Таблетка для перорального приема для индуцированного образования слюны

Настоящее изобретение относится к таблетке для перорального приема, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, где non-DC частицы обеспечивают таблетку множеством дискретных non-DC областей, и где non-DC области приводят к индуцированному образованию слюны при жевании таблетки. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 13 ил., 17 табл., 75 пр.

 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к таблетке для перорального приема для индуцированного образования слюны. В частности, таблетка для перорального приема подходит для доставки активных фармацевтических ингредиентов.

Предпосылки создания изобретения

Из уровня техники хорошо известны жевательные таблетки и таблетки для рассасывания, в которых существенная часть доставляющего носителя состоит из сахарного спирта. Также хорошо известно, что такие доставляющие носители можно применять для доставки активных ингредиентов.

Проблема, связанная с такими доставляющими носителями, заключается в том, что пользователь все больше и больше ориентируется на удобство и расширенную функциональность. Такие требования очень часто противоречат тому, что технически возможно.

В заявке на Европейский патент 0 922 464 А1 раскрывается быстро распадающийся формованный под давлением материал, такой как таблетки, полученные с помощью обычных процессов таблетирования. Таблетки содержат гранулированный эритрит и быстро распадаются и растворяются при помещении в полость рта или воду.

EP 0 922 464, таким образом, представляет собой типичный пример одного из многих ссылочных документов, описывающих использование гранулированных полиолов, таких как эритрит, для прессованных таблеток.

Целью изобретения является получение таблетки для перорального приема, которая способна стимулировать образование слюны.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к таблетке для перорального приема, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, где non-DC частицы обеспечивают таблетку множеством дискретных non-DC областей, и где non-DC области приводят к индуцированному образованию слюны при жевании таблетки.

Одним из преимуществ изобретения является удивительно сильное образование слюны по сравнению с обычными жевательными таблетками и таблетками для рассасывания. В частности, множество non-DC областей, предусмотренных в таблетке, неожиданно вызывает заметное образование слюны. Наличие комбинации non-DC частиц и DC частиц в совокупности частиц может дополнительно способствовать достаточной механической прочности в сочетании со стабильностью таблетки, распадаемостью таблетки при жевании и индуцированным образованием слюны при жевании.

Одним из неожиданных преимуществ по сравнению с предшествующим уровнем техники является то, что образование слюны неожиданно сохраняется даже после того, как пользователь проглотил основную часть non-DC сахарных спиртов. Такое поддержание слюноотделения может быть полезным в отношении многих применений таблетки для перорального приема, начиная от ощущения во рту, вкуса, ощущения запаха и т.д.

Кроме того, обеспечивается платформа доставки, подходящая для активных ингредиентов. Таблетки для перорального приема могут быть очень подходящими в качестве платформы доставки, например из-за превосходного образования слюны, индуцированного non-DC областями. Альтернативно, таблетка для перорального приема может использоваться, например, как кондитерская таблетка без включения активных фармацевтических ингредиентов.

Следует отметить, что в данном контексте таблетка для перорального приема включает совокупность частиц, тогда как совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта.

В контексте настоящего изобретения non-DC частицы сахарного спирта понятны и определены специалистом со ссылкой на их типичный рыночный сорт.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта не гранулировали перед таблетированием.

Таким образом, non-DC частицы сахарного спирта представлены в виде негранулированных частиц.

Как правило, они доступны в non-DC форме соответствующего сахарного спирта в виде частиц, которые не были предварительно обработаны гранулированием с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC) на основе частиц сахарного спирта, которые сами по себе не подходят для прямого прессования. Такие non-DC частицы сахарного спирта обычно могут состоять из сахарного спирта. Следовательно, non-DC частицы сахарного спирта обычно могут быть частицами, состоящими из сахарного спирта, который в чистой форме не может прессоваться напрямую. Примеры сахарных спиртов, которые не могут прессоваться напрямую, когда они представлены в виде частиц, состоящих из рассматриваемого сахарного спирта, включают эритрит, ксилит, мальтит, маннит, лактит, изомальт и т.д.

Следовательно, предпочтительные non-DC сорта сахарного спирта могут включать частицы чистого сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которую таблетируют во второй модуль.

Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации со вторым модулем, который может обеспечивать дополнительную механическую прочность, тем самым действуя как модуль-носитель. Это особенно выгодно, когда вторая совокупность частиц способствует приятному ощущению во рту за счет высокого содержания DC сахарных спиртов, что также обеспечивает механическую прочность таблетки.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую механическую прочность, например, при помощи другой композиции, включающей, например, очень большое количество прямо прессуемых ингредиентов, таких как DC сахарные спирты.

Дополнительным преимуществом вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую степень наполнения, например, активными ингредиентами, отчасти из-за более высокой механической прочности, достигаемой за счет больших количеств ингредиентов прямого прессования, таких как DC сахарные спирты.

Таким образом, в описанном выше варианте осуществления указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль, и при этом таблетка дополнительно включает вторую совокупность частиц, которую таблетируют во второй модуль. Первый модуль может быть таблетирован раньше второго модуля или наоборот. В некоторых вариантах осуществления таблетка может включать один или несколько дополнительных модулей.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает по меньшей мере два модуля. Таблетка, включающая два или более модулей, будет иметь размеры модулей, каждый из которых сопоставим с объемом целой таблетки. Сопоставимый, в контексте настоящего изобретения, означает, что модули не понимаются как мелкие частицы, и модуль должен составлять по меньшей мере более 1/20 полного объема таблетки, предпочтительно более чем 1/10 полного объема таблетки.

Модуль обычно может быть собран из множества спрессованных частиц и иметь массу, которая больше чем 0,2 грамма и меньше чем 10 граммов.

В варианте осуществления изобретения модуль определен как множество частиц, прессуемых вместе для образования собранного модуля частиц.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает множество модулей таблетки для перорального приема. В контексте настоящей заявки, например, два модуля особенно предпочтительны, поскольку использование non-DC сахарных спиртов по своей природе может привести к более хрупкой таблетке или по меньшей мере к модулю, в котором находятся non-DC сахарные спирты. Другими словами, non-DC сахарные спирты могут присутствовать в основном в одном модуле, тем самым оптимизируя желаемое выделение слюны и чувственное ощущение от модуля и таблетки как таковой, тогда как другой модуль может служить опорой, обеспечивающей желаемую стабильность и прочность на истирание всей полученной таблетки.

В варианте осуществления изобретения множество модулей представляют собой пластинообразные слои. Термин “пластинообразный” слой представляет собой простое, но очень точное определение для специалиста в данной области, как может быть представлен модуль, поскольку такой слой представляет собой стандартную структуру, полученную с помощью обычных процедур таблетирования.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка имеет два модуля. Необязательно, может быть нанесено покрытие вокруг двух модулей с образованием конечной таблетки.

Преимущество использования двух модулей описано выше, но следует также отметить, что этот эффект также можно получить при нанесении слоев очень разной природы. Такое применение может, например, включать использование содержащего камедь модуля и не содержащего камедь модуля, где не содержащие камедь модули содержат non-DC частицы сахарного спирта. Таким образом, не содержащий камедь слой может высвобождать полезные non-DC сахарные спирты, а содержащий камедь слой может не только стабилизировать таблетку, как описано выше, но также взаимодействовать с non-DC сахарными спиртами во время, в частности, начального высвобождения для установления очень приятной и впечатляющей начальной фазы жевания. Это включает повышенное ощущение слюны и влаги.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, где вторая совокупность частиц отличается от первой совокупности частиц.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль отличается по составу от первого модуля.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, где вторая совокупность частиц отличается от первой совокупности частиц, где вторая совокупность частиц не содержит non-DC сахарных спиртов.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль не включает non-DC частицы сахарного спирта.

В одном варианте осуществления вторая совокупность частиц включает большое количество DC сахарных спиртов, например большее количество, чем первая совокупность частиц. Например, вторая совокупность частиц может включать по меньшей мере 30% по массе DC сахарных спиртов, например по меньшей мере 50% по массе DC сахарных спиртов, например по меньшей мере 70% по массе сахарных спиртов. В примере варианта осуществления вторая совокупность частиц может включать от 50 до 99,9% по массе сахарных спиртов, например от 70 и 99% по массе сахарных спиртов.

Количество DC сахарного спирта может зависеть от типа и количества активного ингредиента, применяемого в таблетке.

В варианте осуществления изобретения второй модуль таблетируют раньше первого модуля.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль представляет собой перорально распадающуюся таблетку (ODT).

В варианте осуществления изобретения non-DC области равномерно распределены в таблетке или по меньшей мере в одном модуле таблетки.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что равномерное распределение non-DC областей способствует эффективной распадаемости модуля при жевании, например, из-за меньшего вклада non-DC частиц в механическую прочность, тем самым облегчая эффективный контакт образующихся при жевании фрагментов жевания со слюной, снова увеличивая растворение таблетки. Кроме того, равномерное распределение non-DC областей способствует большему количеству фрагментов жевания с non-DC сахарными спиртами, что снова эффективно промотирует выделение слюны. Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации с равномерным распределением для облегчения эффекта диспергирования фрагментов жевания в полости рта при жевании.

В варианте осуществления изобретения серия из по меньшей мере 10 указанных таблеток включает указанные non-DC частицы в количестве, варьирующемся с относительным стандартным отклонением (RSD) ниже 10%.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что можно получить однородный продукт с небольшим изменением в количестве non-DC сахарного спирта между таблетками. Следовательно, функциональность, обеспечиваемая non-DC областями в таблетке, может обеспечивать небольшие различия между таблетками.

Следует отметить, что ссылка на RSD и последовательность таблеток обычно относится к серии таблеток производственной линии.

Кроме того, RSD non-DC сахарного спирта между таблетками является мерой степени равномерного распределения non-DC областей. Следовательно, наличие RSD ниже 10% в серии из по меньшей мере 10 таблеток указывает на равномерное распределение non-DC областей. Равномерно распределенные non-DC области способствуют сильному выделению слюны, поскольку non-DC области эффективно распределяются во рту при жевании, и, как следствие, распадаемости таблетки.

Согласно варианту осуществления изобретения, количество non-DC частиц между сериями из по меньшей мере 10 таблеток имеет относительное стандартное отклонение (RSD) ниже 5%.

Был разработан предпочтительный способ дозирования non-DC сахарных спиртов в композицию для большого количества таблеток, который облегчает точное дозирование non-DC сахарных спиртов в серии таблеток. Это означает, что крупномасштабное производство таблеток, включающих non-DC сахарные спирты, становится возможным благодаря улучшенным результатам, касающимся распределения non-DC областей в таблетках, и тем самым улучшенному RSD между таблетками серии.

Термин RSD, используемый в настоящей заявке, является сокращением для относительного стандартного отклонения, которое в данной области используют для обозначения однородности содержания non-DC сахарных спиртов в серии таблеток. Анализ может быть выполнен на группе из 10 таблеток серии, в которой измеряют содержание рассматриваемых non-DC сахарных спиртов. Из этих значений RSD можно рассчитать по стандартной формуле RSD = (стандартное отклонение множества X) × 100% / (среднее значение множества X).

В некоторых случаях может оказаться наиболее удобным измерить RSD количества non-DC частиц сахарного спирта косвенным образом. Например, RSD другого ингредиента можно использовать в качестве индикатора количества non-DC частиц сахарного спирта, поскольку сегрегация влияет на всю композицию рассматриваемой таблетки или модуля.

При попытке получить высокую степень равномерного распределения non-DC областей недостаточное перемешивание может привести к неравномерному распределению, такому как нежелательная агломерация частиц в определенных частях таблетки. Кроме того, даже при очень тщательном перемешивании ингредиентов нежелательная обработка смеси от стадии смешивания до таблеточной машины может привести к расслоению. Например, более мелкие частицы обычно могут отделяться в нижнюю часть контейнера, что приводит к различному распределению частиц для разных таблеток. В частности, когда разные ингредиенты имеют разный размер частиц, например, если non-DC частицы имеют больший размер по сравнению с другими ингредиентами, расслоение может привести к разному содержанию non-DC сахарных спиртов в разных таблетках. Тем не менее, еще один аспект заключается в том, что даже хранение тщательно перемешанной композиции в течение длительного времени может привести к расслоению.

С другой стороны, показателем достижения равномерного распределения non-DC областей по меньшей мере в одном модуле таблетки может быть то, что серия по меньшей мере из 10 таблеток имеет относительное стандартное отклонение (RSD) ниже 10%, что касается содержания non-DC сахарного спирта.

Следует отметить, что термин расслоение в контексте настоящей заявки будет понятен квалифицированному специалисту как означающий разделение смеси в соответствии со сходством, обычно по размеру. В контексте настоящего изобретения это может быть проблемой при обработке смеси, включающей частицы очень разных размеров, например в бункере для хранения и подачи композиции через механизм подачи в полость штампа.

В частности, при включении активного ингредиента в таблетку очень желательно иметь низкое RSD содержания таких активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения non-DC области равномерно распределены в таблетке или по меньшей мере в одном модуле таблетки.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что однородное распределение non-DC областей способствует эффективной распадаемости модуля при жевании, например, из-за меньшего вклада non-DC частиц в механическую прочность, тем самым облегчая эффективный контакт образующихся при жевании фрагментов жевания со слюной, снова увеличивая растворение таблетки. Кроме того, однородное распределение non-DC областей способствует большему количеству фрагментов жевания с non-DC сахарными спиртами, что снова эффективно промотирует выделение слюны. Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации с однородным распределением для облегчения эффекта диспергирования фрагментов жевания в полости рта при жевании.

В варианте осуществления изобретения таблетка представляет собой жевательную таблетку.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 20% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 30% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 40% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

К удивлению автора изобретения, было обнаружено, что более крупные non-DC частицы сахарного спирта были особенно полезными в соответствии с изобретением. В частности, было замечено, что более крупные non-DC частицы сахарного спирта приводят к индуцированному образованию слюны, например, к более высокой общей массе образующейся слюны по сравнению с более мелкими non-DC частицами. Кроме того, ощущаемый смачивающий эффект может быть увеличен по сравнению с более мелкими non-DC частицами. Автор изобретения не ожидал этих результатов.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 10% по массе указанной совокупности частиц имеют размер частиц менее 250 мкм, и при этом по меньшей мере 30% по массе указанной совокупности частиц имеют размер частиц более 500 мкм.

Согласно варианту осуществления изобретения, совокупность частиц имеет распределение частиц по размерам с полной шириной на половине максимума (FWHM) по меньшей мере 100 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 10% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц менее 250 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 5% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц менее 250 мкм.

В частности, при наличии широкого распределения частиц по размерам в совокупности частиц для автора изобретения было неожиданно, что может быть достигнуто равномерное распределение non-DC областей. Обычно при широком распределении частиц по размеру, например, при ширине от 10% квантиля до 90% квантиля, превышающей 30% от среднего значения, соответствующие композиции считаются уязвимыми для расслоения. Однако, согласно варианту осуществления изобретения, non-DC области равномерно распределены по меньшей мере в одном модуле таблетки и могут иметь количества non-DC частиц между таблетками серии из по меньшей мере 10 таблеток с относительным стандартным отклонением (RSD), поддерживающимся ниже 10%.

Согласно варианту осуществления изобретения, non-DC частицы имеют средний размер non-DC частиц по меньшей мере на 50 мкм больше, чем средний размер DC частиц у DC частиц.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита, маннита и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

Согласно варианту осуществления изобретения, non-DC частицы сахарного спирта состоят из сахарных спиртов, выбранных из эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита, маннита и их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны. Кроме того, когда желательно охлаждающее действие, преимуществом является наличие non-DC частиц сахарного спирта, включающих или состоящих из эритрита, ксилита или их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы эритрита.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны вместе с охлаждающим действием.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы ксилита.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны вместе с охлаждающим действием.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы изомальта.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения первый модуль включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения первый модуль включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 40% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения указанные DC частицы сахарного спирта включают сахарные спирты, выбранные из DC частиц сорбита, эритрита, ксилита, лактита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.

