Соединения для разделения редкоземельных элементов и s-, p-, d-металлов, способы разделения и их применение

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R¹, R, X, Y, Z и n определены в формуле изобретения, для хроматографического разделения редкоземельных элементов и/или s-, p-, d-металлов, а также к способу разделения редкоземельных элементов. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 109 пр.

(I)

 

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям, пригодным для разделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p-, d-блока, к способу хроматографического выделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p-, d-блока из смеси ионов металлов, по меньшей мере один из которых представляет собой редкоземельный металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, щелочноземельный металл, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb или переходный металл, и к способу их применения для экстракции и выделения редкоземельных металлов и/или металлов s-, p-, d-блока из смесей.

Уровень техники

Радионуклиды металлических элементов все больше используют в ядерной медицине, а именно для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Растет интерес к прицельной радиотерапии, в которой используют нацеливающий вектор (пептид, антитело и т.д.) для доставки радиоактивной нагрузки исключительно в раковую ткань. Радионуклиды металлических элементов являются преимущественными благодаря тому, что связывание с нацеливающим вектором можно удобно осуществлять посредством координирования с бифункциональным хелатирующим агентом.

Для уменьшения возможности нежелательной токсичности и максимизации эффективности лечения, радионуклиды для медицинского применения предпочтительны в так называемой форме «без добавления носителя» (NCA), т.е. без содержания лишних соединений. Однако главной проблемой является достижение такой чрезвычайно высокой чистоты металлических радионуклидов. Чаще всего медицинские радионуклиды получают из стабильного нуклида посредством ядерной реакции, индуцированной частицами. Для получения радионуклида NCA необходимо полное удаление исходного нуклида и побочных продуктов, которые обычно присутствуют в количестве на несколько порядков больше. Необходимо жестко исключать загрязнение следовыми металлами из растворителей, химических реактивов и оборудования. Кроме того, работа с радиоактивными элементами обусловливает многие технические трудности. Обычные способы разделения либо практически не пригодны для работы с радиоактивными веществами, либо не достаточно эффективны для получения радионуклидов NCA. Необходимы новые способы выделения, специально предназначенные для металлических радионуклидов.

Редкоземельные элементы (скандий - Sc, иттрий - Y, лантан - La, церий - Ce, празеодим - Pr, неодим - Nd, прометий - Pm, самарий - Sm, европий - Eu, гадолиний - Gd, тербий - Tb, диспрозий - Dy, гольмий - Ho, эрбий - Er, тулий - Tm, иттербий - Yb и лютеций - Lu) представляют собой группу металлов, которые дают широкий выбор радионуклидов для применения в медицине. Радионуклиды ⁹⁰Y и ¹⁵³Sm одобрены FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), продолжаются клинические испытания с ¹⁶⁶Ho и ¹⁷⁷Lu, а другие демонстрируют преимущественные свойства (⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ⁸⁶Y, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶¹Ho, ¹⁶⁹Er и ¹⁷⁵Yb). Указанные металлы химически сходны, и обеспечивают то преимущество, что можно использовать один и тот же нацеливающий вектор, биоконъюгацию и химический механизм введения метки для любого члена указанной группы. Однако получение указанных радионуклидов в качестве NCA, как известно, является проблематичным, поскольку обычно необходимо разделение двух соседних редкоземельных элементов с очень похожими свойствами.

Технологии, используемые до настоящего времени для разделения редкоземельных радионуклидов, представляют собой ионообменную хроматографию, экстракционную хроматографию и жидкость-жидкостную экстракцию (Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17(5), 1133-1154). Указанные технологии основаны на небольших различиях ионных радиусов, которые почти линейно уменьшаются от La³⁺ к Lu³⁺. Ионный радиус влияет на основность и стерические требования ионов, свойства, которые используют в процессе разделения. Общей особенностью указанных технологий разделения является то, что редкоземельный ион участвует в относительно слабых взаимодействиях, что обеспечивает быстрый обмен его непосредственного окружения. Такие взаимодействия включают ионные взаимодействия, сольватацию и координирование. Поскольку молекулярные взаимодействия многократно повторяются в процессе обмена, то даже небольшие отличия свойств между ионами металлов усиливаются, что в конечном итоге приводит к разделению. Важно отметить, что координирующие лиганды, используемые в таких технологиях, образуют кинетически подвижные комплексы с редкоземельными ионами, обеспечивая возможность обмена. Типичные примеры таких лигандов представляют собой ди-(2-этилгексил)фосфорную кислоту (HDEHP) и α-гидроксиизомасляную кислоту (α-HIBA) (Xie, F. et al. (2014), Miner. Eng. 56, 10-28). Лиганды, образующие прочные хелаты, такие как лиганды, полученные из 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен), не используют, поскольку они образуют кинетически инертные комплексы, которые не допускают обмен (типичным примером таких сильных хелатообразующих агентов является 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (DOTA)).

Существуют также альтернативные технологии разделения, которые основаны на более экзотичных степенях окисления (отличных от 3+) редкоземельных элементов, но они ограничены лишь небольшим количеством случаев, в которых возможны такие степени окисления (Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17(5), 1133-1154).

Технологии разделения радионуклидов металлов s-, p- и d-блока аналогичны технологиям, упомянутым выше для редкоземельных элементов. Наиболее широко используют ионообменную хроматографию, экстракционную хроматографию и жидкость-жидкостную экстракцию (Dietz M. L., Horwitz E. P. (2000), Ind. Eng. Chem. Res. 39(9), 3181-3188). Реже используют также осаждение, перегонку и электрохимическое осаждение. Как правило, ни одна технология в отдельности не может обеспечить удовлетворительный результат, и необходимо использовать комбинацию технологий, причем в качестве последней стадии осуществляют ионообменную хроматографию или экстракционную хроматографию (D. G. et al. (2012), Appl. Radiat. Isot. 70(3), 423-429). Использование одной технологии для разделения существенно упрощает весь процесс и является весьма желательным. Кроме того, для указанных металлов не используют лиганды, образующие прочные хелаты, такие как лиганды, полученные из 1,4,7,10-тетраазациклододекана (циклена).

Таким образом, сохраняется потребность в эффективном и быстром разделении редкоземельных элементов и металлов s-, p- и d-блока.

Описание изобретения

Даже несмотря на то, что в известном уровне техники описан уход от применения сильных хелатообразующих агентов для разделения редкоземельных элементов, авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые сильные хелатообразующие агенты чрезвычайно эффективны для такого разделения и, более того, их можно также использовать для разделения металлов s-, p-, d-блока. Металлы s-, p-, d-блока определяют как металлы, принадлежащие к группам II.A (щелочноземельные металлы), III.A (Al, Ga, In, Tl) и IV.A (Sn, Pb), а также переходные металлы (группы I.B - VIII.B). Данное изобретение относится к новому типу хелатообразующих агентов, структурно полученных из циклена, а также к способу их применения для разделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p-, d-блока. Предложенный принцип разделения заметно отличается от вышеупомянутых существующих технологий разделения и обеспечивает упрощенную (и, следовательно, более быструю) работу с радионуклидами редкоземельных элементов и/или металлов s-, p-, d-блока в растворе, их обработку и очистку. Скорость и простота предложенного способа имеет важнейшее значение для работы с радионуклидами, которые подвергаются радиоактивному распаду. Будучи связанными с редкоземельными ионами и/или металлами s-, p-, d-блока, хелатообразующие агенты по данному изобретению реагируют даже на очень незначительные различия ионного радиуса металлов вследствие выраженных отличий полярности соответствующих образующихся хелатов. Благодаря различной полярности, хелаты можно разделять обычной хроматографией на нормальной или обращенной фазе. Таким образом, металлы выделяют в форме хелатов. Важно, что хелатообразующие агенты, описанные в данном изобретении, образуют хелаты, которые являются кинетически инертными с течением времени в процессе разделения. Кинетическая инертность эффективно защищает радионуклид от дополнительного загрязнения другими металлами, поскольку радионуклид не может ни выйти из хелата, ни быть замещенным ионом другого металла в процессе хроматографии. Важно, что указанное свойство обеспечивает возможность использования обычных хроматографических колонок и приборов, которые состоят из металлических частей. Способ разделения по данному изобретению можно использовать для разделения редкоземельных элементов, независимо от конкретных изотопов рассматриваемых элементов.

Объектом данного изобретения является применение соединений общей формулы (I)

(I),

где

- X выбран из группы, состоящей из H; OH; SH; CF₃; F; Cl; Br; I; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; C₁ - C₆ алкилтио; NH₂; C₁ - C₆ алкиламино; ди(C₁ - C₆ алкил)амино; NO₂; COOH;

- Y выбран из группы, состоящей из азота; углерода, который может быть необязательно замещен OH или F; кислорода; N-оксида (N⁺-O^-);

- атомы Z независимо выбраны из группы, состоящей из углерода и азота, причем R присутствует только тогда, когда это допустимо валентностью Z; и при этом по меньшей мере один Z представляет собой углерод; и n=0 или 1;

- L представляет собой ковалентную связь или -C(O)-;

- R независимо выбраны из группы, состоящей из H; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; C₆ - C₁₀ арилокси; бензилокси; C₁ - C₆ алкилтио; C₆ - C₁₀ арилтио; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH₂; C₁ - C₆ алкиламино; ди(C₁ - C₆ алкил)амино; C₁ - C₆ ациламино; ди(C₁ - C₆ ацил)амино; C₆ - C₁₀ ариламино; ди(C₆ - C₁₀ арил)амино; CN; OH; нитро; COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил; или

два смежных R вместе со смежными двумя Z образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил; или

X и соседний атом углерода, Z и R вместе образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил;

- R¹ выбран из группы, состоящей из H; -(C₁ - C₆ алкила); бензила, который может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, выбранными из нитро, OH; -(C₁ - C₂ алкилен)COOH, в котором алкилен может быть необязательно замещен C₁ - C₆ алкилом; -CH₂P(O)(OH)₂; -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила);

; ; ;

для хроматографического разделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p- и d-блока.

Редкоземельные элементы представляют собой церий (Ce), диспрозий (Dy), эрбий (Er), европий (Eu), гадолиний (Gd), гольмий (Ho), лантан (La), лютеций (Lu), неодим (Nd), празеодим (Pr), прометий (Pm), самарий (Sm), скандий (Sc), тербий (Tb), тулий (Tm), иттербий (Yb) и иттрий (Y). Металлы s-, p- и d-блока предпочтительно представляют собой металлы II.A, III.A, IV.A, V.A группы и переходные металлы, более предпочтительно металлы группы II.A, III.A (Al, Ga, In, Tl), IV.A (Sn, Pb), V.A (Bi), I.B, II.B и VIII.B, наиболее предпочтительно выбранные из Ca²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺, Pb²⁺, Bi³⁺.

Общая формула (I) по данному изобретению включает все изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры.

В одном предпочтительном варианте реализации применение по данному изобретению относится к хроматографическому разделению редкоземельных элементов.

В одном предпочтительном варианте реализации применение по данному изобретению относится к хроматографическому разделению металлов s-, p- и d-блока, выбранных из групп II.A, III.A, IV.A, V.A, переходных металлов (таких как металлы группы I.B, II.B и VIII.B), предпочтительно выбранных из Ca²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺, Pb²⁺, Bi³⁺.

