната калия (1 М, 10 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали и разбавляли EtOAc, затем фильтровали через Целит (Celite®). Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-100% EtOAc в гексанах) с получением 270 мг (50%) соединения, указанного в названии, в виде пены, m/z (ES+) 265 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н).
Соединение 50.4. 4-Хлор-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Метил-4-хлор-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензоат (соединение 50.3, 270 мг, 1,02 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и водном NaOH (2 М, 6 мл), затем нагревали до 50°C в течение 16 ч. Летучие растворители удаляли под пониженным давлением, и полученную водную фазу окисляли до рН 5-6 при помощи водной HCl (2 М). Выпавшие в осадок твердые вещества фильтровали и высушивали с получением 230 мг (94%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES-) 249 (М-Н)-.
Соединение 50. 4-(1-(4-Хлор-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали в виде белого твердого вещества (77 мг, 54%) с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-хлор-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 50.4, 85 мг, 0,34 ммоль) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Соединение 51.1. Метил-4-метил-3-(1H-пиразол-5-ил)бензоат. К метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоату (соединение 5.4, 800 мг, 2,9 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 5-йод-1H-пиразол (674 мг, 3,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ (237 мг, 0,29 ммоль). Смесь дегазировали аргоном и перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли водный раствор карбоната калия (2 М, 8 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 18 ч, затем охлаждали и разбавляли EtOAc и фильтровали через Целит (Celite®). Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-30 % EtOAc в гексанах) с получением 258 мг (41%) соединения, указанного в названии, в виде твердого вещества, m/z (ES+) 217 (М+Н)+.
Соединение 51.2. Метил-3-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат. Метил-4-метил-3-(1H-пиразол-5-ил)бензоат (соединение 51.1, 385 мг, 1,78 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (60 мл), затем добавляли N-хлорсукцинимид (250 мг, 1,87 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-20% EtOAc в гексанах) с получением 152 мг (34%) соединения, указанного в названии, в виде масла. m/z (ES+) 251 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07-7,94 (m, 2Н), 7,63 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,47-7,34 (m, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н).
Соединение 51.3. 3-(4-Хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Метил-3-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат (соединение 51.2, 133 мг, 0,53 ммоль) растворяли в смеси водного NaOH (2 М, 3 мл) и метанола (10 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 16 ч, затем удаляли летучие вещества под пониженным давлением. Добавляли водную HCl (2 М) для доведения рН до 4-5, затем концентрировали с получением 150 мг белого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки, m/z (ES-) 235 (М-Н)-.
Соединение 51. 4-(1-(3-(4-Хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали в виде белого твердого вещества (69 мг, 34% за 2 стадии) с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 51.3, ~0,53 ммоль) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 377 (M+H)+.
Соединение 52. 4-(1-(3-(4-Хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)-4-фторпиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 51.3) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(4-фторпиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 13.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 423 (M+H)+.
Соединение 53. 4-(1-(3-(4-Хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 51.3) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Соединение 54. 4-(1-(3-(4-Хлор-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 51 и соединения 5, за исключением применения 3-бром-5-метил-1H-пиразола вместо 5-йод-1H-пиразола. m/z (ES+) 391 (M+H)+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4): δ 7,77-7,69 (m, 3Н), 7,64-7,59 (m, 3Н), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,84 (m, 1Н), 4,64 (m, 1Н), 4,48 (m, 1Н), 4,23 (m, 1Н), 4,09 (m, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н).
Соединение 55. 4-(1-(3-(4-Хлор-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 51 и соединения 5, за исключением применения 3-бром-5-метил-1H-пиразола вместо 5-йод-1H-пиразола и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 409 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 2, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 51, 52, 53, 54 и 55.
Соединение 56.1. 5-Йод-4-метил-1H-пиразол. К раствору 4-метил-1H-пиразола (2,15 г, 26,1 ммоль), растворенного в ДМФА (20 мл), добавляли N-йодсукцинимид (6,19 г, 26,1 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов и затем разбавляли водой и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2×50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-50% EtOAc в гексанах) с получением 2,19 г (41%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 209 (M+H)+.
Соединение 56. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-пиразола (соединение 56.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 357 (M+H)+.
Соединение 57. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-пиразола (соединение 56.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Соединение 58. 4-(3-Фтор-1-(4-метил-3-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-4-метил-1H-пиразола (соединение 56.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 375 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 3, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 51, 56, 57 и 58.
Соединение 59.1. 5-Йод-3,4-диметил-1H-пиразол. NIS (5,62 г, 24,9 ммоль) по порциям добавляли к раствору 3,4-диметил-1H-пиразола (2,0 г, 20,8 ммоль) в CH3CN (50 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, после чего образовывались плотные грязно-белые твердые вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердые вещества фильтровали, промывали холодным CH3CN и высушивали под пониженным давлением с получением 4,32 г (94%) соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества, m/z (ES+) 223 (М+Н)+.
Соединение 59.2. Метил-3-(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения 5-йод-3,4-диметил-1H-пиразола (соединение 59.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 245 (M+H)+.
Соединение 59.3. 3-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-3-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 59.2) вместо метил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 231 (M+H)+.
Соединение 59. 4-(1-(3-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 59.3) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 371 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,43-12,17 (br, 1Н), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (dd, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,71 (m, 1Н), 4,54-4,35 (m, 2Н), 4,09-4,00 (m, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 1,83 (s, 3Н).
Соединение 60. 4-(1-(3-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 59.3) и 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2), respectively, m/z (ES+) 389 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45-12,26 (br, 1Н), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,98-4,42 (m, 4Н), 2,25 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 1,83 (s, 3Н).
Соединение 61. 4-(1-(4-Метил-3-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-бром-5-метил-1H-пиразола вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Соединение 62.1. 4-Циклобутил-5-йод-2-метилбензойная кислота. К раствору метил-4-циклобутил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 6.3, 35,0 г, 106 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0-5°C по каплям добавляли водный гидроксид натрия (12,7 г, 318 ммоль в 100 мл воды). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°C, затем охлаждали до температуры воздуха, и летучие органические вещества удаляли под пониженным давлением. рН оставшегося водянистого вещества доводили до ~4 при помощи хлороводорода (водный, 2 М). Полученные твердые вещества собирали путем фильтрации и высушивали в сушильном шкафу под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (31,0 г, 93%).
Соединение 62.2. 4-Циклобутил-5-(метоксикарбонил)-2-метилбензойная кислота. В автоклав высокого давления вместимостью 50 мл помещали раствор 4-циклобутил-5-йод-2-метилбензойной кислоты (соединение 62.1, 1,50 г, 4,74 ммоль) в метаноле (20 мл). Добавляли Pd(dppf)Cl2 (320 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламин (1,27 мл, 9,09 ммоль) и вводили моноокись углерода (газ, 40 атм). (Внимание: высокотоксичный газ под высоким давлением. Все необходимые меры предосторожности были соблюдены). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Из смеси осторожно удаляли газ, соблюдая необходимые меры предосторожности, затем полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в воде (20 мл), и рН раствора доводили до 3-4 при помощи водной HCl (1 М), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/2-1/1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (1,0 г, 85%).
Соединение 62.3. 4-Циклобутил-2-метил-5-(метилкарбамоил)бензойная кислота. В запаянную трубку вместимостью 20 мл помещали 4-циклобутил-5-(метоксикарбонил)-2-метилбензойную кислоту (соединение 62.2, 1,0 г, 4,0 ммоль) и метиламин (30% в этаноле) (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°C за противоударным щитом, затем охлаждали и разбавляли Н2О (20 мл). рН раствора доводили до 4-5 при помощи хлороводорода (1 М), и твердые вещества собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:10 с получением соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества (500 мг, 50%).
Соединение 62.4. Трет-бутил-4-(1H-индазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали суспензию Zn (990 мг, 15,1 ммоль) в ДМА (1 мл). По каплям добавляли 7:5 об./об. смеси TMSCl/1,2-дибромэтана (0,12 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже 65°C, затем смесь перемешивали в течение еще 10 минут. По каплям добавляли раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (3,17 г, 10,2 ммоль) в ДМА (2 мл) и перемешивали при 40-45°C в течение 30 минут. Полученную смесь добавляли к смеси 5-бром-1H-индазола (1,00 г, 5,08 ммоль), CuI (80 мг, 0,42 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (260 мг, 0,36 ммоль) в ДМА (1 мл) в круглодонной колбе вместимостью 50 мл в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°C, затем охлаждали и разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (200 мг, 12%).
Соединение 62.5. 5-(Пиперидин-4-ил)-1H-индазол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор трет-бутил-4-(1H-индазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 62.4, 200 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем рН раствора осторожно доводили до 8-9 при помощи водного бикарбоната натрия (вод. насыщ.). Смесь экстрагировали дихлорметаномом (3×30 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (100 мг, 75%).
Соединение 62. 5-(4-(1H-Индазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил)-2-циклобутил-N,4-диметилбензамид. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 5-(пиперидин-4-ил)-1H-индазола (соединение 62.5, 100 мг, 0,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляли EDC⋅HCl (192 мг, 1,00 ммоль), 4-диметиламинопиридин (122 мг, 1,00 ммоль) и 4-циклобутил-2-метил-5-(метилкарбамоил)бензойную кислоту (соединение 62.3,122 мг, 0,49 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×15 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетат в качестве элюента, с последующей дополнительной очисткой при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (30% CH3CN до 47% за 7 мин, до 100% за 3 мин, до 30% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254&220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (71,2 мг, 33%). m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Соединение 63.1. 1-Бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 3 л помещали раствор 3-бромфенола (50,00 г, 289,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 л). Систему продували азотом, и раствор охлаждали до 0°C, затем по порциям добавляли гидрид натрия (60%, 12,8 г, 320 ммоль). К полученной смеси по каплям добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (53,1 мл, 345 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°C за противоударным щитом (Внимание: NaH и ДМФА могут вызвать неуправляемую реакцию. Все необходимые меры предосторожности были соблюдены). Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом (3 л). Смесь промывали солевым раствором (4×500 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/50-1/30) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (78,9 г, 94%).
Соединение 63.2 и соединение 63.3. 6-Бром-3а,7а-дигидробензофуран и 4-бром-3а,7а-дигидробензофуран. В круглодонную колбу вместимостью 1 л осторожно помещали смесь 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (соединение 63.1, 62,9 г, 218 ммоль) и полифосфорной кислоты (157 г) в хлорбензоле (320 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°C, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок осторожно и медленно разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:50-1:30) в качестве элюента с получением смеси соединений, указанных в названии, в виде коричневого масла (20 г, неочищ.).
Соединение 63.4 и соединение 63.5. Трет-бутил-4-(бензофуран-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(бензофуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали суспензию Zn (1,13 г, 17,3 ммоль) в ДМА (5 мл). В реакционную колбу добавляли 7:5 об./об. смесь TMSCl/1,2-дибромэтан (0,5 мл) по каплям с целью поддержания температуры ниже 65°C, затем смесь перемешивали в течение еще 10 минут. К этой смеси добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-йодпиперидин-1-карбоксилата (5,40 г, 17,4 ммоль) в ДМА (40 мл) при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Вышеуказанную смесь фильтровали и добавляли к смеси 6-бром-3а,7а-дигидробензофурана (соединение 63.2) и 4-бром-3a,7а-дигидробензофурана (соединение 63.3) (2,83 г, 14,2 ммоль) и CuI (274 мг, 1,44 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,18 г, 1,6 ммоль) в ДМА (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат разбавляли этилацетат (200 мл) и промывали солевым раствором (3×80 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/30~1/20) в качестве элюента с получением трет-бутил-4-(1-бензофуран-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 63.4) в виде бесцветного масла (267 мг, 6%) и трет-бутил-4-(1-бензофуран-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 63.5) в виде грязно-белого твердого вещества (320 мг, 7%).
Соединение 63.6. 4-(Бензофуран-6-ил)пиперидин. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор трет-бутил-4-(1-бензофуран-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 63.4, 200 мг, 0,66 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 15°C в течение 1 часа, затем рН осторожно доводили до ~9 при помощи водного гидроксида натрия (2 М). Смесь разбавляли H2O (20 мл), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4×20 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (150 мг, неочищ.).
Соединение 63. 5-(4-(Бензофуран-6-ил)пиперидин-1-карбонил)-2-циклобутил-N,4-диметилбензамид. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 4-(бензофуран-6-ил)пиперидина (соединение 63.6) (110 мг, 0,55 ммоль), 4-циклобутил-2-метил-5-(метилкарбамоил)бензойной кислоты (соединение 62.3,135 мг, 0,55 ммоль), EDC⋅HCl (210 мг, 1,10 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (133,5 мг, 1,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 15°C, затем разбавляли EtOAc (60 мл). Полученную смесь промывали водным насыщенным NH4Cl (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (110 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (51,0% CH3CN до 60,0% за 9 мин, до 100,0% за 5 мин, до 51,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254&220 нм. Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (46,0 мг, 20%). m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Соединение 64.1. (Аминоокси)дифенилфосфиноксид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали раствор гидрохлорида гидроксиламина (30,0 г, 432 ммоль) в H2O/диоксане (90/45 мл). Раствор охлаждали до 0-5°C, затем по порциям добавляли бикарбонат натрия (36,5 г, 434 ммоль) в течение 10 мин, и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор дифенилфосфиноилхлорида (41,0 г, 173 ммоль) в диоксане (45 мл) при 0-5°C в течение 30 минут, затем полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при температуре воздуха. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали водой (200 мл), NaOH (0,25 М, 200 мл) и РЕ (200 мл). Продукт высушивали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (20 г, неочищ.).
Соединение 64.2. 1-Амино-4-бромпиридин-1-ия йодид. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор гидрохлорида 4-бромпиридина (13,8 г, 71,0 ммоль) в воде (50 мл). Раствор охлаждали до 0-5°C, затем по порциям добавляли бикарбонат натрия (12,0 г, 141 ммоль) в течение 10 мин, и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 минут. Смесь экстрагировали ДХМ (4×50 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат помещали в круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую затем продували и содержали в инертной атмосфере азота. Добавляли (Аминоокси)дифенилфосфиноксид (соединение 64.1, 20 г, ~70% чистоты, 60 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водной HI (8 мл, 45%) и перемешивали в течение 30 минут. Твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали ДХМ (200 мл) и гексанами (200 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (15 г, неочищ.).
Соединение 64.3. Этил-5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор йодида 1-амино-4-бромпиридин-1-ия (соединение 64.2, 15 г, ~50% чистоты, 24,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл). По порциям добавляли карбонат калия (10,6 г, 76,7 ммоль), затем по каплям добавляли этилпропиолят (11,7 мл, 115 ммоль) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли EtOAc (300 мл) и водой (100 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и органический слой промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 6%).
Соединение 64.4. 5-Бромпиразоло[1,5-а]пиридин. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали этил-5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (соединение 64.3, 100 мг, 0,37 ммоль). По порциям осторожно добавляли серную кислоту (50%, 4 мл) при комнатной температуре, затем полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора осторожно доводили до 8-9 при помощи водного гидроксида натрия (5 М) и затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 55%).
Соединение 64. 2-Циклобутил-N,4-диметил-5-(4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 5-бромпиразоло[1,5-а]пиридина (соединение 64.4) вместо 5-бром-1H-индазола с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Соединение 65. (4-Циклобутил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)фенил)(4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения 4-циклобутил-3-йодбензойной кислоты (соединение 9.3) вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3) и гидрохлорида 7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина (соединение 39.5) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) с получением соединения, указанного в названии, m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Соединение 66.1. 1-(4-Бромпиридин-2-ил)этанамин. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор бромида метилмагния (3 М в ТГФ) (63,4 мл, 190 ммоль) в ТГФ (100 мл). По каплям добавляли раствор 4-бромпиридин-2-карбонитрила (11,6 г, 63,4 ммоль; патент США №20090239876 А1, пример 2) в ТГФ (40 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем по каплям добавляли метанол (40 мл), после чего по порциям добавляли боргидрид натрия (11,8 г, 312 ммоль) несколькими порциями. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (200 мл). рН смеси доводили до 9 при помощи водного гидроксида натрия (1 М), и твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 10,3 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 66.2. 1-Метил-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 39.5, за исключением применения 1-(4-бромпиридин-2-ил)этанамина (соединение 66.1) вместо (4-бромпиридин-2-ил)метанамина (соединение 39.1).
Соединение 67.1. N-((4-Бромпиридин-2-ил)метил)ацетамид. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор (4-бромпиридин-2-ил)метанамина (соединение 39.1, 4,5 г, 24,1 ммоль) в дихлорметане (160 мл). Осторожно добавляли триэтиламин (6,72 мл, 48,2 ммоль) и уксусный ангидрид (2,29 мл, 24,2 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Удаляли летучие вещества под пониженным давлением, и осадок медленно гасили водой (200 мл). рН раствора медленно доводили до 9-12 при помощи водного карбоната натрия (3 М), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (100:1-10:1) в качестве элюента с получением 4,0 г (73%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 67.2. 3-Метил-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 39.5, за исключением применения N-((4-бромпиридин-2-ил)метил)ацетамида (соединение 67.1) вместо N-((4-бромпиридин-2-ил)метил)формамида (соединение 39.2).
Соединение 68.1 и соединение 68.2. Трет-бутил-4-(1-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-(3-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор трет-бутил-4-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 39.4, 170 мг, 0,56 ммоль) в CCl4 (3 мл). Добавляли N-хлорсукцинимид (75 мг, 0,56 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) с получением 45 мг (24%) трет-бутил-4-(1-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 68.1) в виде желтого твердого вещества и 64 мг (34%) трет-бутил-4-(3-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 68.2) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 68.3. 1-Хлор-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.2, за исключением применения трет-бутил-4-(1-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 68.1) вместо трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1.1) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 71.1. 3-Хлор-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.2, за исключением применения трет-бутил-4-(3-хлоримидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 68.2) вместо трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1.1) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединения, перечисленные в Таблице 4, получали при помощи стандартных химических операций и методик с применением легкодоступных исходных веществ или исходных реагентов, описанных в настоящей заявке. Использованные методики были сходны с используемыми для получения соединения 1, с применением 5-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.8) и соответствующих аминов (соединение 5.2. соединение 39.5. соединение 66.2. соединение 67.2. соединение 68.3 или соединение 71.1).
Соединение 72. (4-Циклопропил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)фенил)(4-(1-метилимидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения метил-4-циклопропил-3-пропионилбензоата (соединение 10.7) вместо метил-2,4-диметил-5-пропионилбензоата (соединение 1.5) и гидрохлорида 1-метил-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина (соединение 66.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Соединение 73. (4-Циклопропил-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)фенил)(4-(3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения метил 4-циклопропил-3-пропионилбензоата (соединение 10.7) вместо метил-2,4-диметил-5-пропионилбензоата (соединение 1.5) и гидрохлорида 3-метил-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,5-а]пиридина (соединение 67.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Соединение 74.1. 1-(4-Бромфенил)-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали смесь 1-бром-4-йодбензола (2,82 г, 9,97 ммоль), 1H-пиразола (680 мг, 9,99 ммоль), CuI (380 мг, 2,00 ммоль), DMEDA (430 мкл, 4,00 ммоль, 0,40 экв.), Cs2CO3 (6,52 г, 20,00 ммоль) в CH3CN (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 82°C. После охлаждения до температуры воздуха, твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:12) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (2,1 г, 94%).
Соединение 74. 5-(4-(4-(1H-Пиразол-1-ил)фенил)пиперидин-1-карбонил)-2-циклобутил-N,4-диметилбензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 1-(4-бромфенил)-1H-пиразола (соединение 74.1) вместо 5-бром-1H-индазола с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 457 (M+H)+.
Соединение 75.1. 4-(4-Бромфенил)-4H-1,2,4-триазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 4-броманилина (1,71 г, 9,94 ммоль), N'-формилформогидразида (2,64 г, 30,0 ммоль) и триэтиламина (9,74 мл, 69,9 ммоль, 7,00 экв.) в пиридине (40 мл). По каплям добавляли хлортриметилсилан (19,2 мл, 151 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок разбавляли солевым раствором (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок промывали эфиром (30 мл) и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением соединения, указанного в названии, в виде розового твердого вещества (1,6 г, 72%).
Соединение 75. 5-(4-(4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбонил)-2-циклобутил-N,4-диметилбензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 4-(4-бромфенил)-4H-1,2,4-триазола (соединение 75.1) вместо 5-бром-1H-индазола с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества, m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Соединение 76.1. ((4-Бромфенил)этинил)триметилсилан. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-бром-4-йодбензола (1,00 г, 3,53 ммоль) в тетрагидрофуране/ТЭА(9:1) (30 мл). Добавляли PdCl2(PPh3)2 (50 мг, 0,07 ммоль), CuI (13,4 мг, 0,07 ммоль) и этинилтриметилсилан (748 мкл, 5,29 ммоль), и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (0,83 г, 93%).
Соединение 76.2. Трет-бутил-4-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62.4, за исключением применения ((4-бромфенил)этинил)триметилсилана (соединение 76.1, 850 мг, 3,36 ммоль) вместо 5-бром-1H-индазола с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (0,80 г, 67%).
Соединение 76.3. Трет-бутил 4-(4-этинилфенил)пиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор трет-бутил-4-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 76.2, 1,34 г, 3,75 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,95 г, 7,47 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (1,0 г, неочищ.).
Соединение 76.4. 4-(4-Этинилфенил)пиперидина гидрохлорид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-4-(4-этинилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 76.3, 1,0 г, 3,5 ммоль) в этилацетате (20 мл). В раствор вводили хлороводород (газ) путем продувания, и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали гексанами (3×10 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (630 мг, 81%).
Соединение 76. 2-Циклобутил-5-(4-(4-этинилфенил)пиперидин-1-карбонил)-N,4-диметилбензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения гидрохлорида 4-(4-этинилфенил)пиперидина (соединение 76.4, 178 мг, 0,81 ммоль) вместо 5-(пиперидин-4-ил)-1H-индазола (соединение 62.5) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (20,1 мг, 12%). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Соединение 77.1. 1-Бром-4-(проп-1-ин-1-ил)бензол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую содержали в инертной атмосфере азота, помещали 1-бром-4-йодбензол (2,00 г, 7,07 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (99,2 мг, 0,14 ммоль), CuI (26,8 мг, 0,14 ммоль), триметил(проп-1-ин-1-ил)силан (2,08 мл, 14,1 ммоль) и тетрагидрофуран/ТЭА(9:1) (100 мл). Начинали перемешивание, и к смеси быстро добавляли фторид тетрабутиламмония (3,69 г, 14,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (1,0 г, 73%).