Сорбит является примером сахарного спирта, который считается DC категорией, если он представлен в виде частиц, состоящих из сорбита, то есть в его чистом виде. С другой стороны, несколько других сахарных спиртов считаются спиртами non-DC категории, если они представлены в виде частиц, состоящих из определенного сахарного спирта. Следовательно, такие non-DC сахарные спирты обычно перерабатывают в DC категорию сахарных спиртов, например, путем гранулирования их, например, со связующим.

Примеры торговых марок DC сахарных спиртов включают частицы сорбита, представленные, например, как Neosorb® P 300 DC от Roquette, частицы маннита, представленные, например, как Pearlitol® 300DC или Pearlitol 200 SD от Roquette, мальтит, представленный, например, как SweetPearl® P 300 DC, ксилит, представленный, например, как Xylisorb® 200 DC или Xylitab 200 от Dupont.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы таблетки.

Согласно варианту осуществления изобретения, указанная совокупность частиц включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% по массе.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% по массе.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы первого модуля.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 50% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 70% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 90% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения DC частицы сахарного спирта во втором модуле выбраны из DC частиц сорбита, эритрита, ксилита, лактита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения истираемость таблетки составляет менее 3%, например менее 2%, например менее 1,5%, где истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что получают таблетку с относительно высокой механической стабильностью, в то же время имеющую желаемое ощущение во рту согласно изобретению.

Согласно варианту осуществления изобретения, истираемость таблетки составляет от 0,2% до 3%, например от 0,2% до 2%, где истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает одно или несколько связующих веществ, отличных от связующих, образующих часть из DC частиц сахарного спирта, в количестве от 0,1 до 6% от массы таблетки.

Подходящие связующие вещества включают гуммиарабик, метилцеллюлозу, жидкую глюкозу, трагакант, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), крахмалы, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), предварительно желатинизированный крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (PVP), мальтодекстрин (MD); целлюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловые спирты, полиметакрилаты, коповидон или микрокристаллическую целлюлозу (MCC), по отдельности или в комбинации.

Согласно варианту осуществления изобретения, одно или несколько связующих веществ включают одно или несколько целлюлозных связующих.

В варианте осуществления изобретения одно или несколько связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) или или любую их комбинацию.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает связующее на основе гидроксипропилцеллюлозы (HPC) в количестве от 0,1 до 6% от массы таблетки, например от 0,1 до 5%, например от 0,1 до 4%, например от 0,1 до 3%, например от 0,1 до 2% от массы таблетки.

HPC можно применять как особенно привлекательное связующее. Таким образом, это связующее при использовании с non-DC сахарными спиртами, такими как эритрит, демонстрирует благоприятные сенсорные ощущения по сравнению с другими хорошо известными связующими. В частности, является предпочтительным использование HPC менее 4% от массы таблетки, например от 0,1 до 3%, например от 0,1 до 2% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой негранулированные частицы, и одно или несколько связующих веществ присутствуют в таблетке в виде отдельных компонентов.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой частицы, состоящие из сахарного спирта, и частицы предварительно не гранулируют вместе с одним или несколькими связующими, которые присутствуют в таблетке в виде отдельных компонентов.

Следует отметить, что использование связующих в качестве частиц, отдельных от non-DC частиц сахарного спирта, не ставит под угрозу полезные сенсорные свойства даже при приложении сильного давления при таблетировании, тогда как гранулирование со связующим для сахарного спирта явно снижает желаемые сенсорные свойства.

В варианте осуществления изобретения прочность таблетки на раздавливание составляет более 60 Н, например более 70 Н, например более 80 Н, например более 90 Н, например более 100 Н, например более 110, например более 130 Н например более 150 Н, при этом прочность таблетки на раздавливание составляет менее 300 Н, например менее 250 Н, например менее 200 Н, где прочность на раздавливание определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.8., с использованием фармацевтического тестера на прочность к раздавливанию модели Pharma Test типа PTB 311.

Согласно варианту осуществления изобретения таблетка включает по меньшей мере один модуль, при этом модуль включает более 10% по массе спрессованных non-DC частиц сахарного спирта, причем прочность на раздавливание модуля составляет более 60 Н, например более 70 Н, например более 80 Н, например более 90 Н например более 100 Н, где прочность на раздавливание определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.8., с использованием фармацевтического тестера на прочность к раздавливанию модели Pharma Test типа PTB 311.

Высокоинтенсивные искусственные подсластители также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничиваются этим, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламовую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (природный интенсивный подсластитель) и т.п., по отдельности или в комбинации. Чтобы обеспечить более длительное ощущение сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение по меньшей мере части искусственных подсластителей. Для достижения желаемых характеристик высвобождения можно использовать такие методы, как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, охлаждение распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, консервирование, инкапсуляция в дрожжевые клетки и экструзия волокон. Инкапсулирование подсластителей также можно обеспечить с использованием другого компонента таблетки, такого как смолистое соединение.

Уровень использования искусственного подсластителя будет значительно варьироваться и будет зависеть от таких факторов, как эффективность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора, и фактор стоимости. Таким образом, активный уровень искусственного подсластителя может варьироваться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). Когда включены носители, используемые для инкапсуляции, уровень использования инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции можно использовать комбинации сахарных и/или несахарных подсластителей.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,2 до 1,2.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 1,0.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 0,7.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта оказалось значительным в соответствии с вариантом осуществления изобретения в том смысле, что должно присутствовать относительно высокое количество non-DC частиц сахарного спирта для получения ощущения во рту и вкуса, достигаемого в соответствии с настоящим изобретением. Однако этот вкус и ощущение во рту также присущи DC частицам сахарного спирта. Примером таких DC частиц сахарного спирта является ксилит категории DC, который, вместе с non-DC частицами сахарного спирта может обеспечить вкусовое ощущение, которое является уникальным и очень привлекательным для группы испытуемых.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта оказалось значительным, как указано выше, в отношении непосредственного ощущения и вкусового ощущения, испытываемого пользователем, но, кроме того, оно решает проблему, связанную с вкусовым ощущением, когда DC частицы сахарного спирта крошатся в начале жевания. Механическая стабильность таблетки является очень желательной, когда таблетка находится в неразжеванной форме, но быстрая распадаемость и растворение желательны, когда таблетку жуют, из-за того, что пользователю таблетки не нравится ощущение песка, вызываемое небольшими сильно спрессованными крошками DC сахарного спирта. Использование очень большого количества non-DC частиц сахарного спирта будет способствовать быстрому растворению и распадаемости таблетки после начала ее разжевывания.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет более 0,3, например более 0,4, например более 0,5.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет менее 0,7, например, менее 0,6, например, менее 0,55.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта важно для получения предпочтительного вкуса и ощущения во рту. Имея верхний предел этого массового отношения, человек, разжевывающий таблетку, также будет испытывать желаемое ощущение хруста, когда начнет разжевывать таблетку, при этом хруст получается за счет использования значительных количеств DC частиц сахарного спирта, а не non-DC частиц сахарного спирта.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка включает non-DC частицы сахарного спирта в количестве более 0,3 грамма.

Согласно варианту осуществления изобретения, масса non-DC частиц сахарного спирта, содержащихся в таблетке, составляет более 0,4 грамма, например более 0,5 грамма, например более 0,6 грамма, например более 0,7 грамма, например более 0,8 грамма, например более 0,9 грамма, например более 1,0 грамма.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения, количество non-DC частиц сахарного спирта является относительно высоким. Оно является особенно высоким, если учесть, что non-DC сахарный спирт в общепринятом смысле не считается привлекательным для прессования, но вкусовое ощущение и выделение слюны, ощущаемое пользователем, значительно улучшается по сравнению с небольшими количествами или такими же количествами DC сахарного спирта.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка включает non-DC частицы сахарного спирта в количестве менее 3,0 граммов, например менее 2,0 граммов, например менее 1,5 граммов.

В одном варианте осуществления изобретения масса таблетки составляет от 0,5 до 4,0 граммов.

В варианте осуществления изобретения индуцируется образование слюны при жевании таблетки по сравнению с таблеткой без non-DC частиц сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения индуцируется образование слюны при жевании таблетки по сравнению с таблеткой, в которой дискретные области основаны на DC частицах сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения таблетка генерирует более 1,5 мл слюны в течение 30 секунд с момента начала жевания.

Согласно варианту осуществления изобретения, дискретные non-DC области индуцируют образование больше чем 2,0 мл слюны в течение 30 секунд с начала жевания.

Согласно варианту осуществления изобретения, дискретные non-DC области индуцируют образование больше чем 3,0 мл слюны в течение 30 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка генерирует более 1,5 мл слюны в течение периода от 30 до 90 секунд с начала жевания.

Согласно варианту осуществления изобретения, дискретные non-DC области индуцируют образование больше чем 2,0 мл слюны в течение 30 до 90 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка генерирует более 1,5 мл слюны в течение периода от 90 до 180 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка генерирует более 1,5 мл слюны в течение периода от 180 до 300 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает по меньшей мере один модификатор вязкости.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере один модификатор вязкости выбран из группы, состоящей из альгината натрия, пектина, каррагенана, ксантановой камеди, аравийской камеди и их смесей.

В варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает по меньшей мере один регулятор вязкости, который при гидратации образует гель, имеющий положительный поверхностный электрический заряд, и по меньшей мере один регулятор вязкости, который при гидратации образует гель с отрицательным поверхностным электрическим зарядом.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает ароматизатор.

Количество ароматизатора может, например, составлять от 0,1 до около 10% от массы таблетки, например от 0,1 до около 6% от массы таблетки.

Пригодные к употреблению ароматизаторы включают миндаль, миндальный амаретто, яблоко, баварские сливки, черную вишню, семена черного кунжута, чернику, коричневый сахар, жевательную резинку, ирисово-сливочный ароматизатор, капучино, карамель, карамельный капучино, чизкейк (покрытие из муки твердого помола), перец чили, жгучую корицу, сладкую вату, воздушную сладкую вату, гвоздику, кокос, кофе, чистый кофе, двойной шоколад, энергетический молочный ароматизатор, имбирь, глутамат, крекер из муки твердого помола, виноградный сок, зеленое яблоко, гавайский пунш, мед, ямайский ром, Кентуккийский бурбон, киви, колада, лимон, лимонный лайм, табак, кленовый сироп, мараскиновую вишню, зефир, ментол, молочный шоколад, мокко, Mountain Dew, арахисовое масло, орех пекан, перечную мяту, малину, банан, спелый банан, корневое пиво, RY 4, мяту, клубнику, сладкие сливки, сладко-терпкий ароматизатор, подсластитель, жареный миндаль, табак, табачную смесь, ванильное мороженое, ванильный кекс, ванильный вихрь, ванилин, вафли, бельгийские вафли, арбуз, взбитые сливки, белый шоколад, грушанку, амаретто, банановый крем, черный грецкий орех, ежевику, масло, сливочный ром, вишню, шоколадный лесной орех, булочку с корицей, колу, мятный ликер, гоголь-моголь, английские тоффи, гуаву, лимонад, солодку, клен, мятную шоколадную стружку, апельсиновый крем, персик, пина-коладу, ананас, сливу, гранат, пралине и сливки, красную солодку, ирис с соленой водой, клубнику-банан, клубнику-киви, тропический пунш, тутти фрутти, ваниль или любую их комбинацию.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает активный ингредиент.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный ингредиент включен в совокупность частиц.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный ингредиент включен во вторую совокупность частиц.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает липофильную ассоциацию между активным ингредиентом и жирной кислотой, такой как олеиновая кислота.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает активный фармацевтический ингредиент.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный фармацевтический ингредиент включен в совокупность частиц.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный фармацевтический ингредиент включен во вторую совокупность частиц.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

По причине плохой растворимости определенных активных ингредиентов в физиологических жидкостях существует неудовлетворенная потребность в высокой дозе определенных активных ингредиентов в форме, которая солюбилизирует активный ингредиент при смешивании с физиологическими жидкостями организма для облегчения биоабсорбции. Для преодоления низкой пероральной биодоступности разработали различные системы доставки лекарств на основе липидов и самоэмульгирующиеся системы. Было продемонстрировано, что системы доставки на основе липидов и, в частности, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS) увеличивают растворимость, растворение и биодоступность многих нерастворимых активных ингредиентов. Однако системы доставки на основе липидов и SEDDS очень ограничены количеством загруженного активного ингредиента, которое необходимо растворить в композиции носителя. Более высокой концентрации активных ингредиентов достигают при использовании сорастворителей, которые в определенных случаях позволяют загружать до 30%.

Считают, что особые проблемы возникают при формулировании пероральных таблеток с SEDDS. Например, могут возникнуть проблемы с получением гомогенной смеси, в которой избегают вариаций, и можно получить безопасную и удобную доставку. Кроме того, общая композиция таблеток для перорального приема, обеспечивающая удобство для пользователя, не должна нарушаться, что часто имеет место, если не предпринимают меры предосторожности, например, в случаях, когда требуется высокая загрузка активных ингредиентов.

В частности, что касается SEDDS, композиция по настоящему изобретению может обеспечивать некоторые очевидные преимущества, позволяя допускать более высокую загрузку активных ингредиентов и в то же время предлагать улучшенные сенсорные свойства композиции во время использования. Существуют и другие преимущества.

Важно отметить, что присутствие SEDDS или, по меньшей мере, самоэмульгирующего агента, действует синергетически с повышенным образованием слюны. Хотя было замечено, что повышенное образование слюны распределяет некоторые активные ингредиенты и размещает более высокую нагрузку активных ингредиентов, например, на поверхности слизистых оболочек, было замечено, что присутствие SEDDS или, по меньшей мере, самоэмульгирующего агента, дополнительно увеличивает поглощение этих активных ингредиентов через поверхности полости рта. Соответственно, синергизм между присутствием SEDDS или, по меньшей мере самоэмульгирующего агента, и повышенным образованием слюны, согласно изобретению, был неожиданностью для авторов изобретения. В некоторых вариантах осуществления повышенное образование слюны может приводить к большему воздействию активных ингредиентов на поверхность слизистой оболочки. Присутствие SEDDS может способствовать увеличению сродства активных ингредиентов из этой слюны к слизистой оболочке. В частности, способность SEDDS иметь высокую нагрузку активных ингредиентов дополнительно способствует синергизму таблетки в соответствии с изобретением в сочетании с улучшенным образованием слюны.

В контексте настоящего изобретения SEDDS представляет собой твердую или жидкую лекарственную форму, включающую масляную фазу, поверхностно-активное вещество и, необязательно, дополнительное поверхностно-активное вещество, отличающуюся, прежде всего, тем, что указанная лекарственная форма может самопроизвольно образовывать эмульсию масло-в-воде в полости рта при температуре окружающей среды (обычно относится к температуре тела, а именно 37°C). Когда SEDDS попадает в полость рта, она первоначально самоэмульгируется в виде капель эмульсии и быстро диспергируется по всей полости рта, тем самым уменьшая раздражение, вызываемое прямым контактом активного ингредиента со слизистой оболочкой полости рта и, следовательно, помогает маскировать вкус активных ингредиентов. В полости рта структура микрочастиц эмульсии будет меняться или разрушаться. Полученные микрочастицы микрометрового или нанометрового уровня могут проникать в слизистую оболочку, например, полости рта, и абсорбированные капли масла попадают в кровоток, тем самым значительно улучшая биодоступность активного ингредиента.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов и один или несколько масляных носителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, один или несколько масляных носителей и один или несколько солюбилизаторов.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, один или несколько масляных носителей, один или несколько солюбилизаторов и один или несколько растворителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов и один или несколько растворителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые обладают как эмульгирующими, так и солюбилизирующими свойствами.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые действуют и как эмульгатор и как носитель.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые действуют как эмульгатор, как носитель и как солюбилизатор.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает одну или несколько жирных кислот, один или несколько глицеринов, один или несколько восков, один или несколько флавоноидов и один или несколько терпенов.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые имеют значение ГЛБ более 6, предпочтительно 8-18.

В варианте осуществления изобретения один или несколько эмульгаторов выбраны из группы, состоящей из ПЭГ-35 касторового масла, ПЭГ-6 олеоилглицеридов, ПЭГ-6 линолеоилглицеридов, ПЭГ-8 ПЭГ-8 Каприловых/каприновых триглицеридов, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен (60) сорбитанмоностеарата, полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, лауроилполиоксил-32 глицеридов, стеароилполиоксил-32 глицеридов, полиоксил-32 стеарата, пропиленгликоль монолаурата, пропиленгликоль дилаурата и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько эмульгаторов включают ПЭГ-35 касторовое масло.