Предпочтительно, не более чем один Z отличается от углерода в каждом кольце общей формулы (I), содержащем атомы Z.

Предпочтительно, кольцо, содержащее атомы Z, выбрано из пиридина, пиримидина, пиррола, имидазола, индола, изохинолина, хинолина, пиразина, пиридин-N-оксида, хинолин-N-оксида, изохинолин-N-оксида, бензола, нафталина, фурана, гидроксихинолина; более предпочтительно, кольцо, содержащее атомы Z, представляет собой пиридиновое кольцо, пиридин-N-оксидное кольцо, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид или бензольное кольцо.

Предпочтительно, X представляет собой H, F, Cl, Br, I, CH₃, COOH.

Предпочтительно, R¹ выбран из H, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила), , где L, X, Y, Z и R выбраны независимо и являются такими, как определено выше.

Предпочтительно, L представляет собой ковалентную связь.

Предпочтительно, R выбран из H, OH, OCH₃, NO₂, F, Cl, Br, I, CH₃, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n является таким, как определено выше.

В одном предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X является отличным от H, предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OCH₃, SCH₃, OH, SH, NH₂, NO₂, более предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, один Z представляет собой азот, и n равен 1, то X является отличным от H, предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, OCH₃, SCH₃, OH, SH, NH₂, NO₂, более предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой N-оксид (N⁺-O^-), Z представляет собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой H, или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой углерод, а также все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой H, NH₂, NO₂, и заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I), более предпочтительно R представляет собой OH или C₁ - C₆ алкилокси.

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой H, или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой COOH. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (I).

В одном предпочтительном варианте реализации предложенные соединения для применения для разделения редкоземельных элементов выбраны из группы, состоящей из:

2,2',2''-(10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (1); 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (2); 2,2',2''-(10-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (3); 2,2',2''-(10-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (4); 2,2',2''-(10-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (5); 2,2',2''-(10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (6); 2,2',2''-(10-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (7); 2,2',2''-(10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (8); 2,2',2''-(10-(изохинолин-1-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (9); 2,2',2''-(10-(изохинолин-3-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (10); 2,2',2''-(10-(хинолин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (11); 2,2',2''-(10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (12); 2,2',2''-(10-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (13); 2,2',2''-(10-(пиразин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (14); 4-метил-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (15); 2-метил-6-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (16); 4-карбокси-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (17); 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (18); 4-хлор-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (19); 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)хинолин-1-оксида (20); 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (21); 3-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (22); 2,2',2''-(10-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (23); 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (24); 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (25); 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-(метоксикарбонил)бензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (26); 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (27); 2,2',2''-(10-(2-метоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (28); 2,2',2''-(10-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (29); 2,2',2''-(10-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (30); 2,2',2''-(10-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (31); 2,2',2''-(10-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (32); 2,2',2''-(10-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (33); 2,2',2''-(10-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (34); 2,2',2''-(10-(4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (35); 2,2',2''-(10-(2-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (36); 2,2',2''-(10-(4-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (37); 2,2',2''-(10-(2-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (38); 2,2',2''-(10-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (39); 2,2',2''-(10-(2-фторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (40); 2,2',2''-(10-(2,6-дифторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (41); 2,2',2''-(10-(нафталин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (42); 2,2',2''-(10-(фуран-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (43); 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (44); 2,2'-(4-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (45); 2,2'-(4,10-бис(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (46); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (47); 6,6'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))дипиколиновой кислоты (48); 2,2'-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (49); 2,2'-(4,10-бис((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (50); 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (51); 2,2'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(пиридин-1-оксида) (52); 2,2'-(4-((5-карбоксифуран-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (53); 5,5'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(фуран-2-карбоновой кислоты) (54); 2,2'-(4,10-дибензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (56); 2,2'-(4-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (57); 2,2'-(4,10-бис((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (58); 2,2'-(4-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (59); 2,2'-(4-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (60); 2,2'-(4-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (61); 2,2'-(4-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (62); 2,2'-(4-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (63); 2,2'-(4-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (64); 2,2'-(4-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (65); 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)-6-метилпиридин-1-оксида (66); 2,2'-(4-(3-карбокси-2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (67); 2,2'-(4-((8-гидроксихинолин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (68); 2,2'-(4-бензил-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (69); 2-((7-бензил-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (70); 2,2'-(4-бензил-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (71); 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (72); 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-(2-карбоксиэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (73); 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (74); 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (75); 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (76); 2-((7-(2-карбоксиэтил)-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (77); 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (78); 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (79); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (80); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (81); 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (82); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (83); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(пиридин-4-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (84); 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-метил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (85); 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(фосфонометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (86); 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (87); 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (88); 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (89); 2,2',2''-(10-(пиримидин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (90); 2,2'-(4-(1-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (91); 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (92), 4-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(гексилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(октилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(трет-бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бензилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бутоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((гексилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((октилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(изопропоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида.

Также объектом данного изобретения является способ хроматографического выделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p- и d-блока, выбранных из металлов групп II.A, III.A, IV.A, V.A, переходных металлов (предпочтительно групп I.B, II.B и VIII.B), из смеси по меньшей мере двух ионов металлов, по меньшей мере один из которых представляет собой металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, щелочноземельных металлов, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, переходных металлов (предпочтительно по меньшей мере один из которых представляет собой металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, Ca, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Al, Pb, Bi), который включает следующие стадии:

(a) обеспечение смеси по меньшей мере одного иона металла, выбранного из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, щелочноземельных металлов, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, переходных металлов, и по меньшей мере одного дополнительного иона металла, причем указанный дополнительный ион металла выбран из ионов редкоземельных металлов, ионов переходных металлов, ионов непереходных металлов и ионов актиноидов,

(b) ионы металлов, содержащиеся в указанной смеси, подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним соединением общей формулы (I), описанным в любом из предшествующих пунктов, с образованием хелатов;

(c) хелаты со стадии (b) подвергают хроматографическому разделению,

предпочтительно, неподвижная фаза выбрана из диоксида кремния (SiO₂), оксида алюминия (Al₂O₃), диоксида титана (TiO₂), оксида циркония (ZrO₂) или (C1 - C18)-дериватизованной обращенной фазы (такой как C1 - C18, фениловая, пентафторфениловая, C1 - C18 алкилфениловая обращенная фаза или обращенная фаза на полимерной основе, или на основе углерода),

и, предпочтительно, указанная подвижная фаза содержит один или более растворителей, выбранных из воды, C1 - C4 спирта, ацетонитрила, ацетона, N, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, водного аммиака, причем подвижная фаза может, в конечном итоге, содержать одну или более добавок для регулирования рН, таких как кислоты, основания или буферы; добавки для регулирования рН известны специалистам в данной области техники;

при этом стадию (c) можно необязательно осуществлять по меньшей мере дважды для повышения чистоты по меньшей мере одного выделенного хелата металла;

и

необязательно, (d) по меньшей мере один хелат металла, полученный в результате хроматографического разделения, подвергают разложению комплекса в кислотных условиях с получением не связанного в комплекс иона металла.

Предпочтительно, фракции/пятна, содержащие выделенный хелат металла, со стадии (c) объединяют друг с другом; предпочтительно, объединенные фракции, содержащие выделенный хелат металла, концентрируют, например, посредством выпаривания, перед повторением стадии (c).

В одном предпочтительном варианте реализации способ хроматографического разделения по данному изобретению представляет собой способ хроматографического выделения редкоземельных элементов из смеси по меньшей мере двух ионов металлов, по меньшей мере один из которых представляет собой редкоземельный металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, с использованием соединений общей формулы (I), описанной выше, и включает следующие стадии:

(a) обеспечение смеси по меньшей мере одного иона редкоземельного металла, выбранного из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, и по меньшей мере одного дополнительного иона металла, причем указанный дополнительный ион металла выбран из ионов редкоземельных металлов, ионов переходных металлов, ионов непереходных металлов и ионов актиноидов,

(b) ионы металлов, содержащиеся в указанной смеси, подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним соединением общей формулы (I), описанным выше, с образованием хелатов;

(c) хелаты со стадии (b) подвергают хроматографическому разделению, такому как колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ); предпочтительно, неподвижная фаза выбрана из диоксида кремния (SiO₂), оксида алюминия (Al₂O₃), диоксида титана (TiO₂), оксида циркония (ZrO₂) или (C1 - C18)-дериватизованной обращенной фазы (такой как C1 - C18, фениловая, пентафторфениловая, C1 - C18 алкилфениловая обращенная фаза или обращенная фаза на полимерной основе, или на основе углерода),

и, предпочтительно, указанная подвижная фаза содержит один или более растворителей, выбранных из воды, C1 - C4 спирта, ацетонитрила, ацетона, N, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, водного аммиака, причем подвижная фаза может, в конечном итоге, содержать одну или более добавок для регулирования рН, таких как кислоты, основания или буферы; добавки для регулирования рН известны специалистам в данной области техники;

при этом стадию (c) можно необязательно осуществлять по меньшей мере дважды для повышения чистоты по меньшей мере одного выделенного хелата металла;

и

необязательно, (d) по меньшей мере один хелат металла, полученный в результате хроматографического разделения, подвергают разложению комплекса в кислотных условиях с получением не связанного в комплекс иона редкоземельного металла.

Предпочтительно, фракции/пятна, содержащие выделенный хелат металла, со стадии (c) объединяют друг с другом; предпочтительно, объединенные фракции, содержащие выделенный хелат металла, концентрируют, например, посредством выпаривания, перед повторением стадии (c).

Дополнительный ион металла, упомянутый на стадии (a), выбран из ионов редкоземельных металлов, ионов переходных металлов, ионов непереходных металлов и ионов актиноидов. Редкоземельные металлы представляют собой Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, переходные металлы представляют собой металлы d-блока периодической таблицы (групп I.B - VIII.B), непереходныле металлы представляют собой металлы из элементов главной группы (групп A) периодической таблицы, и актиноиды представляют собой элементы от актиния до лоуренсия, химические элементы с атомными номерами от 89 до 103.

Кислота, используемая для разложения комплекса на стадии (d), предпочтительно выбрана из фтористоводородной, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, пероксосерной, перхлорной, метансульфоновой, трифторметансульфоновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной кислоты или их смесей.

После стадии (d) может следовать хроматография полученной смеси для очистки свободных ионов редкоземельных металлов от молекул соединения общей формулы (I) или их фрагментов вследствие разрушения комплекса в кислотных условиях. Предложенный способ хроматографического разделения осуществляют в растворе, и специалисты в данной области техники могут без труда подобрать подходящие условия для такой хроматографической очистки.

В одном предпочтительном варианте реализации хроматография на стадии a) представляет собой высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), которую осуществляют с использованием неподвижной обращенной фазы, предпочтительно выбранной из C1 - C18, фениловой, пентафторфениловой, C1 - C18 алкилфениловой обращенной фазы или обращенной фазы на полимерной основе, а подвижная фаза состоит из воды и 0-40% (об.) смешиваемого с водой органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран,

и, необязательно, подвижная фаза дополнительно содержит до 10% (мас./мас.) добавки, образующей ионные пары, которая состоит из катионной части и анионной части,

при этом катионная часть выбрана из группы, включающей H⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, NH₄⁺, C1 - C8 тетраалкиламмоний,

и при этом анионная часть выбрана из группы, включающей F^-, Cl^-, Br^-, I^-, сульфат, гидросульфат, нитрат, перхлорат, метансульфонат, трифторметансульфонат, (C2 - C18 алкил)сульфонат, формиат, ацетат, (C2-C18 алкил)карбоксилат, лактат, малеат, цитрат, 2-гидроксиизобутират, манделат, дигликолят, тартрат.