Соединение 77. 2-Циклобутил-N,4-диметил-5-(4-(4-(проп-1-ин-1-ил)фенил)пиперидин-1-карбонил)бензамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 1-бром-4-(проп-1-ин-1-ил)бензола (соединение 77.1) вместо 5-бром-1H-индазола с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Соединение 78.1. Метил-5-карбамотиоил-4-циклобутил-2-метилбензоат. В круглодонную колбу добавляли метил-5-циано-4-циклобутил-2-метилбензоат (соединение 6.4, 3,63 г, 0,015 моль), O,О'-диэтилдитиофосфат (10 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов (Внимание: значительное выделение газа - эта и все другие реакции, описанные в настоящей заявке, должны проводиться в хорошо вентилируемых вытяжных шкафах). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат = 80/20 к 50/50) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (3,06 г, выход 78%). m/z (ES+) 264 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,93 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H).
Соединение 78.2. Метил-4-циклобутил-5-(имино(метилтио)метил)-2-метилбензоат. В круглодонную колбу добавляли метил 5-карбамотиоил-4-циклобутил-2-метилбензоат (соединение 78.1, 861 мг, 3,27 ммоль) в ТГФ (10 мл). По каплям добавляли йодметан (400 мкл, 6,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат к этилацетату/метанолу = 95/5) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтоватого масла (807 мг, выход 89%). m/z (ES+) 278 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,67 (s, 1Н), 7,40 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 4Н), 2,57 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,22-2,19 (m, 2Н), 2,12 (m, 2Н), 1,98-1,86 (m, 1Н), 1,82-1,70 (m, 1Н).
Соединение 78.3. Метил-4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоат. В круглодонную колбу добавляли метил-4-циклобутил-5-(имино(метилтио)метил)-2-метилбензоат (соединение 78.2, 556 мг, 2,00 ммоль) и ацетогидразид (223 мг, 3,00 моль) в уксусной кислоте (6 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), и органический слой промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат = 50/50 к 30/70) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (243 мг, выход 43%). m/z (ES+) 286 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,23 (s, 1Н), 7,32 (s, 1H), 4,24-4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 1H).
Соединение 78.4. 4-Циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензойная кислота. К раствору метил-4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоата (соединение 78.3, 240 мг, 0,842 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли водный NaOH (6 мл, 1 М). Полученную смесь нагревали до 50°C в течение 6 часов, затем охлаждали до температуры воздуха и окисляли до рН 2 при помощи водной 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (260 мг, колич.). m/z (ES+) 272 (M+H)+.
Соединение 78.5. 6-(Пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.2, за исключением применения 6-бромимидазо[1,2-а]пиридина (500 мг) вместо 4-бромбензонитрила с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества (400 мг, 66% за 2 стадии).
Соединение 78. (4-Циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоты (соединение 78.4, 100 мг) вместо 4-циклобутил-2-метил-5-(метилкарбамоил)бензойной кислоты (соединение 62.3) и гидрохлорида 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (соединение 78.5, 88 мг) вместо 5-(пиперидин-4-ил)-1H-индазола (соединение 62.5). Соединение, указанное в названии, получали в виде белого твердого вещества (35,6 мг, 21%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Соединение 79. 4-(1-(4-Циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 62, за исключением применения 4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоты (соединение 78.4) вместо 4-циклобутил-2-метил-5-(метилкарбамоил)бензойной кислоты (соединение 62.3) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо 5-(пиперидин-4-ил)-1H-индазола (соединение 62.5). m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Соединение 80.1. 3-Метоксипропангидразид. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали раствор метил-3-метоксипропаноата (30,0 г, 254 ммоль) в этаноле (100 мл) и гидразингидрат (24,7 мл, 507 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением с получением 26,3 г (88%, неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 80. 4-(1-(4-Циклобутил-5-(5-(2-метоксиэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 78, за исключением применения 3-метоксипропангидразида (соединение 80.1) вместо ацетогидразида и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (соединение 78.5). m/z (ES+) 474 (М+Н)+.
Соединение 81. 4-(1-(4-Циклобутил-5-(5-(2-метоксиэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 78, за исключением применения 3-метоксипропангидразида (соединение 80.1) вместо ацетогидразида и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридина (соединение 78.5). m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Соединение 82.1. 1-Трет-бутил-4-этил-5-оксоазепан-1,4-дикарбоксилат. К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20,0 г, 100 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) в атмосфере азота при -30°C по каплям добавляли раствор BF3⋅Et2O (16,0 мл, 130 ммоль) в эфире (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут при -30°C к реакционной смеси по каплям добавляли раствор этил-2-диазоацетата (16,0 г, 140 ммоль) в эфире (20 мл) при -30°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -30°C, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили 30% водным карбонатом калия (100 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×250 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) в качестве элюента с получением 19 г (66%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 82.2. Трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-этил 5-оксоазепан-1,4-дикарбоксилата (соединение 82.1, 19,0 г, 66,6 ммоль) в 1,4-диоксане (190 мл) по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (4,00 г, 100 ммоль) в воде (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем рН доводили до 4-5 при помощи хлороводорода (вод. 3 М), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/петролейного эфира (1:3) в качестве элюента с получением 11 г (77%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 82.3. Трет-бутил-4-бром-5-оксоазепан-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилата (соединение 82.2, 11,0 г, 51,6 ммоль) в хлороформе (220 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор брома (3,98 мл, 77,6 ммоль) в хлороформе (110 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрации и растворяли в дихлорметане (200 мл). К смеси добавляли триэтиламин (16,8 мл, 121 ммоль) и (Boc)2O (8,70 г, 40,3 ммоль) при 0°C, и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, и затем концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением этилацетата/петролейного эфира (1:10) в качестве элюента с получением 4,0 г (27%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 82.4. 4-Циклобутил-5-формил-2-метилбензойная кислота. В трехгорлую круглодонную колбу, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-циклобутил-5-йод-2-метилбензойную кислоту (соединение 62.1, 5,00 г, 80%, 12,7 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из тетрагидрофурана и Et2O (50 мл/50 мл). Раствор охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли н-бутиллитий (15 мл, 2,5 М в гексанах) при перемешивании. Добавляли N,N-диметилформамид (2,64 мл, 34,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем осторожно гасили путем медленного добавления водной NH4Cl (насыщ., 50 мл). Значение рН доводили до 1-2 при помощи водного хлороводорода (6 М), затем разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали солевым раствором (4×50 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) в качестве элюента с получением 1,62 г (41%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 82.5. Метил-4-циклобутил-5-формил-2-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь 4-циклобутил-5-формил-2-метилбензойной кислоты (соединение 82.4, 500 мг, 2,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и бикарбонат натрия (390 мг, 4,64 ммоль). При перемешивании по каплям добавляли метилйодид (430 мкл, 6,90 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), и смесь промывали солевым раствором (4×10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,40 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла
Соединение 82.6. Трет-бутил-2-(2-циклобутил-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)-4,5,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-d]азепин-6(1H)-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь метил-4-циклобутил-5-формил-2-метилбензоата (соединение 82.5, 300 мг, 1,29 ммоль), ацетата аммония (449 мг, 5,83 ммоль), трет-бутил-4-бром-5-оксоазепан-1-карбоксилата (соединение 82.3, 564 мг, 1,93 ммоль) и гидроксида аммония (25%)(597 мкл, 3,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 130°C, затем охлаждали и гасили смесью воды со льдом (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением 0,10 г (18%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 82.7. Метил-4-циклобутил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо [4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата гидрохлорид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор трет-бутил-2-(2-циклобутил-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)-4,5,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-d]азепин-6(1H)-карбоксилата (соединение 82.6, 200 мг, 0,46 ммоль) в EtOAc (10 мл). Хлороводород (газ) вводили в раствор путем продувания, и раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 136 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 82.8. Метил-4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь гидрохлорида метил-4-циклобутил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 82.7, 40 мг, 0,11 ммоль), NaBH(OAc)3 (75 мг, 0,35 ммоль) и формальдегид (37% масс.) (26 мкл, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°C, затем охлаждали, и рН раствора доводили до 8-9 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 20 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии в виде желтого твердого вещества.
Соединение 82.9. 4-Циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали смесь метил-4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоата (соединение 82.8, 40 мг, 0,11 ммоль) и NaOH (18 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (4 мл), воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры удаляли летучие вещества под пониженным давлением. рН остаточного раствора доводили до примерно 1 при помощи хлороводорода (3 М) и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,10 г (неочищ.) соединения, указанного в названии в форме соли соляной кислоты в виде желтого твердого вещества.
Соединение 82. 4-(1-(4-Циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь 4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензойной кислоты (соединение 82.9, 40 мг, 0,12 ммоль), EDC⋅HCl (45,4 мг, 0,24 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (29 мг, 0,24 ммоль) и гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 23 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем гасили добавлением смесью воды со льдом (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,03% NH4OH и CH3CN (30% CH3CN до 43% за 8 мин, до 100% за 4 мин, до 30% за 2 мин); Детектор, Waters 2489, 254&220 нм. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли с получением 2,2 мг (4%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 480 (M+H)+.
Соединение 83.1. 5-Формил-2,4-диметилбензойная кислота. К перемешиваемому раствору 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3, 5,00 г, 18,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М в ТГФ, 18 мл, 45 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, и затем по каплям добавляли ДМФА (5,3 мл, 68 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч и затем осторожно гасили медленным добавлением воды (50 мл). рН смеси доводили до ~3-4 при помощи водной HCl (6 М) и затем экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10-1:5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (2,4 г, 74%).
Соединение 83.2. Метил-5-формил-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали 5-формил-2,4-диметилбензойную кислоту (соединение 83.1, 2,00 г, 11,2 ммоль) и метанол (50 мл). По каплям осторожно добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°С, затем охлаждали и удаляли летучие вещества под пониженным давлением. рН остатка доводили до 9 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.), затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 2,0 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 83.3. Трет-бутил-2-(5-(метоксикарбонил)-2,4-диметилфенил)-4,5,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-d]азепин-6(1H)-карбоксилат. В запаянную трубку вместимостью 10 мл помещали метил-5-формил-2,4-диметилбензоат (соединение 83.2, 500 мг, 2,60 ммоль), трет-бутил-4-бром-5-оксоазепан-1-карбоксилат (соединение 82.3, 1,1 г, 3,8 ммоль), гидроксид аммония (25%) (1,2 мл, 7,8 ммоль), ацетат аммония (900 мг, 11,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°С за взрывозащитным экраном, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (150 мл). Смесь промывали солевым раствором (5×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (10:1) в качестве элюента с получением 0,80 г (46%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 83.4. Метил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-2-(5-(метоксикарбонил)-2,4-диметилфенил)-4,5,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-d)азепин-6(1H)-карбоксилата (соединение 83.3, 800 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане (16 мл). По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. рН раствора осторожно доводили до 8-9 при помощи NaHCO3 (насыщ.), и водную фазу экстрагировали ДХМ (3×30 мл), и объединенные органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,60 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 83.5. Метил-5-(6-изопропил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоат (соединение 83.4, 347 мг, 0,84 ммоль), 2-бромпропан (790 мкл, 8,40 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,46 мл, 8,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°С, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (4×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,22 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 83. 4-(1-(5-(6-Изопропил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-5-(6-изопропил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 83.5) вместо 4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоата (соединение 82.8). m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Соединение 84. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 83.4) вместо гидрохлорида метил-4-циклобутил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 82.7). m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Соединение 85.1. 3-(4-Хлорфенил)азетидина гидрохлорид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5,2, за исключением применения (4-хлорфенил)бороновой кислоты вместо (4-цианофенил)бороновой кислоты. Соединение, указанное в названии, получали с выходом 20% за две стадии.
Соединение 85. (3-(4-Хлорфенил)азетидин-1-ил)(2,4-диметил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)фенил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 83.4) вместо гидрохлорида метил-4-циклобутил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 82.7) и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азетидина (соединение 85.1) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Соединение 86.1. Метил-4-циклопропил-2-метилбензоат. К раствору метил-4-бром-2-метилбензоата (соединение 6.1, 5,00 г, 20,7 ммоль, 95%) в смеси толуола и H2O (20 мл/1 мл) добавляли карбонат калия (6,10 г, 44,1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (2,30 г, 26,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (900 мг, 1,23 ммоль) и Pd(OAc)2 (250 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:50) в качестве элюента с получением 2,68 г (61%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 86.2. Метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоат. К раствору метил-4-циклопропил-2-метилбензоата (соединение 86.1, 2,68 г, 13,4 ммоль, 95%) в АсОН (50 мл) добавляли NaIO4 (1,51 г, 7,08 ммоль), йод (3,58 г, 14,1 ммоль) и серную кислоту (106 мкл, 2,0 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. После охлаждения до температуры воздуха медленно добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали Na2S2O3 (вод., насыщ., 3×30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/50) в качестве элюента с получением 2,0 г (45%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 86.3. 4-Циклопропил-5-йод-2-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 86.2, 15,0 г, 47,5 ммоль) в метаноле (150 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (5,70 г, 143 ммоль) в воде (75 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры. Удаляли летучие вещества под пониженным давлением, и оставшийся раствор доводили до рН 3 при помощи водного хлороводорода (12 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), и объединенные органические экстракты промывали NH4Cl (вод.) (2×400 мл) и солевым раствором (400 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 13,0 г (91%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 86.4. Метил-4-циклопропил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 83.4, за исключением применения 4-циклопропил-5-йод-2-метилбензойной кислоты (соединение 86.3) вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3).
Соединение 86. 4-(1-(4-Циклопропил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-4-циклопропил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 86.4) вместо гидрохлорида метил-4-циклобутил-5-(1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 82.7). m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Соединение 87.1. Метил-4-циклопропил-5-формил-2-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 83.2, за исключением применения 4-циклопропил-5-йод-2-метилбензойной кислоты (соединение 86.3) вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3).
Соединение 87.2. Метил-4-циклопропил-5-(3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-2-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь метил-4-циклопропил-5-формил-2-метилбензоата (соединение 87.1, 500 мг, 2,29 ммоль), пиридин-3,4-диамина (500 мг, 4,58 ммоль), NH4OAC (1,42 г, 18,4 ммоль) и этанола (50 мл). Полученную смесь перемешивали с доступом воздуха в течение 3 дней при 70°С, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водным бикарбонатом натрия (насыщ., 50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетат в качестве элюента с получением 268 мг (38%) соединения, указанного в названии, в виде желтого полутвердого вещества.
Соединение 87.3. 2-(2-Циклопропил-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ия йодид. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-4-циклопропил-5-(3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-2-метилбензоата (соединение 87.2, 500 мг, 1,63 ммоль) в дихлорметане (15 мл). По каплям добавляли йодметан (203 мкл, 3,26 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 0,30 г (41%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 87.4. Метил-4-циклопропил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали смесь йодид 2-(2-циклопропил-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ия (соединение 87.3, 300 мг, 0,67 ммоль) и NaBH4 (1,42 г, 37,5 ммоль) в метаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли EtOAc (120 мл) и смесь промывали солевым раствором (2×40 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc/МеОН (20/1) в качестве элюента с получением 170 мг (78%) соединение, указанное в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 87. 4-(1-(4-Циклопропил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-4-циклопропил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоата (соединение 87.4) вместо 4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоата (соединение 82.8). m/z (ES+) 452 (M+H)+.
Соединение 88.1. Метил-4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 87.4, за исключением применения метил-4-циклобутил-5-формил-2-метилбензоата (соединение 82.5) вместо метил-4-циклопропил-5-формил-2-метилбензоата (соединение 87.1).
Соединение 88. 4-(1-(4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 82, за исключением применения метил-4-циклобутил-2-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоата (соединение 88.1) вместо 4-циклобутил-2-метил-5-(6-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин-2-ил)бензоата (соединение 82.8). m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Соединение 89.1. Метил-2-бром-4-метилбензоат. Раствор 2-бром-4-метилбензойной кислоты (10,0 г, 46,5 ммоль) в МеОН (50 мл) охлаждали до 0°С, затем осторожно добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, летучие органические вещества удаляли под пониженным давлением, и осадок выливали в смесь льда и воды (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (×2), и объединенные органические экстракты промывали вод. NaHCO3, солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 10,5 г (99%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (d, 1Н), 7,50 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н).
Соединение 89.2. Метил-2-циклобутил-4-метилбензоат. Бромид циклобутилцинка (II) (50 мл, 0,5 М в ТГФ, 25,0 ммоль) добавляли к смеси метил-2-бром-4-метилбензоата (соединение 89.1, 5,0 г, 21,8 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,78 г, 2,20 ммоль). Смесь дегазировали аргоном, затем нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 24 часов. Смесь охлаждали до 0°С, затем осторожно гасили водой (10 мл). Смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением 3,6 г (81%) соединения, указанного в названии. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,68 (d, 1Н), 7,23-7,17 (s, 1Н), 7,03 (d, 1Н), 4,16 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 2,34 (m, 2Н), 2,16-1,96 (m, 3Н), 1,80 (m, 1Н).
Соединение 89.3. Метил-2-циклобутил-5-йод-4-метилбензоат. К раствору метил-2-циклобутил-4-метилбензоата (соединение 89.2, 4,77 г, 23,3 ммоль) в концентрированной серной кислоте (100 мл) при 0°С по порциям добавляли N-йодсукцинимид (5,25 г, 23,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, и затем при КТ в течение 2 часов. Густую темную смесь снова охлаждали до 0°С, затем медленно и осторожно добавляли МеОН (100 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, летучие растворители удаляли под пониженным давлением и осторожно выливали в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, водным NaHCO3 (1 М), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением 5,0 г (65%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,19 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,17-4,04 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 2,48-2,44 (s, 3Н), 2,40-2,28 (m, 2Н), 2,13-1,92 (m, 3Н), 1,85-1,75 (m, 1Н).
Соединение 89.4. Метил-5-циано-2-циклобутил-4-метилбензоат. Смесь метил-2-циклобутил-5-йод-4-метилбензоата (соединение 89.3, 3,0 г, 9,1 ммоль), Zn(CN)2 (2,3 г, 19,6 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,55 г, 0,47 ммоль) в ДМФА (50 мл) дегазировали, и в систему вводили аргон. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили насыщенным водным FeSO4 (20 мл), затем разбавляли EtOAc (200 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации через Целит (Celite®), и фильтрат разделяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 30:1 к 20:1) с получением 2,0 г (96%) соединения, указанного в названии. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1Н), 4,26-4,13 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 2,46-2,32 (m, 2Н), 2,16-1,98 (m, 3Н), 1,90-1,78 (m, 1Н).
Соединение 89.5. 5-Циано-2-циклобутил-4-метилбензогидразид. К раствору метил-5-циано-2-циклобутил-4-метилбензоата (соединение 89.4, 2,0 г, 8.73 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли безводный гидразин (2 мл, избыток) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 90°С в течение ночи, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (60 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой промывали водой (×2), солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 1,9 г (95%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 230 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,52 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 6,91 (br, 1H), 4,08 (br, 2Н), 3,89 (m, 1Н), 2,61-2,52 (m, 3Н), 2,42-2,28 (m, 2Н), 2,18-1,98 (m, 3Н), 1,91-1,78 (m, 1H).
Соединение 89.6. 5-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-циклобутил-2-метилбензонитрил. К раствору 5-циано-2-циклобутил-4-метилбензогидразида (соединение 89.5, 0,5 г, 2,18 ммоль) в Н2О (10 мл) и диоксане (15 мл) добавляли NaHCO3 (0,55 г, 6,55 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 минут по каплям добавляли BrCN (1,3 мл, 5 М в CH3CN, 6,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего образовывались белые твердые вещества. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 1:1 к EtOAc) с получением 0,55 г (теор.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 255 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,93 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 5,10 (br, 2Н), 4,38 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н), 2,48-2,34 (m, 2Н), 2,17-1,98 (m, 3Н), 1,91-1,79 (т, 1Н).
Соединение 89.7. 4-Циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензонитрил. К раствору 5-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-циклобутил-2-метилбензонитрила (соединение 89.6, 0,5 г, 2,0 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли KOH (1,11 г, 20,0 ммоль). Смесь нагревали при 85°С в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и нейтрализовали до рН 7 при помощи водного 1 М HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (×2), и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 1:1 к EtOAc) с получением 0,2 г (34%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 269 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,96 (br, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 4,11 (s, 3Н), 4,15-4,05 (m, 1Н), 2,59 (s, 3Н), 2,31-2,16 (m, 2Н), 2,14-1,89 (m, 3Н), 1,87-1,71 (m, 1Н).
Соединение 89.8. 4-Циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензамид. К раствору 4-циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензонитрила (соединение 89.7, 0,15 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NH4OH (0,18 мл, 2,66 ммоль, 14,8 М в H2O), затем H2O2 (1,8 мл, 26,6 ммоль, 50% в H2O). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1 М раствором Na2S2O3 (26 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (×2), и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ (5% МеОН в CH2Cl2) с получением 0,1 г (63%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 287(M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.50 (s, 1H), 7,33 (s, 1Н), 4,03 (s, 3Н), 3,95-4,05 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 2,23-2,11 (m, 2Н), 2,11-1,88 (m, 3Н), 1,83-1,71 (m, 1Н).
Соединение 89.9. 4-Циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойная кислота. К раствору 4-циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензамида (соединение 89.8, 0,1 г, 0,33 ммоль) в ТФУ (5 мл) при 0°С, добавляли NaNO2 (46 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок разделяли между EtOAc и солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,1 г (теор.) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла, m/z (ES+) 288 (М+Н)+.
Соединение 89. 4-(1-(4-Циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты (соединение 89.9) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 428 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,63-13,17 (br, 1Н), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 4,48 (m, 1Н), 4,32 (m, 1H), 4,15 (m, 1Н), 4,07-3,95 (m, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 2,21-2,11 (m, 2Н), 2,06-1,97 (m, 2Н), 1,94-1,84 (m, 1Н), 1,78-1,68 (m, 1Н).