В варианте осуществления изобретения масляный носитель выбран из группы, состоящей из природных жирных кислот; среднецепочечных триглицеридов каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот; сложных эфиров пропиленгликоля и каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот; моно-, ди- и триглицеридов, в основном, линолевой (C18:2) и олеиновой (C18:1) кислот; жирной кислоты 18:1 цис-9; природных жирных кислот; моно-, ди- и триглицеридов олеиновой (C18:1) кислоты и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько растворителей выбраны из группы, состоящей из полиглицерил-3-диолеата, 1,2-пропандиола, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения масляный носитель выбран из группы, состоящей из кукурузного масла, липофила Labrafac WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, олеиновой кислоты, оливкового масла, Пецеола и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько растворителей выбраны из группы, состоящей из полиглицерил-3-диолеата, 1,2-пропандиола, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько солюбилизаторов выбраны из группы, состоящей из лауроилполиоксил-32 глицеридов; стеароил полиоксил-32 глицеридов; Полиоксил-32 стеарата; синтетического сополимера этиленоксида (80) и пропиленоксида (27); графт-сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля; альфа-, бета- или гамма-циклодекстринов и их производных; белков гороха (глобулинов, альбуминов, глютелинов); и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает активный фармацевтический ингредиент и самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает никотин и самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

В варианте осуществления изобретения совокупность частиц включает частицы, включающие гуммиоснову, и при этом таблетка предназначена для пережевывания до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты.

Применение камеди в контексте настоящего изобретения может вызвать задержку высвобождения активных ингредиентов, и это может снова способствовать абсорбции активного фармацевтического ингредиента через щеку и верхнюю часть глотки, когда он высвобождается из таблетки для перорального приема во время жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема содержит частицы, включающие гуммиоснову, и при этом гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера.

Конкретное использование относительно высокой доли эластомера в гуммиоснове можно эффективно использовать для модификации высвобождения активных ингредиентов с точки зрения времени и количества, а эластомер также может обеспечивать прочную структуру таблетки, облегчающую ее разжевывание до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты. Некоторый активный ингредиент может вызвать риск распадаемости остатка, тогда как эластомер может увеличить когерентность и уравновесить действие агрессивных активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 10% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 15% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 15% до 25% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 17% до 23% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения таблетка не содержит гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения лекарственная форма в виде таблеток предназначена для буккальной абсорбции активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает зубную пасту в количестве по меньшей мере 0,1% от массы таблетки для перорального приема.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере 0,1% от массы таблетки для перорального приема.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере 0,1% от массы таблетки для перорального приема, и совокупность частиц включает частицы, включающие гуммиоснову.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере от 0,1% до 25% от массы таблетки для перорального приема, за исключением абразива.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает зубную пасту в количестве по меньшей мере от 0,1% до 25% от массы таблетки для перорального приема, за исключением абразива.

Средство для ухода за зубами или зубная паста обычно включают по меньшей мере один из указанных ниже активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств для ухода за полостью рта.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств против зубного налета.

Средства против зубного налета включают источники фторид-ионов. Средства против зубного налета представляют собой любое вещество, которое само по себе препятствует накоплению бактериальных отложений на поверхности полости рта. Примеры включают ксилит и другие противомикробные агенты. Ингибирующие эффекты ксилита на микробы в полости рта могут иметь лучший эффект при использовании в сочетании с экстрактом, так как экстракт также действует для обезвреживания микробов.

Типичными примерами активных ингредиентов, которые особенно желательны с точки зрения эффективности, безопасности и состава средств против зубного налета, являются:

Нафциллин, оксациллин, ванкомицин, клиндамицин, эритромицин, триметоприм-сульфаметоксазол, рифампин, ципрофлоксацин, пенициллин широкого спектра действия, амоксициллин, гентамицин, цефтриазоксон, цефотаксим, хлорамфеникол, клавунат, сульбактам, пробенецид, доксициклин, спектиномицин, цефиксим, пенициллин G, миноциклин, ингибиторы β-лактамаз; мезиоциллин, пиперациллин, азтреонам, норфлоксацин, триметоприм, цефтазидим, дапсон. Галогенированные дифениловые эфиры, например, 2',4,4'-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (Триклозан), 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибром-дифениловый эфир. Галогенированные салициланилиды, например, 4',5-дибромсалициланилид, 3,4',5-трихлор-салициланилид, 3,4',5-трибром-салициланилид, 2,3,3',5-тетрахлор-салициланилид, 3,3,3',5-тетрахлор-салициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметил-салициланилид, 5-н-октаноил-3'-трифторметил-салициланилид, 3,5-дибром-4'-трифторметил-салициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметил-салициланилид (Флурофен). Бензойные эфиры, например, метил-п-гидроксибензойный эфир, этил-п-гидроксибензойный эфир, пропил-п-гидроксибензойный эфир, бутил-п-гидроксибензойный эфир. Галогенированные карбанилиды, например, 3,4,4'-трихлоркарбанилид, 3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид или 3,3,4'-трихлоркарбанилид. Фенольные соединения (включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил и ароматический галогенфенол и их гомологи), например, фенол, 2-метил-фенол, 3-метил-фенол, 4-метил-фенол, 4-этил-фенол, 2,4-диметил-фенол, 2,5-диметил-фенол, 3,4-диметил-фенол, 2,6-диметил-фенол, 4-н-пропил-фенол, 4-н-бутил-фенол, 4-н-амил-фенол, 4-трет-амил-фенол, 4-н-гексил-фенол, 4-н-гептил-фенол, 2-метокси-4-(2-пропенил)-фенол (Эвгенол), 2-изопропил-5-метил-фенол (Тимол), моно- и полиалкил- и аралкил-галогенфенолы, метил-п-хлорфенол, этил-п-хлорфенол, н-пропил-п-хлорфенол, н-бутил-п-хлорфенол, н-амил-п-хлорфенол, втор-амил-п-хлорфенол, н-гексил-п-хлорфенол, циклогексил-п-хлорфенол, н-гептил-п-хлорфенол, н-октил-п-хлорфенол, о-хлорфенол, метил-о-хлорфенол, этил-о-хлорфенол, н-пропил-о-хлорфенол, н-бутил-о-хлорфенол, н-амил-о-хлорфенол, трет-амил-о-хлорфенол, н-гексил-о-хлорфенол, н-гептил-о-хлорфенол, п-хлорфенол, о-бензил-п-хлорфенол, о-бензил-м-метил-п-хлорфенол, о-бензил-м, м-диметил-п-хлорфенол, о-фенилэтил-п-хлорфенол, о-фенилэтил-м-метил-п-хлорфенол, 3-метил-п-хлорфенол, 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол, 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол, 2-изо-пропил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол, 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол, п-бромфенол, метил-п-бромфенол, этил-п-бромфенол, н-пропил-п-бромфенол, н-бутил-п-бромфенол, н-амил-п-бромфенол, втор-амил-п-бромфенол, н-гексил-п-бромфенол, циклогексил-п-бромфенол, о-бромфенол, трет-амил-о-бромфенол, н-гексил-о-бромфенол, н-пропил-м, м-диметил-о-бромфенол, 2-фенил-фенол, 4-хлор-2-метил-фенол, 4-хлор-3-метил-фенол, 4-хлор-3,5-диметил-фенол, 2,4-дихлор-3,5-диметил-фенол, 3,4,5,6-тетрабром-2-метилфенол, 5-метил-2-пентилфенол 4-изопропил-3-метилфенол 5-хлор-2-гидроксидифенил-метан. Резорцин и его производные, например, резорцин, метил-резорцин, этил-резорцин, н-пропил-резорцин, н-бутил-резорцин, н-амил-резорцин, н-гексил-резорцин, н-гептил-резорцин, н-октил-резорцин, н-нонил-резорцин, фенил-резорцин, бензил-резорцин, фенилэтил-резорцин, фенилпропил-резорцин, п-хлорбензил-резорцин, 5-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан, 4'-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан, 5-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан, 4"-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан. Бисфенольные соединения, например бисфенол A, 2,2'-метилен-бис-(4-хлорфенол), 2,2'-метилен-бис-(3,4,6-трихлорфенол) (гексахлорофен), 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол), бис-(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)-сульфид, бис-(2-гидрокси-5-хлорбензил)-сульфид.

Иллюстративными полифосфатными соединениями со свойствами ингибирования образования зубного налета являются дищелочной металл и пирофосфат тетращелочного металла и их смеси в гидратированной или негидратированной форме. Примеры пирофосфатных солей представляют собой Na₂H₂P₂O₇, Na₄P₂O₇ и K₄P₂O₇. Другие подходящие полифосфаты включают гидратированные или негидратированные триполифосфаты щелочных металлов, такие как Na₅P₃O₁₀ и K₅P₃O₁₀.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств против гингивита.

Средствами против гингивита могут быть противовоспалительные агенты, такие как производные салициловой кислоты (например, аспирин), производные параминофенола (например, ацетаминофен), индол- и инден-уксусные кислоты (индолметацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, фенопренофен, оксапрозин), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), енольные кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), молочнокислые бактерии (LAB), остеопонтин (ONP), IG-Lyt, гексефин, алоэ вера, хлоргекседин, мирра или шалфей.

Средства против гингивита также включают психотерапевтические агенты, такие как торазин, серентил, мелларил, миллазин, тиндал, пермитил, проликсин, трилафон, стелазин, супразин, тарактан, наван, клозарил, галдол, галперон, локситан, мобан, орап, риспердал, алпразолам, хлордиазепоксид, клонезепам, клорезепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, буспирон, эльвавил, анафранил, адапин, синекван, тофранил, сурмонтил, азендин, норпрамин, пертофран, лудиомил, памелор, вивактил, прозак, лювокс, паксил, золофт, эффексор, велибутрин, серзон, десирел, нардил, парнат или элдеприл.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает один или несколько ингредиентов стоматологической косметики.

Ингредиент стоматологической косметики включает отбеливающее средство. Их удобно выбирать из веществ, модифицирующих цвет зубов, которые можно рассматривать среди активных веществ для ухода за полостью рта, используемых в таблетке в соответствии с изобретением. Эти вещества подходят для изменения цвета зубов, чтобы удовлетворить потребителя, например, вещества, перечисленные в CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.rd Edition, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982), включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Конкретные примеры включают тальк, слюду, карбонат магния, карбонат кальция, пирофосфат кальция, пищевую соду, исландский мох, бамбук, гекса-метафосфат натрия, силикат магния, карбонат алюминия магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный оксид железа, коричневый оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, ферроцианид железа и аммония, марганцевый фиолетовый, ультрамарин, нейлоновый порошок, полиэтиленовый порошок, метакрилатный порошок, порошок полистирола, шелковый порошок, кристаллическую целлюлозу, крахмал, титанированную слюду, титанированную оксидом железа слюду, оксихлорид висмута и их смеси. Типичные уровни составляют от около 0,05% до около 20%, предпочтительно от около 0,1% до около 15% и наиболее предпочтительно от около 0,25% до около 10% по массе композиции.

Отбеливающие средства для применения в настоящем изобретении также могут включать материалы, которые удаляют или отбеливают внутренние или внешние пятна на поверхностях зубов или в зубах. Такие вещества выбирают из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, персульфатов и их комбинаций. Подходящие пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид карбамида и их смеси. Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительными отбеливающими веществами могут быть гипохлорит и диоксид хлора. Предпочтительным перкарбонатом является перкарбонат натрия. Предпочтительными персульфатами являются оксоны. Содержание этих веществ зависит от доступного кислорода или хлора.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает один или несколько абразивов.

В рамках настоящего изобретения таблетка для перорального приема может включать абразив. Типичные материалы включают силикагели и преципитаты, оксиды алюминия, фосфаты и их смеси. Конкретные примеры включают дикальций ортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, бамбук, трикальцийфосфат, гидратированный оксид алюминия, бета-пирофосфат кальция, карбонат кальция, полиметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия, Calgen, Giltex, Quadrafos, Hagan фосфат, micromet, двухосновный фосфат кальция, моногидрофосфат кальция, дикальций ортофосфат вторичный кислый фосфат кальция, кальциевую соль угольной кислоты, кактусы, кальцичуи, кальцидий, лимонный, арагонит, кальцит, валерит, оксид алюминия, окись алюминия, диоксид кремния, оксид кремния, кремниевый ангидрид и смолистые абразивные материалы, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида в форме мелких частиц, и другие, такие как раскрытые в патенте США № 3070510. Также можно использовать смеси полирующих средств.

Полирующие материалы из диоксида кремния обычно имеют средний размер частиц в диапазоне от около 0,1 до около 30 микрон; и предпочтительно от около 5 до около 15 микрон. Полирующее средство может представлять собой осажденный диоксид кремния или силикагели, такие как ксерогели на основе диоксида кремния, описанные в патенте США № 3862307. Предпочтительными являются ксерогели на основе диоксида кремния, продаваемые под названием "Syloid" фирмой W. R. Grace and Company, Davison Chemical Division. Также предпочтительными являются материалы из осажденного диоксида кремния, такие как те, которые продаются на рынке компанией J. M. Huber Corporation под товарным знаком "Zeodent", особенно диоксид кремния, имеющий название "Zeodent 119". Типы средств для полировки зубов на основе диоксида кремния, которые можно использовать в таблетках по настоящему изобретению, описаны более подробно в патенте США № 4340583. Полирующие средства в таблетке в соответствии с изобретением обычно присутствуют в диапазоне от около 6% до около 70%, предпочтительно от около 10% до около 50% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает один или несколько из следующих активных ингредиентов: средство против зубного налета, средство против гингивита, ингредиент стоматологической косметики и/или абразив в количестве от 0,1% до 35%, например, от 1% до 25% или, например, от около 5% до около 10% от массы таблетки для перорального приема.

Содержание этих ингредиентов для ухода за полостью рта в таблетке для перорального приема в соответствии с изобретением обычно находится в диапазоне от около 0,1% до около 35%, предпочтительно от около 1% до около 25% и наиболее предпочтительно от около 5% до около 10% от массы таблетки. В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема по существу состоит из ингредиентов, которые присутствуют в природе.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает натуральные высокоинтенсивные подсластители, такие как стевиозид. В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает стевиозид и ксилит.

Кроме того, настоящее изобретение относится к таблетке для перорального приема, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, таблетка при этом предназначена для превращения в жидкость в течение 20 секунд жевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к таблетке для перорального приема, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, при этом таблетка предназначена для растворения в течение 20 секунд жевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству в форме таблетки, включающей совокупность частиц, где совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, при этом медицинское устройство предназначено для облегчения или лечения ксеростомии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству в форме таблетки, включающей совокупность частиц, где совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, при этом медицинское устройство предназначено для облегчения или лечения дисфагии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу обеспечения индуцированного образования слюны в полости рта, при этом способ включает стадии:

i) обеспечения таблетки для перорального приема, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, и

ii) разжевывания таблетки и, таким образом, образования слюны в полости рта, индуцированного множеством дискретных non-DC областей в таблетке.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу облегчения или лечения ксеростомии, при этом способ включает стадии:

i) обеспечения таблетки для перорального приема, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, и

ii) разжевывания таблетки и, посредством этого, облегчения или лечения ксеростомии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу облегчения или лечения дисфагии, при этом способ включает стадии:

i) обеспечения таблетки для перорального приема, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, и

ii) разжевывания таблетки и, таким образом, образования слюны в полости рта,

iii) проглатывания одной или нескольких пилюль вместе с индуцированной слюной.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления можно использовать таблетку для перорального приема по настоящему изобретению с обычной таблеткой, предназначенной для проглатывания, путем использования сначала таблетки по настоящему изобретению для образования слюны и последующего проглатывания обычной таблетки для перорального приема. Таким образом, таблетка по настоящему изобретению может компенсировать трудности, связанные с проглатыванием пользователем обычных пероральных таблеток, или противодействовать им.

