Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида

Изобретение относится к новому способу получения хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, который включает стадии, указанные ниже: конденсацию 3-пиридинкарбоксальдегида с трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната; а затем осуществление реакции (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида; циклизацию в условиях кислотной среды; в заключение получение хирального никотина после восстановления и метилирования амина. Технический результат: разработан новый способ получения хирального никотина, который имеет короткий путь реакции и использует хиральный трет-бутансульфинамид в качестве исходного сырья, которое является легкодоступным и недорогим, и нет необходимости в дорогом или сложном хиральном катализаторе, процессы реакций и технологические операции на отдельных стадиях являются простыми, а выход и величина энантиомерного избытка хирального никотина, полученного в результате реакции, являются высокими, производственная себестоимость хирального никотина снижается. 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 15 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[01] Настоящее технологическое решение относится к области техники химического синтеза и, в частности, к способу получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[02] С быстрым развитием индустрии электронных сигарет никотин как один из важных активных ингредиентов электронных сигарет пользуется растущим спросом и, в частности, широкое внимание привлек никотин с одной конфигурацией и оптической активностью. Тем не менее, имеются единичные исследования по способам получения хирального никотина, большую часть которого в основном получают путем хирального разделения, при этом реагенты, используемые при хиральном разделении, являются дорогостоящими, не способствующими промышленному производству.

[03] Публикация китайского патента No. CN104341390A раскрывает способ получения хирального никотина, который использует циклический имин в качестве исходного сырья, при этом предусматривает необходимость дорогостоящих хиральных катализаторов для индуцирования образования хирального центра. Публикация китайского патента No. CN11233829A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью, который использует хиральные лиганды, содержащие азот или фосфор, для получения металлоорганических катализаторов и использует производные имина в качестве исходного сырья для получения хирального никотина. Аналогично металлоорганические катализаторы, полученные с помощью хиральных лигандов, содержащих азот или фосфор, используются в качестве хиральных катализаторов для индуцирования образования хиральных центров, а способ получения металлоорганических катализаторов является сложным, а себестоимость продукции является высокой. Заявитель установил, что использование хиральных катализаторов приводит к большему количеству стадий реакции с точки зрения синтеза хирального никотина в целом, приводя к более низкому выходу хирального никотина.

[04] Хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой вид исходного вещества, широко доступного и недорогого, но в настоящее время нет информации по синтезу хирального никотина путем использования хирального трет-бутансульфинамида в качестве исходного вещества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[05] Чтобы сократить стадии реакции для получения хирального никотина настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида.

[06] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, который обеспечивается путем внедрения указанных ниже технических решений.

[07] Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида включает следующие стадии:

[08] S1: конденсацию 3-пиридинкарбоксальдегида с хиральным трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида;

[09] S2: осуществление реакции хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)- 1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;

[010] S3: циклизацию хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида в условиях кислотной среды с получением хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина; и

[011] S4: восстановление и метилирование амина хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина с получением хирального никотина.

[012] При внедрении вышеупомянутого технического решения в настоящем технологическом решении хиральный трет-бутансульфинамид используют в качестве исходного сырья, конденсируют с 3-пиридинкарбоксальдегидом, вводят в реакцию с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом, циклизуют в условиях кислотной среды и в заключение восстанавливают и метилируют аминогруппу с получением хирального никотина. Путь реакции для синтеза хирального никотина в настоящем технологическом решении становится короче, а исходные вещества являются легко доступными и недорогими, так что производственная себестоимость хирального никотина может быть снижена. Кроме того, процессы реакций и технологические операции на отдельных стадиях в настоящем технологическом решении являются простыми, а выход и величина энантиомерного избытка хирального никотина, полученного в результате реакции, являются высокими. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида согласно настоящему технологическому решению, представляет собой оптимизированный способ синтеза никотина с одной конфигурацией.

[013] Предпочтительно на стадии S1 молярное отношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида к титанату составляет 1:1:(1-3); и более предпочтительно молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:2.

[014] В настоящей заявке хиральный трет-бутансульфинамид может представлять собой (S)-трет-бутансульфинамид или (R)-трет-бутансульфинамид, что определяется конфигурацией конечного продукта, то есть хирального никотина. Когда хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой (S)-трет-бутансульфинамид, хиральный никотин представляет собой (S)-никотин; и когда хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой (R)-трет-бутансульфинамид, хиральный никотин представляет собой (R)-никотин.

[015] Предпочтительно на стадии S1 титанат представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрапропилтитаната и тетрабутилтитаната; и более предпочтительно, титанат представляет собой тетраэтилтитанат.