Соединение 90. 4-(1-(4-Циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-циклобутил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты (соединение 89.9) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил (соединение 43.4) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2), соответственно, m/z (ES+) 446 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,64-13,05 (br, 1Н), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,76 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,41 (s, 1H), 4,61-4,38(m, 4H), 4,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Соединение 91.1. Метил-4-циклопропил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Смесь метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 86.2, 4,0 г, 12,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,86 г, 15,2 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,52 г, 0,64 ммоль) и ацетата калия (3,73 г, 38,10 ммоль) в ДМСО (50 мл) дегазировали аргоном. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Смесь промывали водой, водной HCl (1 М), насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, затем высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 50:1 к 30:1) с получением 2,63 г (65,6%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 317 (M+H)+.
Соединение 91.2. 4-Бензил-3,5-дибром-4H-1,2,4-триазол. К раствору 3,5-дибром-4H-1,2,4-триазола (3,0 г, 13,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,58 г, 14,5 ммоль) (Внимание: NaH и ДМФА могут вызвать неуправляемую реакцию. Все необходимые меры предосторожности были соблюдены). После перемешивания смеси при 0°С в течение 30 минут добавляли бензилбромид (1,57 мл, 13,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем смесь разделяли между EtOAc (150 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 50:1 к 10:1) с получением 3,71 г (89%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 316, 318, 320 (M+H)+.
Соединение 91.3. 4-Бензил-3-бром-5-метокси-4H-1,2,4-триазол. К раствору 4-бензил-3,5-дибром-4H-1,2,4-триазола (соединение 91.2, 3,71 г, 11,7 ммоль) в МеОН 15 мл) добавляли NaOMe (1,26 г, 23,4 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь до некоторой степени охлаждали и дополнительно добавляли NaOMe (1,26 г, 23,4 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 3,13 г (теор.) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла, m/z (ES+) 269 (M+H)+.
Соединение 91.4. Метил-5-(4-бензил-5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-2-метилбензоат. Смесь 4-бензил-3-бром-5-метокси-4H-1,2,4-триазола (соединение 91.3, 1,2 г, 4,48 ммоль), метил-4-циклопропил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 91.1, 1,56 г, 4,93 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.37g, 0,45 ммоль) и карбоната калия (3,10 г, 22,5 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (20 мл) дегазировали аргоном. Смесь нагревали при 90°С в течение 18 часов в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc 10:1 к 4:1) с получением 1,51 г (89%) соединения, указанного в названии, в виде густого масла, m/z (ES+) 378 (M+H)+.
Соединение 91.5. Метил-4-циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоат. Флакон с метил-5-(4-бензил-5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-2-метилбензоатом (соединение 91.4, 0,55 г, 1,46 ммоль) и Pd/C (10%, 0,25 г) продували азотом, затем осторожно добавляли МеОН (10 мл) и HCl (4M в диоксане, 37 мкл, 0,15 ммоль). Затем в систему вводили водород, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения процесса систему продували азотом, затем смесь нейтрализовали добавлением нескольких капель NH4OH и фильтровали через Целит (Celite®). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и осадок очищали при помощи препаративной ТСХ (гексаны : EtOAc 1:1) с получением 0,3 г (71%) соединения, указанного в названии, в виде прозрачного масла, m/z (ES+) 288 (М+Н)+.
Соединение 91.6. 4-Циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5,7, за исключением применения метил-4-циклопропил-5-(5-метокси-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоата (соединение 91.5) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 274 (M+H)+.
Соединение 91. 4-(1-(4-Циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты (соединение 91.6) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 414 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,84-12,92 (br, 1Н), 7,86-7,80 (m, 2Н), 7,61-7,53 (m, 3Н), 6,85 (s, 1H), 4,47 (m, 1Н), 4,32 (m, 1Н), 4,08-3,94 (m, 3Н), 2,79 (m, 1Н), 0,94 (m, 2Н), 0,70 (m, 2Н).
Соединение 92. 4-(1-(4-Циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-циклопропил-5-(5-метокси-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты (соединение 91.6) и 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2), соответственно, m/z (ES+) 432 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,66-13,01 (br, 1H), 7,96 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 4,60-4,38 (m, 4Н), 3,91 (s, 3Н), 2,82 (m, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 0,94 (m, 2Н), 0,71 (m, 2Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 5, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 78 и 79.
Соединения, перечисленные в Таблице 6, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 89, 90, 91 и 92.
Соединения, перечисленные в Таблице 7, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 62, 63 и 64.
Соединения, перечисленные в Таблице 8, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 78, 79, 80 и 81.
Соединения, перечисленные в Таблице 9, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 78, 79, 80 и 81.
Соединение 95. 4-(1-(3-(3-Хлор-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 250, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 391 (M+H)+.
Соединение 101.1. 4-Фтор-5-йод-2-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.3, за исключением применения 4-фтор-2-метилбензойной кислоты вместо 2,4-диметилбензойной кислоты.
Соединение 101.2. Метил-4-фтор-5-йод-2-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 6.1, за исключением применения 4-фтор-5-йод-2-метилбензойной кислоты (соединение 101.1) вместо 4-бром-2-метилбензойной кислоты.
Соединение 101.3. Метил-5-циано-4-фтор-2-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 6.4, за исключением применения метил-4-фтор-5-йод-2-метилбензоата (соединение 101.2) вместо метил-4-циклобутил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 6.3).
Соединение 101.4. 4-(1-(4-Фтор-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 78, за исключением применения метил-5-циано-4-фтор-2-метилбензоата (соединение 101.3) вместо метил-5-циано-4-циклобутил-2-метилбензоата (соединение 6.4) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридина (соединение 78.5).
Соединение 101. 4-(1-(2-Метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 25, за исключением применения 4-(1-(4-фтор-2-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 101.4) вместо 4-(1-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 25.1) и пиперидина вместо гидрохлорида азетидина. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 10, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 101.
Соединение 132.1. Метил-4-фтор-3-йодбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 6.1, за исключением применения 4-фтор-3-йодбензойной кислоты вместо 4-бром-2-метилбензойной кислоты.
Соединение 132.2. Метил-3-(2-бромацетил)-4-фторбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27.3, за исключением применения метил-4-фтор-3-йодбензоата (соединение 132.1) вместо метил-3-(2-бромацетил)-4-метилбензоата (соединение 27.2).
Соединение 132.3. 4-(1-(4-Фтор-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения метил-3-(2-бромацетил)-4-фторбензоата (соединение 132.1) вместо метил-5-(2-бромпропаноил)-2,4-диметилбензоата (соединение 1.6).
Соединение 132. 4-(1-(4-(Азетидин-1-ил)-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 25, за исключением применения 4-(1-(4-фтор-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 132.3) вместо 4-(1-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 25.1). m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Соединение 139. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 382 (M+H)+.
Соединение 151.1. 2-(Морфолин-4-ил)-5-нитропиридин-4-амин. В запаянную трубку вместимостью 50 мл помещали раствор 2-хлор-5-нитропиридин-4-амина (500 мг, 2,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и морфолин (503 мкл, 5,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением 100 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 3×150 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 733 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 151.2. 6-Морфолинопиридин-3,4-диамин. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали 2-(морфолин-4-ил)-5-нитропиридин-4-амин (соединение 151.1, 350 мг, 1,56 ммоль), метанол (20 мл), ТГФ (10 мл) и Pd/C (35 мг). Вышеупомянутый раствор продували N2 и затем Н2. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 280 мг (92%) соединения, указанного в названии, в виде розового твердого вещества.
Соединение 151.3. 5-Формил-2,4-диметилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 4.1, за исключением применения 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3) вместо 3-бром-4-метилбензойной кислоты.
Соединение 151.4. 4-(1-(5-Формил-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 5-формил-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 151.3, 500 мг, 2,81 ммоль) в ДХМ (10 мл). Добавляли гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 545 мг, 2,80 ммоль), DIEA (1,4 мл, 8,41 ммоль) и HBTU (1,60 г, 4,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 150 мл EtOAc, затем промывали 2×50 мл NH4Cl (насыщ.) и 1×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением 480 мг (54%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 151. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(6-морфолино-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 4-(1-(5-формил-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 151.4, 159 мг, 0,50 ммоль) в этаноле (16 мл). К реакционной смеси добавляли 6-морфолинопиридин-3,4-диамин (соединение 151.2,194 мг, 1,00 ммоль) и NH4OAc (308 мг, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 70°С под воздухом. рН раствора доводили до 8-9 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Реакционную смесь экстрагировали 1×100 мл эти л ацетата. Органический слой промывали 3×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (200 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (20,0% CH3CN до 36,0% за 10 мин, до 100,0% за 1 мин, до 20,0% за 2 мин); Детектор, UV 254 и 220 нм. Это приводило к получению 94,1 мг (38%) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества, m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Соединение 152. 4-(1-(4-Метил-3-(6-морфолино-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151, за исключением применения 3-формил-4-метилбензойной кислоты (соединение 4.1) вместо 5-формил-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 151.3). m/z (ES+) 479 (M+H)+.
Соединение 153.1. 6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-диамин. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151.1 и 151.2, за исключением применения пирролидина вместо морфолина.
Соединение 153. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(6-(пирролидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151, за исключением применения 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-диамина (соединение 153.1) вместо 6-морфолинопиридин-3,4-диамина (соединение 151.2). m/z (ES+) 477 (M+H)+.
Соединение 154. 4-(1-(4-Метил-3-(6-(пирролидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151, за исключением применения 3-формил-4-метилбензойной кислоты (соединение 4.1) вместо 5-формил-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 151.3) и 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3,4-диамина (соединение 153.1) вместо 6-морфолинопиридин-3,4-диамина (соединение 151.2). m/z (ES+) 463 (M+H)+.
Соединение 155.1. 6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3,4-диамин. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151.1 и 151.2, за исключением применения азетидина вместо морфолина.
Соединение 155. 4-(1-(3-(6-(Азетидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 151, за исключением применения 3-формил-4-метилбензойной кислоты (соединение 4.1) вместо 5-формил-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 151.3) и 6-(азетидин-1-ил)пиридин-3,4-диамина (соединение 155.1) вместо 6-морфолинопиридин-3,4-диамина (соединение 151.2). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Соединение 156.1. 3-(2-(Метоксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 2.3, за исключением применения 3-йодбензойной кислоты вместо 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 1.3).
Соединение 156. 4-(1-(3-(2-(Метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 2, за исключением применения 3-(2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 156.1) вместо 5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 2.3). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Соединение 157.1. Метил-3-(2-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-(2-бромацетил)-4-метилбензоата (соединение 27.2, 10 г, 36,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл). К реакционной смеси добавляли K2CO3 (30 г, 215,5 ммоль) и гидрохлорид 3-гидроксипропанимидамида (соединение 23,1, 15 г, 120,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (2:1) в качестве элюента с получением 2 г (21%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 157.2. Метил 3-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 24.1 и 24, за исключением применения метил-3-(2-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 157.1) вместо 4-(1-(3-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 23) и азетидина вместо диметиламина.
Соединение 157.3. 3-(2-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27.4 и 27.5, за исключением применения метил-3-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 157.2) вместо метил-3-(2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 27.3).
Соединение 157. 4-(1-(3-(2-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения 3-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 157.3) вместо 3-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 27.5) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 460 (M+H)+.
Соединение 158. 4-(1-(3-(2-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 27, за исключением применения 3-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 157.3) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 488 (M+H)+.
Соединение 159.1. 2-Изопропил-4-метил-1Н-имидазол. Раствор изомасляного альдегида (4,5 мл, 50 ммоль) в этаноле (25 мл) обрабатывали гидроксидом аммония (28% масс./масс., 25 мл) при 55°С. По каплям добавляли метилглиоксаль (40% в H2O, 28 мл, 63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-4% МеОН в дихлорметане) с получением 3,96 г (64%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества, m/z (ES+) 125 (M+H)+.
Соединение 159.2. 5-Йод-2-изопропил-4-метил-1H-имидазол. 2-Изопропил-4-метил-1Н-имидазол (3,96 г, 32 ммоль) и N-йодсукцинимид (8,33 г, 35 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и нагревали до кипения в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-40% EtOAc в гексане) с получением 4,87 г (61%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества, m/z (ES+) 251 (M+H)+.
Соединение 160.1. Метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.4, за исключением применения метил-5-йод-2,4-диметилбензоата (соединение 31.1) вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3). m/z (ES+) 291(M+H)+.
Соединение 160.2. 2-Циклопропил-5-йод-4-метил-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения циклопропанкарбальдегид вместо изомасляного альдегида.
Соединение 160.3. Метил-5-(2-циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и 2-циклопропил-5-йод-4-метил-1Н-имидазола (соединение 160.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 285 (M+H)+.
Соединение 160.4. 5-(2-Циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-5-(2-циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 160.3) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 271 (M+H)+.
Соединение 160. 4-(1-(5-(2-Циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(2-циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 160.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 411 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,51 (br, 1H), 7,85-7,80 (m, 2Н), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,20 и 7,13 (2 синглета, Ar-H, 1H), 7,10 и 7,07 (2 синглета, Ar-H, 1Н), 4,49-4,40 (m, 1Н), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 3Н), 2,33 и 2,30 (2 синглета, СН3 3Н), 2,23 и 2,18 (2 синглета, СН3 3Н), 2,07 и 1,93 (2 синглета, амидные ротамеры, СН3 3Н), 1,89-1,82 (m, 1Н), 0,88-0,74 (m, 4Н).
Соединение 161. 4-(1-(5-(2-Циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(2-циклопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 160.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 429 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,52 (br, 1Н), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,76 (dd, J=8,4 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 4,56-4,34 (m, 4Н), 2,35 и 2,32 (2 синглета, СН3 3Н), 2,43 и 2,18 (2 синглета, СН3 3Н), 2,07 и 1,93 (2 синглета, СН3 3Н), 1,90-1,80 (m, 1Н), 0,88-0,74(m, 4Н).
Соединение 159.3. 5-(2-Изопропил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-2-изопропил-4-метил-1Н-имидазола (соединение 159.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4).
Соединение 159. 4-(1-(5-(2-Изопропил-5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Смесь 5-(2-изопропил-5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 159.3, 250 мг, 0,92 ммоль), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2,195 мг, 1,0 ммоль), EDCI (264 мг, 1,4 ммоль), HOBt (170 мг, 1,0 ммоль) и DIEA (640 мкл, 3,7 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (60 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 8% метанола в дихлорметане и лиофилизировали с получением 85 мг (22%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 413 (M+H)+.
Соединение 162. 4-(1-(3-(2-Изопропил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 399 (M+H)+.
Соединение 163. 4-(1-(3-(2-Изопропил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 427 (M+H)+.
Соединение 164.1. 5-Йод-4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо изомасляного альдегида.
Соединение 164.2. 2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазола (соединение 164.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4).
Соединение 164. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Смесь 2,4-диметил-5-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензойной кислоты (соединение 164.2, 157 мг, 0,5 ммоль), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 126 мг, 0,65 ммоль), EDCI (143 мг, 0,75 ммоль), HOBt (93 мг, 0,55 ммоль) и DIEA (345 мкл, 2,00 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл), солевым раствором (3×20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 5% метанола в дихлорметане и лиофилизировали с получением 95 мг (42%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 455 (М+Н)+.
Соединение 165. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Соединение 166. 4-(4-Фтор-1-(4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения гидрохлорида 4-(4-фторпиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 13.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 501 (M+H)+.
Соединение 167. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Соединение 168.1. 4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазола (соединение 164.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н- имидазола (соединение 5.5).
Соединение 168. 4-(1-(4-Метил-3-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 168.1) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 164.2). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Соединение 169. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения 4 метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 168.1) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 164.2) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Соединение 170. 4-(3-Фтор-1-(4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 164, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 168.1) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 164.2) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Соединение 171.1. 5-Йод-4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения тетрагидрофуран-3-карбальдегида вместо изомасляного альдегида.
Соединение 171.2. 2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-имидазола (соединение 171.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4).
Соединение 171. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(5-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Смесь 2,4-диметил-5-(5-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензойной кислоты (соединение 171.2, 100 мг, 0,30 ммоль), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 71 мг, 0,37 ммоль), EDCI (95 мг, 0,50 ммоль), HOBt (20 мг, 0,10 ммоль) и DIEA (207 мкл, 1,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли насыщенным NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 6 % метанола в дихлорметане и лиофилизировали с получением 16 мг (12%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Соединение 172.1. 4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 171.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5).
Соединение 172. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 171, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 172.1) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 171.2). m/z (ES+) 427 (М+Н)+.
Соединение 173.1. 5-Йод-4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения тетрагидрофуран-2-карбальдегида вместо изомасляного альдегида, m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Соединение 173,2. 2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазола (соединение 173.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4).
Соединение 173. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(5-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 171, за исключением применения 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 173.2) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 171.2). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Соединение 174.1. 4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н имидазола (соединение 173.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5).
Соединение 174. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 171, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 174.1) вместо 2,4-диметил-5-(4-метил-2(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 171.2). m/z (ES+) 427 (M+H)+.
Соединение 175.1. 4-Метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16.2, за исключением применения 3-метилоксетан-3-карбальдегид вместо ацетальдегид и 2-оксопропаналь вместо 3,3,3-трифтор-2-оксопропаналь (соединение 16.1). m/z (ES+) 153 (M+H)+.
Соединение 175.2. 5-Йод-4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол. NIS (2,61 г, 11,58 ммоль) по порциям добавляли к раствору 4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 175.1, 1,76 г, 11,58 ммоль) в ацетонитриле (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (80 мл). Органический слой промывали насыщенным тиосульфатом натрия (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (3,0 г, 93%). m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Соединение 175.3. Метил-2,4-диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и 5-йод-4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 175.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 315 (M+H)+.
Соединение 175.4. 2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 175.3) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Соединение 175. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 175.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 441 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,72 (br, 1Н), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,21 и 7,18 (2 синглета, Ar-H, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 4,90 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,5-4,43 (m, 1Н), 4,12 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 и 2,18 (2 синглета, CH3, 3Н), 2,13 и 2,00 (2 синглета, СН3 3Н), 1,67 (s, 3Н).
Соединение 176. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 175.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,73 (br, 1Н), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 и 7,24 (2 синглета, Ar-H, 1Н), 7,19 и 7,16 (2 синглета, Ar-H, 1Н), 4,94-4,86 (m, 2Н), 4,57-4,35 (m, 6Н), 2,36 и 2,34 (2 синглета, СН3 3Н), 2,29 и 2,19 (2 синглета, СН3 3Н), 2,14 и 2,00 (2 синглета, СН3 3Н), 1,67 (s, 3Н).
Соединение 177.1. Метил-4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 175.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Соединение 177.2. 4-Метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 177.1) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 287 (М+Н)+.
Соединение 177. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 177.2) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 427 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,79 (br, 1Н), 7,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60-7,46 (m, 2Н), 7,42-7,28 (m, 1Н), 4,91 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 4Н), 4,09-3,97 (m, 2Н), 2,34 и 2,24 (2 синглета, СН3 3Н), 2,16 и 2,02 (2 синглета, СН3 3Н), 1,68 (s, 3Н).
Соединение 178. 4-(3-Фтор-1-(4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота (соединение 177.2) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота (соединение 5,7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 445 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,80 (br, 1Н), 7,96 (dd, J=8,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,67-7,52 (m, 2Н), 7,44-7,33 (m, 1Н), 4,95-4,89 (m, 2Н), 4,89-4,46 (m, 4Н), 4,46-4,40 (m, 2Н), 3,36 и 2,26 (2 синглета, СН3 3Н), 2,17 и 2,03 (2 синглета, СН3 3Н), 1,69 и 1,68 (2 синглета, СН3 3Н).
Соединение 179. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 4-метил-3-(4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 177.2) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,78 (br, 1Н), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,23 (m, 3Н), 4,92 (t, J=6,0 Гц, 5,2 Гц, 2Н), 4,78-4,52 (m, 1H), 4,43 (t, J=5,2 Гц, 4,8 Гц, 2Н), 3,91-3,71 (m, 1Н), 3,24-3,08 (m, 1Н), 2,98-2,88 (m, 2Н), 2,34 и 2,25 (2 синглета, СН3 3Н), 2,16 и 2,03 (2 синглета, амидные ротамеры, СН3 3Н), 1,91-1,59 (m, 4Н), 1,69 и 1,68 (2 синглета, СН3 3Н).
Соединение 180.1. 4-Метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол. Реагент Десса-Мартина (4,33 г, 10,21 ммоль) добавляли к раствору оксетан-3-илметанола (0,9 г, 10,21 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. CH2Cl2 затем удаляли под пониженным давлением. Осадок растворяли в EtOH (10 мл). Добавляли NH4OH (5 мл), затем 2- оксопропаналь (40% в воде, 2,76 мл, 15,32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К смеси добавляли воду (10 мл), и смесь лиофилизировали. Высушенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (2,5% MeOH к 5% MeOH в CH2Cl2) с получением продукта, указанного в названии, в виде коричневого масла (0,61 г, 43,3% за две стадии), m/z (ES+) 139 (M+H)+.
Соединение 180.2. 5-Йод-4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 175.2, за исключением применения 4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 180.1) вместо 4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-имидазола (соединение 175.1). m/z (ES+) 265 (М+Н)+.
Соединение 180.3. Метил-2,4-диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и 5-йод-4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1H-имидазола (соединение 180.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Соединение 180.4. 2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 180.3) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 287 (M+H)+.
Соединение 180. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 180.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 427 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,81 (br, 1Н), 7,84 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7,26-7,10 (m, 2Н), 4,87-4,75 (m, 4Н), 4,51-4,42 (m, 1Н), 4,37-4,21 (m, 2Н), 4,07-3,91 (m, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,27 и 2,19 (2 синглета, СН3 3Н), 2,12 и 2,02 (2 синглета, СН3 3Н).
Соединение 181. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 2,4-диметил-5-(4-метил-2-(оксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 180.4) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 445 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,80 (br, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 7,18 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,87-4,75 (m, 4Н), 4,60-4,36 (m, 4Н), 4,31-4,21 (m, 1Н), 2,35 (s, CH3, 3Н), 2,90 и 2,20 (2 синглета, СН3 3Н), 2,13 и 2,02 (2 синглета, СН3 3Н).