В варианте осуществления изобретения стадия ii) разжевывания таблетки включает разжевывание таблетки, тем самым ускоряя высвобождение активных ингредиентов, индуцированное множеством дискретных non-DC областей в таблетке.

В варианте осуществления изобретения стадия ii) разжевывания таблетки включает разжевывание таблетки для высвобождения водорастворимых ингредиентов в слюну, индуцированную множеством дискретных non-DC областей в таблетке.

В варианте осуществления изобретения стадия ii) разжевывания таблетки включает высвобождение по меньшей мере 50% по массе активного ингредиента в течение 20 секунд с начала жевания.

ЧЕРТЕЖИ

Настоящее изобретение будет описано со ссылкой на чертежи, где

Фиг. 1a и 1b показывает вариант осуществления изобретения,

Фиг. 2a и 2b показывают двухмодульную версию варианта осуществления изобретения,

Фиг. 3a и 3b показывают трехмодульную версию варианта осуществления изобретения,

Фиг. 4 и 5 иллюстрируют варианты осуществления изобретения

Фиг. 6 иллюстрирует двухмодульную версию варианта осуществления изобретения, и где

Фиг. 7 иллюстрирует кратковременный и долговременный эффект выделения слюны, полученный при помощи различных типов non-DC сахарных спиртов.

Фиг. 8 иллюстрирует полученное при помощи светового микроскопа изображение поперечного сечения двухмодульной версии варианта осуществления изобретения. Правая сторона таблетки, показанная немного более темным цветом, составляет первый модуль таблетки, а левая сторона таблетки, показанная более светлым цветом, составляет второй модуль таблетки. В первом модуле non-DC частицы сахарного спирта могут быть видны как темные дискретные области, равномерно распределенные в таблетке.

Фиг. 9 иллюстрирует полученное при помощи светового микроскопа изображение поперечного сечения двухмодульной версии таблетки, показанной на Фиг. 8, но без non-DC частиц сахарного спирта в таблетке.

Фиг. 10 иллюстрирует полученное при помощи светового микроскопа изображение поперечного сечения одномодульной версии варианта осуществления изобретения. Non-DC частицы сахарного спирта могут быть видны как темные дискретные области, равномерно распределенные в таблетке.

Фиг. 11 иллюстрирует полученное при помощи светового микроскопа изображение поперечного сечения одномодульной версии таблетки, показанной на Фиг. 10, но без non-DC частиц сахарного спирта в таблетке.

Фиг. 12 иллюстрирует полученный при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM) крупный план поперечного сечения первого модуля таблетки на Фиг. 8. Можно детально рассмотреть морфологию non-DC частиц сахарного спирта размером более 500 мкм вместе с другими частицами как крупные частицы неправильной формы.

Фиг. 13 иллюстрирует полученный при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM) крупный план поперечного сечения второго модуля таблетки на Фиг. 8, где non-DC частицы сахарного спирта не присутствуют.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящей заявки термин “таблетка для перорального приема” рассматривается как таблетка для перорального применения. В частности, таблетку для перорального приема рассматривают как сформированную путем таблетирования, то есть прессования композиции частиц, включающей указанную совокупность частиц. Таким образом, таблетку считают прессованной таблеткой, состоящей из множества частиц. Обычно, таблетка для перорального приема также может называться таблеткой.

Термин “масса таблетки для перорального приема” или аналогичная формулировка, означающая то же самое, определена в контексте настоящего изобретения как масса таблетки для перорального приема, не включая массу внешнего покрытия, такого как твердое покрытие, мягкое покрытие и т.п.

Под фразой “текстура” подразумевают качественный показатель свойств таблетки для перорального приема и общего ощущения во рту, испытываемое пользователем во время применения. Таким образом, термин “текстура” охватывает измеримые величины, такие как твердость, а также более субъективные параметры, связанные с ощущениями, которые испытывает пользователь.

Термин “замедленное высвобождение” или “продленное высвобождение” в настоящей заявке предназначен для обозначения пролонгированного высвобождения с течением времени. Термин “ускоренное высвобождение” или “быстрое высвобождение” или “интенсивное высвобождение” в настоящей заявке предназначен для обозначения более высокого количества содержимого, высвобождаемого в течение заданного периода времени. Термин “контролируемое высвобождение” предназначен для обозначения высвобождения вещества из таблетки для перорального приема при активном применении таблетки для перорального приема в полости рта субъекта, посредством чего активное использование регулирует количество высвобождаемого вещества.

Глагол "включать" используемый в настоящем описании и в формуле изобретения, и его спряжения используют в не ограничивающем смысле для обозначения, что элементы, следующие за этим словом, включены, но элементы, конкретно не упоминаемые, не исключены. Кроме того, ссылка на элемент неопределенным артиклем "a" или "an" не исключает возможности наличия более чем одного из элементов, если только контекст явно не требует наличия одного и только одного из элементов. Таким образом, неопределенный артикль "a" или "an" обычно означает "по меньшей мере один". Кроме того, слова "a" и "an" при использовании в настоящем документе в связке со словом включающим или содержащим, означают "один или несколько". Выражение “один или несколько” предназначено для обозначения одного, двух, трех или более.

В контексте настоящей заявки термин "приблизительно" или "около" в отношении числа обычно включает числа, которые попадают в диапазон 5%, 10%, 15% или 20% в любом направлении (больше чем или меньше чем) от указанного значения если иное не указано или не очевидно из контекста (кроме случаев, когда такое число будет меньше 0% или превышает 100% от возможного значения).

В контексте настоящего изобретения фраза “совокупность частиц” относится к статистической совокупности частиц. Совокупность частиц может характеризоваться рядом различных параметров, например статистических параметров, таких как распределение частиц, средний размер частиц, широта распределения частиц по размерам и т.д. Совокупность частиц может содержать подсовокупности, такие как DC частицы сахарного спирта, non-DC частицы сахарного спирта или, в некоторых вариантах осуществления, частицы, включающие гуммиоснову. Фраза “совокупность частиц” в варианте осуществления изобретения может быть представлена как множество таблетированных частиц, и где совокупность частиц таблетирована в один модуль, или она может относиться к совокупности частиц, где некоторые из частиц таблетированы в один модуль, а другие частицы таблетированы в другой модуль.

В контексте настоящего изобретения термин “non-DC области” относится к небольшим объемам или пространствам, образованным в процессе таблетирования из non-DC частиц non-DC сахарного спирта. Кроме того, каждая из non-DC областей может состоять из одной частицы non-DC сахарного спирта или может включать несколько non-DC частиц сахарного спирта. Когда non-DC области являются четко выраженными, т.е. не размытыми, non-DC области могут равномерно распределяться в таблетке, или по меньшей мере в одном ее модуле, когда таблетка включает два или более модулей. В таких вариантах осуществления, где non-DC области равномерно распределены в таблетке, или по меньшей мере в одном ее модуле, non-DC области таким образом могут способствовать равномерному образованию слюны во рту при жевании.

Термин “non-DC частицы сахарного спирта” относится к частицам не напрямую прессуемого (non-DC) сахарного спирта. Следует отметить, что термины “non-DC частицы сахарного спирта” и “non-DC частицы” используют взаимозаменяемо. В контексте настоящего изобретения non-DC частицы сахарного спирта относятся к частицам, которые не были предварительно обработаны гранулированием, например, с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC). В контексте настоящего изобретения non-DC частицы сахарного спирта включают частицы, полученные кристаллизацией с последующим измельчением, которое не включает другие сахарные спирты или связующие. Таким образом, non-DC частицы сахарного спирта рассматривают как частицы, состоящие из non-DC сахарного спирта.

Термин “DC частицы сахарного спирта” относятся к частицам прямо прессуемого (DC) сахарного спирта. Следует отметить, что термины “DC частицы сахарного спирта” и “DC частицы” используют взаимозаменяемо. DC частицы сахарного спирта можно получить, например, в виде частиц сахарных спиртов, имеющих по своей природе категорию DC, например, сорбита, или путем гранулирования non-DC сахарного спирта, например, с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC). Кроме того, гранулирование non-DC сахарного спирта с водой в качестве связующего приводит к получению “DC частиц сахарного спирта” в контексте настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения, когда non-DC области указаны как “дискретные”, это означает, что non-DC сахарные спирты не распределены непрерывно, но присутствуют в дискретных областях, соответствующих дискретной природе non-DC частиц сахарного спирта.

В контексте настоящего изобретения термин “подходящий для активных фармацевтических ингредиентов” относится к таблетке как подходящему носителю, например, для включения и доставки активных фармацевтических ингредиентов. Однако следует отметить, что таблетка может включать или не включать активные фармацевтические ингредиенты или активные ингредиенты.

В отношении индуцированного образования слюны следует отметить, что это индуцированное образование слюны превышает любое образование слюны без использования таблетки по изобретению. В частности, в варианте осуществления индуцированное образование слюны превышает образование слюны при использовании обычных таблеток без non-DC областей. Таким образом, индуцированное образование слюны увеличивается по сравнению с любым образованием слюны, связанным с обычными продуктами, например при сравнении с таблеткой без non-DC частиц сахарного спирта, или с таблеткой, где дискретные области основаны на DC частицах сахарного спирта.

Что касается индуцированного образования слюны, образование слюны проверяют с использованием следующего метода, если не указано иное.

Объект исследования воздерживается от еды и питья по меньшей мере за 30 минут до начала любого исследования. Непосредственно перед введением таблетки в полость рта испытуемый сглатывает. Испытуемый воздерживается от глотания во время испытания. Сразу после введения таблетки в полость рта испытуемый начинает разжевывание таблетки с частотой 1 жевание в секунду в течение 20 секунд. Затем слюна и любые остатки таблетки удерживаются во рту при жевании в течение 10 секунд. Через 30 секунд после начала теста испытуемый сплевывает слюну, включая любые фрагменты таблетки, в пластиковый стаканчик, который взвешивают. Слюну сплевывают также через 90 секунд после начала жевания, через 180 секунд после начала жевания, через 300 секунд после начала жевания, через 420 секунд после начала жевания и через 600 секунд после начала жевания. Все время испытуемый делает как можно меньше движений и воздерживается от глотания.

В контексте настоящей заявки термин “перорально распадающаяся таблетка” или “ODT” предназначен для обозначения таблетки в понимании квалифицированного специалиста в области ODT таблеток, то есть твердой лекарственной формы, которая быстро (в течение секунд) распадается без воды при помещении на язык.

В контексте настоящей заявки термин “размер частиц” относится к среднему размеру частиц, определенному в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1 при использовании метода испытаний 2.9.38, оценка распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания, если специально не указано иное.

Термин “частица” или подобная формулировка предназначен для обозначения отдельной дискретной композиции твердого вещества, такого как гранула или отдельные элементы в порошке, имеющей определенный размер, который может значительно изменяться.

В контексте настоящей заявки термин “активный ингредиент” относится к веществу, которое является биологически активным и оказывает физиологическое воздействие на человеческий организм с пользой для человеческого тела или его части. Активные ингредиенты включают активные фармацевтические ингредиенты, а также другие активные вещества, такие как нутрицевтики.

“Самоэмульгирующий агент” представляет собой агент, который будет образовывать эмульсию, когда представлен альтернативной фазой с минимальным потреблением энергии. Напротив, эмульгирующий агент, в отличие от самоэмульгирующего агента, требует дополнительной энергии для образования эмульсии.

В контексте настоящего изобретения термин “высвобождение” относится к высвобожденному веществу, высвобождающемуся из водорастворимой матрицы. В некоторых вариантах осуществления процесс высвобождения вещества соответствует растворению вещества в слюне. Термин “высвобождение” в контексте настоящего изобретения означает, что оно испытано в условиях “in vivo”, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения, когда таблетку разжевывают, условия “in vivo” означают, что в группе из 8 испытуемых образец жуют с частотой жевания 60 раз в минуту в течение определенного периода времени, если не указано иное. Эти испытуемые воздерживаются от еды и питья по меньшей мере за 30 минут до начала любого исследования. Испытуемыми являются здоровые субъекты, объективно назначенные в соответствии с установленными требованиями.

В контексте настоящего изобретения термин “превращаться в жидкость” предназначен для обозначения того, что таблетка распадается, а фрагменты или частицы таблетки либо суспендируются, либо растворяются в слюне, воспринимаемой испытуемым как жидкость, в соответствии с процедурой испытания индуцированного образование слюны.

В контексте настоящего изобретения “хрусткость”, “хрустеть”, “хрустящий” или аналогичные выражения, когда их используют в связи с испытанием максимального сопротивления таблетки, имеют одинаковое значение.

Под терминами “нерастворимая в воде гуммиоснова” или “гуммиоснова” или “матрица из гуммиосновы” или аналогичные выражения подразумевают в основном нерастворимые в воде ингредиенты и гидрофобные ингредиенты гуммиосновы. “Гуммиоснова” может содержать полимеры гуммиосновы и пластификаторы, воски, эмульгаторы, жиры и/или наполнители.

В дальнейшем исходные вещества будут относиться к смешанным частицам, подлежащим прессованию в таблетку согласно вариантам осуществления изобретения, если не указано иное.

В следующем описании объясняется, как может быть получена таблетка по настоящему изобретению, и более подробно описывается, что может быть добавлено к композиции по настоящему изобретению.

Как правило, процесс изготовления таблетки по настоящему изобретению можно осуществлять в одном таблеточном прессе, таком как роторный таблеточный пресс. Но при некоторых обстоятельствах может быть полезным применение отдельного таблеточного пресса.

Предпочтительно, чтобы верхний пуансон был выпуклым, что придает верхней поверхности прессованной таблетки вогнутую форму.

Конечно, следует отметить, что форма пуансонов может варьироваться в зависимости от желаемой формы таблетки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения прессование таблеток осуществляют с усилием от 20 до 50 кН.

Важными исходными веществами таблетки по настоящему изобретению являются non-DC частицы сахарного спирта в комбинации с DC частицами сахарного спирта.

DC частицы сахарного спирта относятся к сахарным спиртам, известным в данной области как прямо прессуемые (DC).

Non-DC частицы сахарного спирта относятся к сахарным спиртам, известным в данной области как прессуемые не прямым образом (DC).

Согласно следующему варианту осуществления изобретения применяемые non-DC частицы сахарного спирта лучше всего характеризуются как не напрямую прессуемые (non-DC). Использование non-DC сахарных спиртов по сравнению с обычно применяемыми прямо прессуемыми сахарными спиртами (DC) показало замечательные эффекты на восприятие пользователем средства доставки при жевании. Частично это может быть связано с несколько большим размером non-DC сахарного спирта по сравнению с DC сахарным спиртом, но это также может быть результатом высокого содержания сахарного спирта в отдельных частицах, применяемых для прессования. DC сахарные спирты, которые по очевидным причинам продают и применяют для прессования, не приводят к такому улучшению эффекта выделения слюны и вкусового ощущения.

Следует отметить, что терминология, не относящаяся к non-DC, легко понимается в данной области техники. Поставщики сахарного спирта предоставляют пользователю четкое руководство относительно возможности использования в связи с прессованием таблеток. Non-DC частица в этой связи упоминается как частица, которая явно не рекомендуется поставщиком для прессования. Примеры эритрита категории non-DC включают эритрит Zerose (TM) 16952F, поставляемый компанией Cargill. Следующие примеры non-DC частиц сахарного спирта включают non-DC ксилит в виде Xivia C от Dupont, non-DC изомальт в виде Изомальт GS от Beneo Paltinit, non-DC маннит в виде Pearlitol от Roquette, non-DC мальтит в виде Maltisorb. P200 от Roquette. Примеры прямо прессуемой (DC) категории эритрита включают Zerose™ DC 16966, также поставляемый компанией Cargill. Дополнительные примеры DC сахарных спиртов включают частицы сорбита, представленные, например, как Neosorb® P 300 DC от Roquette, частицы маннита, представленные, например, как Pearlitol® 300DC или Pearlitol 200 SD от Roquette, мальтит, представленный, например, как SweetPearl® P 300 DC, ксилит, представленный, например, как Xylisorb® 200 DC или Xylitab от Dupont.

Не напрямую прессуемые (non-DC) сахарные спирты могут включать категории non-DC ксилита, категории non-DC эритрита, категории non-DC маннита, категории non-DC мальтита, категории non-DC лактита, категории non-DC изомальта или другие подходящие категории non-DC сахарных спиртов.