[016] Предпочтительно растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой безводный тетрагидрофуран или диметилтетрагидрофуран; и предпочтительно растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой безводный тетрагидрофуран.

[017] Предпочтительно температура на стадии S1 составляет 50-90°С; более предпочтительно температура на стадии S1 составляет 60-80°С; и наиболее предпочтительно температура на стадии S1 составляет 70°С.

[018] В настоящем технологическом решении время реакции на стадии S1 составляет 1,5-2,5 часа; и предпочтительно время реакции на стадии S1 составляет 2 часа.

[019] В настоящем технологическом решении конденсация на стадии S1 осуществляется в атмосфере азота. Атмосфера азота позволяет повысить активность 3-пиридинкарбоксальдегида, уменьшить возникновение других побочных реакций и сохранить конфигурацию хирального трет-бутансульфинамида, тем самым повышая величину энантиомерного избытка и выход 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида.

[020] В настоящем технологическом решении после конденсации на стадии S1 проводят дополнительную обработку с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида. В основном дополнительная обработка включает воздействие энергичным перемешиванием в растворе соли, фильтрование, промывание, отделение жидкости, экстракцию, удаление воды и удаление растворителя.

[021] Предпочтительно на стадии S2 молярное отношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида к (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромиду составляет 1:(1.1-1.3); и более предпочтительно молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:1,225.

[022] В настоящем технологическом решении растворитель, используемый на стадии S2, представляет собой тетрагидрофуран.

[023] В настоящем технологическом решении на стадии S2 вещества добавляют, добавляя хиральный 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамид, полученный на стадии S1, в тетрагидрофуран, а затем добавляя по каплям раствор (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида.

[024] В настоящем технологическом решении осуществление реакции стадии S2 включает реакцию в атмосфере азота и реакцию в условиях герметичной среды. Температура реакции в атмосфере азота составляет -30°С, а время реакции 30 минут. Температура реакции в условиях герметичной среды составляет 0°С, а время реакции составляет 3 часа.

[025] В настоящем технологическом решении после реакции в условиях герметичной среды на стадии S2 реакционный раствор нагревают до 25°С, а затем гасят. Реагент, используемый для гашения, представляет собой смешанный раствор насыщенного водного раствора NH₄Cl и этилацетата, в котором объемное отношение насыщенного водного раствора NH₄Cl к этилацетату составляет 5:3.

[026] В настоящем технологическом решении после гашения на стадии S2 стадию дополнительной обработки далее проводят с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. Стадия дополнительной обработки в основном включает отделение жидкости, экстракцию, промывание, удаление воды и удаление растворителя.

[027] Предпочтительно на стадии S3 рН кислотной среды составляет 2-4; и предпочтительно рН кислотной среды составляет 3, а используемый реагент представляет собой раствор соляной кислоты в метаноле с содержанием НСl 20% масс.

[028] В настоящем технологическом решении хиральный N-(3-(l,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, приготовленный на стадии S2, растворяют в тетрагидрофуране до того, как его циклизуют в метанольном растворе соляной кислоты.

[029] В настоящем технологическом решении температура реакции циклизации на стадии S3 составляет 20-30 С, время реакции составляет 1,5-2,5 часа; и предпочтительно температура реакции циклизации на стадии S3 составляет 25°С, а время реакции составляет 2 часа.

[030] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую хиральный 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин, получают циклизацией на стадии S3.

[031] Предпочтительно на стадии S4 восстановитель, используемый для восстановления, представляет собой боргидрид натрия. Хиральный 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин восстанавливают до хирального деметилникотина боргидридом натрия.

[032] Предпочтительно на стадии S4 молярное отношение боргидрида натрия к хиральному 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридину составляет (1,5-2,5):1; и более предпочтительно молярное отношение боргидрида натрия к хиральному 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридину составляет 2:1.

[033] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции восстановления составляет (-5)-5°С, а время реакции составляет 2,5-3,5 часа; и предпочтительно температура реакции восстановления составляет 0°С, а время реакции составляет 3 часа.

[034] В настоящем технологическом решении на стадии S4 рН системы регулируется, чтобы быть щелочным перед метилированием амина.

[035] В настоящем технологическом решении на стадии S4 при метилировании амина используется карбонат цезия и йодистый метил.

[036] В настоящем технологическом решении молярное соотношение карбоната цезия и йодистого метила составляет 1:(1,3-1,8):(1,1-1,3); и более предпочтительно, молярное соотношение карбоната цезия и йодистого метила составляет 1:1,5:1,2.