В предпочтительном варианте реализации раствор, содержащий смесь, обеспеченную на стадии (a), в форме солей (например, хлорида, бромида, сульфата, нитрата, метансульфоната, трифторметансульфоната, формиата, ацетата, лактата, малата, цитрата, 2-гидроксиизобутирата, манделата, дигликолята, тартрата), или твердую фазу, содержащую смесь, обеспеченную на стадии (a) (например, в форме оксида, гидроксида, карбоната),

смешивают с раствором соединения общей формулы (I) в молярном отношении ионов металлов к соединению общей формулы (I) от 1:0,5 до 1:100, предпочтительно от 1:0,7 до 1:50, более предпочтительно от 1:0,9 до 1:10. Концентрации растворимых компонентов могут быть выбраны из диапазона концентраций, допустимого растворимостью таких соединений в данном растворителе при данной температуре, предпочтительно в диапазоне концентраций 0,000001-0,5 моль/л. Растворитель может представлять собой воду, смешиваемый с водой органический растворитель, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или их смесь. В реакционную смесь добавляют органическое или неорганическое основание, такое как LiOH, NaOH, KOH, водный NH₃, тиэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин или пиридин, для компенсации протонов, высвобождаемых в процессе комплексообразования, и комплексообразование проводят в растворе. Предпочтительно, добавляют 1-10 молярных эквивалентов основания на одну молекулу соединения общей формулы (I). По прошествии времени реакция может протекать в буфере. В таком случае нет необходимости добавлять органическое или неорганическое основание к реакционной смеси. Смесь перемешивают или встряхивают при комнатной температуре или при повышенной температуре в течение до 24 часов до достижения полного комплексообразования. Предпочтительно, сесь перемешивают или встряхивают при 40 °С в течение 15 минут. Можно использовать разумный избыток соединения общей формулы (I) для ускорения комплексообразования и смещения равновесия в сторону образования хелатов. Результатом стадии (b) является смесь хелатов различных металлов в растворе.

В предпочтительном варианте реализации хроматографическое разделение хелатов на стадии (b) осуществляют на нормальной или обращенной неподвижной фазе. Нормальная фаза может представлять собой диоксид кремния (SiO₂) или оксид алюминия (Al₂O₃). Можно использовать различные обращенные фазы, включая C1 - C18, фениловые, пентафторфениловые, (C1 - C18 алкил)фениловые обращенные фазы и обращенные фазы на полимерной основе. Раствор хелатов металлов можно необязательно центрифугировать или фильтровать перед проведением хроматографии на стадии (b) для удаления твердых частиц, таких как нерастворимые примеси или пыль. Разделение можно осуществлять с использованием различных хроматографических устройств, включая колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Во время хроматографии выделяют также избыток соединения общей формулы (I). Предпочтительно, хроматографическое разделение осуществляют с помощью ВЭЖХ на C8, C18 или фенил-гексиловой обращенной фазе. В предпочтительном варианте реализации используют подвижную фазу, которая состоит из воды и 3-40% метанола, этанола или ацетонитрила. Необязательно, в подвижной фазе используют 0,01-0,1 моль/л буфера, при этом буфер содержит ацетат натрия с рН=4,5, формиат аммония с рН=7,0 или ацетат аммония с рН=7,0. Фракции, содержащие требуемый хелат металла, собирают и объединяют с получением раствора с существенно повышенным содержанием требуемого хелата редкоземельного металла по сравнению с исходной смесью хелатов металлов до хроматографии. Указанный процесс можно повторить для дополнительного повышения чистоты продукта.

В предпочтительном варианте реализации разложение очищенного хелата на стадии (d) осуществляют обработкой раствора хроматографически очищенного хелата органической или неорганической кислотой для достижения распада комплекса и выхода иона металла из хелата. Органическая или неорганическая кислота выбрана из группы, включающей фтористоводородную, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, азотную, пероксосерную, перхлорную, метансульфоновую, трифторметансульфоновую, муравьиную, уксусную, трифторуксусную кислоту или их смеси. Выбор кислоты и условий реакции для достижения полноты распада комплекса очевиден для специалиста в данной области техники. Предпочтительно, разрушение комплекса осуществляют с помощью хлористоводородной кислоты (0,01-12 моль/л) при 25-95 °С в течение от 5 минут до 24 часов. Затем осуществляют вторичную хроматографическую очистку для удаления свободных молекул хелатообразующего агента (соединения общей формулы (I)) из ионов редкоземельного металла. Это может быть достигнуто колоночной хроматографией или твердофазной экстракцией с применением неподвижной обращенной фазы. Предпочтительно, обращенная фаза представляет собой C18 или обращенную фазу на полимерной основе. Предпочтительно, используют подвижную фазу, которая состоит из чистой воды или воды, содержащей 0,01-1% (об.) кислоты, использованной на стадии (d) для разложения хелата. Хелатообразующий агент удерживается на обращенной фазе, а свободные ионы металла элюируются в форме соли с кислотой, использованной на стадии (d) для разложения хелата. Альтернативно, используют хроматографическое разделение, описанное на стадии (c). Другой альтернативой является минерализация очищенного хелата металла посредством окисления в азотной кислоте или в пероксосерной кислоте. Предпочтительно, минерализацию осуществляют посредством смешивания 1 части раствора хелата металла с 4 или более частями 70% азотной кислоты и выдерживания при 25-95 °С в течение от 5 минут до 24 часов. В таком случае молекула хелатообразующего агента расщепляется, и нет необходимости в разделении.

Увеличение концентрации объединенных фракций, содержащих хелат металла, подлежащий выделению до повторения стадии (c), может быть достигнуто частичным выпариванием растворителя или адсорбцией хелата на липофильных материалах, таких как обращенная фаза. Предпочтительно, используют ту же обращенную фазу, что и для хроматографического разделения на стадии (c). Если водный раствор хелата приводят в физический контакт с обращенной фазой, это приводит к адсорбции хелата. Затем хелат можно десорбировать из обращенной фазы более сильным элюентом, при этом более сильный элюент имеет более высокое процентное содержание смешиваемого с водой органического растворителя, чем исходный раствор хелата, причем смешиваемый с водой органический растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или их смесь. Силу элюента регулируют с помощью процентного содержания органического растворителя, смешиваемого с водой, в подвижной фазе.

В предпочтительном варианте реализации раствор хелатов металлов с соединениями общей формулы (I) концентрируют посредством адсорбции на обращенной фазе в две стадии: (i) разбавленный водный раствор хелата пропускают через обращенную фазу, что приводит к адсорбции хелата. Если раствор представляет собой хроматографическую фракцию, собранную при предыдущем хроматографическом разделении и, следовательно, содержит смешиваемый с водой органический растворитель, то перед адсорбцией его сначала разбавляют дистиллированной водой для снижения силы элюента. Предпочтительно, раствор разбавляют равным или более высоким объемом воды, что приводит к снижению процентного содержания смешиваемого с водой органического растворителя до половины или менее от исходного объема. (ii) На второй стадии хелат десорбируют из обращенной фазы более сильным элюентом, имеющим более высокое процентное содержание органического растворителя, смешиваемого с водой. Предпочтительно, в качестве элюента используют подвижную фазу, использованную для хроматографического разделения на стадии (c). В таком случае можно напрямую осуществлять вторичное хроматографическое разделение. Альтернативно, используют более сильный элюент, объем которого меньше исходного объема адсорбированного раствора, и напрямую собирают десорбированный хелат металла. В таком случае концентрация хелата металла является повышенной по сравнению с исходным раствором. Преимуществом указанного способа является возможность концентрирования растворов хелатов металлов без необходимости длительного выпаривания, процесса, который не является предпочтительным, особенно при работе с радионуклидами. Важно, что на обращенно-фазовой хроматографической колонке описанный способ обеспечивает сорбцию хелатов металлов в узкой полосе в начале колонки и, следовательно, обеспечивает острые пики и более эффективное хроматографическое разделение. В этом состоит отличие от широких пиков и слабого разделения, обусловленного присутствием сильного элюента в собранных ранее фракциях, если указанные фракции использовали в неизменном виде для другого хроматографического разделения. Кроме того, предложенный способ обеспечивает возможность повторения хроматографического разделения собранных ранее хроматографических фракций в быстрой последовательности. Быстрое повторение хроматографической очистки обеспечивает получение требуемого хелата металла с высокой степенью чистоты за короткое время.

Объектом данного изобретения являются также соединения общей формулы (Ia)

(Ia),

где

- X выбран из группы, состоящей из H; F; Cl; Br; I; C₁ - C₆ алкила; - Y выбран из группы, состоящей из азота; N-оксида (N⁺-O^-);

- атомы Z независимо выбраны из группы, состоящей из углерода и азота, причем R присутствует только тогда, когда это допустимо валентностью Z; и при этом по меньшей мере один Z представляет собой углерод; и n=0 или 1;

- L представляет собой ковалентную связь;

- не более чем один Z отличается от углерода в каждом кольце общей формулы (Ia), содержащем атомы Z;

- R независимо выбраны из группы, состоящей из H; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; C₆ - C₁₀ арилокси; бензилокси; C₁ - C₆ алкилтио; C₆ - C₁₀ арилтио; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH₂; C₁ - C₆ алкиламино; ди(C₁ - C₆ алкил)амино; C₁ - C₆ ациламино; ди(C₁ - C₆ ацил)амино; C₆ - C₁₀ ариламино; ди(C₆ - C₁₀ арил)амино; CN; OH; нитро; COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил; или

два смежных R вместе со смежными двумя Z образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил; или

X и соседний атом углерода, Z и R вместе образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил;

- R¹ выбран из группы, состоящей из H; -(C₁ - C₆ алкила); бензила, который может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, выбранными из нитро, OH; -(C₁ - C₂ алкилен)COOH, в котором алкилен может быть необязательно замещен C₁ - C₆ алкилом; -CH₂P(O)(OH)₂; -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила);

; ; ; ;

при условии, что если Y представляет собой азот, то не более, чем один Z представляет собой азот, и

если Y представляет собой азот, не более чем один Z представляет собой азот, и n равен 1, то X является отличным от H;

или

если Y представляет собой N-оксид, Z представляет собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой H, CH₃, или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил;

при условии, что соединение общей формулы (Ia) не представляет собой:

4-карбокси-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксид; 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксид; 2,2'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(пиридин-1-оксид); 6,6'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(3-аминопиридин-1-оксид).

Общая формула (Ia) по данному изобретению включает все изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры.

Предпочтительно, не более чем один Z является отличным от углерода.

Предпочтительно, кольцо, содержащее атомы Z, выбрано из пиридина, пиримидина, пиррола, имидазола, индола, изохинолина, хинолина, пиразина, пиридин-N-оксида, хинолин-N-оксида, изохинолин-N-оксида, гидроксихинолина; более предпочтительно, кольцо, содержащее атомы Z, представляет собой пиридиновое кольцо, пиридин-N-оксидное кольцо, хинолин-N-оксид или изохинолин-N-оксид.