Прямо прессуемые (DC) сахарные спирты могут включать сорбит, который по природе является DC, категории DC ксилита, категории DC эритрита, категории DC маннита, категории DC мальтита, категории DC лактита, изомальта или другие подходящие категории DC сахарных спиртов.

Настоящее изобретение пользуется преимуществом синергизма между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта. DC сахарные спирты могут представлять собой, например, сорбит, который является прямо прессуемым по своей природе, или это могут быть другие сахарные спирты, прошедшие предварительную обработку, например гранулированием с подходящим связующим для получения частиц, которые при прессовании могут инкапсулировать non-DC частицы сахарного спирта в механически стабильную таблетку. В то же время, non-DC частицы сахарного спирта служат средством для выделения слюны, что является привлекательным для пользователя, а также служат для растворения DC частиц сахарного спирта при максимально быстром жевании таблетки.

Согласно вариантам осуществления изобретения, инкапсулированные ароматизаторы или активные ингредиенты можно добавлять к конечной смеси исходных веществ перед прессованием.

Различные методы инкапсулирования ароматизаторов или активных ингредиентов, которые могут относиться как к ароматизаторам, так и к активным ингредиентам, смешанным с исходными веществами для прессования в таблетку для перорального приема, например, включают распылительную сушку, распылительное охлаждение, нанесение пленочного покрытия, коацервацию, метод двойной эмульсии (технология экструзии) или приллинг.

Материалы, которые можно использовать для перечисленных выше методов капсулирования, могут включать, например, желатин, протеин пшеницы, протеин сои, казеинат натрия, казеин, гуммиарабик, модифицированный крахмал, гидролизованные крахмалы (мальтодекстрины), альгинаты, пектин, каррагенан, ксантановую камедь, камедь рожкового дерева, хитозан, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, гидрогенизированные растительные масла, зеин и/или сахарозу.

Предпочтительно, эти ингредиенты следует добавлять после любого значительного нагревания или смешивания. Другими словами, активные ингредиенты предпочтительно следует добавлять непосредственно перед прессованием конечной таблетки.

При применении настоящего изобретения в отношении жевательной резинки, добавляемые активные ингредиенты можно осторожно смешать с предварительно смешанными гранулятами гуммиосновы и другими ингредиентами, такими как ингредиенты, указанные в настоящей формуле изобретения, непосредственно перед окончательным прессованием таблетки.

В одном варианте осуществления таблетка в соответствии с изобретением включает фармацевтически, косметически или биологически активное вещество. Примеры таких активных веществ, полный перечень которых можно найти, например, в WO 00/25598, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, включают лекарственные средства, пищевые добавки, антисептические агенты, регулирующие pH агенты, средства против курения и вещества для ухода или лечения полости рта и зубов, такие как перекись водорода и соединения, способные выделять мочевину при жевании. Примеры полезных активных веществ в форме антисептиков включают соли и производные гуанидина и бигуанидина (например, хлоргексидиндиацетат) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, керамин, хлороксиленол, кристаллический фиолетовый, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), производные деквалина, полиноксилина, фенолы (например, тимол, п-хлорфенол, крезол), гексахлорофен, салициловые анилидные соединения, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлорциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см. также Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO₄)₂, 12H₂O), и должны быть включены соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид медь, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фтористое олово), фосфаты, карбонаты и селен. Другие активные вещества можно найти в J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171,1949.

Примеры активных веществ в форме регуляторов рН в полости рта включают: кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты и приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, особенно магния и кальция.

Активные ингредиенты могут включать указанные ниже соединения или их производные, но не ограничиваются этим: Ацетаминофен, Ацетилсалициловая Кислота, Бупренорфин, Бромгексин, Целкоксиб, Кодеин, Дифенгидрамин, Диклофенак, Эторикоксиб, Ибупрофен, Индометацин, Кетопрофен, Люмиракоксиб, Морфин, Напроксен, Оксикодон, Парекоксиб, Пироксикам, Псевдоэфедрин, Рофекоксиб, Теноксикам, Трамадол, Вальдекоксиб, Кальций Карбонат, Магальдрат, Дисульфирам, Бупропион, Никотин, Азитромицин, Кларитромицин, Клотримазол, Эритромицин, Тетрациклин, Гранисетрон, Ондансетрон, Прометазин, Трописетрон, Бромфенирамин, Цетеризин, Леко-Цетеризин, Хлорциклизин, Хлорфенирамин, Хлорфенирамин, Дифенгидрамин, Доксиламин, Фенофенадин, Гвайфенезин, Лоратидин, Дез-Лоратидин, Фенилтолоксамин, Прометазин, Пиридамин, Терфенадин, Троксерутин, Метилдопа, Метилфенидат, Бензалкония Хлорид, Бензетония Хлорид, Цетилпиридиния Хлорид, Хлоргексидин, Экабет Натрия, Галоперидол, Аллопуринол, Колхинин, Теофиллин, Пропанолол, Преднизолон, Преднизон, Фторид, Мочевина, Actot, Глибенкламид, Глипизид, Метформин, Миглитол, Репаглинид, Розиглитазон, Апоморфин, Сиалис, Силденафил, Варденафил, Дифеноксилат, Симетикон, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Ратинидин, Цетризин, Лоратадин, Аспирин, Бензокаин, Декстрометорфан, Фенилпропаноламин, Псевдоэфедрин, Цизаприд, Домперидон, Метоклопрамид, Ацикловир, Диоктилсульфосукцинаты, Фенолфталеин, Алмотриптан, Элетриптан, Эрготамин, Migea, Наратриптан, Ризатриптан, Суматриптан, Золмитриптан, соли Алюминия, соли Кальция, соли Железа, соли Ag, соли Цинка, Амфотерицин B, Хлоргексидин, Миконазол, Триамцинолонацетонид, Мелатонин, Фенобарбитол, Кофеин, Бензодиазепинер, Гидроксизин, Мепробамат, Фенотиазин, Буклизин, Брометазин, Циннаризин, Циклизин, Дифенгидрамин, Дименгидринат, Буфломедил, Амфетамин, Кофеин, Эфедрин, Орлистат, Фенилэфедрин, Фенилпропаноламин, Псевдоэфедрин, Сибутрамин, Кетоконазол, Нитроглицерин, Нистатин, Прогестерон, Тестостерон, Витамин B12, Витамин C, Витамин A, Витамин D, Витамин E, Пилокарпин, Алюминийаминоацетат, Циметидин, Эзомепразол, Фамотидин, Лансопразол, Оксид Магния, Низатид и/или Ратинидин.

Настоящее изобретение подходит для повышенного или ускоренного высвобождения активных веществ, выбранных из группы пищевых добавок, пероральных и стоматологических композиций, антисептических средств, агентов для регулирования pH, средств против курения, подсластителей, ароматизаторов, ароматических агентов или лекарственных средств. Некоторые из них будут описаны ниже.

Активные вещества, используемые в связи с настоящим изобретением, могут быть любым веществом, которое желательно должно высвобождаться из таблетки. Активные вещества, для которых желательна контролируемая и/или ускоренная скорость высвобождения, в первую очередь представляют собой вещества с ограниченной растворимостью в воде, обычно ниже 10 г/100 мл, включая вещества, которые полностью нерастворимы в воде. Примерами являются лекарства, пищевые добавки, пероральные композиции, средства против курения, сильные подсластители, агенты, регулирующие pH, ароматизаторы и т.д.

Другими активными ингредиентами являются, например, парацетамол, бензокаин, циннаризин, ментол, карвон, кофеин, хлоргексидин-диацетат, циклизина гидрохлорид, 1,8-цинеол, нандролон, миконазол, мистатин, фторид натрия, никотин, хлорид цетилпиридиния, другие соединения четвертичного аммония, витамин E, витамин A, витамин D, глибенкламид или его производные, прогестерон, ацетилсалициловая кислота, дименгидринат, циклизин, метронидазол, гидрокарбонат натрия, активные компоненты из гинкго, активные компоненты из прополиса, активные компоненты из женьшеня, метадон, масло перечной мяты, салициламид, гидрокортизон или астемизол.

Примерами активных веществ в форме пищевых добавок являются, например, соли и соединения, обладающие питательным эффектом витамина B2 (рибофлавин), B12, фолиновая кислота, фолиевая кислота, ниацин, биотин, плохо растворимые глицерофосфаты, аминокислоты, витамины А, D, E и K, комплексы и соединения, содержащие кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден, калий, натрий или кобальт.

Кроме того, сделана ссылка на списки нутриционистов, принятые властями в разных странах, такие как, например, Свод федеральных правил США, раздел 21, раздел 182.5013.182 5997 и 182.8013-182.8997.

Примеры активных веществ в форме антисептиков представляют собой, например соли и соединения гуанидина и бигуанидина (например, хлоргексидин диацетат) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, керамин, хлороксиленол, кристаллический фиолетовый, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), соединения деквалина, полиноксилин, фенолы (например, тимол, пара-хлорфенол, крезол), гексахлорфен, салициловые анилидные соединения, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлорциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см., кроме того, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO₄)₂, 12H₂O) и кроме того следует включить соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид меди, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фосфаты, карбонаты и селен.

См., кроме того, J. Dent.Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949, где представлен широкий спектр испытанных соединений.

Примеры активных веществ в форме регуляторов рН в полости рта включают, например: приемлемые кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты и приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, особенно магния и кальция.

Примеры активных веществ в форме средств против курения включают, например: никотин, табачный порошок или соли серебра, например ацетат серебра, карбонат серебра и нитрат серебра.

Другими примерами активных веществ являются лекарственные средства любого типа.

Примеры активных веществ в форме лекарственных средств включают кофеин, салициловую кислоту, салициламид и родственные вещества (ацетилсалициловую кислоту, салицилат холина, салицилат магния, салицилат натрия), парацетамол, соли пентазоцина (пентазоцина гидрохлорид и пентазоцинелактат), гидрохлорид бупренорфина, гидрохлорид кодеина и фосфат кодеина, морфин и соли морфина (гидрохлорид, сульфат, тартрат), гидрохлорид метадона, кетобемидон и соли кетобемидона (гидрохлорид), бета-блокаторы (пропранолол), антагонисты кальция, гидрохлорид верапамила, нифединпин, а также подходящие вещества и их соли, указанные в Pharm. Int., Nov.85, pages 267-271, Barney H. Hunter and Robert L. Talbert, нитроглицерин, эритритилтетранитрат, стрихнин и его соли, лидокаин, тетракаина гидрохлорид, эторфина гидрохлорид, атропин, инсулин, ферменты (например, папаин, трипсин, амилоглюкозидазу, глюкозоксидазу, стрептокиназу, стрептодорназу, декстраназу, альфа-амилазу), полипептиды (окситоцин, гонадорелин, (LH.RH), ацетат десмопрессина (DDAVP), изоксуприна гидрохлорид, соединения эрготамина, хлорохин (фосфат, сульфат), изосорбид, демокситоцин, гепарин.

Другие активные ингредиенты включают бета-лупеол, Letigen®, цитрат силденафила и их производные.

Дополнительные примеры активных ингредиентов включают стоматологические продукты, включая карбамид, казеинфосфо-пептид CPP; хлоргексидин, хлоргексидин диацетат, хлоргексидин хлорид, хлоргексидин диглюконат, гексетедин, хлорид стронция, хлорид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, фторсодержащие ингредиенты, фториды, фторид натрия, фторид алюминия.

Дополнительные примеры активных ингредиентов включают фторид аммония, фторид кальция, фторид олова, другие фторсодержащие ингредиенты Фторосиликат аммония, фторсиликат калия, фторсиликат натрия, монофторфосфат аммония, монофторфосфат кальция, монофторфосфат калия, монофторфосфат натрия, октадецентил аммонийфторид, стеарилтригидроксиэтил пропилендиамин дигидрофторид.

Дополнительные примеры активных ингредиентов включают витамины. Витамины включают A, B1, B2, B6, B12, фолиновую кислоту, фолиевую кислоту, ниацин, пантотеновую кислоту, биотин, C, D, E, K. Минералы включают кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден. Другие активные ингредиенты включают:

Q10®, ферменты. Натуральные лекарственные средства, включая гинкго билоба, имбирь и рыбий жир.

Дополнительные примеры активных ингредиентов включают лекарственные средства от мигрени, такие как антагонисты серотонина: Суматриптан, Золмитриптан, Наратриптан, Ризатриптан, Элетриптан; лекарственные средства от тошноты, такие как Циклизин, Циннаризин, Дименгидрамин, Дифенгидринат; лекарственные средства от сенной лихорадки, такие как Цетризин, Лоратидин, обезболивающие лекарственные средства, такие как Бупренорфин, Трамадол, лекарственные средства от болезней полости рта, такие как Миконазол, Амфотерицин B, Триамцинолонацетон; и лекарственные средства Цизаприд, Домперидон, Метоклопрамид. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к высвобождению никотина и его солей.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активный ингредиент выбирают из активных ингредиентов для горла, выбранных из ацетилцистеина, амброксола, амилметакрезола, бензокаина, бисакодила, субсалицилата висмута, бромгексина, цетиризина, цетилпиридиния, хлоргексидина, гидробромида декстрометорфана, 2,4-дихлорбензилового спирта, сукцината доксиламина, эвкалиптового масла, флурбипрофена, глицерина, гексилрезорцина, лидокаина, ментола, мирры, парацетамола, пектина, масла перечной мяты, фенола, фенилэфрина, повидон-йода, псевдоэфедрина, ранитидина, симетикона, докузата натрия, мяты, цинка или любой их комбинации; активных ингредиентов активных ингредиентов для желудочно-кишечного тракта, выбранных из альгината, атенолола, аспирина (ацетилсалициловой кислоты), ампициллина, аминосалицилатов, безводной лимонной кислоты, аспирина, бисакодила, субсалицилата висмута, бупропиона, кофеина, кальция, карбоната кальция, цетиризина, циметидина, цизаприда, кларитромицина, дезлоратадина, декслансопразола, дифенгидрамина HCl, дифенгидрамина цитрата, дименгидрината, докузата натрия, эритромицина, дофамина, эзомепразола, фамотидина, фексофенадина HCl, гвайфенезина, гидротальцита, ибупрофена, кетопрофена, фермента лактазы, лансопразола, лоратадина, лорказерина, лоперамида, лоперамида HCl, магния, карбоната магния, гидроксида магния, мелатонина, метамфетамина HCl, метоклопрамида, метронидазола, монтелукаста, микостатина, налтрексона, напроксена, напроксена натрия, низатидина, омепразола, ондансетрона, орлистата, пантопразола, парацетамола (ацетаминофена), пектина, фентермина HCl, polypodium leucotomos, преднизолона, преднизона, прогестерона, пропранолола, пропантелина бромида, псевдоэфедрина HCl, фентермина, рабепразола, ранитидина, рофлумиласта, бутилгидроксида скополоамина, симетикона, натрия, бикарбоната натрия, докузата натрия, суматриптана, тестостерона, тетрациклина, топирамата, витамина A, витамина B, витамина B12, витамина C (аскорбиновая кислота), витамина D и витамина E, витамина K, или любой их комбинации, и активных ингредиентов для буккальной абсорбции, выбранных из атенолола, баклофена, кофеина, карведилола, хлорфенирамина, хлорфенирамин малеата, флутиказон пропионата, малеата, десмопрессина, дилтиазем гидрохлорида, доксиламинсукцината, микостатина, никотина, нифедипина, нитроглицерина, омепразола, ондансетрона, оксиметазолина HCl, окситоцина, фенилэфрина, пироксикама, преднизона, пропранолола, сальбутамола сульфата, бутилгидроксид скополоамина, суматриптана, триамцинолонацетонида и любой их комбинации.

В другом варианте осуществления сложные эфиры сахарозы и жирных кислот также можно использовать для повышенного высвобождения подсластителей, включая, например, так называемые сильнодействующие подсластители, такие как, например, сахарин, цикламат, аспартам, тауматин, дигидрокальконы, стевиозид, глицирризин или соли или их соединения. Для повышенного высвобождения подсластителя жирные кислоты сахарозы предпочтительно имеют содержание пальмитата по меньшей мере 40%, например по меньшей мере 50%.