Соединение 182.1. Трет-бутил-4-(5-йод-4-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата вместо изомасляного альдегида, m/z (ES+) 392 (M+H)+.
Соединение 182.2. 3-(2-(1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения трет-бутил-4-(5-йод-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5)
Соединение 182.3. Трет-бутил 4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Смесь 3-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 182.2, 506 мг), гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 296 мг, 1,52 ммоль), EDCI (315 мг, 1,65 ммоль), HOBt (107 мг, 0,64 ммоль) и DIEA (877 мкл, 5,08 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли насыщенным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 8% метанола в дихлорметане с получением 476 мг (69%) соединения, указанного в названии, в виде пены, m/z (ES+) 540 (M+H)+.
Соединение 182. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. К раствору трет-бутил-4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.3, 475 мг, 0,88 ммоль) в 20 мл CH2Cl2, добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов и концентрировали под пониженным давлением, нейтрализовали 10 мл Na2CO3 (1 М) и лиофилизировали с получением 4-(1-(4-метил-3-(4-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила. Смесь 4-(1-(4-метил-3-(4-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (135 мг, 0,31 ммоль), муравьиной кислоты (300 мкл, 6,76 ммоль), формальдегида (37% в воде, 300 мкл, 3,41 ммоль) и воды (1,5 мл) нагревали до кипения в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 до достижения pH 9 и экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 10 % метанола и 1% гидроксида аммония в дихлорметане и лиофилизировали с получением 43 мг (30% две стадии) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 540 (M+H)+.
Соединение 183. 4-(1-(3-(2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. К раствору трет-бутил-4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.3, 475 мг, 0,88 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, концентрировали под пониженным давлением и нейтрализовали 10 мл Na2CO3 (1 М) с получением неочищенного продукта после лиофилизации. Смесь 4-(1-(4-метил-3-(4-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (252 мг, 0,57 ммоль), уксусного ангидрида (71 мкл, 0,75 ммоль) и триэтиламина (120 мкл, 0,86 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, затем разбавляли насыщенным NaH2PO4 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 10% метанола в дихлорметане и лиофилизировали с получением 235 мг (80% - 2 стадии) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Соединение 184. Метил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил) пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.3, 227 мг, 0,42 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов и концентрировали под пониженным давлением. Реакционную смесь нейтрализовали 2 мл Na2CO3 (1 М) с получением неочищенного промежуточного соединения после лиофилизации. Смесь 4-(1-(4-метил-3-(4-метил-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (185 мг, 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (363 мкл, 2,1 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл). Добавляли метилхлорформат (36 мкл, 0,46 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли насыщенным NaH2PO4 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи препаративной ТСХ с 10% метанола в дихлорметане и лиофилизировали с получением 141 мг (67%, за 2 стадии) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 498 (M+H)+.
Соединение 185.1. Трет-бутил-4-(5-йод-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.2, за исключением применения трет-бутил-4-формил-4-метилпиперидин-1-карбоксилата вместо изомасляного альдегида, m/z (ES+) 406 (M+H)+.
Соединение 185.2. 3-(2-(1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения трет-бутил-4-(5-йод-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (соединение 185.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5).
Соединение 185.3. Трет-бутил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 182.3, за исключением применения 3-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 185.2) вместо 3-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 182.2).
Соединение 185. Метил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 184, за исключением применения трет-бутил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (соединение 185.3) вместо трет-бутил-4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.3). m/z (ES+) 512 М+Н+.
Соединение 186. Метил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 184, за исключением применения трет-бутил-4-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (соединение 185.3) вместо трет-бутил-4-(4-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 182.3) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 434) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 530 (М+Н)+.
Соединение 187. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетальдегида вместо изомасляного альдегида и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Соединение 188.1. Этил-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (8 г, 50,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). После этого по каплям добавляли LDA (50 мл, 101,1 ммоль, 2 М в ТГФ) при -78°С и перемешивали в течение 3 ч. К смеси по каплям добавляли раствор CH3I (9,5 мл, 151,9 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С, затем осторожно гасили 400 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 300 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 8 г (92%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 188.2. (4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (соединение 188.1, 500 мг, 2,90 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Затем добавляли литийалюминийгидрид (221 мг, 5,82 ммоль) по порциям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 1,2 мл Н2О, 1,2 мл NaOH (15%), 3,5 мл Н2О. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 300 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 188.3. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (соединение 188.2, 300 мг, 2,30 ммоль) в дихлорметане (15 мл). К реакционной смеси добавляли реагент Десса-Мартина (1,17 г, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили 15 мл воды. Водную фазу экстрагировали 20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 200 мг (68%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 188. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (соединение 188.3) вместо изомасляного альдегида и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Соединение 189.1. Трет-бутил-3-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 182.3, за исключением применения трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-формилпиперидин-1-карбоксилата.
Соединение 189.2. 4-(1-(3-(2-(Азетидин-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор трет-бутил-3-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилата (соединение 189.1, 2 г, 3,91 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). К реакционной смеси добавляли хлороводород (4 М) (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С, затем концентрировали под пониженным давлением. pH раствора доводили до 7-8 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 800 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 189. 4-(1-(3-(2-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 4-(1-(3-(2-(азетидин-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 189.2, 80 мг, 0,19 ммоль) в N,N- диметилформамиде (1 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (27 мкл, 0,20 ммоль) и уксусный ангидрид (19 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×3 мл этилацетата, и объединенные органические экстракты концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (100 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм,; подвижная фаза, вода с 50 ммоль NH4HCO3 и MeCN (28% MeCN до 40% за 7 минут, до 100% за 2 мин, до 28% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 255 и 220 нм. Это приводило к получению 32,8 мг (37%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Соединение 190. Метил-3-(5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 4-(1-(3-(2-(азетидин-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 189.2, 100 мг, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). К реакционной смеси добавляли метилхлорформат (33 мкл, 0,42 ммоль) и триэтиламин (34 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×5 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×3 мл солевого раствор и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (10:1). Неочищенный продукт (100 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 50 ммоль NH4HCO3 и MeCN (33,0% MeCN до 45,0% за 7 минут, до 100,0% за 2 мин, до 33,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 21,5 мг (19%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Соединение 191. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 4-(1-(3-(2-(азетидин-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 189.2, 50 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). К реакционной смеси добавляли формальдегид (65 мкл, 37% масс, 0,57 ммоль) и NaBH3CN (30 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали 3×3 мл этилацетата, и объединенные органические экстракты промывали 3×1 мл солевого раствора и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (20 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,03% NH3H2O и MeCN (26,0% MeCN до 40,0% за 7 минут, до 100,0% за 2 мин, до 26,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 1,8 мг (3%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Соединение 192.1. 4-Метил-1-((2-(триметилеилил)этокси)метил)-1Н-имидазол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-метил-1Н-имидазола (10 г, 121,8 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл). Затем добавляли гидрид натрия (7,32 г, 182,7 ммоль, 60%) по порциям при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли SEM-Cl (30,5 г, 199,7 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 50 мл солевого раствора. Водную фазу экстрагировали 1×800 мл этилацетата. Органический слой промывали 1×300 мл солевого раствора, 2×300 мл бикарбоната натрия (насыщ.), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/смесью этилацетат петролейный эфир (1:1) в качестве элюента с получением 9 г (35%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 192.2. 3-(4-Метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазола (соединение 192.1, 9 г, 42,38 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл). Затем по каплям добавляли n-BuLi (34 мл, 2,5М в ТГФ) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. К смеси по каплям добавляли раствор оксетан-3-она (6,11 г, 84,79 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем гасили 50 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 1×600 мл этилацетата. Органический слой промывали 3×300 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 13 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 192.3. 3-(5-Йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ола (соединение 192.2, 200 мг, 0,70 ммоль) в ACN (10 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (237,7 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Реакционную смесь разбавляли 40 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (2:3) в качестве элюента с получением 100 мг (35%) соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла.
Соединение 192.4. Метил-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-4-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4, 282,7 мг, 1,02 ммоль) в диоксане (12 мл). К реакционной смеси добавляли раствор K3PO4 (904,9 мг, 4,26 ммоль) в воде (1,2 мл), 3-(5-йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ол (соединение 192.3, 350 мг, 0,85 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (62,4 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли 60 мл EtOAc. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (2:3) в качестве элюента с получением 220 мг (60%) соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла.
Соединение 192.5. Метил-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат (соединение 192.4, 180 мг, 0,42 ммоль), Et3SiH (1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. pH раствора доводили до 8 при помощи гидроксида натрия (1 М). Реакционную смесь разбавляли 100 мл солевого раствора. Водную фазу экстрагировали 2×30 мл этилацетата, объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 150 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла.
Соединение 192. 4-(1-(3-(2-(3-Гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 192.5) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Соединение 193. 4-(1-(3-(2-(3-Фтороксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(1-(3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 192, 200 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Затем по каплям добавляли раствор DAST (76,2 мкл, 0,58 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем гасили добавлением 2 мл бикарбоната натрия (насыщ.). Полученный раствор разбавляли 60 мл EtOAc и дополнительно водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента. Неочищенный продукт (50 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и MeCN (18,0% MeCN до 28,0% за 9 мин, до 100,0% за 2 мин, до 18,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 15,1 мг (8%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Соединение 194.1. 5-Йод-2-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-(5-йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ола (соединение 192.3, 800 мг, 1,95 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Затем добавляли гидрид натрия (156,2 мг, 3,9 ммоль, 60%) при 0°C и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли CH3I (554,1 мг, 3,90 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем гасили 30 мл Na2S2O3 (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 3×40 мл этилацетата, объединенные органические слои промывали 3×40 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением 700 мг (85%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 194. 4-(1-(3-(2-(3-Метоксиоксетан-3-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 192, за исключением применения 5-йод-2-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазола (соединение 194.1) вместо 3-(5-йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)оксетан-3-ола (соединение 192.3). m/z (ES+) 443 (M+H)+.
Соединение 195. 4-(1-(3-(2-(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 192, за исключением применения дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она вместо оксетан-3-она. m/z (ES+) 457 (M+H)+.
Соединение 196. 4-(1-(3-(2-(4-Метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 194, за исключением применения дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она вместо оксетан-3-она. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
Соединение 197.1. Пирролидин-1-карбоксимидамида гидрохлорид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор пирролидина (5,8 мл, 70,30 ммоль) в CH3CN (30 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (9,8 мл, 70,17 ммоль) и гидрохлорид 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (10,2 г, 69,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Продукт собирали путем фильтрации с получением 7,5 г (71%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 197.2. Метил-3-(2-бромпропаноил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1.6, за исключением применения 4-метилбензойной кислоты вместо 2,4-диметилбензойной кислоты.
Соединение 197.3. Метил-4-метил-3-(4-метил-2-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-3-(2-бромпропаноил)-4-метилбензоата (соединение 197.2, 500,0 мг, 1,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Пирролидин-1-карбоксимидамида гидрохлорид (соединение 197.1, 260,8 мг, 1,75 ммоль) обрабатывали K2CO3, затем добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Реакционную смесь разбавляли 30 мл Н2О. Водную фазу экстрагировали 3×30 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с РЕ/EtOAc (1:1) ~EtOAc/метанолом (15:1) в качестве элюента с получением 230,0 мг (44%) соединения, указанного в названии, в виде темно-синего твердого вещества.
Соединение 197. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 1, за исключением применения метил-4-метил-3-(4-метил-2- (пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 197.3) вместо метил-5-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 1.7) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4- ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Соединение 198.1. 1-(4-Метил-1Н-имидазол-2-ил)этанон. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали водный раствор 2-оксопропаналя (25,2 мл, 222,0 ммоль, 50%). К реакционной смеси добавляли ацетат аммония (85 г, 1,10 моль) и уксусную кислоту (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли 300 мл EtOAc. Органический слой промывали 4×30 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (1:1) в качестве элюента с получением 1,5 г (11%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 198.2. Метил-5-(2-ацетил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и 1-(4-,этил-1Н-имидазол-2-ил)этанона (соединение 198.1) вместо 2,4-диметил-1Н-имидазола.
Соединение 198.3. Метил-5-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-5-(2-ацетил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 198.2, 300 мг, 1,10 ммоль) в метаноле (30 мл). Затем по порциям добавляли NaBH4 (84 мг, 2,22 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 1 мл водного хлороводорода (2 М). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 330 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 198. 4-(1-(5-(2-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-5-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 198.3) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Соединение 199. 4-(3-Фтор-1-(5-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 198, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 433 (M+H)+.
Соединение 200.1. Метил-3-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 198.3, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 200. 4-(1-(3-(2-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 198, за исключением применения метил-3-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 200.1) вместо метил-5-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 198.3). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Соединение 201. 4-(3-Фтор-1-(3-(2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 200, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Соединение 202.1. 2-(3-Метилоксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16.2, за исключением применения 3-метилоксетан-3-карбальдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 207 (М+Н)+.
Соединение 202.2. 5-Йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 175.2, за исключением применения 2-(3-метилоксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 202.1) вместо 4-метил-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазола (соединение 175.1). m/z (ES+) 333 (M+H)+.
Соединение 202.3. 5-Йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16.3, за исключением применения 5-йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 202.2) вместо 2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 16.2). m/z (ES+) 290 (M+H)+.
Соединение 202.4. Метил-3-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения 5-йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила (соединение 202.3) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Соединение 202.5. 3-(4-Циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-3-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 202.4) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 298 (М+Н)+.
Соединение 202. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 202.5) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 438 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,13 (br, 1Н), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,73-7,66 (m, 2Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,95 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,78-4,70 (m, 1Н), 4,57-4,45 (m, 2Н), 4,46 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,11-4,01 (m, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,71 (s, 3Н).
Соединение 203,1. Метил-5-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и 5-йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила (соединение 202.3) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 326 (M+H)+.
Соединение 203.2. 5-(4-Циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.7, за исключением применения метил-5-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 203.1) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Соединение 203. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 203.2) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 452 (M+H)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 13,01 (br, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,94 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 4,53-4,32 (m, 4Н), 4,09-3,96 (m, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,68 (s, 3Н).
Соединение 204. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения циклопропанкарбальдегида вместо ацетальдегида и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 408 (M+H)+.
Соединение 205. 5-(5-(4-(4-Цианофенил)пиперидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-циклопропил-1H-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения циклопропанкарбальдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 436 (M+H)+.
Соединение 206. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения циклопропанкарбальдегида вместо ацетальдегида и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3- ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Соединение 207. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения циклопропанкарбальдегида вместо ацетальдегида, гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 422 (M+H)+.
Соединение 208. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 414 (M+H)+.
Соединение 209. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 396 (M+H)+.
Соединение 210. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-изопропил-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2), метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата и изомасляного альдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Соединение 211. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
Соединение 212. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2), тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо ацетальдегида и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Соединение 213. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и тетрагидрофуран-2-карбальдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 438 (M+H)+.
Соединение 214. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 438 (M+H)+.
Соединение 215. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) и 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (соединение 188.3) вместо ацетальдегида. m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Соединение 216.1. 4-(Трифторметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл помещали раствор 3,3,3-трифтор-2-оксопропаналя (143 мл, 111,1 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из метанола и воды (200/200 мл). К реакционной смеси добавляли водный раствор формальдегида (350 мл, 116,67 ммоль, 35%) и гидроксид аммония (30 мл, 25%). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением 2 г (13%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 216.2. 4-(Трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 216.1, 5 г, 36,74 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем по порциям добавляли гидрид натрия (1,6 г, 40,00 ммоль, 60%) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К смеси по каплям добавляли SEMCl (7,1 мл, 40,36 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 0°С, затем осторожно гасили 100 мл солевого раствора. pH раствора доводили до 7-8 при помощи хлороводорода (1 М). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) в качестве элюента с получением 6 г (61%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 216.3. 4-(4-(Трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазола (соединение 216.2, 5 г, 18,77 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем по каплям добавляли н-бутиллитий (9 мл, 22,5 ммоль, 2,5Н в гексане) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при -60°С. К смеси добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (6 г, 59,93 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 0°С в ванне со льдом/солью, затем гасили 10 мл воды. Полученный раствор разбавляли 100 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:4) в качестве элюента с получением 6 г (87%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 216.4. 4-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали 4-(4-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (соединение 216.3, 2 г, 5,46 ммоль), Et3SiH (2 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. pH раствора доводили до 8 при помощи гидроксида натрия (1 М). Полученный раствор разбавляли 100 мл солевого раствора. Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1,2 г (93%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 216. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения 4-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (соединение 216.4) вместо 2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 16.2) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Соединение 217.1. 2-(4-Метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(4-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (соединение 216.3, 2 г, 5,46 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем добавляли гидрид натрия (262 мг, 6,55 ммоль, 60%) при -70°С и перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли MeI (930 мг, 6,55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 10 мл воды. Полученную смесь разбавляли 50 мл солевого раствора. Водную фазу экстрагировали 2×50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) в качестве элюента с получением 1,6 г (77%) соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого масла.
Соединение 217.2. 2-(4-Метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол (соединение 217.1, 1,3 г, 3,42 ммоль), трифторуксусную кислоту (4 мл), Et3SiH (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С, затем гасили добавлением 20 мл воды. pH раствора доводили до 8 при помощи гидроксида натрия (1 М). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 217. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения 2-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 217.2) вместо 2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 16.2) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2).m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Соединение 218.1. 5-Йод-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазола (соединение 16.2, 1,72 г, 11,46 ммоль) в CH3CN (25 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (3,87 г, 17,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь разбавляли 50 мл H2O и экстрагировали 3×30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2×20 мл Na2S2O3 (насыщ.) и 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 4,32 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 218. 4-(1-(4-Метил-3-(2-метил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения 5-йод-2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазола (соединение 218.1) вместо 2-метил-1Н-имидазол-4-карбонитрила (соединение 16.3). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Соединение 219.1. 2-((Бензилокси)метил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3,3,3-трифтор-2-оксопропаналя (2 г, 15,87 ммоль) в метаноле (30 мл). К реакционной смеси добавляли 2-(бензилокси)ацетальдегид (2,8 г, 18,64 ммоль) и гидроксид аммония (25%) (36 мл, 63,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 20°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли 20 мл Н2О. Водную фазу экстрагировали 2×30 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 4,2 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого неочищенного масла.
Соединение 219.2. 2-((Бензилокси)метил)-5-йод-4-(трифторметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 2-((бензилокси)метил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 219.1, 1,5 г, 5,85 ммоль) в CH3CN (18 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (1,6 г, 7,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 85°С. Реакционную смесь разбавляли 30 мл Н2О. Водную фазу экстрагировали 2×30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2×20 мл Na2S2O3 (насыщ.) и 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:100-1:2) в качестве элюента с получением 0,7 г (31%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 219.3. Метил-5-(2-((бензилокси)метил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 2-((бензилокси)метил)-5-йод-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 219.2, 500 мг, 1,31 ммоль) в диоксане (8 мл). К реакционной смеси добавляли метил-2,4-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 160.1, 450 мг, 1,55 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,1 г) и водный раствор карбоната калия (2 М) (3,25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С, затем разбавляли 20 мл Н2О. Водную фазу экстрагировали 2×30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2×30 мл солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/20-1/4) в качестве элюента с получением 0,2 г (37%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 219.4. Метил-5-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл в атмосфере азота помещали раствор метил-5-(2-((бензилокси)метил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат (соединение 219.3, 150 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (8 мл). К реакционной смеси в атмосфере азота добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (150 мг, 1,00 экв.) и HCl (4 М, 2 мл). К указанным веществам вводили водород (1 атм). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Систему продували азотом, затем твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 100 мг (85%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 219.5. Метил-5-(4-циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-5-(2-((бензилокси)метил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 219.4, 100 мг, 0,30 ммоль) в гидроксиде аммония (5%) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Реакционную смесь экстрагировали 2×50 мл дихлорметана, органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 80 мг (92%) соединения, указанного в названии, в виде светло- желтого масла.
Соединение 219.6. 5-(4-Циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор метил-5-(4-циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 219.6, 100 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (10 мл) и раствор NaOH (0,14 г, 3,5 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. pH раствора доводили до 1-2 при помощи хлороводорода (4 М). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли метанол (5 мл). Соль отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 200 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 219. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(4-циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 219.6) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Соединение 220. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(4-циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 219.6) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 412 (M+H)+.
Соединение 221.1. 3-(4-Циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 219.6, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 221. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-циано-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты(соединение 221.1) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 398 (M+H)+.
Соединение 222.1. 2-(Метоксиметил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали раствор 2-метоксиуксусной кислоты (20 г, 222,0 ммоль) в толуоле (200 мл). К реакционной смеси добавляли пропан-1,2-диамин (50 г, 674,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 25 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 222.2. 2-(Метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 2-(метоксиметил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола (соединение 222.1, 19 г, 148,4 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). К реакционной смеси добавляли Al2O3 (19 г, 182,7 ммоль). Затем добавляли перманганат калия (58 г, 367,1 ммоль) по порциям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили 20 мл сульфита натрия (насыщ.). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 19 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 222.3. 5-Йод-2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазола (соединение 222.2, 1,9 г, 15,06 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (30 мл, 2 М). Затем добавляли раствор йода (7,7 г, 30,34 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Водную фазу собирали, и значение pH доводили до 4 при помощи хлороводорода (2 М). Реакционную смесь экстрагировали 4×30 мл дихлорметана, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2×20 мл сульфита натрия (насыщ.) и 3×30 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1,2 г (32%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 222.4. Метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-йод-2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазола (соединение 222.3, 400 мг, 1,59 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). К реакционной смеси добавляли метил-2,4-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 160.1, 510 мг, 1,76 ммоль), раствор карбоната калия (662 мг, 4,79 ммоль) в воде (1 мл) и Pd(dppf)Cl2 (234 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/этилацетатом (1:1) в качестве элюента с получением 220 мг (48%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 222.5. 5-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-5-(2-(метоксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат (соединение 222.4, 220 мг, 0,76 ммоль) и HBr (20 мл, 40% в НОАс). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 190 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 222.6. 5-(2-(Цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор триметилсиланкарбонитрила (376 мг, 3,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). К реакционной смеси добавляли фторид тетрабутиламмония (3,8 мл, 1 M в ТГФ). Затем добавляли 5-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойную кислоту (соединение 222.5, 190 мг, 0,73 ммоль), по порциям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) в качестве элюента с получением 190 мг (97%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 222. 4-(1-(5-(2-(Цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-(2-(цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.6, 190 мг, 0,71 ммоль) и HBTU (538 мг, 1,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). К указанной смеси по каплям добавляли раствор гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4, 160 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламин (197 мкл, 1,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт (150 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 50 ммоль NH4HCO3 и ацетонитрилом (30% ацетонитрила до 44% за 7 минут, далее 44% за 1 мин, до 100% за 1 мин, до 30% в течение 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 45,9 мг (15%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 428 (M+H)+.