[037] В настоящем технологическом решении на стадии S4 температура реакции метилирования амина составляет 20-30°С, предпочтительно 25°С, а время реакции составляет 3 часа.

[038] В настоящем технологическом решении на стадии S4 после метилирования амина систему доводят до нейтрального уровня рН, добавляя кислоту, экстрагируют с получением органической фазы, которую сушат с помощью Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением неочищенного хирального никотина. В заключение неочищенный хиральный никотин подвергают очистке атмосферной перегонкой один раз с получением хирального никотина.

[039] Таким образом, варианты осуществления изобретения настоящей заявки проявляют положительные эффекты следующим образом.

[040] Настоящее технологическое решение обеспечивает новый метод проведения синтеза хирального никотина, который использует в качестве исходного сырья легко доступный и недорогой хиральный трет-бутансульфинамид. Хиральный трет-бутансульфинамид снабжен хиральным центром, поэтому нет необходимости в дорогом или сложном хиральном катализаторе, и стоимость исходных веществ снижается. Далее хиральный трет-бутансульфинамид конденсируются с 3-пиридинкарбоксальдегидом, затем вступает в реакцию с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом, циклизуется в условиях кислотной среды и, наконец, восстанавливается, и амин метилируется с получением хирального никотина. В целом синтез включает в себя кратчайший путь реакции, простые операции на каждой стадии реакции, высокий выход и величину энантиомерного избытка получаемого хирального никотина, а также высокую чистоту, которая может быть достигнута только за счет однократной очистки, так что производственная себестоимость хирального никотина снижается.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ

[041] Настоящее технологическое решение дополнительно подробно описано ниже в сочетании с примерами.

[042] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в порядке коммерческой продажи. Исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.», если не указано иное.

[043] Примеры 1-15 предоставляют способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида. Пример 1 описан ниже в качестве примера.

[044] Пример 1 предоставляет способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, в котором хиральный трет-бутансульфинамид представляет собой S-трет-бутансульфинамид, а хиральный никотин представляет собой S-хиральный никотин, а путь синтезирования изображается в виде схемы реакции 1:

[045]

[046] Схема реакции 1

[047] Конкретные стадии получения демонстрируются как описано далее:

[048] S1: в атмосфере азота растворяли 106,7 г (1 моль, 1 экв) 3-пиридинкарбоксальдегида, 121,7 г (1 моль, 1 экв) (S)-трет-бутансульфинамида и 455,5 г (2 моль, 2 экв) тетраэтилтитаната растворяли в 6 л безводного тетрагидрофурана и подвергали реакции при 70°С в течение 2 часов. После реакции реакционный раствор вливали в 10 л насыщенного водного раствора соли, перемешивали со скоростью 1000 об/мин в течение 15 минут и фильтровали с получением фильтрата и отфильтрованного осадка. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 3 л этилацетата, и фильтрат собирали и разделяли с получением водного слоя. Водный слой экстрагировали с помощью 6 л водного этилацетата (объемное отношение этилацетата к воде составляет 2:1) в течение трех раз с получением органических слоев. Органические слои объединяли, промывали с помощью 3 л насыщенного водного раствора соли, сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме для удаления растворителя с получением светло-желтой маслянистой жидкости (S,Е)-2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида.

[049] S2: к (S,Е)-2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамиду, полученному на стадии S1, добавляли 8 л тетрагидрофурана и равномерно перемешивали. В атмосфере азота при -30°С по каплям добавляли 2,45 л 0,5 моль/л раствора (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида в тетрагидрофуране (в котором (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромид составляет 1,225 моль, 1,225 экв), перемешивали и подвергали реакции при -30°С, 400 об/мин в течение 30 мин. Затем удаляли азот, и герметически закрывали реакционный сосуд, реакционный раствор перемешивали и использовали при 0°С, 400 об/мин в течение 3 часов. После реакции реакционный раствор нагревали до 25°С и добавляли смешанный раствор из 0,5 л насыщенного водного раствора NH₄Cl и 0,3 л этилацетата для реакции гашения. После реакции гашения реакционный раствор разделяли с получением органического слоя и водного слоя. Водный слой экстрагировали с помощью 10 л этилацетата в течение трех раз и разделяли. Все органические слои в водном слое собирали, объединяли, промывали с помощью 15 л насыщенного соляного раствора, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (S,Е)-N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

[050] S3: добавляли 8 л тетрагидрофурана в (S,E)-N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный на стадии S2, и систему доводили до рН 3 путем добавления метанольного раствора соляной кислоты с содержанием HCl 20% масс., и подвергали реакции при 25°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин.