При включении гуммиосновы в композицию сахарные спирты обычно составляют от около 5 до около 95% от массы таблетки, более типично от около 20 до около 80%, например, от 30 до 70% или от 30 до 60% от массы таблетки.

В таком варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает, помимо уже описанных сахарных спиртов, вещества, выбранные из группы, состоящей из сухих подсластителей, ароматизаторов, сухих связующих веществ, добавок для таблетирования, агентов против слеживания, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилителей абсорбции, буферов, подсластителей высокой интенсивности, мягчителей, красителей или любой их комбинации.

Подходящие сахарные спирты обычно составляют от около 40 до около 99,9% от массы таблетки, например, от около 80 до около 99% от массы таблетки.

Высокоинтенсивные искусственные подсластители также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничиваются этим, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламовую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (природный интенсивный подсластитель) и т.п., по отдельности или в комбинации. Чтобы обеспечить более длительное ощущение сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение по меньшей мере части искусственных подсластителей. Для достижения желаемых характеристик высвобождения можно использовать такие методы, как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, охлаждение распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, консервирование, инкапсуляция в дрожжевые клетки и экструзия волокон. Инкапсулирование подсластителей также можно обеспечить с использованием другого компонента таблетки, такого как смолистое соединение.

Уровень использования искусственного подсластителя будет значительно варьироваться и будет зависеть от таких факторов, как эффективность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора, и фактор стоимости. Таким образом, активный уровень искусственного подсластителя может варьироваться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). Когда включены носители, используемые для инкапсуляции, уровень использования инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции таблетки можно использовать комбинации сахарных и/или несахарных подсластителей.

Таблетка в соответствии с изобретением может, если желательно, включать один или несколько наполнителей/текстуризаторов, включая, например, карбонат магния и кальция, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глина, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальцийфосфаты, полимеры целлюлозы и их комбинации.

Фиг. 1a и 1b иллюстрирует вариант осуществления таблетки для перорального приема 10 согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 1a показывает таблетку для перорального приема сбоку, а Фиг. 1b показывает таблетку сверху.

Композиция и способ, которым получают или можно получить таблетку, описаны в других разделах заявки, и подробности, касающиеся структуры и действия этой таблетки 10, также указаны и объяснены далее со ссылкой на Фиг. 4 и Фиг. 5.

Фиг. 2a и 2b иллюстрирует двухмодульную версию таблетки для перорального приема согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 2a показывает таблетку для перорального приема сбоку, а Фиг. 2b показывает таблетку сверху.

Композиция и способ, которым получают таблетку, описаны в других разделах заявки.

Подробности, касающиеся структуры и действия этой таблетки 10, также указаны и объяснены далее со ссылкой на Фиг. 4, 5 и 6.

Эта иллюстрация имеет целью представить пример физической формы, которая может быть применимой в пределах объема изобретения. Цель также состоит в том, чтобы проиллюстрировать, как термин “модуль” понимается и применяется в описании, т.е. что модуль относится к совокупности множества частиц, и частицы были таблетированы вместе для формирования модуля. Термин модуль применяют для обозначения того, что один модуль включает одну совокупность таблетированных частиц, а другой модуль включает другую совокупность таблетированных частиц. Таким образом, под совокупностью частиц в настоящем контексте следует понимать множество частиц. Таким образом, отдельная частица, конечно, не понимается как модуль.

Модули обычно, но не обязательно, различимы человеческим глазом, в частности, если применяемые соединения в различных модулях образованы разно окрашенной совокупностью частиц или смесями частиц.

Таблетка для перорального приема 20 включает верхний модуль 21 и нижний модуль 22. Таким образом модули, имеющие здесь форму слоев, физически различны и каждый включает совокупность частиц, которую таблетировали. Совокупность различных модулей 21 и 22, обычно может быть разной для многих целей. Примеры включают использование для визуального представления, для механических целей, например, обеспечения прочности, для медицинских целей и, конечно, также для максимизации желаемого эффекта non-DC сахарного спирта, содержащегося в таблетке.

В предпочтительном варианте осуществления большая часть применяемого non-DC сахарного спирта(спиртов) включена в верхний модуль 21, а нижний модуль 22 в основном состоит из DC-компонентов, т.е., компонентов, таких как сахарные спирты, наполнители, ароматизаторы, красители и т.д., обычно используемых для прямого прессования. В вариантах осуществления изобретения первый модуль, здесь нижний модуль 22, можно рассматривать и применять как несущий модуль, поддерживающий другой модуль, здесь верхний модуль 21. Преимущество этого разделения при разработке свойств состоит в том, что модуль, содержащий non-DC частицы сахарного спирта, может включать значительные количества non-DC частиц сахарного спирта даже несмотря на то, что собственная механическая прочность модулей существенно ослабляется, поскольку структурная прочность поддерживающих модулей может быть рассчитана таким образом, чтобы общая структурная прочность таблетки была достаточной для получения желаемой истираемости и внешнего вида таблетки. Этот многомодульный подход к дизайну представляет еще больший интерес, поскольку таблетки, разработанные в соответствии с этим принципом, выигрывают с точки зрения распадаемости и растворения матрицы таблетки во время жевания таблетки из-за повышенного эффекта выделения слюны, получаемого из-за высокого содержания применяемых non-DC частиц сахарного спирта в относительно слабом модуле.

Фиг. 3a и 3b иллюстрирует трехмодульную версию таблетки для перорального приема 30 согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 3a показывает таблетку для перорального приема 30 сбоку, а Фиг. 3b показывает таблетку сверху.

Изображенная таблетка 30 включает верхний модуль 31 и промежуточный модуль 33 и нижний модуль 32.

Верхний модуль 31 может, как объяснено применительно к верхнему модулю на Фиг. 2a и 2b, быть образован совокупностью частиц, включающих эффективное количество non-DC частиц сахарного спирта. Промежуточный слой может включать другие non-DC частицы сахарного спирта и/или желаемый активный ингредиент.

Нижний модуль 32 может включать значительные количества DC-частиц, таких как сахарный спирт(ы), наполнители, некоторое связующее и другие соответствующие ингредиенты, позволяющие нижнему модулю 32 образовывать структурную опору, по меньшей мере, для верхнего модуля 31.

Фиг. 4 иллюстрирует часть 40 поперечного сечения одной из таблеток для перорального приема на Фиг. 1-3. Часть таблетки для перорального приема, изображенная на Фиг. 4, может, таким образом, соответствовать виду части верхних слоев 21 или 31 или части таблетки 1.

Такая часть 40 таблетки в рамках настоящего изобретения может включать по меньшей мере два различных типа частиц, а именно non-DC частицы сахарного спирта 41 и DC-частицы 42. Предпочтительные, но не ограничивающие, non-DC сахарные спирты представляют собой non-DC эритрит и non-DC ксилит, поскольку эти non-DC сахарные спирты показали свою эффективность для получения желаемого эффекта. Изображенные non-DC частицы 41, хотя они графическим одинаково представлены на чертежах, конечно, могут включать non-DC частицы сахарного спирта одного и того же типа, но также включать смесь двух или более non-DC частиц сахарного спирта.

Частицы являются равномерно распределенными среди множества DC частиц 42 в указанном модуле. DC частицы 42, хотя и показаны на чертеже как частицы одного типа, могут включать различные типы DC частиц сахарного спирта, частицы ароматизатора, связующие и т.д. Цель чертежа состоит в том, чтобы проиллюстрировать, что non-DC частицы сахарного спирта 41 на практике должны быть однородно распределены среди DC частиц 42 в конечной таблетке 40 для перорального приема. Может быть недостаточно, чтобы non-DC частицы и DC частицы были гомогенно смешаны на некоторой стадии изготовления во время процесса таблетирования. Гомогенная смесь должна предпочтительно сохраняться в конечной таблетке 40 для перорального приема, чтобы способствовать желаемому эффекту и чтобы можно было получить механически стабильную таблетку. Дополнительный полезный эффект от равномерно распределенных non-DC частиц сахарного спирта может быть получен за счет преимущественного и повышенного выделения слюны во время жевания таблетки.

Понимание и концепцию равномерного распределения non-DC частиц сахарного спирта в соответствующем модуле таблетки, с практической точки зрения, может быть очень трудно определить, поскольку такие определения очень трудно отслеживать и контролировать во время обработки таблетки, но можно было установить процесс в промышленном масштабе, где смесь, содержащая значительные количества non-DC сахарного спирта(спиртов), может быть установленной на протяжении всего процесса до конечной таблетки. Такой процесс может, например, быть подтвержден тестовым производством ряда таблеток, где определяют отклонения содержания non-DC сахарного спирта в изготовленных таблетках.

Следует отметить, что non-DC частицы 41 образуют небольшие подобласти или подпространства в конечной таблетке для перорального приема или соответствующем модуле конечной таблетки, например, верхних модулях 21 и 31. Эти подобласти в других разделах настоящей заявки называются дискретными non-DC областями и могут быть образованы отдельными non-DC частицами или очень небольшими группами этих non-DC частиц. Таким образом, предполагают, что эти дискретные non-DC области содержатся внутри матрицы, образованной DC частицами сахарного спирта или другими DC-частицами.

Non-DC области, в настоящем варианте осуществления non-DC частицы сахарного спирта 41, таким образом, включены в таблетку в значительных количествах и с механической точки зрения поддерживаются и удерживаются DC-частицами 42 и вместе образуют матрицу, которая при жевании может привести non-DC частицы сахарного спирта 42 в контакт с полостью рта и способствовать выделению слюны. Повышенное выделение слюны, вместе с относительно слабой механической структурой модуля или таблетки, включающей non-DC частицы сахарного спирта, вызывают быстрое разрушение таблетки и, таким образом, подталкивают non-DC частицы в контакт с полостью рта таким способом, который полностью отличается от прессованных таблеток, изготовленных из DC частиц сахарного спирта, таких как гранулированный эритрит или ксилит.

Таким образом, non-DC области могут приводить к индуцированному образованию слюны при жевании таблетки и также индуцировать и способствовать очень быстрому и приятному растворению матрицы таблетки по сравнению с обычными прессованными таблетками.

Активные ингредиенты могут присутствовать как в виде DC, так и non-DC частиц, при условии, что активный ингредиент как таковой не оказывает значительного влияния на другие соединения. Если активные ингредиенты представляют собой non-DC частицы, количество должно быть достаточно низким, чтобы гарантировать механическую стабильность таблетки или модулей, или, альтернативно, компенсировано соответствующими DC-частицами или связующими. Следует отметить, что такая компенсация должна быть тщательно рассмотрена, поскольку эта компенсация может снизить как эффект выделения слюны, так и текстуру/ощущение во рту во время жевания.

Фиг. 5 иллюстрирует часть поперечного сечения одной из таблеток для перорального приема на Фиг. 1-3. Часть таблетки для перорального приема, изображенная на Фиг. 5, таким образом, может соответствовать виду части верхних модулей 21 или 31 или таблетки 1.

Что касается используемых компонентов, то часть таблетки, изображенная на Фиг. 5, может в значительной степени соответствовать описанному выше варианту осуществления на Фиг. 4, но теперь часть таблетки включает non-DC частицы 51 большего размера, содержащие при прессовании частиц DC частицы 52.

Данная Фиг. 5 представлена просто для того, чтобы показать, что, в частности, non-DC частицы сахарного спирта могут быть больше по размеру, чем DC частицы, и в этом контексте также отмечается, что использование non-DC частиц сахарного спирта большего размера действительно может увеличить достигаемое выделение слюны или желаемый эффект.

Фиг. 6 иллюстрирует конкретный переход в таблетке 60 с двумя смежными модулями согласно варианту осуществления изобретения. Проиллюстрированная часть такой таблетки может, например, относиться к переходу между модулями 21 и 22 таблетки 20, как показано на Фиг. 2a. Таблетка 60 включает non-DC частицы сахарного спирта 61 и DC частицы 62 в одном модуле, а другой модуль включает DC частицы 63. Концепцию модуля здесь легко представить, поскольку совокупность non-DC частиц сахарного спирта 61 и DC частиц 62 формирует один модуль, а совокупность DC частиц 63 формирует другой модуль. Часто композиции DC частиц сахарного спирта 62 и DC частиц сахарного спирта 63 могут различаться в зависимости от конкретных обстоятельств.

К тому же, что касается Фиг. 5 и Фиг. 6, активные ингредиенты могут присутствовать как в виде DC, так и non-DC частиц, при условии, что активный ингредиент как таковой не оказывает значительного влияния на другие соединения. Если активные ингредиенты представляют собой non-DC частицы, количество должно быть достаточно низким, чтобы гарантировать механическую стабильность таблетки или модулей, или, альтернативно, компенсировано соответствующими DC-частицами или связующими. Следует отметить, что такая компенсация должна быть тщательно рассмотрена, поскольку эта компенсация может снизить как эффект выделения слюны, так и текстуру/ощущение во рту во время жевания.

Частицы, включающие гуммиоснову, также могут присутствовать как в виде non-DC, так и DC частиц, хотя DC-частицы, включающие гуммиоснову, являются весьма предпочтительными по сравнению с non-DC частицами, содержащими гуммиоснову. При применении частиц, включающих гуммиоснову, эти частицы предпочтительно, но не обязательно, включают в поддерживающий модуль в виде DC частиц 63, например, со смешанными с частицами сахарного спирта 63, как показано на Фиг. 6.

Все проиллюстрированные выше модули предусмотрены как слои. Подчеркивается, что другие формы модулей могут быть применимы в пределах объема изобретения. Неограничивающими примерами являются модули, имеющие форму шара, форму ромба, форму овала, форму конуса и т.д. Все соответствующие формы, конечно, должны быть адаптированы для соответствия процессу таблетирования в соответствии с известными в данной области критериями.

ПРИМЕРЫ

Примеры 1-38. Получение двухслойных таблеток

Таблица 1A Композиции таблетки для перорального приема для первого слоя двухслойных таблеток, содержащих варианты non-DC сахарных спиртов. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н. **негранулированный сорбит.
Исходное вещество (масс.%) Первый слой	Пр.1	Пр.2	Пр.3	Пр.4	Пр.5	Пр.6
Non-DC Ксилит	50	-	-	-	-	-
Сорбит**	-	50	-	-	-	-
Non-DC Изомальт	-	-	50	-	-	-
Non-DC Эритрит	-	-	-	50	-	-
Non-DC Маннит	-	-	-	-	50	-
Non-DC Мальтит	-	-	-	-	-	50
DC Изомальт	43,75	43,75	43,75	43,75	43,75	43,75
Ароматизатор	4	4	4	4	4	4
HIS	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Стеарат магния	1	1	1	1	1	1
Связующее HPC	1	1	1	1	1	1
Прочность на раздавливание [N]*	160	>350	190	142	90	174
Истираемость	0,74	0,25	0,63	1,30	1,45	1,00
Таблица 1B Композиции таблетки для перорального приема для первого слоя двухслойных таблеток, содержащих варианты non-DC сахарных спиртов. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н. **негранулированный сорбит.
Исходное вещество (масс.%) Первый слой	Пр.7	Пр.8	Пр.9	Пр.10	Пр.11	Пр.12
Non-DC Ксилит	50	-	-	-	-	-
Сорбит**	-	50	-	-	-	-
Non-DC Изомальт	-	-	50	-	-	-
Non-DC Эритрит	-	-	-	50	-	-
Non-DC Маннит	-	-	-	-	50	-
Non-DC Мальтит	-	-	-	-	-	50
Сорбит	44,25	44,25	44,25	44,25	44,25	44,25
Ароматизатор	4	4	4	4	4	4
HIS	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Стеарат магния	1	1	1	1	1	1
Связующее HPC	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Прочность на раздавливание [N]*	190	>350	270	170	120	210
Истираемость	0,65	0,12	0,87	1,13	1,25	0,88
Таблица 2 Композиции таблетки для перорального приема для второго слоя двухслойных таблеток. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки.
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.1-12	Пр.13-24	Пр.25-36
DC Мальтит	94,75	-	-
DC Ксилит	-	94,75	-
DC Изомальт	-	-	94,75
Ароматизатор	4	4	4
HIS	0,25	0,25	0,25
Стеарат магния	1	1	1
Таблица 3 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток, содержащих варианты DC-сахарных спиртов. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н.
Исходное вещество (масс.%) Первый слой	Пр.37	Пр.38
Non-DC Эритрит	50	50
DC Изомальт	43,75	43,75
Ароматизатор	4	4
HIS	0,25	0,25
Стеарат магния	1	1
Связующее HPC	1	1
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.37	Пр.38
DC Эритрит	94,75	-
DC Маннит	-	94,75
Ароматизатор	4	4
HIS	0,25	0,25
Магния Стеарат	1	1
Прочность на раздавливание [N]*	140	182
Истираемость	1,25	1,68

Схема технологического процесса

Каждую из композиций, указанных в Таблицах 1A и 1B и 2, перерабатывали в двухслойные таблетки с композициями, указанными в примерах 1-12, 13-24 и 25-36. Другими словами, примеры 1-12 представляют собой двухслойные таблетки с первым слоем в соответствии с Таблицами 1A и 1B, а второй слой основан главным образом на DC мальтите. В примерах 13-24 второй слой основан главным образом на DC Ксилите. В примерах 25-36 второй слой основан главным образом на DC изомальте, как показано в Таблице 2.