Соединение 223. 4-(1-(3-(2-(Цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 222, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4). m/z (ES+) 396 (M+H)+.
Соединение 224. 4-(1-(5-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 222, за исключением применения 5-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.5) вместо 5-(2-(цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.6) и гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Соединение 225. 4-(3-Фтор-1-(5-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 222, за исключением применения 5-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.5) вместо 5-(2-(цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.6). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Соединение 226,1. 3-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения 5-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.5), за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 226. 4-(1-(3-(2-(Гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 222, за исключением применения 3-(2-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 226.1) вместо 5-(2-(цианометил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 222.6). m/z (ES+) 387 (M+H)+.
Соединение 227.1. 3-(Бензилокси)пропаналь. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали ДМСО (5,1 мл, 71,79 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Затем по каплям добавляли оксалилхлорид (3,1 мл, 54,16 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 минут при -78°С. К смеси по каплям добавляли раствор 3-(бензилокси)пропан-1-ола (4,8 мл, 30,08 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем к реакционной смеси добавляли триэтиламин (16,5 мл, 118,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -78 до -20°С, затем гасили 50 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×50 мл дихлорметан. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с EtOAc:РЕ (1:5) в качестве элюента с получением 2,0 г (40%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 227.2. 2-(2-(Бензилокси)этил)-5-йод-4-метил-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 160.2, за исключением применения 3-(бензилокси)пропаналя (соединение 227.1) вместо циклопропанкарбальдегида.
Соединение 227.3. Метил-3-(2-(2-(бензилокси)этил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.6, за исключением применения 2-(2-(бензилокси)этил)-5-йод-4-метил-1Н-имидазола (соединение 227.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5).
Соединение 227.4. Метил-3-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-3-(2-(2-(бензилокси)этил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 227.3, 100 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (10 мл). К реакционной смеси в атмосфере N2 добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (100 мг), хлороводород (4 М) (2,5 мл). К вышеуказанной смеси вводили водород. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. pH раствора доводили до 7 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали 4×20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 60 мг (80%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 227. 4-(1-(3-(2-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-3-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-а (соединение 227.4) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Соединение 228. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 14, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 414 (M+H)+.
Соединение 229. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 14, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 396 (М+Н)+.
Соединение 230.1. 2-(Метоксиметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 2-метоксиуксусной кислоты (20 г, 222,03 ммоль) в толуоле (60 мл). К реакционной смеси добавляли этан-1,2-диамин (133 г, 2,22 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при 130°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 20 г (79%) соединения, указанного в названии, в виде сырого желтого масла.
Соединение 230.2. 2-(Метоксиметил)-1Н-имидазол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 2-(метоксиметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (соединение 230.1, 20 г, 175,21 ммоль) в ACN (150 мл). К реакционной смеси добавляли Al2O3 (9 г, 87,6 ммоль), KMnO4 (27,7 г, 175,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, затем гасили 30 мл Na2SO3 (насыщ.). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 15 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 230.3. 4,5-Дийод-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 2-(метоксиметил)-1Н-имидазола (соединение 230,2, 15 г, 133,77 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (100 мл, 2 М). К реакционной смеси добавляли раствор I2 (60 г, 236,22 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Водную фазу собирали и разбавляли 50 мл Na2SO3 (вод.). pH раствора доводили до 6-7 при помощи хлороводорода (2 М). Реакционную смесь экстрагировали 3×50 мл дихлорметана. Водные слои объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (1:2) в качестве элюента с получением 4 г (8%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 230.4. 5-Йод-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 4,5-дийод-2-(метоксиметил)-1Н-имидазола (соединение 230.3, 2 г, 5,50 ммоль) в этаноле (40 мл). К реакционной смеси добавляли раствор Na2SO3 (5,9 г, 46,83 ммоль) в воде (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Осадок экстрагировали 3×20 мл дихлорметана, и органические слои объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1 г (76%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 230.5. Метил-5-(2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-йод-2-(метоксиметил)-1H-имидазола (соединение 230.4, 70 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (10 мл). К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2 (22 мг, 0,029 ммоль), раствор карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль) в воде (2 мл), метил-2,4-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 160.1, 168 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, затем гасили 10 мл H2O. Водную фазу экстрагировали 3×10 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали 1×10 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) в качестве элюента с получением 70 мг (87%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 230.6. Метил-5-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-5-(2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 230.5, 70 мг, 0,26 ммоль) в хлороформе (6 мл). К реакционной смеси добавляли NCS (35 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили 1 мл воды. Водную фазу экстрагировали 2×5 мл дихлорметана, и объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением. Осадок подвергали хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением 30 мг (38%) соединения, указанного в названии, в виде белого неочищенного твердого вещества.
Соединение 230.7. 5-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-5-(4-хлор-2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 230.5, 20 мг, 0,06 ммоль) в HBr (5 мл, 40% в АсОН). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 10 мг (55%) соединения, указанного в названии, в виде желтого неочищенного твердого вещества.
Соединение 230. 4-(1-(5-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 5-(4-хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 230.6, 180 мг, 0,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл). К реакционной смеси добавляли гидрохлорид 4-(3- фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4, 165 мг, 0,78 ммоль), EDC⋅HCl (245 мг, 1,28 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (310 мг, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем реакционную смесь гасили 5 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 3×10 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 5×10 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (200 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и ACN (26,0% ACN до 39,0% за 10 мин, до 100,0% за 2 мин, до 26,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 84 мг (30%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 439 (M+H)+.
Соединение 231. 4-(1-(5-(4-Хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 230, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4). m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Соединение 232.1. Этил-4-оксобутаноат. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-4-хлор-4-оксобутаноата (12 г, 72,91 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл). Систему продували азотом, и к реакционной смеси добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (2 г). Затем по каплям добавляли тиэтилсилан (16,5 мл, 103,20 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 18 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 232.2. Метил-3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаноат. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор этил-4-оксобутаноата (соединение 232.1, 5,4 г, 41,49 ммоль) в метаноле (125 мл). К реакционной смеси добавляли водный раствор 2-оксопропаналя (35%) (28,5 мл, 49,96 ммоль) и гидроксид аммония (25%) (100 мл, 165,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента с получением 600 мг (8%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 232.3. 3-(4-Метил-1Н-имидазол-2-ил)пропанамид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаноата (соединение 232.2, 500 мг, 2,97 ммоль) в метаноле (10 мл). В вышеуказанную смесь вводили NH3(г) путем продувания через раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 346 мг (82%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 232.4. 3-(4-Метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаннитрил. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропанамида (соединение 232.3, 2 г, 13,06 ммоль) в толуоле (100 мл) и Р2О5 (2 г, 14,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 120°С, затем гасили 100 мл воды. Водную фазу экстрагировали 2×200 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали 2×100 мл карбоната натрия (насыщ.), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1 г (57%) 3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла.
Соединение 232. 4-(1-(5-(2-(2-Цианоэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаннитрила (соединение 232.4) вместо 2,4-диметил-1Н-имидазола, метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4), и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 11, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 222, 223, 231 и 232.
Соединение 233. 4-(1-(3-(2-(2-Цианоэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропаннитрила (соединение 232.4) вместо 2,4-диметил-1Н-имидазола. m/z (ES+) 410 (M+H)+.
Соединение 234.1. 1H-Имидазол-2-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 1 л помещали раствор 1Н-имидазол-2-карбальдегида (5 г, 52,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (10,8 мл, 77,97 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (3,95 г, 56,84 ммоль, 1,10 экв.), раствор 1-пропанфосфонового ангидрида и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (Т3Р) (36,4 г, 114,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С, охлаждали и затем гасили 500 мл смеси воды и льда. Водную фазу экстрагировали 3×1 л этилацетата, затем объединенные органические слои промывали 2×1 л солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) в качестве элюента с получением 2 г (41%) соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества.
Соединение 234.2. 5-Йод-1Н-имидазол-2-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1Н-имидазол-2-карбонитрила (соединение 234.1, 3,39 г, 36,42 ммоль) в гидроксиде натрия (54,7 мл, 2 М). Йод (9,26 г, 36,46 ммоль) к реакционной смеси добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. pH раствора доводили до 5 при помощи HCl (2 М). Водную фазу экстрагировали 3×80 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1,5) в качестве элюента с получением 1,02 г (13%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 234.3. Метил-3-(2-циано-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-йод-1Н-имидазол-2-карбонитрила (соединение 234.2, 700 мг, 3,20 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из ДМЭ и H2O (30/3 мл). К реакционной смеси добавляли метил-4-метил-3-(тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 5.4, 1,06 г, 3,84 ммоль), K3PO4 (2,71 г, 12,8 ммоль), Xphos (152 мг, 0,32 ммоль), Pd(PPh3)4 (369 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли 50 мл этилацетата, затем промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) в качестве элюента с получением 160 мг (21%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 234.4. Метил-3-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(2-циано-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 234.3, 290 мг, 1,20 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из ДМФА и CHCl3 (4/20 мл). К вышеуказанной реакционной смеси добавляли NCS (161 мг, 1,21 ммоль, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли 30 мл EtOAc, затем промывали 3×15 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/10-1/7) в качестве элюента с получением 160 мг (48%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 234.5. 3-(4-Хлор-2-циано-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор метил-3-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 234.4, 130 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (4 мл). Затем к реакционной смеси добавляли раствор LiOH (45,4 мг, 1,90 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 30°С, затем концентрировали под пониженным давлением. pH раствора доводили до 3 при помощи хлороводорода (1 М) и концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли метанол (5 мл). Соль отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 150 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 234. 4-Хлор-5-(5-(4-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 3-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 234.5, 60 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). К реакционной смеси добавляли гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2, 61 мг, 0,27 ммоль), HBTU (131 мг, 0,35 ммоль), DIEA (123 мкл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 15°С. Реакционную смесь разбавляли 40 мл EtOAc, затем промывали 2×30 мл солевого раствора и 2×30 мл NH4Cl (насыщ.), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (160 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и MeCN (49,0% MeCN до 62,0% за 7 минут, до 100,0% за 3 мин, до 49,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 25,1 мг (25%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Соединение 235. 4-Хлор-5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 234, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 402 (M+H)+.
Соединение 236.1. 5-Йод-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (1,5 г, 13,6 ммоль) в CH3CN (50 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (3,7 г, 16,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (3:1) в качестве элюента с получением 2,11 г (66%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 236.2. Метил-5-(4-формил-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-йод-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (соединение 236.1, 600 мг, 2,54 ммоль) в диоксане (30 мл). К реакционной смеси добавляли метил-2,4-диметил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 160.1, 800 мг, 2,76 ммоль), раствор карбоната калия (1,8 г, 13,0 ммоль) в воде (10 мл) и Pd(dppf)Cl2 (400 мг, 0,55 ммоль, 0,20 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, затем гасили 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата и объединенные органические слои промывали 2×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (3:1) в качестве элюента с получением 400 мг (58%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 236.3. Метил-5-(4-(гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-5-(4-формил-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 236.2, 400 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (20 мл). Затем добавляли NaBH4 (100 мг, 2,64 ммоль) по порциям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем использовали напрямую на следующей стадии.
Соединение 236. 4-(1-(5-(4-(Гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-5-(4-(гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 236.3) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Соединение 237.1. Метил-3-(4-(гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 236.3, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 237. 4-(1-(3-(4-(Гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-3-(4-(гидроксиметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 237.1) вместо метил-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 5.6). m/z (ES+) 387 (M+H)+.
Соединение 238.1. 2-Циклопропил-1H-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали раствор циклопропанкарбальдегида (10,7 мл, 142,7 ммоль) в метаноле (60 мл). К реакционной смеси добавляли водный раствор оксиальдегида (18,0 мл, 157,1 ммоль, 40%). Затем по каплям добавляли NH4OH (89 мл, 571,4 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный раствор экстрагировали 3×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2×30 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 12 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 238.2. 2-Циклопропил-N,N-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, помещали раствор 2-циклопропил-1Н-имидазола (соединение 238.1, 12 г, 110,9 ммоль) в дихлорметане (60 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (31,4 мл, 225,3 ммоль), N,N-диметилсульфамоилхлорид (13,2 мл, 121,87 ммоль, 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем гасили 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:4) в качестве элюента с получением 16 г (67%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 238.3. 2-Циклопропил-1Н-имидазол-4-карбальдегид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 2-циклопропил-N,N-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (соединение 238.2, 5 г, 23,23 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Затем по каплям добавляли н-бутиллитий (11,2 мл, 2,5М в ТГФ) при -78°С в течение 30 мин. К смеси добавляли ДМФА (11,8 мл, 152,55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -50°С, затем добавляли хлороводород (50 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. pH раствора доводили до 7-8 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали 3×30 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2×10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 3 г (97%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 238. 4-(1-(3-(2-Циклопропил-4-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 236, за исключением применения 2-циклопропил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (соединение 238.3) вместо 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 413 (M+H)+.
Соединение 239.1. Этил-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор этил-2-оксоацетата (400 мг, 3,92 ммоль) в метаноле (4 мл). К реакционной смеси добавляли водный раствор 2-оксопропаналя (565 мг, 3,92 ммоль, 50%), аммиака (25%) (8,8 мл, 15,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением 200 мг (33%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 239.2. Этил-5-йод-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилата (соединение 239.1, 100 мг, 0,65 ммоль) в CH3CN (10 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (218 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли 30 мл EtOAc, затем промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 80 мг (44%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 239.3. 5-Йод-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-5-йод-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилата (соединение 239.2, 200 мг, 0,71 ммоль) в метаноле (4 мл). Раствор гидроксида натрия (114 мг, 2,85 ммоль) в воде (2 мл) к реакционной смеси добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. pH раствора доводили до 1-2 при помощи хлороводорода (1 М). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли метанол (5 мл). Соль отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 290 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 239.4. 5-Йод-N,N,4-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-йод-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (соединение 239.3, 200 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). К реакционной смеси добавляли HBTU (602 мг, 1,59 ммоль), гидрохлорид диметиламина (96 мг, 1,18 ммоль) и триэтиламин (552 мкл, 3,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 50 мл EtOAc. Органический слой промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 150 мг (68%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 239. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-N,N,4-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-N,N,4-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамида (соединение 239.4) вместо 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Соединение 240.1. 5-Йод-4-метил-2-(трифторметил)-1Н-имидазол. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 4-метил-2-(трифторметил)-1H-имидазола (соединение 14.1, 4,41 г, 29,38 ммоль) в CH3CN (100 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (6,6 г, 29,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Реакционную смесь разбавляли 300 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×150 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/30-1/20) в качестве элюента с получением 2,125 г (26%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 240. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 16, за исключением применения 5-йод-4-метил-2-(трифторметил)-1H-имидазола (соединение 240.1) вместо 5-йод-2-метил-1Н-имидазол-4-карбонитрила (соединение 16.4). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Соединение 241.1. 5-Йод-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 44.3, за исключением применения тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо циклопропанкарбальдегида.
Соединение 241.2. Метил-4-метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5-йод-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазола (соединение 241.1, 400 мг, 1,44 ммоль) в диоксане (15 мл). К реакционной смеси добавляли метил-4-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 5.4, 397 мг, 1,44 ммоль), карбонат калия (993 мг, 7,18 ммоль), воду (1,5 мл) и Pd(dppf)Cl2 (105 мг, 0,14 ммоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, затем разбавляли 120 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×40 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента с получением 260 мг (60%) соединения, указанного в названии, в виде красного масла.
Соединение 241.3. Метил-3-(4-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор метил-4-метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 241.2, 260 мг, 0,87 ммоль) в хлороформе (3 мл). К реакционной смеси добавляли NCS (116 мг, 0,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в 50 мл EtOAc, затем промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 313 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 241.4. 3-(4-Хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(4-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 241.3, 290 мг, 0,87 ммоль) в метаноле (6 мл). Затем к реакционной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (139 мг, 3,48 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С, затем концентрировали под пониженным давлением. pH раствора доводили до 1 при помощи хлороводорода (2 М). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли метанол (10 мл). Соль отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 300 мг соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 241. 4-(1-(3-(4-Хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 3-(4-хлор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 241.4, 150 мг, 0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 91 мг, 0,47 ммоль), EDC⋅HCl (180 мг, 0,94 ммоль), 4-диметиламинопиридин (114 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С, затем разбавляли 80 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (300 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и ACN (25,0% ACN до 39,0% за 8 мин, те же 39,0% за 1 мин, до 100,0% за 3 мин, до 25,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 133,3 мг (62%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества, m/z (ES+) 461 (М+Н)+.
Соединение 242.1. Метил-5-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 59.2, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 259 (M+H)+.
Соединение 242.2. 5-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 59.3, за исключением применения метил-5-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 242.1) вместо метил-3-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 59.2). m/z (ES+) 245 (M+H)+.
Соединение 242. 4-(1-(5-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 59, за исключением применения 5-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 242.2) вместо 3-(3,4-диметил-1#-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 59.3). m/z (ES+) 385 (М+Н)+.
Соединение 243. 4-(1-(5-(3,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 60, за исключением применения 5-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 242.2) вместо 3-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 59.3). m/z (ES+) 403 (M+H)+.
Соединение 244.1. 1-Бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, помещали раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,60 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (50 мл). По порциям осторожно добавляли гидрид натрия (742 мг, 18,6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С, затем добавляли бензилбромид (2,21 мл, 18,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем осторожно гасили водой (10 мл). pH смеси доводили до 9-10 при помощи водной HCl (2 М) и водную фазу экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×150 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (3,47 г, 66%).
Соединение 244.2. 1-Бензил-1H-пиразол-4-ол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (соединение 244.1, 3,47 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл). Добавляли гидроксид натрия (980 мг, 24,5 ммоль), и затем смесь охлаждали до 0°С. По каплям осторожно добавляли пероксид водорода (2,51 мл, 24,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили водной Na2S2O3 (насыщ.) (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (300 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×150 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (1,64 г, 77%).
Соединение 244.3.1-Бензил-4-метокси-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-1H-пиразол-4-ола (соединение 244.2, 1,40 г, 8,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляли йодметан (703 мкл, 11,3 ммоль) и CS2CO3 (3,68 г, 11,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали под пониженным давлением, затем разбавляли EtOAc (200 мл). Смесь промывали солевым раствором (3×80 мл), и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,30 г, 86%).
Соединение 244.4. 4-Метокси-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.3, 666 мг, 3,54 ммоль) в метаноле (10 мл). Добавляли хлороводород (1 М, 1 мл) и Pd(ОН)2/С (20 масс. %, 670 мг), и смесь продували азотом, затем в нее вводили водород. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре, затем продували азотом. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (0,36 г, неочищ.).
Соединение 244.5. 3-Йод-4-метокси-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали 4-метокси-1H-пиразол (соединение 244.4, 360 мг, 3,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). По порциям добавляли NIS (830 мг, 3,69 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), затем промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (0,54 г, 66%).
Соединение 244.6. Метил-3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в атмосфере азота, помещали раствор метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (414 мг, 1,50 ммоль) в диоксане (6 мл). К реакционной смеси добавляли карбонат калия (2 М, 2,5 мл, 5,00 ммоль), 3-йод-4-метокси-1Н-пиразол (соединение 244.5, 224 мг, 1,00 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Полученную смесь охлаждали, затем разбавляли EtOAc (80 мл) и промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (180 мг, 73%).
Соединение 244.7. 3-(4-Метокси-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 244.6, 180 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (4 мл). Гидроксид натрия (117 мг, 2,92 ммоль) в воде (2 мл) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°С, затем концентрировали под пониженным давлением. pH остатка доводили до 1 при помощи водного хлороводорода (1 М), затем концентрировали под пониженным давлением. Метанол (5 мл) добавляли к осадку, и твердые вещества отфильтровывали из раствора. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (353 мг, неочищ.).
Соединение 244. 4-(1-(3-(4-Метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 244.7, 60 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляли гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (75 мг, 0,39 ммоль), EDC⋅HCl (99 мг, 0,52 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (63 мг, 0,52 ммоль), и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (3×15 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (150 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и CH3CN (35,0% CH3CN до 50,0% за 10 мин, до 100% за 1 мин, до 35,0% за 2 мин); Детектор, UV 254&220 нм. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества (44,3 мг, 46%). m/z (ES+) 373 (М+Н+).
Соединение 245. 4-(1-(3-(4-Метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 401 (М+Н+).
Соединение 246. 4-(3-Фтор-1-(3-(4-метокси-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 391 (М+Н+).
Соединение 247. 4-(1-(5-(4-Метокси-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 387 (М+Н+).
Соединение 248.1. 1-Бензил-4-бром-3-метил-1H-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 4-бром-3-метил-1Н- пиразола (20,0 г, 124 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл). Систему продували азотом, затем раствор охлаждали до 0°С. По порциям осторожно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 10,0 г, 250 ммоль), и затем полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли бензилбромид (22,1 мл, 186 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь осторожно гасили добавлением воды по каплям (40 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (4×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (24,9 г, 80%).
Соединение 248.2. 1-Бензил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-бензил-4-бром-3-метил-1Н-пиразола (соединение 248.1, 24,5 г, 97,6 ммоль) в ДМСО (160 мл). Добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (29,9 г, 118 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (7,16 г, 9,79 ммоль) и KOAc (28,8 г, 293 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, затем охлаждали и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (4×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (10,64 г, 37%).
Соединение 248. 4-(1-(3-(4-Метокси-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 1-бензил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (соединение 248.2) вместо 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (соединение 244.1). m/z (ES+) 387 (М+Н+).