[051] S4: 75,66 г (2 моль, 2 экв) боргидрида натрия добавляли в смесь, содержащую (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин, полученную на стадии S3, подвергали реакции при 0°С в течение 3 часов. Восстанавливали (S)-3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридин до (S)-деметилникотина так, чтобы получить смешанный раствор, содержащий (S)-деметилникотин. Величина рН смешанного раствора, содержащего (S)-деметилникотин, около 9 при использовании 4 моль/л NaOH, а затем добавляли 488,3 г (1,5 моль, 1,5 экв) карбоната цезия и 170 г (1,2 ммоль, 1,2 экв) йодистого метила и подвергали реакции при 25°С в течение 3 часов, и величину рН системы доводили до 7 с помощью 5 моль/л HCl, а потом реакционный раствор экстрагировали с помощью 15 л насыщенного соляного раствора и 15 л дихлорметана с получением органической фазы, которую собирали и сушили путем добавления безводного Na₂SO₄. Растворитель концентрировали в вакууме и выпаривали с получением неочищенного продукта (S)-никотина, который очищали атмосферной перегонкой с получением (S)-никотина, чей выход составляет 72%, величина энантиомерного избытка составляет 98%), а чистота составляет 98%о.

[052] Примеры 2-3 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S1 количество титаната изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 1.

[054] Пример 4 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 тип титаната изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 2.

[056] Примеры 5-7 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S1 температура реакции изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 3.

[058] Примеры 8-9 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии 51 тип растворителя изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 4.

[060] Примеры 10-11 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии 52 количество (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 5.

[062] Пример 12 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S3 кислотная среда изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 6.

[064] Примеры 13-14 отличаются от примера 1 только тем, что: на стадии S4 параметр реакции восстановления изменяется, в частности, в соответствии с таблицей 7.

[066] Пример 15 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 (S)-трет-бутансульфинамид заменяют эквимолярным (R)-трет-бутан су льфинамидом. Выход (R)-никотина составляет 71%, величина энантиомерного избытка составляет 98%), чистота составляет 98%.

[067] Сравнительный пример

[068] Сравнительный пример 1 отличается от примера 1 только тем, что: на стадии S1 титанат заменяют карбонатом цезия в эквимолярном количестве. Выход (S)-никотина составляет 28%, а величина энантиомерного избытка составляет 97%, чистота составляет 92%.

[069] То, что предложено выше, является лишь предпочтительными вариантами осуществления изобретения согласно настоящей заявке, и объем правовой охраны настоящей заявки не ограничивается вышеуказанными вариантами осуществления изобретения. Наоборот, все технические решения, полученные на основе принципов настоящего технологического решения, следует считать объемом правовой охраны настоящей заявки. Следует отметить, что для специалистов в данной области техники могут быть сделаны некоторые усовершенствования и модификации, не отступая от принципов настоящих технологических решений, которые также следует рассматривать как попадающие в объем правовой охраны настоящей заявки.

1. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида, характеризующийся включением следующих стадий:

стадии S1: конденсации 3-пиридинкарбоксальдегида с хиральным трет-бутансульфинамидом в присутствии титаната с получением хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида;

стадии S2: осуществления реакции хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида с (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромидом с получением хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида;

стадии S3: циклизации хирального N-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида в условиях кислотной среды с получением хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина; и

стадии S4: восстановления и метилирования амина хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина с получением хирального никотина.

2. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:(1-3).

3. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 2, характеризующийся тем, что на стадии S1 молярное соотношение 3-пиридинкарбоксальдегида, хирального трет-бутансульфинамида и титаната составляет 1:1:2.

4. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что в S1 титанат представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из тетраэтилтитаната, тетрапропилтитаната и тетрабутилтитаната.

5. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что температура стадии S1 составляет 30-70°С.

6. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что растворитель, используемый на стадии S1, представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из безводного тетрагидрофурана и диметилтетрагидрофурана.

7. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:(1,1-1,3).

8. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 7, характеризующийся тем, что на стадии S2 молярное соотношение хирального 2-метил-N-(пиридин-3-илметилен)пропан-2-сульфинамида и (1,3-диоксан-2-илэтил)магния бромида составляет 1:1,225.

9. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии S4 восстанавливающий агент, используемый для восстановления, представляет собой боргидрид натрия.

10. Способ получения для синтеза хирального никотина из хирального трет-бутансульфинамида по п. 9, характеризующийся тем, что молярное соотношение боргидрида натрия и хирального 3-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-ил)пиридина составляет (1,5-2,5):1.