Композицию Таблицы 3 аналогичным образом перерабатывали в соответствующие двухслойные таблетки с каждой из композиций, как указано в примерах 37 и 38.

Для каждого примера 1-38 исходные вещества просеивали через сито 1600 микрон и затем отвешивали в требуемом количестве в соответствии с примерными композициями Таблиц 1A - 3.

Затем отвешенные количества добавляли в смеситель Turbula в контейнере из нержавеющей стали и перемешивали при 50 об/мин в течение 5 минут. MgSt добавляли после 4 минут перемешивания.

Затем смеси таблетировали при помощи Piccola RIVA DC-SC-041-2 или Fette 3090i.

Применяемые пресс-формы имели круглые поперечные сечения с диаметрами 16 мм и имели углубление для получения вогнутых и/или изогнутых таблеток. Очевидно, что можно применять другие размеры и формы пресс-форм в рамках настоящего изобретения.

Полученные таблетки в соответствии с Примерами 1-38 затем получали путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки Примеров 1-38 второй слой, как показано в Таблице 2 и называемый вторым слоем в Таблице 3, сначала прессовали при первом относительно низком давлении. Смешанную композицию так называемого первого слоя, то есть композиции Таблиц 1A и 1B и первый слой Таблицы 3, затем подавали в форму, и конечную двухслойную таблетку затем прессовали при более высоком давлении, чем давление, прикладываемое к первым слоям, получая таким образом конечные двухслойные таблетки в соответствии с Примерами 1-38. Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки Примеров 1-38 представляют собой таблетки с массой 1,8 грамма, и что первый слой таблеток имеет массу 0,9 и второй слой таблеток имеет массу 0,9 грамма.

Спецификация соответствующих соединений, применяемых в примерах, объясненных выше, приведена ниже.

HPC: Гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Негранулированный Сорбит от PharmSorbidex от Cargill

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Маннит: Pearlitol от Roquette

Non-DC Мальтит: Maltisorb. P200 от Roquette

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

DC Эритрит -Zerose 16966 от Cargill

DC Ксилит - Xylitab 200 от Dupont

DC Изомальт - Изомальт DC 101 от Beneo Paltinit

DC Маннит - Pearlitol SD200 от Roquette

DC Мальтит - Sweetpearl 300 DC от Roquette

Примеры 39-41

Таблица 3B Композиции для таблеток для перорального приема массой 1,8 грамма. Количества представлены в масс.% от массы таблетки.
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.39	Пр.40	Пр.41
DC Изомальт	45	35	-
Non-DC Эритрит	48,75	43,75	48,75
DC CaCO3	-	15	45
Ароматизатор	4	4	4
HIS	0,25	0,25	0,25
Стеарат магния	1	1	1
Связующее HPC	1	1	1

Все ингредиенты получали в форме порошка.

DC Изомальт - Изомальт DC 101 от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

HPC: Гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

DC CaCO3: Scoralite 97 PVP от Scora

Схема технологического процесса

Для каждого из примеров 39-41 исходные вещества просеивали через сито 1600 микрон и затем отвешивали в требуемом количестве в соответствии с примерами композиций Таблицы 3B.

Для каждого примера отвешенные количества затем добавляли в смеситель Turbula в контейнере из нержавеющей стали и перемешивали при 50 об/мин в течение 4 минут и затем добавляли стеарат магния и перемешивали еще одну минуту.

Полученные таблетки в соответствии с Примерами 39-41 затем получали путем таблетирования смесей при помощи Piccola RIVA DC-SC-041-2. Также возможно применять Fette 3090i.

Оценка

Таблица 3C Сенсорная оценка Примеров 13-18.
Пр.	Общее чувствительное восприятие Хорошо/ Приемлемо (приемл.)/Плохо	Подходящая быстро растворяющаяся жевательная таблетка	Начальный эффект смачивания 1-5 1 низкий 5 высокий
13	Приемл.	Немного твердое начальное жевание, рассыпается с ощущением хруста, много крупных частиц в течение длительного времени	4
14	Плохо	Неприемлемо твердое жевание - не разжевывается или полностью растворяется в течение первых 30 секунд.	2
15	Плохо	Очень твердая и трудно распадающаяся. Слюна увеличивается, но в первые 30 секунд много крупных нерастворенных частиц.	3
16	Хорошо	Приятно хрустящая, быстро растворяющаяся таблетка	5
17	Плохо	Мягкое начальное жевание, изменение ощущения во рту. Ощущение липкости. Не растворяется достаточно быстро и не дает приятного эффекта смачивания	2
18	Плохо	Жесткое начальное жевание. Очень крошится и ощущение песка. Образование слюны, но ощущение жидкости с песчинками	4

Описанные выше двухслойные таблетки примеров 13-18 оценивали в соответствии с тремя параметрами при помощи группы испытуемых.

Два из параметров представляли собой пригодность в качестве жевательной таблетки и один параметр рассматривали как эффект смачивания. Из-за более сложной природы двухслойной таблетки оценивали два дополнительных параметра, а именно прочность на раздавливание и истираемость.

Прежде всего, было отмечено, что эффект смачивания считался относительно высоким для примеров 13, 15, 16 и 18, то есть примеров, основанных на non-DC Ксилите, non-DC Изомальте, non-DC Эритрите и non-DC Мальтите. Эффект смачивания считался репрезентативным или равным описанному в другом разделе эффекту выделения слюны.

Группа испытуемых ясно показала, что общий процесс жевания и ощущение во рту были по крайней мере впечатляющими по сравнению с Примером 16, основанном на non-DC Эритрите. Также было отмечено, что группа испытуемых идентифицировала non-DC Ксилит Примера 13 и non-DC Мальтит Примера 18 как обладающие впечатляющим смачивающим эффектом по сравнению с, например, примером на основе сорбита.

В дополнение к сенсорной оценке, прочность на раздавливание и истираемость были измерены и указаны в примерах 13-24, то есть в отношении двухслойной таблетки с первым слоем, как указано в Таблице 1A и Таблице 1B, и вторым слоем, основанным главным образом на DC ксилите, как указано в Таблице 2.

Прочность на раздавливание определяли в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.8., с использованием фармацевтического тестера прочности на раздавливание модели Pharma Test типа PTB 311.

Истираемость измеряли в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

Фиг. 7 иллюстрирует измерение эффекта выделения слюны в отношении вышеуказанных Примеров 13-18, где применяли различные non-DC сахарные спирты. Сорбит применяли в качестве эталона как репрезентативный DC сахарный спирт.

ISX1 относится к non-DC ксилиту примера 13,

ISX2 относится к сорбиту примера 14,

ISX3 относится к non-DC изомальту примера 15,

ISX4 относится к non-DC эритриту примера 16,

ISX5 относится к non-DC манниту примера 17 и

ISX6 относится к non-DC мальтиту примера 18.

Образование слюны, измеренное со ссылкой на Фиг. 7 и соответствующие примеры, определено в описании как определение со ссылкой на метод измерения.

Результаты измерения образования слюны показаны на Фиг. 7, где образование слюны измеряли в граммах как функцию времени (минуты).

Следует отметить, что образование слюны от всех non-DC сахарных спиртов вначале впечатляет, но также следует отметить, что образование слюны с течением времени по крайней мере удивительно в отношении ISX4, то есть non-DC эритрита примера 16. Таким образом, отмечено, что эффект выделения слюны усиливается в течение очень долгого времени после того, как бóльшая часть таблетки на основе non-DC эритрита была проглочена или собрана во время измерения. Также наблюдали, что относительно низкий начальный эффект ощущаемого выделения слюны Примера 14, то есть примера на основе сорбита, подтверждает сенсорную оценку, указанную выше.

Примеры 42-43. Получение двухслойных таблеток с ODT таблеткой

Таблица 4 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток, где слой, включающий Pearlitol Flash, представляет собой ODT слой. Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. Pearlitol Flash** является товарным знаком Roquette и представляет собой соединение, сочетающее прочность с быстрым распадом и состоящее из маннита и крахмала, специально разработанное для дезинтегрирующих свойств, мгновенного таяния во рту с кремообразной слегка сладкой текстурой.
Исходное вещество (масс.%) Первый слой	Пр.42	Пр.43
Non-DC Эритрит	50	50
DC Изомальт	-	44,75
Pearlitol Flash**	44,75	-
Ароматизатор	2	2
HIS	0,25	0,25
Стеарат магния	2	2
Связующее HPC	1	1
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.42	Пр.43
Pearlitol Flash**	-	98,8
DC Ксилит	98,8	-
Ароматизатор	1	1
HIS	0,2	0,2
Стеарат магния	1	1
Таблица 4B Композиция таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток, где слой 2 является ODT слоем. Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 75:25. Масса таблетки составляет 1,2 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,90 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,30 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. Было замечено, что ODT слой распадался в течение 60 секунд.
Исходное вещество (масс.%) Первый слой	Пр.43B
Non-DC Эритрит	55
DC Изомальт	34,75
Ароматизатор	4
HIS	0,25
Стеарат магния	1
Связующее HPC	5
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.43B
DC Маннит	85
Микрокристаллическая целлюлоза (MCC)	5
Связующее Кросповидон	8
Ароматизатор	1
HIS	1

Примеры 44-46 Препарат с разными уровнями non-DC сахарного спирта

Таблица 5 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток. Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.44	Пр.45	Пр.46
Non-DC Эритрит	5	50	82
DC Изомальт	90,8	43,8	9,8
Ароматизатор	3	3	3
HIS	0,2	0,2	0,2
Связующее HPC	1	3	5
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.44	Пр.45	Пр.46
DC Ксилит	91,9	91,9	91,9
DC CaCO3	5	5	5
Ароматизатор	3	3	3
HIS	0,1	0,1	0,1
Прочность на раздавливание [N]*	140	100	55
Истираемость	0,70	1,98	5,8

Примеры 47-50 Препарат с разными уровнями non-DC сахарного спирта

Таблица 6 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток. Соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н.
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.47	Пр.48	Пр.49	Пр.50
DC Эритрит	0	20	30	50
Non-DC Эритрит	50	30	20	0
DC Изомальт	43,8	43,8	43,8	43,8
Ароматизатор	3	3	3	3
HIS	0,2	0,2	0,2	0,2
Связующее HPC	3	3	3	3
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.47	Пр.48	Пр.49	Пр.50
DC Ксилит	91,9	91,9	91,9	91,9
DC CaCO3	5	5	5	5
Ароматизатор	3	3	3	3
HIS	0,1	0,1	0,1	0,1
Прочность на раздавливание [N]*	77	97	109	133
Истираемость	2,01	0,73	0,53	0,45

Схема технологического процесса

Каждую из композиций, указанных в Таблицах 4, 4B, 5 и 6, перерабатывали в двухслойные таблетки с композициями, указанными в примерах 42-50 и 43B.

Для каждого примера 42-50 и 43B исходные вещества просеивали через сито 1600 микрон и затем отвешивали в требуемом количестве в соответствии с приведенными в качестве примера композициями.

Затем отвешенные количества добавляли в смеситель Turbula в контейнере из нержавеющей стали и перемешивали при 50 об/мин в течение 5 минут. При необходимости добавляли стеарат магния после 4 минут перемешивания.

Затем смеси таблетировали при помощи Piccola RIVA DC-SC-041-2 или Fette 3090i.

Применяемые пресс-формы имели круглые поперечные сечения с диаметрами 16 мм и имели углубление для получения вогнутых и/или изогнутых таблеток. Очевидно, что можно применять другие размеры и формы пресс-форм в рамках настоящего изобретения.

Полученные таблетки в соответствии с Примерами 42-50 и 43B затем получали путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки Примеров 44-50 второй слой сначала прессовали при первом относительно низком давлении. Смешанную композицию так называемого первого слоя затем подавали в форму, и конечную двухслойную таблетку затем прессовали при более высоком давлении, чем давление, прикладываемое к первым слоям, получая таким образом конечные двухслойные таблетки в соответствии с Примерами 44-50. Для примеров 42-43 и 43B первый слой сначала прессовали при первом относительно низком давлении Смешанную композицию так называемого второго слоя затем подавали в форму, и конечную двухслойную таблетку затем прессовали при более высоком давлении, чем давление, прикладываемое к первым слоям, получая таким образом конечные двухслойные таблетки в соответствии с Примерами 42-43 и 43B.

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки Примеров 42-43 представляют собой таблетки массой 1,5 грамма, и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г.

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки Примера 43B представляют собой таблетки массой 1,2 грамма, и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 75:25. Масса таблетки составляет 1,2 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,90 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,30 г.

Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки Примеров 44-50 представляют собой таблетки массой 1,5 грамма, и соотношение слоя 1 к слою 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г.

Спецификация соответствующих соединений, применяемых в примерах, описанных выше, приведена ниже.

HPC: Гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Негранулированный Сорбит от PharmSorbidex от Cargill

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Маннит: Pearlitol от Roquette

Non-DC Мальтит: Maltisorb. P200 от Roquette

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

DC Эритрит -Zerose 16966 от Cargill

DC Ксилит - Xylitab 200 от Dupont

DC Изомальт - Изомальт DC 101 от Beneo Paltinit

DC Маннит - Pearlitol SD200 от Roquette

DC Мальтит - Sweetpearl 300 DC от Roquette

DC CaCO3: Scoralite 97 PVP от Scora

Pearlitol Flash является товарным знаком Roquette

Микрокристаллическая целлюлоза (MCC): Avicel PH-105 от FMC

Кросповидон: Kollidon CL-SF от BASF

Схема проведения испытания

Описанные выше двухслойные таблетки примеров 42-50 и 43B оценивали на эффект смачивания при помощи группы испытуемых в модели оценки интенсивности в зависимости от времени. Эффект смачивания представляет собой ощущаемый группой испытуемых эффект смачивания, то есть общее впечатление от эффекта смачивания при пероральном введении и начале испытания.

Схема проведения испытания состояла из 8 испытуемых в испытательной панели с 2 повторами каждого варианта. Каждый из испытуемых был здоровым человеком, назначенным на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589. Результат представляет собой среднее значение результатов 8 индивидуумов для 2 повторов, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого варианта.

8 Испытуемых были проинструктированы глотать слюну до начала теста, и им не разрешали глотать во время испытания. Испытуемые жевали образцы с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 30 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Каждый образец был протестирован дважды каждым участником испытания. Таким образом, для каждого образца было получено 16 результатов испытаний. Каждому испытуемому было разрешено испытать 6 образцов в серии испытаний. Между каждой серией испытаний выдерживался перерыв минимум 30 минут.

Испытуемые показали интенсивность эффекта смачивания по шкале от 0 до 10, где 10 означает самый высокий эффект смачивания. Эффект смачивания измеряли как функцию времени в секундах.

Было видно, что ODT слои из Примеров 42, 43 и 43B распадаются за секунды, например, в течение 90 секунд и меньше.

Из-за более сложной природы двухслойной таблетки оценивали два дополнительных параметра, а именно прочность на раздавливание и истираемость. Прочность на раздавливание и истираемость были измерены и указаны в примерах 44-50.

Прочность на раздавливание определяли в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.8., с использованием фармацевтического тестера прочности на раздавливание модели Pharma Test типа PTB 311.