Соединение 249.1. Этил-2-метил-3-оксопропаноат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этилпропионата (11,3 мл, 97,9 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем по порциям добавляли гидрид натрия (4,1 г, 103 ммоль, 60%) дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли этилформиат (7,92 мл, 98,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды по каплям (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали путем дистилляции под пониженным давлением (50 мм рт. ст.), и фракцию между 70-80°С собирали с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветной жидкости (3,0 г, 24%).
Соединение 249.2. 1-Бензил-4-метил-1H-пиразол-5-ол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-2-метил-3-оксопропаноата (соединение 249.1, 500 мг, 3,84 ммоль) в этаноле (15 мл). Добавляли гидрохлорид бензилгидразина (730 мг, 4,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (30:1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (430 мг, 59%).
Соединение 249.3. 1-Бензил-5-метокси-4-метил-1Н-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-4-метил-1Н-пиразол-5-ола (соединение 249.2, 2,0 г, 10,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем по порциям добавляли гидрид натрия (600 мг, 15,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли йодметан (878 мкл, 14,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили добавлением воды по каплям (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:8) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (500 мг, 23%).
Соединение 249.4. 5-Метокси-4-метил-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-5-метокси-4-метил-1Н-пиразола (соединение 249.3, 300 мг, 1,48 ммоль) в ДМСО (10 мл). Медленно добавляли трет-бутоксид калия (11 мл, 11 ммоль, 1 M в ТГФ), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в условиях сухого воздуха. pH раствора доводили до 7-8 при помощи водной HCl (2 М), дополнительно разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:8) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (150 мг, 90%).
Соединение 249. 4-(1-(5-(3-Метокси-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 5-метокси-4-метил-1Н-пиразола (соединение 249.4) вместо 4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) m/z (ES+) 401 (М+Н+).
Соединение 250.1. 5-Йод-4-метил-1H-пиразол. NIS (5,62 г, 24,98 ммоль) по порциям добавляли к раствору 4-метил-1H-пиразола (Aldrich, 2,05 г, 24,97 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (80 мл). Органический слой промывали насыщенным тиосульфатом натрия (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc, 5:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (2,3 г, 45%). m/z (ES+) 209 (M+H)+.
Соединение 250.2. 5-Йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол. NaH (0,48 г, 12,2 ммоль, 60%) добавляли к раствору 5-йод-4-метил-1Н-пиразола (соединение 250.1, 2,3 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,15 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем осторожно гасили небольшое количество воды и разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc, 10:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла (3,15 г, 84%). m/z (ES+) 339 (M+H)+.
Соединение 250.3. Метил-2,4-диметил-5-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)бензоат. Метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (соединение 160.1, 2,7 г, 9,32 ммоль), 5-йод-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (соединение 250.2, 3,15 г, 9,32 ммоль), K2CO3 (6,42 г, 46,6 ммоль) и PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (0,76 г, 0,93 ммоль) добавляли в круглодонную колбу. Колбу продували аргоном, затем добавляли диоксан (50 мл) и воду (20 мл), и смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc, 10:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого масла (3,0 г, 86%). m/z (ES+) 375(M+H)+.
Соединение 250.4. Метил-5-(3-хлор-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. К раствору метил-2,4-диметил-5-(4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-1H-пиразол-5-ил)бензоата (соединение 250.3, 3,0 г, 8,02 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли NCS (1,07 г, 8,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным тиосульфатом натрия (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc, 20:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (2.0 г. 61%). m/z (ES+) 409 (М+H)+.
Соединение 250.5. Метил-5-(3-хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. ТФУ (10 мл) осторожно добавляли к раствору 5-(3-хлор-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 250.4, 2,0 г, 4,90 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворители удаляли под пониженным давлением. Осадок растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны : EtOAc, 4:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белой пены (1,13 г, 83%). m/z (ES+) 279(М+Н)+.
Соединение 250.6. 5-(3-Хлор-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. NaOH (2 M в воде, 8 мл, 16 ммоль) добавляли к раствору метил-5-(3-хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 250.5,1,10 г, 3,96 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворители удаляли под пониженным давлением. Осадок охлаждали до 0°С и окисляли до pH~3-4 при помощи 1 М HCl в воде. Полученные белые твердые вещества фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (1.07g, 90%). m/z (ES+) 265 (M+H)+.
Соединение 250. 4-(1-(5-(3-Хлор-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,4- диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(3-хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 250.6) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Соединение 251. 4-(1-(5-(3-Хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-(3-хлор-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 250.6) вместо 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 423 (M+H)+.
Соединение 252.4-(1-(3-(3-Хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)-3-фторазетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 250, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 409 (М+Н+).
Соединение 253. 4-(1-(3-(3-Хлор-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 250, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) и гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 419 (М+Н+).
Соединение 136. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4- диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 51, за исключением применения 5-бром-3-метил-1Н-пиразола вместо 5-йод-1Н-пиразола. m/z (ES+) 405 (М+Н+).
Соединение 255.1. 5-(Метоксикарбонил)-2,4-диметилбензойная кислота. Раствор 5-йод-2,4-диметилбензойной кислоты (5,0 г, 18,1 ммоль) в метаноле (45 мл) добавляли в реактор высокого давления вместимостью 100 мл (40 атм). Триэтиламин (7,57 мл, 54,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,3 г, 1,8 ммоль) добавляли и систему продували азотом. Очень осторожно вводили СО (г). Внимание: монооксид углерода является очень токсичным газом. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очень аккуратно откачивали. Растворитель удаляли под пониженным давлением. pH остатка доводили до 1-2 при помощи вод. HCl (6 М), дополнительно разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (1:1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде красного твердого вещества (2,3 г, 61%).
Соединение 255.2. Метил-5-(хлоркарбонил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-(метоксикарбонил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 255.1, 100 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл, 0,95 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 40°С, затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (80 мг, 74%).
Соединение 255.3. Метил-5-(2-(дифторметилен)бутаноил)-2,4-диметилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере аргона, помещали раствор 2,2,2-трифторэтил 4-метилбензолсульфоната (1,00 г, 3,93 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор охлаждали до -78°С, затем по каплям добавляли n-BuLi (5,0 мл, 1,6 М в гексане, 8,0 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Медленно добавляли триэтилборан (ТЭБ) (5,0 мл, 1 Mb ТГФ, 5,0 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли гексаметилфосфорамид (НМРА) (6 мл) и CuI (1,5 г, 7,9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осторожно добавляли раствор метил-5-(хлоркарбонил)-2,4-диметилбензоата (соединение 255.2, 530 мг, 2,34 ммоль) в ТГФ (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. pH смеси осторожно доводили до 7 при помощи водного Н3РО4, и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:40) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (250 мг, 38%).
Соединение 255.4. Метил-5-(4-этил-3-фтор-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор метил-5-(2-(дифторметилен)бутаноил)-2,4-диметилбензоата (соединение 255.3, 175 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (100 мл). При комнатной температуре добавляли гидразингидрат (120 мкл, 2,48 ммоль), затем трифторуксусную кислоту (144 мкл, 1,88 ммоль), затем раствор перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (90 мг, 53%).
Соединение 255. 4-(1-(5-(4-Этил-3-фтор-1H-пиразол-5-ил)-2,4- диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения метил-5-(4-этил-3-фтор-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 255.4) вместо метил-3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 244.6). m/z (ES+) 403 (М+Н+).
Соединение 256.1. 3-Йод-1H-пиразол-4-карбонитрил. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрила (1,00 г, 9,25 ммоль) в хлороводороде (12 М, 8 мл). Реакционный раствор охлаждали до 0°С, затем осторожно по каплям добавляли раствор нитрита натрия (800 мг, 11,6 ммоль) в воде (5,8 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли KI (1,91 г, 11,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. pH раствора осторожно доводили до 10 при помощи водного гидроксида натрия (3 М) и затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (700 мг, 35%).
Соединение 256.2. 3-Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-йод-1H-пиразол-4-карбонитрила (соединение 256.1, 5,00 г, 22,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота, затем по порциям добавляли гидрид натрия (1,1 г, 27,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем к реакционной смеси добавляли (2- (хлорметокси)этил)триметилсилан (6,05 мл, 34,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем осторожно гасили смесью воды и льда (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (20:1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (7,2 г, 90%).
Соединение 256.3. Метил-3-(4-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (соединение 256.2, 2,73 г, 7,82 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (30 мл). К реакционной смеси добавляли метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,59 г, 9,38 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (570 мг, 0,78 ммоль) и раствор карбоната калия (3,24 г, 23,4 ммоль) в воде (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, затем охлаждали и разбавляли EtOAc (500 мл). Полученную смесь промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (40:1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,9 г, 65%).
Соединение 256.4. Метил-3-(4-циано-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(4-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 256.3, 1,9 г, 5,11 ммоль) в триэтилсилане (4 мл) и трифторуксусную кислоту (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. pH осадка осторожно доводили до 7-8 при помощи водного бикарбоната натрия (насыщ.), затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (20/1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (600 мг, 49%).
Соединение 256.5.3-(4-Циано-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244.7, за исключением применения метил-3-(4-циано-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 256.4) вместо метил-3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 244.6).
Соединение 256. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 3-(4-циано-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 256.5) вместо 3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 244.7). m/z (ES+) 368 (М+H+).
Соединение 257.1. 3-Оксобутаннитрил. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, осторожно помещали (Z)-3-аминобут-2-еннитрил (20,0 г, 244 ммоль) и водный хлороводород (6 М) (80 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С, затем твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (10 г, 49%).
Соединение 257.2. (Z)-2-(Этоксиметилен)-3-оксобутаннитрил. В круглодонную колбу которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-оксобутаннитрила (соединение 257.1, 16,0 г, 193 ммоль) в уксусном ангидриде (48 мл). Добавляли триэтилортоформат (96 мл, 577 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 130°С, затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде красного твердого вещества (10 г, 37%).
Соединение 257.3. 3-Метил-1H-пиразол-4-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор (Z)-2-(этоксиметилен)-3-оксобутаннитрила (соединение 257.2, 5,00 г, 35,9 ммоль) в этаноле (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли моногидрат гидразина (2,09 мл, 43,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 52%).
Соединение 257.4. 5-Йод-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил. В запаянную трубку вместимостью 10 мл помещали раствор 3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрила (соединение 257.3, 2,0 г, 18,7 ммоль) в ДХЭ (6 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (4,20 г, 18,7 ммоль), и смесь подвергали микроволновому облучению в течение 1 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали, затем осторожно гасили водным Na2S2O3 (насыщ., 20 мл). Смесь разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (900 мг, 21%).
Соединение 257.5. 3-(4-Циано-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 256.5, за исключением применения 5-йод-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрила (соединение 257.4) вместо 3-йод-1Н-пиоазол-4-карбонитрила (соединение 256.1).
Соединение 257. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 3-(4-циано-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 257.5) вместо 3-(4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 244.7). m/z (ES+) 382 (М+Н+).
Соединение 258.1. Этил-5-йод-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор этил-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (600 мг, 3,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляли NIS (2,2 г, 9,78 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 50°С, затем гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), и объединенные органические экстракты промывали водным Na2S2O3 (насыщ., 2×30 мл) и солевым раствором (2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (800 мг, 73%).
Соединение 258.2. 5-Йод-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-5-йод-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (соединение 258.1, 500 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (5 мл). Затем добавляли гидроксид аммония (15 мл, 25% вод.), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (400 мг, 89%).
Соединение 258.3. 5-Йод-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-йод-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 258.2, 800 мг, 3,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем осторожно добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (1,32 мл, 9,5 ммоль) и триэтиламин (3,16 мл, 22,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем pH осторожно доводили до 7-8 при помощи водного бикарбоната натрия (10%). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×40 мл), и объединенные органические слои промывали 2×10 мл солевого раствора (2×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (280 мг, 38%).
Соединение 258. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 5-йод-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 258.3) вместо 3-йод-4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.5). m/z (ES+) 382 (М+Н+).
Соединение 259. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 258, за исключением применения метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 396 (М+Н+).
Соединение 260.1. Метил-5-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 19,1 ммоль) в метаноле (50 мл). Осторожно добавляли серную кислоту (3 мл), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С, затем концентрировали под пониженным давлением. pH раствора осторожно доводили до 7 при помощи водного бикарбоната натрия (насыщ.), затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (2,3 г, 70%).
Соединение 260.2. Метил-5-амино-1H-пиразол-3-карбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-5-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилат (соединение 260.1, 2,5 г, 14,6 ммоль) в метаноле (10 мл). Систему продували азотом, затем добавляли палладий/углерод (10 масс. % Pd, 0,8 г). В систему вводили водород (1 атм), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Систему продували азотом, затем твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 73%).
Соединение 260.3. Метил-5-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-5-амино-1Н-пиразол-3-карбоксилата (соединение 260.2, 1,0 г, 7,1 ммоль) в тщательно приготовленном растворе серной кислоты (15 мл) в воде (30 мл) (Внимание: добавление серной кислоты к воде является экзотермической реакцией). Раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор NaNO2 (0,53 г, 7,7 ммоль) в воде (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем по каплям добавляли раствор KI (1,4 г, 8,4 ммоль) в воде (5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем pH смеси осторожно доводили до 7 при помощи водного бикарбоната натрия (насыщ.). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (0,6 г, 30%).
Соединение 260.4. 5-Йод-1H-пиразол-3-карбоксамид. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-5-йод-1H-пиразол-3-карбоксилата (соединение 260.3, 900 мг, 3,57 ммоль) в метаноле (5 мл). Добавляли аммиак (25% вод.) (15 мл), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (0,8 г, 95%).
Соединение 260.5. 5-Йод-1H-пиразол-3-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 5-йод-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 260.4, 1,00 г, 4,22 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям осторожно добавляли трифторуксусный ангидрид (1,8 мл, 12,9 ммоль) и триэтиламин (4,11 мл, 29,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем pH осторожно доводили до 7-8 при помощи водного бикарбоната натрия (10%). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества (180 мг, 19%).
Соединение 260.6. 4-Хлор-5-йод-1H-пиразол-3-карбонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 5-йод-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 260.5, 100 мг, 0,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли NCS (61,6 мг, 0,46 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (100 мг, 86%).
Соединение 260. 4-Хлор-5-(5-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-хлор-5-йод-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 260.6) вместо 3-йод-4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.5). m/z (ES+) 402 (М+Н+).
Соединение 261.1. (E)-4-Этокси-1,1,1-трифтор-3-метилбут-3-ен-2-он. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трифторуксусного ангидрида (3,31 мл, 23,8 ммоль) и диэтилового эфира (20 мл). Раствор охлаждали до -10°С, затем по каплям добавляли смесь растворителей, состоящую из (E)-1-этоксипроп-1-ена (2,82 мл, 25,5 ммоль) и пиридина (1,94 мл, 24,0 ммоль), при -10°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали вод. HCl (0,1 М, 3×100 мл) и водой (100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (2,6 г, 60%).
Соединение 261.2. 4-Метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали (Е)-4-этокси-1,1,1-трифтор-3-метилбут-3-ен-2-он (соединение 261.1, 2,6 г, 14,3 ммоль) в EtOH (20 мл). Добавляли гидразингидрат (1,8 мл, 38 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (2 г, неочищ.).
Соединение 261. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола (соединение 261.2) вместо 4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 439 (М+Н+).
Соединение 262.1. (Z)-4-(Диметиламино)-3-(трифторметил)бут-3-ен-2-он. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 4,4,4-трифторбутан-2-он (1,7 мл, 15,86 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (45 мл). Добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (4,21 мл, 31,7 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 100°С, затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (2,0 г, неочищ.).
Соединение 262.2. 3-Метил-4-(трифторметил)-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор (Z)-4-(диметиламино)-3-(трифторметил)бут-3-ен-2-она (соединение 262.1, 2,0 г, 11,0 ммоль) в этаноле (30 мл). Добавляли гидразингидрат(3,7 мл, 77 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°C, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества (1,0 г, 61%).
Соединение 262. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(3-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 3-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразола (соединение 262.2) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 439 (М+Н+).
Соединение 263.1. N-Метокси-N-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамид. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (10 г, 86,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Добавляли EDC⋅HCl (18,2 г, 94,9 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (10 г, 103 ммоль) и триэтиламин (24,0 мл, 172 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали водной HCl (1 М, 3×10 мл), бикарбонатом натрия (насыщ., 2×30 мл) и солевым раствором (3×20 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде светло- желтого масла (6,71 г, 49%).
Соединение 263.2. 1-(Тетрагидрофуран-3-ил)пропан-1-он. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор N-метокси-N-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (соединение 263.1, 6,71 г, 42,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Систему продували азотом, затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли бромид этилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 17 мл, 51 ммоль) при 0°C в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C, затем охлаждали и осторожно гасили водной HCl (1 М, 10 мл). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×10 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Получали соединение, указанное в названии, в виде светло-желтого масла (4,5 г, 83%).
Соединение 263.3. 2-Метил-3-оксо-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропаналь. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-1-он (соединение 263.2, 2,5 г, 19,5 ммоль), метоксид натрия (1,4 г, 25,9 ммоль) и этилформиат (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20 к 1:5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 66%).
Соединение 263.4. 4-Метил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 2-метил-3-оксо-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропаналя (соединение 263.3, 3,00 г, 19,2 ммоль) в этаноле (25 мл). Добавляли гидразингидрат (1,16 мл, 24 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 80°C. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (3,5 г, неочищ.).
Соединение 263. 4-(1-(4-Метил-3-(4-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-метил-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразола (соединение 263.4) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4). m/z (ES+) 427 (М+Н+).
Соединение 264.1. 1-Циклопропилпропан-1-он. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали циклопропанкарбонитрил (20,0 г, 22,0 мл, 298 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Раствор охлаждали до 10°C, затем по каплям добавляли бромид этилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 109 мл, 327 ммоль) в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C, затем охлаждали и осторожно гасили водным NH4Cl (насыщ., 100 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×200 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали путем дистилляции под пониженным давлением (50 мм рт. ст.), и фаза, которую собирали при 50°C, представляла собой соединение, указанное в названии. (11 г, 38%).
Соединение 264. 4-(1-(3-(3-Циклопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4- метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 263, за исключением применения 1-циклопропилпропан-1-она (соединение 264.1) вместо 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-1-она (соединение 263.2). m/z (ES+) 397 (M+H)+.
Соединение 265. 4-(1-(5-(3-Циклопропил-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 263, за исключением применения 1-циклопропилпропан-1-она (соединение 264.1) вместо 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-1-она (соединение 263.2) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 411 (М+Н+).
Соединение 266.1. 2-Циклопропил-3-оксобутаннитрил. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере аргона, помещали раствор 2-циклопропилацетонитрила (3,70 мл, 40,1 ммоль) в ТГФ (20 мл). Раствор охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли LDA (2 M в ТГФ, 30 мл, 60 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. По каплям добавляли раствор уксусного ангидрида (4,54 мл, 48,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 15°C, затем осторожно гасили лимонной кислотой (10% вод., 200 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×70 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 266.2. 4-Циклопропил-3-метил-1H-пиразол-5-амин. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 2-циклопропил-3-оксобутаннитрила (соединение 266.1, 4,0 г, 32,5 ммоль) в этаноле (18 мл). Добавляли АсОН (3 мл) и гидразингидрат(3,15 мл, 65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь охлаждали, затем pH осторожно доводили до 9 при помощи NaHCO3 (вод. насыщ.). Смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (6×60 мл), и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (80 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (4,17 г, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 266.3. 4-Циклопропил-5-йод-3-метил-1H-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 4-циклопропил-3-метил-1H-пиразол-5-амина (соединение 266.2, 3,8 г, 27,7 ммоль) в ACN (40 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем осторожно добавляли АсОН (4,8 мл, 83 ммоль), после чего по каплям добавляли раствор KI (11,5 г, 69,3 ммоль) в воде (40 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем по каплям добавляли трет-бутилнитрит (8,24 мл, 69,3 ммоль) в ACN (40 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. pH реакционной смеси осторожно доводили до 8 при помощи бикарбоната натрия (вод. насыщ.) и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали Na2S2O3 (вод. насыщ., 80 мл) и солевым раствором (2×80 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (1,71 г, 25%).
Соединение 266. 4-(1-(5-(4-Циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-циклопропил-5-йод-3-метил-1Н-пиразола (соединение 266.3) вместо 3-йод-4-метокси-1Н-пиразола (соединение 244.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 411 (M+H)+.
Соединение 267.1. Метил-4-циклопропил-2-метилбензоат. К раствору метил-4-бром-2-метилбензоата (5,00 г, 20,7 ммоль, 1,00 экв., 95%) в смеси толуола и H2O (20 мл/1 мл) добавляли карбонат калия (6,10 г, 44,1 ммоль, 2,00 экв.), циклопропилбороновую кислоту (2,30 г, 26,8 ммоль, 1,20 экв.), Pd(dppf)Cl2 (900 мг, 1,23 ммоль, 0,05 экв.) и Pd(OAc)2 (250 мг, 1,12 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:50) в качестве элюента с получением 2,68 г (61%) метил-4-циклопропил-2-метилбензоата в виде бесцветного масла.
Соединение 267.2. Метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоат. К раствору метил-4-циклопропил-2-метилбензоата (соединение 267.1, 2,68 г, 13,4 ммоль, 1,00 экв., 95%) в АсОН (50 мл) добавляли NaIO4 (1,51 г, 7,08 ммоль, 0,50 экв.), I2 (3,58 г, 14,1 ммоль, 1,00 экв.) и серную кислоту (201 мг, 2,01 ммоль, 0,15 экв., 98%). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. После охлаждения до температуры воздуха добавляли 100 мл воды. Полученную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, затем промывали 3×30 мл Na2S2O3 (вод., насыщ.) и 1×30 мл солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/50) в качестве элюента с получением 2,00 г (45%) метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоата в виде бесцветного масла.
Соединение 267.3. Метил-4-циклопропил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5.4, за исключением применения метил-4-циклопропил-5-йод-2-метилбензоата (соединение 267.2) вместо метил-3-йод-4-метилбензоата (соединение 5.3).
Соединение 267. 4-(1-(4-Циклопропил-5-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 59, за исключением применения метил-4-циклопропил-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 267.3) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 411 (M+H)+.
Соединение 268.1. Этил-1-бензил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 6,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем по порциям добавляли гидрид натрия (360 мг, 9,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли бензилбромид (904 мкл, 7,60 ммоль) при 0°C, затем полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды по каплям (35 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20-1:2) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 63%).