Предпочтительно, X представляет собой H, F, Cl, Br, I, CH₃.

Предпочтительно, R¹ выбран из H, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила), , , где L, X, Y, Z и R выбраны независимо и являются такими, как определено выше.

Предпочтительно, R выбран из H, OH, OCH₃, F, Cl, Br, I, CH₃, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил.

В одном предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X является отличным от H, предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (Ia).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, один Z представляет собой азот, и n равен 1, то X является отличным от H, предпочтительно X представляет собой F, Cl, Br, I, CH₃. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (Ia).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой N-оксид (N⁺-O^-), Z представляет собой углерод, и n равен 1, то X представляет собой H, CH₃, или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (Ia).

В другом предпочтительном варианте реализации, если Y представляет собой азот, все Z представляют собой углерод, и n равен 1, то X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, C₁ - C₆ алкилтио, NH₂, C₁ - C₆ алкиламино, ди(C₁ - C₆ алкил)амино, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил, или C₆ - C₁₀ арил. Заместители R, R¹ и L являются такими, как определено для общей формулы (Ia).

В предпочтительном варианте реализации соединения общей формулы (Ia), определение которой приведено выше, выбраны из группы, состоящей из:

2,2',2''-(10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 4-метил-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-метил-6-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-хлор-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)хинолин-1-оксида; 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 3-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 2,2'-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4,10-бис((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)-6-метилпиридин-1-оксида; 2,2'-(4-((8-гидроксихинолин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((7-бензил-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-(2-карбоксиэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((7-(2-карбоксиэтил)-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(фосфонометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(1-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты, 4-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(гексилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(октилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(трет-бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бензилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бутоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((гексилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((октилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(изопропоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида.

В описанном изобретении представлен интегрированный подход к работе с ионами металлов в растворе, который существенно упрощает их перенос, очистку и уменьшение объема, одновременно предотвращая загрязнение другими металлами. Он особенно применим для работы с радионуклидами металлов, где такие операции являются проблематичными. Данное изобретение обеспечивает возможность осуществления указанных операций в быстрой последовательности, многократно и в переменном порядке.

Способ хроматографического разделения ионов металлов согласно настоящему изобретению явно отличается от существующих хроматографических способов. В существующих способах селективность в отношении различных элементов, таких как редкоземельные элементы, обусловлена неподвижной фазой или добавкой, которую вводят в подвижную фазу в избытке относительно выделенных металлов, или с применением обоих вариантов одновременно (Kifle, D., Wibetoe, G. (2013), J. Chromatogr. A 1307, 86-90; Schwantes, J. M. et al. (2008) J. Radioanal. Nucl. Chem. 276(2), 533-542). Напротив, в способе по данному изобретению селективность обусловлена молекулой хелатообразующего агента, которая остается прочно связанной с ионом металла в течение всего процесса разделения. Таким образом, данное изобретение обеспечивает возможность применения обычных неподвижных фаз (например, нормальной фазы: SiO₂; обращенной фазы: C18, C8, фенил-гексиловая, фениловая обращенная фаза, обращенная фаза на полимерной основе) и подвижных фаз (таких как: вода/ацетонитрил, вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол), не имеющих никакой определенной селективности в отношении конкретных элементов для их эффективного разделения.

Существует несколько отличительных признаков хелатообразующих агентов, описанных в данном изобретении, которые представляют собой важное отличие от хелатообразующих агентов и лигиндов, используемых в существующих технологиях разделения элементов, таких как редкоземельные элементы. Описанные хелатообразующие агенты содержат ароматический фрагмент, который играет основную роль в полярности хелатов металлов. По этой причине ароматический фрагмент является решающим для способности хелатообразующих агентов дифференцировать металлы на основании полярности хелатов. Кроме того, ароматический фрагмент служит как хромофор, который облегчает обнаружение хелатообразующего агента и хелатов металлов по УФ поглощению или по затуханию флуоресценции на ТСХ пластине. Другой важной особенностью описанных хелатообразующих агентов является их способность образования хелатов с металлами, которые являются кинетически инертными в течение всего процесса разделения. Следует отметить, что данное свойство снижает риск загрязнения другими металлами, поскольку очищаемый металл не может ни легко покинуть хелат, ни быть замещенным другим ионом металла.

Данное изобретение обеспечивает быстрый и удобный способ эффективного разделения друг от друга даже соседних лантаноидов, т.е. разделения, которое является известной трудной проблемой.

Все указанные действия могут быть без труда автоматизированы для ограничения воздействия радиации на оператора в случае использования радионуклидов металлов. Присутствие ароматического хромофорного фрагмента в структуре хелатообразующих агентов облегчает обнаружение по УФ поглощению или по затуханию флуоресценции на ТСХ пластине. Таким образом, в данном изобретении предложен интегрированный подход, обеспечивающий возможность осуществления быстрого переноса, очистки и снижения объема растворов радионуклидов металлов.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1: Хроматограмма, демонстрирующая УФ поглощение при 280 нм (верхняя панель) и гамма-обнаружение (нижняя панель) при выделении ¹⁷⁷Lu из Yb мишени с использованием обращенно-фазовой колонки C18 и элюирования подвижной фазой метанол/вода, как описано в примере 93, в соответствии с данным изобретением. Положения собранных хроматографических фракций отмечены на нижней панели.

Фиг. 2: Диаграмма, демонстрирующая содержание радионуклидов ¹⁷⁷Lu относительно ¹⁷⁵Yb в собранных хроматографических фракциях после хроматографического разделения с использованием обращенно-фазовой колонки C18 и элюирования подвижной фазой метанол/вода, кК описано в примере 93, в соответствии с данным изобретением.

Фиг. 3: Скан ТСХ пластины на основе диоксида кремния, демонстрирующий разделение хелатов эрбия (Er), тулия (Tm) и иттербия (Yb), как описано в примере 94. «L» означает избыточный лиганд (хелатообразующий агент).

Фиг. 4: Хроматограмма, демонстрирующая УФ поглощение при 280 нм (верхняя панель) и гамма-обнаружение (нижняя панель), где показана кислотная декомплексация смеси хелатов и отделение полученного свободного хелатообразующего агента от свободных ионов металла, как описано в примере 96.

Примеры

Числовые значения химических сдвигов на спектрах ЯМР приведены в миллионных долях (м.д.). Обозначения, использованные на ЯМР спектрах: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), шс (широкий синглет). Сделано отнесение к следующим значениям:

¹H (25°C): 7,26 м.д. (CDCl₃); 2,50 м.д. (ДМСО); 3,31 м.д. (CD₃OD).

¹H (95°C): 3,75 м.д. (диоксан); 1,95 м.д. (MeCN); 4,23 м.д. (HOD).

¹H (100 °C): 2,50 м.д. (ДМСО).

¹³C (25°C): 77,16 м.д. (CDCl₃); 39,7 м.д. (ДМСО); 49,0 м.д. (CD₃OD).

¹³C (95 °C): 67,2 м.д. (диоксан).

¹³C (100 °C): 39,7 м.д. (ДМСО).

¹⁹F (95 °C): -163,0 м.д. (C₆F₆).

³¹P (95 °C): 0,0 м.д. (H₃PO₄).

Список сокращений

ИЭ (ионизация электронами); ИЭР (электрораспылительная ионизация); HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); МС-ВР (масс-спектрометрия высокого разрешения); ЖХ-МС (жидкостная хроматомасс-спектрометрия); NCA (без добавления носителя); ТФК (трифторуксусная кислота); ТСХ (тонкослойная хроматография); УФ (ультрафиолет).

I. Синтез соединений

Структуры A и B исходных макроциклических производных

Пример 1: Получение 2,2',2''-(10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (1)

Исходное соединение B (200 мг, 0,336 ммоль), 2-(хлорметил)-6-фторпиридина гидрохлорид (72 мг, 0,393 ммоль), безводный карбонат калия (185 мг, 1,340 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) помещали в пробирку объемом 20 мл и перемешивали смесь в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 199 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,283 ммоль, выход 84% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,15-3,33 (цикл, м, 8H); 3,47-3,54 (цикл, м, 8H); 3,63 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,10 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,53 (CH₂-аром., с, 2H); 7,13-7,23 (аром., м, 1H); 7,46-7,52 (аром., м, 1H); 8,03-8,11 (аром., м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 49,4 (цикл, с); 49,7 (цикл, с); 51,6 (цикл, с); 52,0 (цикл, с); 54,2 (CH₂-COOH, с); 55,4 (CH₂-COOH, с); 58,1 (CH₂-аром., с); 111,3 (аром., д, ²J_CF=35 Гц); 122,9 (аром., д, ⁴J_CF=4 Гц); 144,8 (аром., д, ³J_CF=9 Гц); 149,6 (аром., д, ³J_CF=9 Гц); 163,8 (аром., д, ¹J_CF=242 Гц); ¹⁹F{¹H} ЯМР (D₂O с внешним стандартом C₆F₆, 95 °C, 470 МГц): -63,8 (с).

МС-ВР (ИЭР, m/z): [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉FN₅O₆) рассчитано: 454,2107, найдено: 454,2106.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·0,5H₂O, рассчитано: C (41,3), H (4,7), N (9,9), F (19,7), найдено: C (41,9), H (4,8), N (9,3), F (19,4).

Пример 2: Получение 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (2)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (410 мг, 0,688 ммоль), 2-(бромметил)-6-хлорпиридина (129 мг, 0,625 ммоль) и безводного карбоната калия (345 мг, 2,496 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) аналогичным образом получали 324 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,429 ммоль, выход 69% относительно 2-(бромметил)-6-хлорпиридина).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,28-3,35 (цикл, м, 4H); 3,35-3,42 (цикл, м, 4H); 3,51-3,60 (цикл, м, 8H); 3,73 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,13 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,56 (CH₂-аром., с, 2H); 7,63 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,64 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,00 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,7 (цикл, с); 49,9 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 51,9 (цикл, с); 54,4 (CH₂-COOH, с); 55,5 (CH₂-COOH, с); 58,6 (CH₂‒аром., с); 124,4 (аром., с); 126,1 (аром., с); 142,2 (аром., с); 151,7 (аром., с); 152,2 (аром., с); 170,1 (CO, с); 172.9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР, m/z): [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉ClN₅O₆) рассчитано: 470,1812, найдено: 470,1811. Элем. анализ: M·2,2ТФК·1,8H₂O, рассчитано: C (38,8), H (4,8), N (9,3), F (16,6), Cl (4,7), найдено: C (38,9), H (4,5), N (9,0), F (16,5), Cl (4,9).

Пример 3: Получение 2,2',2''-(10-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (3)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 2-бром-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (83 мг, 0,340 ммоль), безводного карбоната калия (185 мг, 1,340 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 179 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,232 ммоль, выход 69% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,31-3,38 (цикл, м, 4H); 3,38-3,45 (цикл, м, 4H); 3,52-3,62 (цикл, м, 8H); 3,76 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,14 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,57 (CH₂-аром., с, 2H); 7,71 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,82 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,92 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,8 (цикл, с); 50,0 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 51,9 (цикл, с); 54,4 (CH₂-COOH, с); 55,4 (CH₂-COOH, с); 58,6 (CH₂‒аром., с); 125,0 (аром., с); 130,0 (аром., с); 141,8 (аром., с); 142,2 (аром., с); 152,8 (аром., с); 170,1 (CO, с); 172,8 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР, m/z): [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉BrN₅O₆) рассчитано: 514,1307, найдено: 514,1304.