Истираемость измеряли в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

Эффект смачивания

Таблица 7 Результаты эффекта смачивания, основанные на данных Примеров 44-46. Значения показывают интенсивность эффекта смачивания по шкале от 0 до 10, где 10 - это наивысшая оценка эффекта смачивания. Эффект смачивания измеряли как функцию времени в секундах. Образцы жевали в течение 30 секунд без проглатывания.
Эффект смачивания	Пр.44	Пр.45	Пр.46
15 сек.	6,33	7,36	7,66
20 сек.	7,38	8,37	8,53
25 сек.	8,36	8,93	9,38

Результаты ясно показывают, что высокое количество non-DC эритрита (Пр.46) благоприятно влияет на эффект смачивания. Низкое значение non-DC эритрита (Пр.44) является менее полезным, что касается эффекта смачивания. Следует отметить, что даже небольшая разница в этих значениях является ощутимой. Результат также ясно показывает, что эффект смачивания для всех образцов был выше в зависимости от времени. Значение 9,38, полученное всего за 25 секунд для Пр.46, было близко к наивысшему ощущаемому уровню.

Таблица 8 Результаты эффекта смачивания, основанные на данных Примеров 47-50. Значения показывают интенсивность эффекта смачивания по шкале от 0 до 10, где 10 - это наивысшая оценка эффекта смачивания. Эффект смачивания измеряли как функцию времени в секундах. Образцы жевали в течение 30 секунд без проглатывания.
Эффект смачивания	Пр.47	Пр.48	Пр.49	Пр.50
5 сек.	1,85	1,98	1,95	1,82
10 сек.	3,67	3,99	3,52	3,43
20 сек.	6,74	6,16	6,18	5,73
25 сек.	8,03	7,42	7,61	7,64

Результаты показывают, что высокое количество non-DC эритрита (Пр.47) благоприятно влияет на эффект смачивания. Низкое значение non-DC эритрита (Пр.50) является менее полезным для эффекта смачивания, но все же приемлемо. Следует отметить, что даже небольшая разница в этих значениях является ощутимой. Результат также ясно показывает, что эффект смачивания для всех образцов был выше в зависимости от времени. Было удивительно, что эти значения выросли так же сильно со временем.

Примеры 51-59 Получение порошков с различным распределением частиц по размерам

Таблица 9 Тест сравнения различных распределений частиц по размерам выбранных non-DC сахарных спиртов. Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “Non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, которое не подвергали просеиванию.
	Исходный порошок
Пр.51	Изомальт non-DC < 500 микрон
Пр.52	Изомальт non-DC > 500 микрон
Пр.53	Изомальт non-DC
Пр.54	Ксилит non-DC < 500 микрон
Пр.55	Ксилит non-DC > 500 микрон
Пр.56	Ксилит non-DC
Пр.57	Эритрит non-DC < 500 микрон
Пр.58	Эритрит non-DC > 500 микрон
Пр.59	Эритрит non-DC

В этом примере порошки тестировали, оценивая общую массу слюны, образованной при пероральном введении.

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “Non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, как указано выше, которое не подвергали просеиванию.

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 51-59 тестировали, оценивая общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, при помощи группы испытуемых.

Схема проведения испытания состояла из 8 испытуемых с 2 повторами. Испытуемые были здоровыми индивидуумами, назначенными на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589.

Различные фракции испытывали на общую массу образуемой слюны, в соответствии со следующей процедурой:

Фракции испытывали в непрерывной процедуре, без остановок, чтобы получить воспроизводимые значения. Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом испытании испытуемые были проинструктированы глотать слюну до начала теста, и ее не разрешали глотать во время испытания. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время теста. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний.

Таблица 10 Результаты определения общей массы выделенной слюны при использовании препаратов примеров 51-59.
Масса слюны, граммы	Пр.51	Пр.52	Пр.53	Пр.54	Пр.55	Пр.56	Пр.57	Пр.58	Пр.59
Среднее значение	3,9	4,0	3,9	4,1	4,5	4,3	4,4	5,1	4,5

Результаты можно разделить на два основных вывода:

Во-первых, результаты ясно показывают, что non-DC эритрит обеспечивал лучший результат в отношении образования слюны (Пр.59) по сравнению с non-DC ксилитом (Пр.56), и даже лучше, чем non-DC изомальт (Пр.53). Следует отметить, что хотя non-DC эритрит показал лучший результат по общему образованию слюны в течение периода испытания, результат как ксилита, так и изомальта был на очень благоприятном уровне.

Во-вторых, результаты также очень выгодно показывают, что для всех трех non-DC сахарных спиртов размер частиц более 500 микрон был особенно благоприятным для образования слюны по сравнению с размером менее 500 микрон. Наилучшие результаты были получены для non-DC эритрита (Пр.58) с распределением частиц по размерам более 500 микрон, с ксилитом с более низким значением (Пр.55) и изомальтом с самым низким значением (Пр.52), но все же очень благоприятным значением.

Примеры 60-62 Получение порошков с различными сахарными спиртами

Таблица 11 Тест, сравнивающий выбранные non-DC сахарные спирты.
	Исходный порошок
Пр.60	Изомальт non-DC
Пр.61	Ксилит non-DC
Пр.62	Эритрит non-DC

В этом примере различные порошки сахарных спиртов тестировали на общую массу слюны, образованной при пероральном введении.

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 60-62 оценивали на общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, при помощи группы испытуемых.

Схема проведения испытания состояла из 8 испытуемых в испытательной панели с 2 повторами каждого варианта. Каждый из испытуемых был здоровым человеком, назначенным на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589. Результат представляет собой среднее значение результатов у 8 индивидуумов для 2 повторов, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого варианта.

Различные образцы были протестированы на общую массу выделенной слюны в соответствии со следующей процедурой:

Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом тесте 8 испытуемых были проинструктированы проглотить слюну перед началом теста. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время испытания. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний. Таким образом, для каждого исходного порошка было получен в общей сложности 16 испытательных образцов. Каждому испытуемому было разрешено испытать 6 образцов в серии испытаний. Между каждой серией испытаний требовался перерыв не менее 30 минут.

Таблица 12 Результаты определения общей массы выделенной слюны при использовании препаратов примеров 60-62.
Масса слюны, граммы	Пр.60	Пр.61	Пр.62
Среднее значение	4,1	4,2	4,4

Результаты ясно показали, что non-DC эритрит обеспечивал лучший результат (Пр.62) по сравнению с non-DC ксилитом (Пр.61), и даже лучше, чем non-DC изомальт (Пр.60). Следует отметить, что хотя non-DC эритрит показал лучший результат, что касается общего образования слюны, в течение периода испытания, результат для ксилита и изомальта был на очень благоприятном уровне.

Таблица 13 Тест, сравнивающий разные распределения частиц по размерам выбранных non-DC сахарных спиртов. Частицы non-DC сахарного спирта товарного сорта просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа.
	Исходный порошок
Пр.63	Изомальт non-DC < 500 микрон
Пр.64	Изомальт non-DC > 500 микрон
Пр.65	Эритрит non-DC < 500 микрон
Пр.66	Эритрит non-DC > 500 микрон

В этом примере порошки тестировали на общую массу слюны, образованной при пероральном введении, с использованием различных размеров частиц сахарных спиртов.

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “Non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, как указано выше, которое не подвергали просеиванию.

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 63-66 оценивали на общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, при помощи группы испытуемых.

Схема проведения испытания состояла из 8 испытуемых в испытательной панели с 2 повторами каждого варианта. Каждый из испытуемых был здоровым человеком, назначенным на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589. Результат представляет собой среднее значение результатов у 8 индивидуумов при 2 повторах, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого варианта.

Различные образцы были протестированы на общую массу выделенной слюны в соответствии со следующей процедурой:

Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом тесте 8 испытуемых были проинструктированы проглотить слюну перед началом теста. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время испытания. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний. Таким образом, для каждого исходного порошка бвло получено в общей сложности 16 испытательных образцов. Каждому испытуемому было разрешено испытать 6 образцов в серии испытаний. Между каждой серией испытаний требовался перерыв не менее 30 минут.

Таблица 14 Результаты определения общей массы выделенной слюны при использовании препаратов примеров 63-66.
Масса слюны, граммы	Пр.63	Пр.64	Пр.65	Пр.66
Среднее значение	4,0	4,3	4,2	4,6

Результаты можно разделить на два основных вывода:

Во-первых, результаты очень выгодно показали, что для двух non-DC сахарных спиртов размер частиц более 500 микрон был особенно предпочтительным по сравнению с размером менее 500 микрон. Наилучшие результаты были получены для non-DC эритрита (Пр.66) с распределением частиц по размерам более 500 микрон и изомальтом с самым низким значением (Пр.64), но все же приемлемым значением.

Во-вторых, результат показал, что образование слюны было самым высоким для non-DC эритрита по сравнению с non-DC изомальтом.

Примеры 67-69. Получение двухслойных таблеток с CaCO₃

Таблица 15 Композиции таблеток для перорального приема для двухслойных таблеток с различными уровнями CaCO3. Соотношение слоя 1 и слоя 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н. **негранулированный сорбит.
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.67	Пр.68	Пр.69
Non-DC Эритрит	50	50	50
Сорбит**	37,4	32,4	27,4
Ароматизатор	2,5	2,5	2,5
HIS	0,1	0,1	0,1
Связующее аравийская камедь	5	5	5
DC CaCO3	5	10	15
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.67	Пр.68	Пр.69
DC Ксилит	50	50	50
Сорбит**	42,9	37,9	32,9
Ароматизатор	2	2	2
HIS	0,1	0,1	0,1
DC CaCO3	5	10	15
Прочность на раздавливание [N]*	145	115	107
Истираемость	1,08	1,45	1,87

Каждую из композиций, указанных выше в Таблице 15, перерабатывали в двухслойные таблетки с композициями, указанными в примерах 67-69 и обрабатывали в соответствии с технологической схемой Примеров 42-50. Композиции Примеров 67-69 дополнительно оценивали на эффект смачивания при помощи группы испытуемых в модели оценки интенсивности в зависимости от времени в соответствии со схемой проведения испытания Примеров 42-50. Композиции особенно подходят для отбеливающих эффектов.

Примеры 70-72. Получение двухслойных таблеток со средством для ухода за зубами

Таблица 16 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток со средством для ухода за зубами. Соотношение слоя 1 и слоя 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки. *Ограничение метода означает максимальную прочность на раздавливание, которую можно измерить до 350 Н. **негранулированный сорбит.
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.70 Отбеливание	Пр.71 Полость	Пр.72 Чувствительность
Non-DC Эритрит	50	50	50
DC Изомальт	20,4	30,9	39,4
Ароматизатор	2,5	2,5	2,5
HIS	0,1	0,1	0,1
Связующее аравийская камедь	5	5	0
Связующее HPC	0	0	1
Лаурилсульфат натрия	2	1,5	2
DC CaCO3	20	10	5
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.70	Пр.71	Пр.72
DC Ксилит	50	50	50
Сорбит**	27,9	35,35	28,35
Ароматизатор	2	2	2
HIS	0,1	0,1	0,1
DC CaCO3	10	10	10
Лаурилсульфат натрия	2	1,5	2
Ацетат цинка	0	1,0	0
Фторид натрия	0	0,05	0,05
Бикарбонат натрия	0,5	0	0
Пирофосфат кальция	7,5	0	0
Глюконат калия	0	0	7,5
Прочность на раздавливание [N]*	145	115	107
Истираемость	3,08	2,45	1,87

Каждую из композиций, указанных выше в Таблице 16, перерабатывали в двухслойные таблетки с композициями, указанными в примерах 70-72, и обрабатывали в соответствии с технологической схемой Примеров 42-50. Композиции Примеров 70-72 дополнительно оценивали на эффект смачивания при помощи группы испытуемых в модели оценки интенсивности в зависимости от времени в соответствии со схемой проведения испытания Примеров 42-50. Композиции особенно подходят для эффектов, связанных со средством для ухода за зубами, таких как отбеливание, или для чувствительных зубов.

Примеры 73-75. Получение двухслойных таблеток c чистой этикеткой/натуральными ингредиентами

Таблица 17 Композиции таблетки для перорального приема для двухслойных таблеток с натуральными ингредиентами. Соотношение слоя 1 и слоя 2 составляет 55:45. Масса таблетки составляет 1,5 г. Следовательно, масса слоя 1 составляет 0,825 г, тогда как масса слоя 2 составляет 0,675 г. Количества представлены в масс.% от массы соответствующего слоя таблетки.
Исходное вещество (масс.%) l слой	Пр.73	Пр.74	Пр.75
Non-DC Эритрит	50	0	0
DC Эритрит	37,35	0	0
Non-DC Ксилит	0	50	0
DC Ксилит	0	37,35	0
Non-DC Органический тростниковый сахар	0	0	50
DC Органическая тапиока-декстроза	0	0	37,35
Натуральные ароматизаторы	2,5	2,5	2,5
Стевия гликозид	0,15	0,15	0,15
Связующее аравийская камедь	5	5	0
DC CaCO3	5	5	5
Исходное вещество (масс.%) Второй слой	Пр.73	Пр.74	Пр.75
DC Эритрит	92,5	0	0
DC Ксилит	0	92,5	0
DC Органическая тапиока-декстроза	0	0	92,5
Натуральные ароматизаторы	2,5	2,5	2,5
DC CaCO3	5	5	5

Каждую из композиций, указанных выше в Таблице 17, перерабатывали в двухслойные таблетки с композициями, указанными в примерах 73-75, и обрабатывали в соответствии с технологической схемой Примеров 42-50. Композиции Примеров 73-75 дополнительно оценивали на эффект смачивания при группы испытуемых в модели оценки интенсивности в зависимости от времени в соответствии со схемой проведения испытания Примеров 42-50.

1. Таблетка для перорального приема, подходящая для индуцированного образования слюны, при этом таблетка содержит активные ингредиенты, включенные в совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, где non-DC частицы сахарного спирта не гранулированы перед таблетированием и обеспечивают таблетку множеством дискретных non-DC областей, равномерно распределенных в таблетке или по меньшей мере в одном модуле таблетки, и где non-DC области приводят к индуцированному образованию слюны при жевании таблетки, где non-DC частицы сахарного спирта выбраны из группы, состоящей из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита и их комбинаций.

2. Таблетка для перорального приема по п. 1, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль.

3. Таблетка для перорального приема по любому из пп. 1 или 2, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль не включает non-DC частицы сахарного спирта.

4. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль отличается по композиции от первого модуля.

5. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль представляет собой перорально распадающуюся таблетку (ODT).

6. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где совокупность частиц включает частицы, содержащие основу жевательной резинки, и при этом таблетка предназначена для пережевывания до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты.

7. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы имеют средний размер non-DC частиц, по меньшей мере на 50 мкм больше, чем средний размер DC частиц у DC частиц.

8. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере 20% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

9. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта выбирают из группы, состоящей из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта и их комбинаций.

10. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы ксилита.

11. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы изомальта.

12. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетки, например, в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки, например, в количестве, по меньшей мере, 30% от массы таблетки.

13. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетки, например, в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки, например, в количестве, по меньшей мере, 30% от массы таблетки.

14. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где таблетка включает одно или несколько связующих веществ, отличных от связующих, образующих часть из DC частиц сахарного спирта, в количестве от 0,1 до 6% от массы таблетки.

15. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где таблетка имеет массовое соотношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое находится между 0,2 и 1,2, например, между 0,3 и 0,7.

16. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая по меньшей мере один модификатор вязкости.

17. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где активный ингредиент представляет собой активный фармацевтический ингредиент.

18. Таблетка для перорального приема по любому из предшествующих пунктов, где таблетка для перорального приема включает зубную пасту и/или средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере 0,1% от массы таблетки для перорального приема.

19. Таблетка для перорального приема, включающая совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, как определено в любом из предшествующих пп. 1-18, при этом таблетка для перорального приема предназначена для применения для облегчения или лечения ксеростомии.

20. Таблетка для перорального приема, включающая совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, как определено в любом из предшествующих пп. 1-18, при этом таблетка для перорального приема предназначена для применения для облегчения или лечения дисфагии.