Соединение 268.2. (1-Бензил-4-метил-1H-пиразол-3-ил)метанол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-1-бензил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (соединение 268.1,2,3 г, 9,42 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем осторожно по порциям добавляли LiAlH4 (360 мг, 9,49 ммоль, 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили добавлением воды по каплям (400 мкл), затем водного NaOH (10%, 400 мкл), затем дополнительно воды (1,2 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,7 г, 89%).
Соединение 268.3.1-Бензил-3-(метоксиметил)-4-метил-1H-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор (1-бензил-4-метил-1H-пиразол-3-ил)метанола (соединение 268.2,1,7 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (50 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем по порциям добавляли гидрид натрия (470 мг, 11,8 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°C, и затем смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли йодметан (750 мкл, 12 ммоль) при 0°C, затем полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды по каплям (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3×100 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (1,5 г, 83%).
Соединение 268.4. 3-(Метоксиметил)-4-метил-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 1-бензил-3-(метоксиметил)-4-метил-1H-пиразола (соединение 268.3, 700 мг, 3,24 ммоль) в метаноле (10 мл). Систему продували азотом, затем осторожно добавляли Pd(ОН)2/С (70 мг, 20 масс. %) и водную HCl (2 М, 0,3 мл). Затем в систему вводили водород (1 атм), и полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Систему продували азотом, затем твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. рН остатка доводили до 7 при помощи водного бикарбоната натрия (насыщ.) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла (500 мг. неочищ.).
Соединение 268. 4-(1-(5-(3-(Метоксиметил)-4-метил-1H-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 3-(метоксиметил)-4-метил-1H-пиразола (соединение 268.4) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Соединение 269. 4-(1-(3-(3,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-йодбензойной кислоты вместо 3-йод-4-метилбензойной кислоты и 4-бром-3,5-диметил-1H-пиразола вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5). m/z (ES+) 357 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 12, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 263.
Соединения, перечисленные в Таблице 13, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 268.
Соединения, перечисленные в Таблице 14, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 249.
Соединение 279. 4-(1-(5-(3-Хлор-4-метокси-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244 и 250. m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Соединение 281.1. 3-(Метоксиметил)-1Н-пиразол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 268.4, за исключением применения метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата вместо метил-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.
Соединение 281.2. 4-Хлор-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол. К раствору 3-(метоксиметил)-1H-пиразола (соединение 281.1, 200 мг, 1,78 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли NCS (237 мг, 1,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили 20 мл H2O. Водную фазу экстрагировали 3×50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с EtOAc: РЕ (1:2) в качестве элюента с получением 50 мг (19%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 281.3. Метил-5-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244.6, за исключением применения 4-хлор-3-(метоксиметил)-1H-пиразола (соединение 281.2) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4).
Соединение 281. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения метил-5-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 281.3) вместо метил-3-(4-метокси-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 244.6). m/z (ES+) 435 (M+H)+.
Соединение 304.1. 5-(3-(Бромметил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Смесь метил-5-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоата (соединение 281.3, 20 мг, 0,06 ммоль) и HBr-НОАс (5 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С, затем концентрировали под пониженным давлением с получением 20 мг (90%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 304.2. 5-(4-Хлор-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойная кислота. Смесь 5-(3-(бромметил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 304.1, 200 мг, 0,58 ммоль) и NaHCO3 (0,3 М, 10 мл) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 200 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 304. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 5-(4-хлор-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензойной кислоты (соединение 304.2) вместо 3-(4-метокси-1H-пиразол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 244.7). m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Соединение 280.1. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (5,82 г, 30,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Затем по порциям добавляли NaH (70%) (2,05 г, 85,4 ммоль) при 0°C. К смеси по каплям добавляли SEMCl (6,4 мл, 36,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили 50 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 7 г (72%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 280.2. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ол. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола (соединение 280.1, 9,7 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляли 2М гидроксид натрия (вод.) (30 мл). К смеси по каплям добавляли H2O2 (30%) (22,7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили 50 мл воды. Водную фазу экстрагировали 2×150 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 4,3 г (67%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 280.3. 4-Метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол. К раствору 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ола (соединение 280.2, 2,14 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) по порциям добавляли Cs2CO3 (6,5 г, 20,0 ммоль). К смеси по каплям добавляли CH3I (1,25 мл, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный осадок растворяли в 100 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 2,1 г (92%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 280.4. 4-Метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола (соединение 280.3, 4,6 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М в гексане) (10 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -60°C. К смеси добавляли CO2 (тв.) (5 г) при перемешивании при -78°C. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем гасили 10 мл NH4Cl (насыщ.). Значение рН раствора доводили до 5-6 при помощи HCl (1 М). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 5 г (92%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 280.5. 4-Метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид. К раствору 4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (соединение 280.4, 5 г, 18,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли EDC⋅HCl (7 г, 36,5 ммоль), NH4Cl (1,97 г, 36,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (8,95 г, 73,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревали до 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 30 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×100 мл NH4Cl (насыщ.), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) в качестве элюента с получением 1,3 г (26%) соединения, указанного в названии.
Соединение 280.6. 4-Метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил. К раствору 4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 280.5, 1,08 г, 4,0 ммоль) в толуоле (25 мл) по каплям добавляли POCl3 (1,86 мл, 20,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C, затем гасили 30 мл бикарбоната натрия (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:6) в качестве элюента с получением 500 мг (49%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 280.7. 4-Метокси-1H-пиразол-3-карбонитрил. Смесь 4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 280.6, 500 мг, 1,97 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) в TES (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением 210 мг (86%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 280.8. 5-Йод-4-метокси-1Н-пиразол-3-карбонитрил. К раствору 4-метокси-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 280.7, 200 мг, 1,62 ммоль) в N,N- диметилформамиде (15 мл) добавляли NIS (549 мг, 2,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°C, затем гасили 20 мл Na2S2O3 (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 2×50 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:6) в качестве элюента с получением 330 мг (82%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 280. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-4-метокси-1H-пиразол-3-карбонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 5-йод-4-метокси-1Н-пиразол-3-карбонитрила (соединение 280.8) вместо 4-хлор-5-йод-1H-пиразол-3-карбонитрила (соединение 260.6) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 412 (M+H+).
Соединение 294.1. (Е)-3-(Диметиламино)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-ен-1-он. В запаянную трубку добавляли 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон (3,00 г, 23,4 ммоль) и ДМФА-ДМА (6,2 мл, 46,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 4,00 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 294.2. 3-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол. К раствору (Е)-3-(диметиламино)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-ен-1-он (соединение 294.1, 4,3 г, 23,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли NH2NH2⋅H2O (1,41 г, 28,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°C. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 4,45 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 294.3.4-Хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол. К раствору 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (соединение 294.2, 3,5 г, 23,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли NCS (3,4 г, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 4,75 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 294.4.4-Хлор-5-йод-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол. К раствору 4-хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (соединение 294.3, 3,00 г, 16,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли NIS (7,26 г, 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь разбавляли 50 мл Na2S2O3 (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 3×100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/8-1/5) в качестве элюента с получением 4,05 г (81%) соединения, указанного в названии, в виде белого твеодого вещества.
Соединение 294. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-хлор-5-йод-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (соединение 294.4) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 475 (M+H)+.
Соединение 293.1. 4-Хлор-3-циклопропил-5-йод-1Н-пиразол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 294.4, за исключением применения 1-циклопропилэтанона вместо 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанона.
Соединение 293. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 294, за исключением применения 4-хлор-3-циклопропил-5-йод-1Н-пиразола (соединение 293.1) вместо 4-хлор-5-йод-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (соединение 294.4). m/z (ES+) 431(M+H)+.
Соединение 305.1. N,N,4-Триметил-1H-пиразол-1-сульфонамид. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-метил-1Н-пиразола (10,4 г, 127,2 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл). К реакционной смеси добавляли N,N-диметилсульфамоилхлорид (17,14 мл, 167,1 ммоль) и триэтиламин (35 мл, 251,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C в ледяной водной ванне и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили NaHCO3 (насыщ.) (40 мл) и водную фазу экстрагировали 3×200 мл EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексанами (1:6) в качестве элюента с получением соединения, указанного в названии (22,2 г, 92%), в виде светло-желтого масла.
Соединение 305.2. 3-(2-Гидроксиэтил)-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-1-сульфонамид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор N,N,4-триметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида (соединение 305.1, 1,19 г, 6,26 ммоль) в ТГФ (24 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли n-BuLi (3 мл, 7,5 ммоль, 2,5 М в гексанах) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C. Затем добавляли раствор оксирана (5,6 мл, 113,51 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°C. Реакционную смесь затем доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл NH4Cl (насыщ.), и водную фазу экстрагировали 3×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексанами/EtOAc (3:1) в качестве элюента с получением 636 мг (44%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 305.3. 3-(2-Метоксиэтил)-N,N,4-триметил-1H-пиразол-1-сульфонамид. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2-гидроксиэтил)-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида (соединение 305.2, 636 мг, 2,73 ммоль) в ТГФ (10 мл). Гидрид натрия (131 мг, 60% в минеральном масле, 3,27 ммоль) добавляли при 0°C и перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Затем добавляли CH3I (204 мкл, 3,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 10 мл NH4Cl (насыщ.), и водную фазу экстрагировали 3×50 мл EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта который очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексанами/EtOAc (15:1-8:1) в качестве элюента с получением 452 мг (67%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 305.4. 3-(2-Метоксиэтил)-4-метил-1H-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2-метоксиэтил)-N,N,4-триметил-1H-пиразол-1-сульфонамида (соединение 305.3, 440 мг, 1,78 ммоль) в диоксане (10 мл). К реакционной смеси добавляли HCl (10 мл, 6 М, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°C, затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно нейтрализовали вод. NaHCO3 (насыщ.) до рН~8. Водную фазу экстрагировали 3×50 мл EtOAc, и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 305.5. 5-Йод-3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-пиразол. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл (1 атм), которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-пиразола (соединение 305.4, 249 мг, 1,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). К реакционной смеси добавляли NIS (482 мг, 2,14 ммоль, 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C, затем охлаждали и гасили 5 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 3×30 мл EtOAc, и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексанами/EtOAc (5:1) в качестве элюента, с получением 328 мг (69% после двух стадий) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 305. 4-(1-(5-(3-(2-Метоксиэтил)-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 5-йод-3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-пиразола (соединение 305.5) вместо 3-йод-4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Соединение 307.1.3-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 305.4, за исключением применения 1Н-пиразола вместо 4-метил-1Н-пиразола.
Соединение 307.2. 4-Хлор-5-йод-3-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 294.4, за исключением применения 3-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразола (соединение 307.1) вместо 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (соединение 294.2).
Соединение 307. 4-(1-(5-(4-Хлор-3-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 4-хлор-5-йод-3-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразола (соединение 307.2) вместо 3-йод-4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Соединение 357.1. (Z)-Метил-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали метил-3-оксобутаноат (10,8 г, 92,6 ммоль) и (диметоксиметил)диметиламин (12,7 мл, 95,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч при 80°C, затем концентрировали под пониженным давлением с получением 14,5 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде красного твердого вещества.
Соединение 357.2. Метил-1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат. К раствору (Z)-метил 2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаноата (15,8 г, 92,5 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли дигидрохлорид 1-бензилгидразина (18 г, 92,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3,5 ч при 80°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 1×40 мл воды и 2×40 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:4) в качестве элюента с получением 12,4 г (58%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества.
Соединение 357. 4-(1-(5-(4-(Метоксиметил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-диметилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 268, за исключением применения метил-1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (соединение 357.2) вместо этил-1-бензил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (соединение 268.1). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Соединение 314.1. 1-Бензил-3-метил-1H-пиразол. К раствору 3-метил-1H-пиразола (5,00 г, 60,9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по порциям добавляли гидрид натрия (60%) (4,88 г, 203 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. К вышеупомянутой смеси добавляли бензилбромид (8,7 мл, 73,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем осторожно гасили 150 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 5,66 г (54%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 314.2. 1-Бензил-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид. К раствору 1-бензил-3-метил-1Н-пиразола (соединение 314.1, 1,00 г, 5,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) по каплям добавляли POCl3 (493 мкл, 5,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли 50 мл H2O. рН раствора доводили до 7 при помощи гидроксида натрия (2 М). Водную фазу экстрагировали 3×20 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 1,42 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла.
Соединение 314.3. 1-(1-Бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторэтанол. К раствору 1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 314.2, 1,20 г, 5,99 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли CF3SiMe3 (1,33 мл, 9,01 ммоль) и TBAF (0,11 мл, 0,11 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляли водную HCl (6 М) (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин при комнатной температуре, затем разбавляли 50 мл H2O. Водную фазу экстрагировали 3×20 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/5-1/2) в качестве элюента с получением 1,15 г (71%) соединения, указанного в названии, в виде светло- желтого твердого вещества.
Соединение 314.4. O-(1-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил) О-фенилкарбонотиоат. К раствору 1-(1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторэтанола (соединение 314.3, 1,15 г, 4,26 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (1,47 г, 12,0 ммоль) и фенилхлорметантиоат (1,04 г, 6,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°C в атмосфере азота, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/15) в качестве элюента с получением 1,34 г (77%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 314.5. 1-Бензил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол. К раствору O-(1-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил) О-фенилкарбонотиоата (соединение 314.4, 1,34 г, 3,30 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Bn3SnH (3,84 мл, 13,2 ммоль), AIBN (320 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C в атмосфере азота, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20) в качестве элюента с получением 650 мг (78%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 314.6. 3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол. К раствору 1-бензил-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (соединение 314.5, 700 мг, 2,75 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (700 мг, 10 масс. %) и HCl (4 М) (3 мл). Реакционную смесь гидрогенизировали в течение 48 ч при комнатной температуре под 1 атмосферой водорода. Твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением и разбавляли 50 мл воды. рН раствора доводили до 7 при помощи NaOH (2 М). Водную фазу экстрагировали 5×20 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 230 мг (51%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого масла.
Соединение 314. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 244, за исключением применения 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (соединение 314.6) вместо 4-метокси-1H-пиразола (соединение 244.4) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Соединение 313.1. 1-Бензил-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегид. К раствору (1-бензил-4-метил-1Н-пиразол-3-ил)метанола (соединение 268.2, 3 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли PDC (11,3 г, 30,1 ммоль), молекулярные сита (3 г) и NaOAc (300 мг) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) в качестве элюента с получением 1 г (34%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 313. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(4-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 314, за исключением применения 1-бензил-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (соединение 313.1) вместо 1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида (соединение 314.2). m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Соединение 374.1. N,N,4-Триметил-1H-пиразол-3-карбоксамид. К смеси 4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 7,93 ммоль), НОВТ (1.07g, 7,93 ммоль) и EDCI (2,27 г, 11,89 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли DIEA (2,74 мл, 15,86 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 16 часов добавляли диметиламин (2М в ТГФ, 11,89 мл, 23,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (30 мл). Органические вещества промывали солевым раствором (3×30 мл), и объединенный водный материал подвергали обратной экстракции EtOAc (2×50 мл). Все органические экстракты объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла (1,1 г, 92%). m/z (ES+) 154 (M+H)+.
Соединение 374.2. 5-Йод-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид. К раствору N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 374.1, 0,98 г, 6,40 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли NIS (1,59 г, 7,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем гасили раствором насыщ. Na2SO3 (5 мл). Смесь разделяли между EtOAc (200 мл) и водой (30 мл). Слой EtOAc промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc в гексанах к 100% EtOAc) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (1,79 г, 100%). m/z (ES+) 280 (M+H)+.
Соединение 374. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 374.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5) и метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Соединение 375. 5-(5-(3-Фтор-3-(п-толил)азетидин-1-карбонил)-2,4-диметилфенил)-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-N,N,4-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (соединение 374.2) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5), метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) и гидрохлорида 4-(3-фторазетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 43.4) вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 460 (M+H)+.
Соединение 329. (3-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилфенил)(4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил)метанон. Соединение, указанное в названии, получали применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением того, что применяли солянокислую соль 4-(4-метоксифенил)пиперидина вместо гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2). m/z (ES+) 404 (M+H)+.
Соединение 284.1. Метил 3-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 219.4, за исключением применения метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 284.2. 3-(2-(Гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В кругло донную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-3-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат (соединение 284.1, 2 г, 6,36 ммоль), HBr (40% в АсОН) (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°C. Неочищенный продукт (100 мл) очищали при помощи препаративной флэш-ВЭЖХ при следующих условиях (IntelFlash-1): подвижная фаза, CH3CN : H2O=1:1; Детектор, UV 254 нм с получением 1 г (52%) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 284. 4-(1-(3-(2-(Гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 284.2) вместо 3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 15, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 284.
Соединение 287.1. 5-Йод-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 202.2, за исключением применения тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо 3-метилоксетан-3-карбальдегида.
Соединение 287.2. Метил-4-метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 202.4, за исключением применения 5-йод-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазола (соединение 287.1) вместо 5-йод-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбонитрила (соединение 202.3).
Соединение 287.3. 4-Метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойная кислота. Раствор метил-4-метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)бензоата (соединение 287.2, 50 мг, 0,14 ммоль) в HCl (6 М) (2 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к образованию 200 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 287. 4-(1-(4-Метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 202, за исключением применения 4-метил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты (соединение 287.3) вместо 3-(4-циано-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 202.5). m/z (ES+) 495 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 16, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 287 и 202.
Соединения, перечисленные в Таблице 17, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 230 и 231.
Соединение 283. (4-Хлор-5-(5-(3-(4-цианофенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)метилацетат. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 4-(1-(3-(4-хлор-2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 29, 40 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (14 мкл, 0,10 ммоль) при 0°C, затем уксусный ангидрид (10 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 10 мл этилацетата. Органический слой промывали 3×5 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (35 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и MeCN (10% MeCN до 70% за 6 мин, до 95% за 1 мин, до 10% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 254&220 нм. Это приводило к получению 15 мг (34%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 467 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 18, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 185, 192 и 194.
Соединения, перечисленные в Таблице 19, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 185 и 241.
Соединения, перечисленные в Таблице 20, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 14.
Соединения, перечисленные в Таблице 21, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 218.
Соединение 282.1. N,N,2-Триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид. К раствору 2-метил-1Н-имидазола (10 г, 121,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N,N-диметилсульфамоилхлорид (14,4 мл, 133,7 ммоль) и триэтиламин (34 мл, 244,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили 10 мл воды и экстрагировали 1×50 мл ДХМ. Органический слой промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) в качестве элюента с получением 20 г (87%) соединения, указанного в названии, в виде желтого масла.
Соединение 282.2. 4-(2-Гидроксиэтил)-N,N,2-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор N,N,2-триметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (соединение 282.1, 6,4 г, 33,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем по каплям добавляли n-BuLi (2,5М в гексане) (16,3 мл, 40,6 ммоль) при перемешивании при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. По каплям добавляли оксиран (12,1 мл, 242,89 ммоль) при -30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с EtOAc: МеОН (40:1) в качестве элюента с получением 3,4 г (43%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 282.3. 2-(2-Метил-1Н-имидазол-4-ил)этанол. К раствору 4-(2-гидроксиэтил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида (соединение 282.2, 1 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли HCl (6 М, 30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 85°C, затем концентрировали под пониженным давлением. рН раствора доводили до 7-8 при NaHCO3 (насыщ.). Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 3 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества.
Соединение 282. 4-(1-(3-(4-(2-Гидроксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 2-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)этанола (соединение 282.3) вместо 2,4-диметил-1Н-имидазола. m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Соединение 295.1. 4-(1-(3-(4-Формил-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 5-йод-2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (соединение 236.1) вместо 5-йод-2,4-диметил-1H-имидазола (соединение 5.5).
Соединение 295. 4-(1-(3-(4-(Дифторметил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. К раствору 4-(1-(3-(4-формил-2-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 295.1, 100 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли DAST (103 мкл, 0,78 ммоль) при -70°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. рН раствора доводили до 7 при помощи бикарбоната натрия (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 20 мл дихлорметана, и объединенные органические слои промывали 3×10 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1:20-1:2) в качестве элюента. Неочищенный продукт (100 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и ACN (16,0% до 30,0% за 7 минут, до 95,0% за 1 мин, до 16,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 254&220 нм. Это приводило к получению 48,7 мг (36%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 407 (M+H)+.
Соединение 300.1. Этил-4-метоксициклогексаномкарбоксилат. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор этил-4-гидроксициклогексан-1-карбоксилата (1 г, 5,81 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). К реакционной смеси по порциям добавляли гидрид натрия (349 мг, 8,72 ммоль, 60%) при 0°C, затем перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли CH3I (865 мкл, 11,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили 6 мл солевого раствора и экстрагировали 3×40 мл эфира. Объединенные органические слои промывали 2×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 800 мг (74%) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 300.2. 4-Метоксициклогексаномкарбальдегид. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-4-метоксициклогексаном-1-карбоксилата (1,3 г, 6,98 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Затем по каплям добавляли DIBAL-H (1 M в гексанах) (9 мл, 9 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°C, затем гасили 10 мл NH4Cl (насыщ.). Водную фазу экстрагировали 3×50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 1 г (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
Соединение 300.2. Метил-3-(2-(4-метоксициклогексил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоат.Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 160.3, за исключением применения 4-метоксициклогексанкарбальдегида (соединение 300.2) вместо циклопропанкарбальдегида и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1).