Элем. анализ: M·2ТФК·1,6H₂O, рассчитано: C (37,3), H (4,6), N (9,1), F (14,7), Br (10,3), найдено: C (37,6), H (4,1), N (8,5), F (14,5), Br (10).

Пример 4: Получение 2,2',2''-(10-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (4)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (76 мг, 0,128 ммоль), 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (25 мг, 0,128 ммоль), безводного карбоната калия (71 мг, 0,511 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) аналогичным образом получали 73 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,103 ммоль, выход 80% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₁F₃N₅O₆) рассчитано: 506,2221, найдено: 506,2222.

Элем. анализ: M·1,5ТФК·1,8H₂O, рассчитано: C (40,7), H (5,0), N (9,9), F (20,1), найдено: C (40,9), H (4,6), N (9,5), F (19,8).

Пример 5: Получение 2,2',2''-(10-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (5)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (250 мг, 0,420 ммоль), 2-(хлорметил)-6-метоксипиридина гидрохлорида (95 мг, 0,489 ммоль), безводного карбоната калия (235 мг, 1,700 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 146 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,211 ммоль, выход 50% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,25-3,36 (цикл, м, 4H); 3,36-3,48 (цикл, м, 12H); 3,68 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,91 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,12 (CH₃, с, 3H); 4,35 (CH₂-аром., с, 2H); 7,20 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 7,38 (аром., д, ³J_HH=7 Гц); 8,10 (аром., дд, ³J_HH=9 Гц, ³J_HH=7 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 50,1 (цикл, с); 50,2 (цикл, с); 50,4 (цикл, с); 51,0 (цикл, с); 54,9 (CH₂-COOH, с); 55,2 (CH₂-COOH, с); 56,6 (CH₃, с); 57,2 (CH₂‒аром., с); 111,9 (аром., с); 120,1 (аром., с); 144,6 (аром., с); 147,9 (аром., с); 164,4 (аром., с); 171,3 (CO, с); 172,0 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₄N₅O₇) рассчитано: 468,2453, найдено: 468,2454.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·0,5H2O, рассчитано: C (43,0), H (5,2), N (10,1), F (15,6), найдено: C (42,9), H (5,0), N (9,9), F (15,5).

Пример 6: Получение 2,2',2''-(10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (6)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), 2-(хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорида (144 мг, 0,809 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,686 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 492 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,593 ммоль, выход 88% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,89 (CH₃, с, 3H); 2,94-3,29 (цикл, м, 8H); 3,27-3,56 (цикл и CH₂-COOH, м, 6H); 3,56-3,74 (цикл, м, 4H); 3,76-4,02 (CH₂-COOH, м, 4H); 4,10 (CH₂-аром., с, 2H); 7,88 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,91 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,44 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 20,3 (CH₃, с); 48,8 (цикл, с); 48,9 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 52,9 (цикл, с); 53,9 (CH₂-COOH, с); 54,5 (CH₂‒аром., с); 56,4 (CH₂-COOH, с); 126,4 (аром., с); 128,6 (аром., с); 147,5 (аром., с); 149,6 (аром., с); 157,8 (аром., с); 169,3 (CO, с); 174,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₂N₅O₆) рассчитано: 450,2358, найдено: 450,2355.

Элем. анализ: M·3,1ТФК·1,4H₂O, рассчитано: C (39,4), H (4,7), N (8,4), F (21,3), найдено: C (39,3), H (4,5), N (8,2), F (21,1).

Пример 7: Получение 2,2',2''-(10-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (7)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (117 мг, 0,196 ммоль), безводного карбоната калия (108 мг, 0,781 ммоль) и 2-(бромметил)-4,6-диметилпиридина (55 мг, 0,275 ммоль) аналогичным образом получали 86 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (88 ммоль, выход 45% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,59 (CH₃, с, 3H); 2,77 (CH₃, с, 3H); 2,91-3,28 (цикл, м, 8H); 3,38-4,10 (цикл+CH₂‒COOH+CH₂‒аром., м, 16H); 7,65 (аром., с, 1H); 7,71 (аром., с, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 19,9 (CH₃, с); 22,0 (CH₃, с); 48,8 (цикл, с); 48,9 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 53,0 (цикл, с); 53,8 (CH₂‒аром., с); 54,3 (CH₂‒COOH, с); 55,8 (CH₂‒COOH, с); 127,1 (аром., с); 128,7 (аром., с); 148,6 (аром., с); 156,1 (аром., с); 162,3 (аром., с); 169,1 (CO, с); 174,8 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₂H₃₆N₅O₆) рассчитано: 466,2660, найдено: 466,2661.

Элем. анализ: M·4,3ТФК·1,2H₂O, рассчитано: C (37,6), H (4,3), N (7,2), F (25,1), найдено: C (37,3), H (4,0), N (7,1), F (25,0).

Пример 8: Получение 2,2',2''-(10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (8)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), безводного карбоната калия (139 мг, 1,01 ммоль) и 2-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (65 мг, 0,396 ммоль) аналогичным образом получали 226 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (276 ммоль, выход 82% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₀H₃₂N₅O₆) рассчитано: 438,2347, найдено: 438,2348.

Элем. анализ: M·3,2ТФК·1,0H₂O, рассчитано: C (38,7), H (4,4), N (8,5), F (22,2), найдено: C (38,7), H (4,2), N (8,5), F (22,0).

Пример 9: Получение 2,2',2''-(10-(изохинолин-1-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (9)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (240 мг, 0,403 ммоль), безводного карбоната калия (200 мг, 1,45 ммоль) и 1-(бромметил)изохинолина (80 мг, 0,360 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 235 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,294 ммоль, выход 82% относительно 1-(бромметил)изохинолина).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,00-3,74 (цикл+CH₂-COOH, м, 22H); 4,81 (CH₂-аром., с, 2H); 8,11 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,24 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,30 (аром., дм, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,38 (аром., дм, 1H, ³J_HH=7 Гц); 8,53 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц); 8,63 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=2 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,3 (цикл, с); 50,0 (цикл, с); 51,1 (цикл, с); 52,0 (CH₂‒аром., с); 52,4 (цикл, с); 54,1 (CH₂‒COOH, с); 56,0 (CH₂‒COOH, с); 126,1 (аром., с); 126,5 (аром., с); 127,0 (аром., с); 129,3 (аром., с); 132,4 (аром., с); 133,8 (аром., с); 137,1 (аром., с); 139,7 (аром., с); 153,3 (аром., с); 169,7 (CO, с); 175,0 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₄H₃₂N₅O₆) рассчитано: 486,2358, найдено: 486,2359.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·2,1H₂O, рассчитано: C (43,3), H (5,0), N (8,8), F (17,1), найдено: C (42,7), H (4,4), N (8,4), F (16,6).

Пример 10: Получение 2,2',2''-(10-(изохинолин-3-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (10)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (240 мг, 0,403 ммоль), безводного карбоната калия (200 мг, 1,45 ммоль) и 1-(бромметил)изохинолина (80 мг, 0,360 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 213 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,263 ммоль, выход 73% относительно 1-(бромметил)изохинолина).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,01-3,29 (цикл, м, 8H); 3,44-3,47 (цикл, м, 4H); 3,49 (CH₂-COOH, с, 2H); 3,56-3,70 (цикл, м, 4H); 3,71-3,85 (CH₂-COOH, м, 4H); 4,26 (CH₂-аром, с, 2H); 8,08 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 8,22-8,31 (аром., м, 2H); 8,43 (аром., с, 1H); 8,50 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 9,62 (аром., с, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 48,9 (цикл, с); 49,1 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 52,7 (цикл, с); 54,0 (CH₂‒COOH, с); 54,6 (CH₂‒аром., с); 56,2 (CH₂‒COOH, с); 127,0 (аром., с); 127,4 (аром., с); 128,3 (аром., с); 131,4 (аром., с); 132,3 (аром., с); 138,4 (аром., с); 139,2 (аром., с); 139,6 (аром., с); 150,0 (аром., с); 169,3 (CO, с); 175,3 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₄H₃₂N₅O₆) рассчитано: 486,2358, найдено: 486,2360.

Элем. анализ: M·2,6ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (43,2), H (4,8), N (8,6), F (18,3), найдено: C (42,8), H (4,3), N (8,5), F (18,0).

Пример 11: Получение 2,2',2''-(10-(хинолин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (11)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), безводного карбоната калия (186 мг, 1,35 ммоль) и 2-(хлорметил)хинолина гидрохлорида (86 мг, 0,402 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 163 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,196 ммоль, выход 58% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₄N₅O₆) рассчитано: 488,2504, найдено: 488,2505.

Элем. анализ: M·2,7ТФК·2,0H₂O, рассчитано: C (42,5), H (4,8), N (8,4), F (18,5), найдено: C (42,2), H (4,3), N (8,1), F (18,0).

Пример 12: Получение 2,2',2''-(10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (12)

Исходное соединение B (279 мг, 0,468 ммоль), метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорид (104 мг, 0,468 ммоль), безводный карбонат калия (233 мг, 1,68 ммоль) и ацетонитрил (15 мл) помещали в колбу объемом 50 мл и перемешивали смесь в атмосфере аргона в течение 4 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество растворяли в смеси метанола (2 мл) и дистиллированной воды (2 мл). Проводили гидролиз функциональной группы метилового эфира, затем добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,674 мл, 1,348 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут реакция была завершена (по данным ЖХ-МС). Реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,206 мл, 2,70 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 280 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,367 ммоль, выход 78% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 500 МГц): δ_H 3,34-3,41 (цикл, м, 4H); 3,41-3,52 (цикл, м, 12H); 3,70-3,76 (CH₂-COOH, м, 4H); 3,96 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,56 (CH₂-аром., с, 2H); 8,03 (аром., дд, 1H, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=2 Гц), 8,28-8,35 (аром., м, 2H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 125 МГц): δ_C 50,4 (цикл, с); 50,6 (цикл, с); 50,9 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 54,8 (CH₂-COOH, с); 55,3 (CH₂-COOH, с); 58,3 (CH₂-аром., с); 126,4 (аром., с); 130,0 (аром., с); 142,4 (аром., с); 148,1 (аром., с); 152,3 (аром., с); 171,5 (CO, с); 172,1 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₁H₃₁N₅NaO₈) рассчитано: 504,2065, найдено: 504,2059.

Элем. анализ: M·2,2ТФК·1,7H₂O, рассчитано: C (40,0), H (4,8), N (9,2), F (16,4), найдено: C (40,0), H (4,3), N (8,7), F (15,9).

Пример 13: Получение 2,2',2''-(10-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (13)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (265 мг, 0,445 ммоль), безводного карбоната калия (246 мг, 1,783 ммоль) и 2-(бромметил)-6-метилпиразина (103 мг, 0,551 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) аналогичным образом получали 196 мг продукта в виде бледно-желтой твердой пены (0,281 ммоль, выход 63% относительно B).

¹H ЯМР (водный LiOD с внутренним диоксановым стандартом, pD ≥ 12, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,56-2,86 (CH₃ и цикл, м, 19H); 3,03 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,25 (CH₂-COOH, с, 2H); 3,88 (CH₂-аром., с, 2H); 8,48 (аром., с, 1H); 8,62 (аром., с, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (aqueous LiOD с внутренним диоксановым стандартом, pD ≥ 12, 95 °C, 125 МГц): δ_C 21,1 (CH₃, с); 50,9 (цикл, с); 51,3 (цикл, с); 52,8 (цикл, с); 53,3 (цикл, с); 58,0 (CH₂‒аром., с); 59,2 (CH₂-COOH, с); 59,4 (CH₂-COOH, с); 143,0 (аром., с); 143,6 (аром., с); 152,9 (аром., с); 154,5 (аром., с); 179,8 (CO, с); 180,5 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₀H₃₁N₆O₆) рассчитано: 451,2311, найдено: 451,2309.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (40,6), H (5,5), N (12,1), F (14,7), найдено: C (40,8), H (5,6), N (11,8), F (14,7).

Пример 14: Получение 2,2',2''-(10-(пиразин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (14)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (238 мг, 0,400 ммоль), безводного карбоната калия (220 мг, 1,594 ммоль) и 2-(хлорметил)пиразина гидрохлорида (96 мг, 0,582 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 161 мг продукта в виде бледно-желтой твердой пены (0,217 ммоль, выход 54% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,30-3,36 (цикл, м, 4H); 3,33-3,42 (цикл, м, 4H); 3,52-3,57 (цикл, м, 4H); 3,57-3,62 (цикл, м, 4H); 3,73 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,15 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,73 (CH₂-аром., с, 2H); 8,74-8,78 (аром., м, 2H); 8,81-8,85 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,8 (цикл, с); 50,0 (цикл, с); 51,8 (цикл, с); 51,9 (цикл, с); 54,3 (CH₂-COOH, с); 55,3 (CH₂-COOH, с); 56,3 (CH₂‒аром., с); 144,9 (аром., с); 145,0 (аром., с); 145,4 (аром., с); 148,6 (аром., с); 170,3 (CO, с); 172,7 (CO, с). МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₁N₆O₆) рассчитано: 439,2300, найдено: 439,2300. Элем. анализ: M·2,5ТФК·1,1H₂O, рассчитано: C (38,8), H (4,7), N (11,3), F (19,2), найдено: C (39,2), H (4,4), N (10,9), F (18,9).

Пример 15: Получение 4-метил-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (15)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (179 мг, 0,300 ммоль), 2-(хлорметил)-4-метилпиридин-1-оксида (52 мг, 0,330 ммоль), безводного карбоната калия (166 мг, 1,200 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 40 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,053 ммоль, выход 18% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,45 (CH₃, с, 3H) 3,22-3,40 (цикл, м, 12H); 3,40-3,48 (цикл, м, 4H); 3,61 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,00 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,55 (CH₂-аром., с, 2H); 7,52 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 7,66 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); 8,27 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=7 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 20,3 (CH₃, с); 49,9 (цикл, с); 50,1 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 51,8 (цикл, с); 53,9 (CH₂-COOH, с); 54,0 (CH₂‒аром., с); 55,7 (CH₂-COOH, с); 129,3 (аром., с); 130,7 (аром., с); 140,0 (аром., с); 141,5 (аром., с); 146,0 (аром., с); 170,8 (CO, с); 172,3 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₁H₃₃N₅NaO₇) рассчитано: 490,2272, найдено: 490,2269.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·3,8H₂O, рассчитано: C (39,6), H (5,7), N (9,3), F (14,4), найдено: C (39,2), H (5,1), N (9,1), F (13,8).

Пример 16: Получение 2-(хлорметил)-6-метилпиридин-1-оксида (16a)

м-Хлорпероксобензойную кислоту (77%, 1,465 г, 6,54 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и охлаждали на ледяной бане. 2-(Хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорид (388 мг, 2,18 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и по каплям добавляли к раствору м-хлорпероксобензойной кислоты при перемешивании. Ледяную баню убирали, а реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 16 часов при комнатной температуре. Объем растворителя уменьшали на ротационном испарителе до 10 мл, в результате чего м-хлорбензойная кислота частично выпадала в осадок. Белый осадок удаляли фильтрованием, фильтрат выпаривали и загружали остаток на колонку, содержащую 20 г нейтрального оксида алюминия. Колонку промывали смесью дихлорметан:метанол (98:2) и выпаривали элюат на ротационном испарителе. Остаток очищали таким же образом на свежей колонке нейтрального оксида алюминия. Элюат выпаривали на ротационном испарителе и перекристаллизовывали остаток из минимального объема дихлорметана с получением 242 мг продукта в виде бесцветных игл (1,54 ммоль, выход 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,54 (CH₃, с, 3H); 4,85 (CH₂, с, 2H); 7,18-7,23 (аром., м, 1H); 7,24-7,28 (аром., м, 1H); 7,47-7,51 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 18,0 (CH₃, с); 40,5 (CH₂, с); 123,3 (аром., с); 125,1 (аром., с); 125,7 (аром., с); 147,3 (аром., с); 149,4 (аром., с).

МС-ВР (EI) m/z: [M⁺] (C₇H₈ClNO) рассчитано: 157,0294, найдено: 157,0292.

Получение 2-метил-6-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (16)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (378 мг, 0,635 ммоль), 2-(хлорметил)-6-метилпиридин-1-оксида (100 мг, 0,635 ммоль), безводного карбоната калия (351 мг, 2,54 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 467 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,590 ммоль, выход 93% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,56 (CH₃, с, 3H); 3,23-3,29 (цикл, м, 4H); 3,29-3,41 (цикл, м, 8H); 3,41-3,48 (цикл, м, 4H); 3,59 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,98 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,59 (CH₂-аром., с, 2H); 7-57-7,69 (аром., м, 3H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 17,4 (CH₃, с); 49,5 (цикл, с); 49,9 (цикл, с); 51,5 (цикл, с); 51,6 (цикл, с); 54,1 (CH₂‒COOH, с); 55,0 (CH₂‒аром., с); 55,7 (CH₂‒COOH, с); 127,6 (аром., с); 129,4 (аром., с); 130,6 (аром., с); 142,1 (аром., с); 151,7 (аром., с); 170,5 (CO, с); 172,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₂N₅O₇) рассчитано: 466,2307, найдено: 466,2308.

Элем. анализ: M·2,6ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (39,8), H (4,9), N (8,9), F (18,7), найдено: C (39,6), H (4,7), N (8,7), F (18,7).

Пример 17: Получение 4-карбокси-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (17)

Соединение синтезировали в соответствии с опубликованным способом [Polasek M. et al. (2009), Inorg. Chem. 48(2), 455-465]. ЯМР и МС спектры соответствовали описанным в литературе.

Пример 18: Получение 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (18)

Соединение синтезировали в соответствии с опубликованным способом [Polasek M. et al. (2009), Inorg. Chem. 48(2), 455-465]. ЯМР и МС спектры соответствовали описанным в литературе.

Пример 19: Получение 4-хлор-2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (19a)

4-Хлор-2-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (200 мг, 1,02 ммоль) растворяли в хлороформе (15 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли м-хлорпероксобензойную кислоту (77%, 350 мг, 1,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при естественном нагревании до комнатной температуры. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе и очищали остаток флэш-хроматографией на диоксиде кремния в смеси 5% метанола/95% дихлорметана с получением 143 мг продукта в виде белого твердого вещества (0,803 ммоль, выход 79%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 4,90 (CH₂, с, 2H); 7,26 (аром., дд, 1H, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 7,64 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); 8,20 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 39,6 (CH₂, с); 125,6 (аром., с); 125,9 (аром., с); 132,4 (аром., с); 140,2 (аром., с); 148,7 (аром., с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₆H₆Cl₂NO) рассчитано: 177,9821, найдено: 177,9820.

Получение 4-хлор-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (19)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), 4-хлор-2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (143 мг, 0,803 ммоль), безводного карбоната калия (370 мг, 2,68 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 247 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,332 ммоль, выход 49% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,25-3,39 (цикл, м, 12H); 3,39-3,45 (цикл, м, 4H); 3,72 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,90 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,47 (CH₂-аром., с, 2H); 7,70 (аром., дд, 1H, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 7,88 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); 8,34 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 50,4 (цикл, с); 50,5 (цикл, с); 51,0 (цикл, с); 51,1 (цикл, с); 53,3 (CH₂‒аром., с); 54,4 (CH₂‒COOH, с); 55,3 (CH₂‒COOH, с); 128,7 (аром., с); 130,0 (аром., с); 137,6 (аром., с); 141,7 (аром., с); 144,4 (аром., с); 171,5 (CO, с); 171,6 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₀H₃₁ClN₅O₇) рассчитано: 488,1907, найдено: 488,1908.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,8H₂O, рассчитано: C (38,1), H (5,1), N (9,4), F (13,8), найдено: C (38,3), H (4,6), N (9,0), F (13,3).

Пример 20: Получение 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)хинолин-1-оксида (20)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (126 мг, 0,212 ммоль), 2-(хлорметил)хинолин-1-оксида (45 мг, 0,232 ммоль), безводного карбоната калия (117 мг, 0,847 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 111 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,150 ммоль, выход 71% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₄H₃₃N₅NaO₇) рассчитано: 526,2283, найдено: 526,2280.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·2,4H₂O, рассчитано: C (44,4), H (5,4), N (9,5), F (13,1), найдено: C (44,2), H (4,9), N (9,0), F (12,9).

Пример 21: Получение 1-(бромметил)изохинолин-2-оксида (21a)

1-(Бромметил)изохинолин (150 мг, 0,675 ммоль) растворяли в хлороформе (15 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли м-хлорпероксобензойную кислоту (77%, 0,230 г, 1,03 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле в смеси метанол/этилацетат. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 102 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,430 ммоль, выход 64% относительно 1-(бромметил)изохинолина).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 5,17 (CH₂-аром., с, 2H); 7,61 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,64 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц); 7,73 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,80-7,83 (аром., м, 1H); 7,95 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=2 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,19 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 20,9 (CH₂-аром., с); 122,9 (аром., с); 124,0 (аром., с); 127,6 (аром., с); 127,8 (аром., с); 128,6 (аром., с); 128,8 (аром., с); 129,9 (аром., с); 136,9 (аром., с); 143,1 (аром., с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₀H₉BrNO) рассчитано: 237,9862, найдено: 237,9863.

Получение 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (21)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (159 мг, 0,267 ммоль), безводного карбоната калия (150 мг, 1,09 ммоль) и 1-(бромметил)изохинолин-2-оксида (76 мг, 0,321 ммоль) аналогичным образом получали 39 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (47 ммоль, выход 17% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,21-3,28 (цикл, м, 4H); 3,28-3,36 (цикл, м, 4H); 3,38-3,51 (цикл и CH₂-COOH, м, 12H); 3,98 (CH₂-COOH, с, 2H); 5,09 (CH₂-аром., с, 2H); 7,90 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,96 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,13 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,17 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц); 8,24 (аром., дд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,30 (аром., д, 1H, ³J_HH=7 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 49,3 (цикл, с); 49,8 (цикл, с); 50,8 (CH₂‒аром., с); 51,9 (цикл, с); 52,0 (цикл, с); 54,4 (CH₂‒COOH, с); 56,4 (CH₂‒COOH, с); 123,5 (аром., с); 127,6 (аром., с); 129,1 (аром., с); 129,2 (аром., с); 131,5 (аром., с); 131,7 (аром., с); 132,2 (аром., с); 136,0 (аром., с); 139,0 (аром., с); 170,5 (CO, с); 172,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₄N₅O₇) рассчитано: 504,2453, найдено: 504,2454.