Соединение 300.3. 3-(2-(4-Метоксициклогексил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор метил-3-(2-(4-метоксициклогексил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 300.2, 150 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (4 мл). К реакционной смеси добавляли раствор NaOH (70 мг, 1,75 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Реакционную смесь разбавляли 2 мл воды. рН раствора доводили до 1 при помощи HCl (2 М) и концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 240 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединения 300.А и 300.В. 4-(1-(3-(2-(4-Метоксициклогексил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 3-(2-(4-метоксициклогексил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 300.3, 140 мг, 0.43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли гидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2, 82,8 мг, 0,43 ммоль), HBTU (242,6 мг, 0,64 ммоль) и DIEA (228 мкл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли 60 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (150 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*100 мм,; подвижная фаза, и (20,0% до 27,0% за 10 мин, до 95,0% за 3 мин, до 20,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 254&220 нм. Это приводило к получению 18,4 мг (9%) соединения 300.А в виде белого твердого вещества и 59,2 мг (30%) соединения 300.В в виде грязно-белого твердого вещества, m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Соединение 332.1. 3-(2-(4-Гидроксициклогексил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензойная кислота. Раствор метил-3-(2-(4-метоксициклогексил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензоата (соединение 300.2, 300 мг, 0,88 ммоль) в HI (45% в воде) (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°C, затем концентрировали под пониженным давлением. Это приводило к получению 500 мг (неочищ.) соединения, указанного в названии, в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 332. 4-(3-(3-(2-(4-Гидроксициклогексил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)циклобутил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 3-(2-(4-гидроксициклогексил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 332.1) вместо гидрохлорида 3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 5.7). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Соединение 355.1. 4-(1-(3-(2-Ацетил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения 1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанона вместо 2,4-диметил-1Н-имидазола.
Соединение 355. 4-(1-(3-(2-(1,1-Дифторэтил)-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(1-(3-(2-ацетил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 355.1, 85 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Затем добавляли DAST (82 мкл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре с добавлением еще 15 эквивалентов DAST за 4 дня. Затем реакционную смесь гасили добавлением 10 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3×50 мл дихлорметана, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексанами (6:1) в качестве элюента. Неочищенный продукт (54 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ТФУ и MeCN (24,0% MeCN до 38,0% за 5 мин, до 95,0% за 1 мин, до 34,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 254&220 нм. Это приводило к получению 42,8 мг (38%) соединения, указанного в названии (соли трифторуксусной кислоты), в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Соединение 371.1. N,2-Диметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. 2-Метил-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (378 мг, 3 ммоль), EDCI (745 мг, 3,9 ммоль), HOBt (253 мг, 1,5 ммоль), DIEA (1,6 мл, 9 ммоль) и метиламин (2М в ТГФ) (3,6 мл, 7,2 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления ДМФА осадок вводили методом сухого ввода образца и очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2; 0-10% метанола в ДХМ и 1% NH4OH) с получением 280 мг (67%) соединения, указанного в названии, m/z (ES+) 140 (M+H)+.
Соединение 371. 5-(5-(3-(4-Цианофенил)азетидин-1-карбонил)-2-метилфенил)-N,2-диметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения N,2-диметил-1Н-имидазол-4-карбоксамида (соединение 371.1) вместо 2,4-диметил-1H-имидазола. m/z (ES+) 414 (M+H)+.
Соединение 349.1. 4,4,4-Трифтор-2-оксобутаналь. К раствору SeO2 (4,23 г, 38,1 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли АсОН/Н2О (1 мл/1 мл). К вышеуказанной реакционной смеси по каплям добавляли 4,4,4-трифторбутан-2-он (3,81 мл, 31,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C. Раствор использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей экстракции или очистки.
Соединение 349.2. 2-Метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159.1, за исключением применения 4,4,4-трифтор-2-оксобутаналя (соединение 349.1) вместо метилглиоксаля.
Соединение 349. 4-(1-(2,4-Диметил-5-(2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения 2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазола (соединение 349.2) вместо 2-изопропил-4-метил-1H-имидазола (соединение 159.1). m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Соединение 296. 4-(1-(4-Метил-3-(2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 159, за исключением применения 2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазола (соединение 349.2) вместо 2-изопропил-4-метил-1H-имидазола (соединение 159.1) и метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4) вместо метил-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 160.1). m/z (ES+) 439 (M+H)+.
Соединение 377.1. Метил-4-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, которую продували и содержали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-4-фтор-5-йод-2-метилбензоата (соединение 101.2, 5,04 г, 17,1 ммоль) в ДМСО (50 мл). К реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (5,23 г, 20,6 ммоль), KOAc (5,04 г, 51,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (2,51 г, 3,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°C, затем охлаждали и разбавляли 300 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат промывали 3×30 мл солевого раствора (насыщ.). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с этилацетатом/петролейным эфиром (1/30) в качестве элюента с получением 3,97 г (79%) соединения, указанного в названии, в виде грязно-белого твердого вещества.
Соединение 377.2. 4-(1-(5-(3,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фтор-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 59, за исключением применения метил-4-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 377.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4). m/z (ES+) 389 (M+H)+.
Соединение 377. 4-(1-(4-(Азетидин-1-ил)-5-(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. В запаянную трубку вместимостью 5 мл помещали раствор 4-(1-(5-(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фтор-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 377.2, 120 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (3 мл). К реакционной смеси добавляли азетидин (833 мкл, 12,4 ммоль) и CS2CO3 (1,01 г, 3,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 120°C, затем охлаждали при помощи ледяной ванны. Полученный раствор разбавляли 30 мл EtOAc. Органический слой промывали 3×20 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт (200 мг) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ при следующих условиях (Prep-HPLC-020): Колонка, SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (36,0% MeCN до 50,0% за 6 мин, до 95,0% за 2 мин, до 36,0% за 1 мин); Детектор, Waters 2489 254&220 нм. Это приводило к получению 56 мг (43%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества, m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Соединение 376.1. Метил-4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 377.1, за исключением применения метил-4-фтор-3-йодбензоата (соединение 132.1) вместо метил-4-фтор-5-йод-2-метилбензоата (соединение 101.2).
Соединение 376.2. 4-(1-(3-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 5, за исключением применения метил-4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 376.1) вместо метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (соединение 5.4).
Соединение 376. 4-(1-(4-(Азетидин-1-ил)-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 377, за исключением применения 4-(1-(3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-фторбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 376.2) вместо 4-(1-(5-(3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фтор-2-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 377.2). m/z (ES+) 412 (M+H)+.
Соединения, перечисленные в Таблице 22, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 14, 101, 375 и 376.
Соединение 378. 4-(1-(4-Хлор-3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 50, за исключением применения гидрохлорида 4-(азетидин-3-ил)бензонитрила (соединение 5.2) вместо гидрохлорида 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила (соединение 1.2). m/z (ES+) 391 (М+Н)+.
Соединение 379. 4-(1-(3-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-4-(трифторметил)бензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединения 50 и 378. m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Соединение 380. 4-(1-(3-(2-((цис)-4-метоксициклогексил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 202, 287, 300А и 300 В. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
Соединение 381. 4-(1-(3-(2-((транс)-4-метоксициклогексил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-метилбензоил)азетидин-3-ил)бензонитрил. Соединение, указанное в названии, получали с применением стандартных химических операций и методик, сходных с используемыми для получения соединений 202, 287, 300А и 300 В. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
Соединения согласно настоящей заявке, приведенные в Таблице 26 ниже, были или могут быть получены с применением вышеупомянутых методик, а также стандартных химических операций и методик, сходных с вышеупомянутыми методиками.
ПРИМЕР 2
Активность соединения согласно настоящей заявке
Противовирусная активность
Разную противовирусную активность соединений согласно настоящей заявке оценивали с применением системы репликации HCV1b. Репликон конструировали с применением линии клеток ЕТ (luc-ubi-neo/ET), линии клеток гепатомы человека Huh7, содержащей репликон ВГС со стабильным репортером люциферазы (Luc) и тремя адаптивными мутациями к клеточной культуре (Pietschmann, et al (2002) J. Virol. 76: 4008-4021). В оценочном анализе противовирусной активности репликона ВГС изучали эффекты соединений в десяти трехкратных разбавлениях. Субконфлюэнтные культуры линии ЕТ высевали на 96-луночные планшеты, которые были предназначены для анализа выживаемости клеток (цитотоксичности) или противовирусной активности, и на следующий день в подходящие лунки добавляли лекарственные средства. Клетки анализировали 72 ч спустя, когда они все еще были субконфлюэнтными. Определяли значения EC50 (концентрации, ингибирующие РНК-репликон ВГС на 50%), СС50 (концентрация, снижающая выживаемость клеток на 50%) и SI (селективный индекс: СС50/EC50). Уровни РНК-репликона оценивали при помощи системы оценки люциферазы Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega) для определения активности Luc, вызванной репликоном. Для оценки выживаемости клеток использовали люминесцентный анализ выживаемости клеток The CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega). Ингибирование ВГС для отдельных соединений приведено в Таблице 26. Ни одно из соединений, перечисленных в Таблице 26, не вызывало значительной цитотоксичности при самых высоких протестированных концентрациях.
Ингибирование FASN соединениями согласно настоящей заявке
Определение биохимической активности FASN: Фермент FASN выделяли из клеток SKBr3. SKBr3 представляет собой линию клеток рака молочной железы человека с высокими уровнями экспрессии FASN. Установлено, что FASN содержит примерно 25% цитозольных белков в данной клеточной линии. Клетки SKBr3 гомогенизировали в гомогенизаторе Даунса, затем центрифугировали в течение 15 минут при 4°C для удаления твердых примесей. Затем надосадочную жидкость анализировали на предмет содержания белков, разбавляли до требуемой концентрации и использовали для измерения активности FASN. Наличие FASN подтверждали путем вэстерн-блоттинга. Сходный способ выделения FASN из клеток SKBr3 описан у Teresa, P. et al. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
Активность FASN клеточного экстракта SKBr3 определяли путем измерения окисления НАДФН или количества тиол-содержащего коэнзима А (KоА), высвобождаемого во время реакций с синтазой жирных кислот. Краситель СРМ (7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарин) содержит реакционноспособную тиольную группу, флуоресценция которой увеличивается при реакции с KоА. Биохимические активности, приведенные в Таблице 26, определяли с применением флуоресцентного измерения высвобождения KоА посредством методики, описанной у Chung С.С. et al. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374).
Ингибиторы FASN обладают эффективностью в отношении онкологических заболеваний
Экспериментальные методики
Анализ выживаемости клеток: Для лечения лекарственным средством, клетки PANC-1 высевали на 96-луночные планшеты при плотности 1,0×103 на лунку в среде (среда Advanced MEM, содержащая 1% или 10% ФБС). Готовили серийные трехкратные разбавления соединений 160, 161, 242 или 164 в ДМСО, которые далее разбавляли 1:10 в среде Advanced MEM для добавления к анализируемому раствору. Спустя 24 часа после высевания клеток добавляли соединение, разбавленное advanced MEM, для доведения конечного объема реакционной смеси до 100 мкл на лунку. Конечные концентрации лекарственных средств в анализируемых лунках составляли 10000, 3300, 1100, 370, 123, 41, 14, 5 и 0 нмоль/л. Анализ делали в трех повторностях при каждой концентрации лекарственных средств спустя 10 дней после добавления соединения. Количество жизнеспособных клеток измеряли при помощи анализа Cell Titer-Glo (Promega) согласно инструкциям производителя. Определяли светимость на лунку, а также анализировали интенсивность сигнала относительно концентрации лекарственного средства. Для каждого ингибитора FASN определяли концентрацию лекарственного средства, приводящую к 50% ингибированию максимального сигнала, и это значение представляли как IC50.
Исследование эффективности ингибирования роста ксенотрансплантатной опухоли: Для развития ксенотрансплантатной опухоли и лечения лекарственными средствами самкам мышей BALB/c-nude 8-9-недельного возраста вводили подкожно в правый бок опухолевые клетки PANC-1 (5×106) в 0,1 мл ФСБ. День введения опухолевых клеток обозначали как день 0. Лечение лекарственными средствами начинали, когда средний размер опухоли достигал 149 мм3 (день 15). Введение лекарственного средства мышам-носителям опухолей (n=10 на группу) осуществляли по следующей схеме: соединение 161: 30 или 60 мг/кг один раз в день (Qd); соединение 242: 30 или 60 мг/кг один раз в день (Qd); С75 (транс-4-метилен-2-октил-5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновая кислота): 30 мг/кг один раз в 5 дней (Q5d); гемцитабин 40 мг/кг один раз в 3 дня (Q3d). Вводимую дозу С75 снижали до 20 мг/кг один раз в каждые 5 дней после первой дозы в связи с вызванной лекарственным средством потерей веса и токсичностью. Мышей определяли в группы для лечения с применением схемы рандомизированных блоков на основании объемов опухолей, что позволяло обеспечить сравнимость всех групп в начале лечения. Размеры опухолей измеряли дважды в неделю в двух измерениях при помощи циркуля, и объемы выражали в мм3 с использованием формулы: V=0,5а×b2, где а и b представляли собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно. Исследование прекращали спустя 6 часов после 18-ой Qd дозы на 32 день после введения опухоли. Ингибирование роста опухоли (Tumor growth inhibition, TGI) вычисляли в процентах роста опухоли относительно размера опухоли на начало лечения в группах, получавших лекарственные средства, по сравнению с группами, получавшими инертные вещества. Для определения статистической значимости среднего размера опухоли между группами, получавшими лекарственные средства и инертные вещества, использовали U- критерий Манна-Уитни.
Результаты
Ингибирование FASN ингибирует рост клеток опухоли и вызывает клеточную смерть: Для тестирования эффектов ингибирования FASN на выживание опухолевых клеток линию клеток опухоли поджелудочной железы (PANC-1) обрабатывали рядом ингибиторов FASN, и определяли значения IC50, исходя из 9-балльного анализа жизнеспособности клеток в ответ на лекарственное средство. Значения IC50 выживания клеток определяли спустя 10 дней после добавления соединений, ингибирующих FASN, к опухолевым клеткам (Таблица 23). Значения IC50 выживания клеток FASN находились в соответствии с ранее определенными биохимическими и клеточными значениями IC50 FASN при синтезе пальмитатов и анализах репликона ВГС. Ряд значений IC50 в фенотипических (выживание клеток) и механистических (синтез пальмитатов) анализах показывает, что смерть опухолевых клеток, вызванная обработкой ингибиторами FASN, является прямым результатом ингибирования FASN.
Ингибирование FASN ингибирует рост ксенотрансплантатной опухоли in vivo: Для тестирования эффектов ингибирования FASN на рост опухоли in vivo самкам мышей BALB/c-nude подкожно вводили ксенотрансплантаты опухолей PANC-1. Когда ксенотрансплантатные опухоли вырастали в среднем до 149 мм3 (15 день после введения опухолевых клеток), начинали лечение лекарственными средствами с применением обратимо действующих ингибиторов FASN 3-V Biosciences (соединение 161 или 242) или контрольных соединений (С75 или гемцитабин) для определения ингибиторной активности различных соединений в отношении роста опухолей на модели ксенотрансплантатной опухоли PANC-1. Группы, получавшие лекарственные средства, состояли из 10 мышей-носителей опухолей на группу. Ингибиторы FASN, соединения 161 и 242, оба продемонстрировали ингибиторную активность в отношении роста опухолей в манере доза-ответ. Введение соединения 161 в дозировке 60 мг/кг один раз в день в течение 18 дней привело к ингибированию роста опухоли на 52% по сравнению с мышами, получавшими инертное вещество, а введение соединения 242 в дозировке 100 мг/ кг один раз в день в течение 18 дней привело к ингибированию роста опухоли на 57% по сравнению с мышами, получавшими инертное вещество (Таблицы 24 и 25). Введение соединений 161 и 242 в дозировке 30 мг/кг один раз в день привело к ингибированию роста опухолей на 31% и 19%, соответственно. С75, контрольное соединение - необратимо действующий ингибитор FASN, изначально вводили в дозировке 30 мг/кг один раз в 5 дней; тем не менее, токсичность указанного соединения потребовала снижения дозы до 20 мг/кг один раз в 5 дней. У группы, получавшей С75, спустя 18 дней (3 дозы) наблюдалось ингибирование роста опухолей на 65%. Шесть из десяти мышей в группе, получавшей С75, умерло от токсичности, связанной с С75, во время 18-дневного исследования. У мышей-носителей опухоли PANC-1, получавших гемцитабин (40 мг/кг один раз в 3 дня), наблюдалось ингибирование роста опухолей на 96 процентов. Ингибирование роста опухолей, вызванное соединениями 161 и 242, С75 и гемцитабином, было статистически значимым по сравнению с мышами, получавшими инертное вещество. Результаты данного исследования показывают, что обратимо действующие ингибиторы FASN, открытые в 3-V Biosciences, хорошо переносятся мышами-носителями ксенотрансплантатных опухолей PANC-1, и что введение ингибиторов один раз в день в форме единичного агента-противоракового лекарственного средства связано со статистически значимым ингибированием роста опухолей по сравнению с мышами, получавшими инертное вещество. Планируется проведение дополнительных исследований для изучения уровней дозирования, режима дозирования и комбинаций с существующим стандартом химиотерапии.
Объемы опухолей
Объемы опухолей каждой группы, получавшей лечение, в различные моменты времени показаны в Таблице 24.
Ингибирование роста опухолей
Ингибирование роста опухолей (tumor growth inhibition, TGI) и статистический анализ каждой группы, получавшей лечение, на момент завершения исследования (день 32) обобщен в Таблице 25.
Несмотря на то, что в настоящей заявке показаны и описаны предпочтительные аспекты реализации настоящего изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что указанные аспекты приведены только в качестве примеров. Специалистам в данной области будут очевидны многочисленные вариации, изменения и замещения, которые можно применить без отклонения от настоящего изобретения. Следует понимать, что разнообразные альтернативы аспектам настоящего изобретения, описанные в настоящей заявке, можно применять при использовании изобретения на практике. Предполагается, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры, входящие в данную формулу, и их эквиваленты охвачены формулой изобретения.
Все публикации и патентные заявки, ссылки на которые приведены в настоящей заявке, включены в ее состав посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была отдельно указана как включенная в состав заявки посредством ссылки.
1. Соединение структуры III
или его фармацевтически приемлемые соли,
где L-Ar представляет собой
Ar представляет собой
R1 представляет собой -CN или галоген;
каждый R2 независимо представляет собой Н, галоген или С1-С4 алкил;
R3 представляет собой Н или F;
R21 представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил, С3-С5 циклоалкил или азетидин;
R22 представляет собой Н, галоген или С1-С2 алкил;
R24 представляет собой Н, -CN, -(С1-С4 алкил)-CN, С1-С4 алкил, С1-С2 галогеналкил, -(С1-С4 алкил)-ОН -(C1-С4 алкил)-N(R241)2, -(С3-С6 циклоалкил), -(С1-С4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл), где гетероцикл выбирают из азетидина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и пирролидина, или -(С1-С4алкил)-O-(С1-С4 алкил), где
t равен 0 или 1,
u равен 0 или 1
при условии, что, когда u равен 1, t равен 1; и
каждый R241 независимо представляет собой С1-С2 алкил; и
R25 представляет собой галоген, -CN, С1-С2 алкил или циклопропил.
2. Соединение по п. 1, в котором,
когда L-Ar представляет собой
Ar не является
3. Соединение по п. 1, в котором R24 представляет собой Н, -СН3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -(СН2)2OH, -(СН2)2OCH3, -(CH2)2N(CH3)2, изопропил, циклопропил, -CN или -(C1-C2 алкил)-CN; или -(С1-С2 алкил)-O-(С1-С2 алкил), -СН2-O-СН3, C1-C2 алкил, С3-С6 циклоалкил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R25 представляет собой -Cl.
5. Соединение структуры IIIb
или его фармацевтически приемлемые соли, где
L-Ar представляет собой
Ar представляет собой
R1 представляет собой -CN;
каждый R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой Н или F;
R21 представляет собой С1-С4 алкил, С3-С5 циклоалкил или азетидин;
R22 представляет собой Н или С1-С2 алкил; и
каждый R24 и R25 независимо представляет собой Н, галоген, -CN, С1-С4 алкил, -(С1-С4 алкил)-ОН, С3-С5 циклоалкил, -(С1-С4 алкил)t-Ou-(4-6-членный гетероцикл), где гетероцикл выбирают из тетрагидрофурана, тетрагидропирана и оксетана, или -(С1-С4 алкил)t-O-(С1-С4 алкил), где
каждый t независимо равен 0 или 1,
каждый u независимо равен 0 или 1
и где соединение не представляет собой
6. Соединение по п. 5, в котором,
когда L-Ar представляет собой
Ar не является
7. Соединение по п. 5 или 6, в котором R24 представляет собой -Cl, -(C1-C2 алкил)-O-(С1-С2 алкил) или -СН3.
8. Соединение по п. 5 или 6, в котором R25 представляет собой метил, этил циклопропил, -CN, -Cl или -O-(C1-C2 алкил).
9. Соединение структуры II
или его фармацевтически приемлемые соли, где
L-Ar представляет собой
Ar представляет собой
R1 представляет собой -CN;
каждый R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой Н или F;
R21 представляет собой С3-С5 циклоалкил;
R22 представляет собой Н или С1-С2 алкил; и
R24 представляет собой С1-С4 алкил или -(С1-С4 алкил)t-O-(С1-С4 алкил), где каждый t независимо равен 0 или 1.
10. Соединение по п. 9, в котором R24 представляет собой -(C1-C2 алкил)t-О-(С1-С2 алкил).
11. Соединение структуры I
или его фармацевтически приемлемые соли, где
L3 представляет собой -NR50-, где R50 представляет собой C1-С6 алкил;
n равен 2;
m равен 1 или 2;
L-Ar представляет собой
Ar представляет собой
R1 представляет собой Н, -CN или галоген;
каждый R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой Н;
R21 представляет собой С1-С4 алкил или С3-С5 циклоалкил; и
R22 представляет собой С1-С2 алкил.
12. Соединение по п. 11, в котором L3 представляет собой -N(CH3)-.
13. Соединение по п. 11, в котором m равен 2.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, в котором R1 представляет собой -CN.
15. Соединение структуры VI
или его фармацевтически приемлемые соли, где
каждый W, Y и Z независимо представляет собой -CR26-, X представляет собой -N-; каждый R26 независимо представляет собой Н или -N(R27)2;
оба R27 представляют собой С1-С4 алкил и объединены с образованием 4-6-членного кольца совместно с атомом N, к которому они присоединены, и где кольцо может содержать один атом кислорода в качестве одного из членов кольца;
Ar представляет собой
R1 представляет собой -CN;
каждый R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой Н;
R21 представляет собой С1-С4 алкил; и
R22 представляет собой Н или С1-С2 алкил.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой активностью, а также для лечения состояний, для которых характерно нарушение регуляции пути синтазы жирных кислот, содержащая эффективное количество соединения по любому пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