Элем. анализ: M·2,3ТФК·3,2H₂O, рассчитано: C (41,7), H (5,1), N (8,5), F (15,9), найдено: C (41,4), H (4,7), N (8,4), F (15,7).

Пример 22: Получение 3-(бромметил)изохинолин-2-оксида (22a)

3-(Бромметил)изохинолин (211 мг, 0,950 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли м-хлорпероксобензойную кислоту (77%, 0,320 г, 1,43 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×20 мл) и сушили органическую фазу с помощью безводного NaSO₄. Растворитель выпаривали с получением 220 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,924 ммоль, выход 97% относительно 3-(бромметил)изохинолина).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 4,85 (CH₂-аром., с, 2H); 7,54-7,67 (аром., м, 2H); 7,67-7,83 (аром., м, 2H); 7,94 (аром., с, 1H); 8,87 (аром., с, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 26,0 (CH₂-аром., с); 124,9 (аром., с); 125,0 (аром., с); 126,8 (аром., с); 129,0 (аром., с); 129,3 (аром., с); 129,4 (аром., с); 129,8 (аром., с); 137,1 (аром., с); 144,4 (аром., с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₀H₉BrNO) рассчитано: 237,9862, найдено: 237,9863.

Получение 3-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (22)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), безводного карбоната калия (186 мг, 1,35 ммоль) и 3-(бромметил)изохинолин-2-оксида (80 мг, 0,336 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 63 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (83 ммоль, выход 25% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₄N₅O₇) рассчитано: 504,2453, найдено: 504,2455.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·1,1H₂O, рассчитано: C (44,4), H (4,9), N (9,2), F (15,7), найдено: C (44,1), H (4,6), N (8,9), F (15,4).

Пример 23: Получение 2,2',2''-(10-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (23)

Исходное соединение B (400 мг, 0,672 ммоль) и безводный карбонат калия (371 мг, 2,69 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли ацетонитрил (20 мл). 2-(Хлорметил)фенилацетат (136 мг, 0,739 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и добавляли к указанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли к фильтрату дистиллированную воду (20 мл). Удаление ацетатных защитных групп осуществляли посредством добавления 2 М гидроксида натрия (0,668 мл, 1,34 ммоль) и перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (по ЖХ-МС) реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,200 мл, 2,59 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной фенольной группой, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 366 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,537 ммоль, выход 80% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,98-3,36 (цикл, м, 8H); 3,38 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,40-3,64 (цикл, м, 8H); 4,19 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,52 (CH₂-аром., с, 2H); 7,02 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,09 (аром., тд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,42-7,48 (аром., м, 2H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 47,9 (цикл, с); 48,9 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 52,8 (цикл, с); 53,4 (CH₂-COOH, с); 55,6 (CH₂‒аром., с); 56,1 (CH₂-COOH, с); 116,4 (аром., с); 116,8 (аром., с); 121,9 (аром., с); 133,2 (аром., с); 133,5 (аром., с); 155,8 (аром., с); 169,1 (CO, с); 174,0 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₁N₄O₇) рассчитано: 451,2198, найдено: 451,2192.

Элем. анализ: M·1,6ТФК·2,6H₂O, рассчитано: C (39,4), H (4,7), N (8,4), F (21,3), найдено: C (39,3), H (4,5), N (8,2), F (21,1).

Пример 24: Получение 2-(бромметил)-6-метилфенилацетата (24a)

2,6-Диметилфенилацетат (1,98 г, 12,1 ммоль), N-бромсукцинимид (2,4 г, 13,5 ммоль) и 2,2′-азобис(2-метилпропионитрил) (100 мг, 0,609 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (40 мл) в колбе объемом 100 мл. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Остаток подвергали хроматографии на колонке из диоксида кремния массой 50 г, используя петролейный эфир в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие продукт, концентрировали на ротационном испарителе с получением 2,1 г продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (8,6 ммоль, выход 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,20 (CH₃-аром., с, 3H); 2,42 (CH₃-CO, с, 3H); 4,42 (CH₂-аром., с, 2H); 7,12-7,19 (аром., м, 1H); 7,21-7,30 (аром., м, 2H). ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 16,4 (CH₃-аром., с); 20,7 (CH₃-CO, с); 28,1 (CH₂-аром., с); 126,4 (аром., с); 128,6 (аром., с); 129,9 (аром., с); 131,6 (аром., с); 131,8 (аром., с); 148,0 (аром., с); 168,5 (CO, с).

МС-ВР (EI) m/z: [M⁺] (C₁₀H₁₁BrO₂) рассчитано: 241,9942, найдено: 241,9944.

Получение 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (24)

В соответствии со способом, описанным в примере 23, осуществляли взаимодействие исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) и 2-(бромметил)-6-метилфенилацетата (196 мг, 0,807 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), с последующей обработкой 2 М гидроксидом натрия (1,11 мл, 2,22 ммоль) в течение 4 часов, нейтрализацией трифторуксусной кислотой (0,230 мл, 2,98 ммоль) и дополнительной обработкой, как описано в примере 23, с получением аналогичным образом 293 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (427 ммоль, выход 64% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,32 (CH₃, с, 3H); 3,05-3,30 (цикл, м, 8H); 3,39 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,44-3,52 (цикл, м, 4H); 3,52-3,59 (цикл, м, 4H); 4,08 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,55 (CH₂-аром., с, 2H); 7,06 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,31 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=2 Гц); 7,39 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=2 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 25,7 (CH₃, с); 47,8 (цикл, с); 48,7 (цикл, с); 51,4 (цикл, с); 52,6 (цикл, с); 53,3 (CH₂-COOH, с); 56,0 (CH₂‒аром., с); 57,1 (CH₂-COOH, с); 117,1 (аром., с); 122,2 (аром., с); 126,5 (аром., с); 131,1 (аром., с); 134,5 (аром., с); 153,6 (аром., с); 169,7 (CO, с); 173,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₂H₃₃N₄O₇) рассчитано: 465,2355, найдено: 465,2349. Элем. анализ: M·1,9ТФК·0,2H₂O, рассчитано: C (45,1), H (5,3), N (8,2), F (15,8), найдено: C (45,1), H (5,8), N (8,0), F (16,2).

Пример 25: Получение 2-(бромметил)-5-метилфенилацетата (25a)

В соответствии со способом получения 2-(бромметил)-6-метилфенилацетата, описанным в примере 24, используя для реакции 2,5-диметилфенилацетат (1,98 г, 12,1 ммоль), аналогичным образом получали 0,882 г продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (3,63 ммоль, выход 30%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,33-2,39 (CH₃-аром. и CH₃-CO, м, 6H); 4,40 (CH₂-аром., с, 2H); 6,94 (аром., с, 1H); 7,03 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц), 7,29 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): 21,1 (CH₃-CO, с); 21,4 (CH₃-аром., с); 28,0 (CH₂-аром., с); 123,8 (аром., с); 126,7 (аром., с); 127,3 (аром., с); 130,7 (аром., с); 140,6 (аром., с); 149,0 (аром., с); 169,2 (CO, с).

МС-ВР (EI) m/z: [M⁺] (C₁₀H₁₁BrO₂) рассчитано: 241,9942, найдено: 241,9941.

Получение 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (25)

В соответствии со способом, описанным в примере 23, осуществляли взаимодействие исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) и 2-(бромметил)-5-метилфенилацетата (196 мг, 0,807 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), с последующей обработкой 2 М гидроксидом натрия (1,11 мл, 2,22 ммоль) в течение 4 часов, нейтрализацией трифторуксусной кислотой (0,230 мл, 2,98 ммоль) и дополнительной обработкой, как описано в примере 23, с получением аналогичным образом 325 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,464 ммоль, выход 69% относительно B).

¹H ЯМР (ДМСО, 25 °C, 500 МГц): 2,24 (CH₃, 3H, с); 2,94-3,15 (цикл, м, 8H); 3,17-3,51 (цикл+CH₂-COOH, м, 12H); 4,08 (CH₂-COOH, шс, 2H); 4,39 (CH₂-аром., шс, 2H); 6,07-6,72 (аром., м, 1H); 6,78 (аром., шс, 1H); 7,31 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 25 °C, 125 МГц): δ_C 21,5 (CH₃, с); 48,0 (цикл, шс); 48,3 (цикл, шс); 49,7 (цикл, шс); 51,7 (цикл, шс); 52,0 (CH₂‒аром., с); 53,0 (CH₂‒COOH, с); 54,9 (CH₂‒COOH, с); 113,0 (аром., с); 116,9 (аром., с); 121,0 (аром., с); 133,3 (аром., с); 141,8 (аром., с); 157,1 (аром., с); 168,7 (CO, с); 172,9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₂H₃₃N₄O₇) рассчитано: 465,2355, найдено: 465,2350.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (43,6), H (5,8), N (8,0), F (13,8), найдено: C (43,5), H (5,4), N (7,8), F (13,5).

Пример 26: Получение 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-(метоксикарбонил)бензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (26)

В соответствии со способом, описанным в примере 23, осуществляли взаимодействие исходного соединения B (207 мг, 0,348 ммоль), безводного карбоната калия (193 мг, 1,40 ммоль) и метил-4-ацетокси-3-(бромметил)бензоата (120 мг, 0,418 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), с последующей обработкой 2 М гидроксидом натрия (0,627 мл, 1,25 ммоль) в течение 3 часов, нейтрализацией трифторуксусной кислотой (0,193 мл, 2,51 ммоль) и дополнительной обработкой, как описано в примере 23, с получением аналогичным образом 115 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,155 ммоль, выход 45% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₃H₃₃N₄O₉) рассчитано: 509,2253, найдено: 509,2254. Элем. анализ: M·1,7ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (42,6), H (5,4), N (7,5), F (13,0), найдено: C (42,3), H (5,1), N (7,2), F (13,0).

Пример 27: Получение 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (27)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), 2-(бромметил)-4-нитрофенола (203 мг, 0,874 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), которое продолжали в течение 4 дней при комнатной температуре, аналогичным образом получали 123 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,171 ммоль, выход 25% относительно B).

¹H ЯМР (ДМСО, 25 °C, 500 МГц): 2,91-3,41 (цикл, м, 16H); 3,51 (CH₂-COOH, шс, 4H); 4,00 (CH₂-COOH, шс, 2H); 4,42 (CH₂-аром., шс, 2H); 7,11 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 8,21 (аром., дд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 8,45 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 25 °C, 125 МГц): δ_C 48,8 (цикл, шс); 48,9 (цикл, шс); 49,7 (цикл, шс); 51,4 (цикл, шс); 51,6 (CH₂‒аром., с); 53,1 (CH₂‒COOH, с); 54,7 (CH₂‒COOH, с); 116,9 (аром., с); 118,0 (аром., с); 127,7 (аром., с); 130,2 (аром., с); 139,7 (аром., с); 164,4 (аром., с); 169,3 (CO, с); 172.6 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₀N₅O₉) рассчитано: 496,2049, найдено: 496,2044. Элем. анализ: M·2,3ТФК·2,8H₂O, рассчитано: C (40,0), H (5,4), N (9,7), F (11,9), найдено: C (39,5), H (4,8), N (9,3), F (11,3).

Пример 28: Получение 2,2',2''-(10-(2-метоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (28)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), 1-(хлорметил)-2-метоксибензола (116 мг, 0,739 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 356 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,504 ммоль, выход 75% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,01-3,34 (цикл, м, 8H); 3,34-3,48 (цикл, м, 8H); 3,48-3,65 (CH₂-COOH, м, 4H); 3,93 (CH₃, с, 3H); 4,18 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,55 (CH₂-аром., с, 2H); 7,15 (аром., тд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,20 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,48 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,60 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=2Hz); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 48,3 (цикл, с); 49,1 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 52,8 (цикл, с); 53,7 (CH₂-COOH, с); 55,1 (CH₂‒аром., с); 56,1 (CH₂-COOH, с); 57,1 (CH₃, с); 113,3 (аром., с); 117,5 (аром., с); 122,4 (аром., с); 133,6 (аром., с); 133,9 (аром., с); 158,9 (аром., с); 168,8 (CO, с); 173,9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₂H₃₃N₄O₇) рассчитано: 465,2355, найдено: 465,2349.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (43,6), H (5,7), N (7,9), F (14,5), найдено: C (43,2), H (5,1), N (7,4), F (14,4).

Пример 29: Получение 2,2',2''-(10-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (29)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (288 мг, 0,484 ммоль), 2-(хлорметил)-3-метоксинафталина (100 мг, 0,484 ммоль) и безводного карбоната калия (267 мг, 1,93 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 265 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,344 ммоль, выход 71% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₇N₄O₇) рассчитано: 517,2657, найдено: 517,2657.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·2,1H₂O, рассчитано: C (46,4), H (5,5), N (7,3), F (14,0), найдено: C (47,0), H (5,1), N (6,7), F (14,0).

Пример 30: Получение 2,2',2''-(10-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (30)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (432 мг, 0,726 ммоль), 2-(хлорметил)-1-метоксинафталина (150 мг, 0,726 ммоль) и безводного карбоната калия (401 мг, 2,90 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 375 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,495 ммоль, выход 68% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,11-3,19 (цикл, м, 4H); 3,19-3,29 (цикл, м, 4H); 3,34-3,42 (CH₂-COOH, м, 4H); 3,42-3,48 (цикл, м, 4H); 3,50-3,56 (цикл, м, 4H); 4,05 (CH₃, с, 3H); 4,09 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,69 (CH₂-аром., с, 2H); 7,59 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 7,65-7,75 (аром., м, 2H); 7,84 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 8,01-8,06 (аром., м, 1H); 8,16-8,21 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,1 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 52,4 (цикл, с); 54,1 (CH₂-COOH, с); 54,4 (CH₂‒аром., с); 55,9 (CH₂-COOH, с); 64,0 (CH₃, с); 118,7 (аром., с); 123,1 (аром., с); 126,6 (аром., с); 127,7 (аром., с); 128,0 (аром., с); 128,1 (аром., с); 128,8 (аром., с); 129,2 (аром., с); 136,6 (аром., с); 156,8 (аром., с); 169,5 (CO, с); 173,6 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₆H₃₅N₄O₇) рассчитано: 515,2511, найдено: 515,2505.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,0H₂O, рассчитано: C (46,9), H (5,6), N (7,4), F (13,5), найдено: C (47,2), H (5,4), N (7,0), F (13,6).

Пример 31: Получение 2,2',2''-(10-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (31)

Исходное соединение B (400 мг, 0,672 ммоль) и безводный карбонат калия (371 мг, 2,68 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли ацетонитрил (17 мл). Метил-2-(бромметил)бензоат (182 мг, 0,795 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (3 мл) и добавляли к указанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 3 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли к фильтрату дистиллированную воду (20 мл). Гидролиз фрагмента метилового сложного эфира осуществляли посредством добавления 2 М гидроксида натрия (2 мл, 4,00 ммоль) и перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции (по ЖХ-МС) реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,3 мл, 3,92 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной бензоатной группой (масса 648 Да), объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 192 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,259 ммоль, выход 39% относительно B).

¹H ЯМР (ДМСО, 100 °C, 500 МГц): δ_H 3,01-3,34 (цикл, м, 8H); 3,18-3,27 (цикл, м, 4H); 3,27-3,36 (цикл и CH₂-COOH, м, 8H); 4,01 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,60 (CH₂-аром., с, 2H); 7,52-7,58 (аром., м, 1H); 7,58-7,63 (аром., м, 2H); 7,97-8,02 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 100 °C, 125 МГц): δ_C 48,8 (цикл, с); 49,3 (цикл, с); 50,9 (цикл, с); 51,6 (цикл, с); 52,0 (CH₂-COOH, с); 54,8 (CH₂-COOH, с); 56,8 (CH₂‒аром., с); 129,3 (аром., с); 131,0 (аром., с); 131,6 (аром., с); 131,9 (аром., с); 132,9 (аром., с); 133,4 (аром., с); 168,5 (CO, с); 169,0 (CO, с); 170,9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₂H₃₂N₄NaO₈) рассчитано: 503,2112, найдено: 503,2113.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (42,0), H (5,1), N (7,5), F (15,3), найдено: C (42,3), H (4,7), N (7,1), F (15,0).

Пример 32: Получение 2,2',2''-(10-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (32)

В соответствии со способом, описанным в примере 31, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,68 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоата (182 мг, 0,795 ммоль) аналогичным образом получали 319 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,507 ммоль, выход 75% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₂H₃₂N₄NaO₈) рассчитано: 503,2112, найдено: 503,2114.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (42,4), H (5,2), N (7,7), F (14,8), найдено: C (42,6), H (5,6), N (7,3), F (15,2).

Пример 33: Получение 2,2',2''-(10-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (33)

В соответствии со способом, описанным в примере 31, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,672 ммоль), безводного карбоната калия (371 мг, 2,68 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоата (182 мг, 0,795 ммоль) аналогичным образом получали 264 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,345 ммоль, выход 51% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₂H₃₃N₄NaO₈) рассчитано: 481,2293, найдено: 481,2293.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·2,5H₂O, рассчитано: C (41,1), H (5,2), N (7,3), F (15,6), найдено: C (40,8), H (4,8), N (7,6), F (15,4).

Пример 34: Получение 2,2',2''-(10-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (34)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), бензилбромида (115 мг, 0,676 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 373 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,553 ммоль, выход 82% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,06-3,23 (цикл, м, 8H); 3,23-3,50 (цикл и CH₂-COOH, м, 8H); 3,50-3,57 (цикл, м, 4H); 4,13 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,49 (CH₂-аром., с, 2H); 7,43-7,69 (аром., м, 5H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,2 (цикл, с); δ_C 49,3 (цикл, с); δ_C 50,8 (цикл, с); δ_C 52,5 (цикл, с); 54,1 (CH₂-COOH, с); 55,6 (CH₂-COOH, с); 59,1 (CH₂‒аром., с); 130,0 (аром., с); 130,5 (аром., с); 131,2 (аром., с); 131,6 (аром., с); 169,3 (CO, с); 173,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₁N₄O₆) рассчитано: 435,2249, найдено: 435,2251.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·1,2H₂O, рассчитано: C (44,1), H (5,4), N (8,3), F (16,0), найдено: C (44,4), H (5,2), N (7,9), F (16,1).

Пример 35: Получение 2,2',2''-(10-(4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (35)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), 1-(бромметил)-4-метилбензола (137 мг, 0,740 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 262 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,373 ммоль, выход 56% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₂H₃₃N₄O₆) рассчитано: 449,2406, найдено: 449,2400.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,6H₂O, рассчитано: C (43,8), H (5,9), N (8,0), F (14,6), найдено: C (44,1), H (5,7), N (7,7), F (14,3).

Пример 36: Получение 2,2',2''-(10-(2-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (36)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), 1-(бромметил)-2-метилбензола (140 мг, 0,757 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 312 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,466 ммоль, выход 69% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₂H₃₅N₄O₆) рассчитано: 451,2551, найдено: 451,2551.

Элем. анализ: M·1,6ТФК·2,0H₂O, рассчитано: C (45,2), H (6,0), N (8,4), F (13,6), найдено: C (45,0), H (5,7), N (8,3), F (13,5).

Пример 37: Получение 2,2',2''-(10-(4-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (37)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), 1-(бромметил)-4-нитробензола (158 мг, 0,731 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 357 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,494 ммоль, выход 74% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₀N₅O₈) рассчитано: 480,2100, найдено: 480,2094.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,0H₂O, рассчитано: C (40,9), H (5,1), N (9,7), F (14,2), найдено: C (41,1), H (5,1), N (9,4), F (14,5).

Пример 38: Получение 2,2',2''-(10-(2-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (38)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 1-(бромметил)-2-нитробензола (84 мг, 0,389 ммоль) и безводного карбоната калия (139 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 223 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,310 ммоль, выход 92% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₀N₅O₈) рассчитано: 480,2100, найдено: 480,2101.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·1,2H₂O, рассчитано: C (41,4), H (4,9), N (9,7), F (15,0), найдено: C (41,3), H (4,5), N (9,3), F (14,8).

Пример 39: Получение 2,2',2''-(10-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (39)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), 1-(бромметил)-2,3,4,5,6-пентафторбензола (193 мг, 0,739 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 345 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,454 ммоль, выход 68% относительно B).

¹H ЯМР (ДМСО, 100 °C, 500 МГц): δ_H 2,69-2,80 (цикл, м, 4H); 2,95-3,00 (цикл, м, 4H); 3,09-3,24 (цикл, м, 8H); 3,62 (CH₂-COOH, с, 2H); 3,72 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,03 (CH₂-аром., с, 2H); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 100 °C, 125 МГц): δ_C 44,9 (CH₂-аром., с); 48,4 (цикл, с); 49,3 (цикл, с); 51,7 (цикл, с); 51,8 (цикл, с); 53,7 (CH₂-COOH, с); 54,3 (CH₂-COOH, с); 109,7 (аром., т, ²J_CF=20 Гц); 137,0 (аром., дм, ¹J_CF=249 Гц); 140,1 (аром., дм, ¹J_CF=251); 145,2 (аром., дм, ¹J_CF=245); 169,7 (CO, с); 171,0 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₂₈F₅N₄O₆) рассчитано: 527,1924, найдено: 527,1924.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·1,6H₂O, рассчитано: C (38,9), H (4,2), N (7,4), F (26,0), найдено: C (39,2), H (3,9), N (7,0), F (26,0).

Пример 40: Получение 2,2',2''-(10-(2-фторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (40)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 1-(бромметил)-2-фторбензола (71 мг, 0,373 ммоль) и безводного карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 173 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,253 ммоль, выход 75% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,09-3,22 (цикл, м, 4H); 3,22-3,32 (цикл, м, 4H); 3,32-3,43 (цикл, м, 4H); 3,43-3,61 (цикл, CH₂-COOH, м, 8H); 4,03 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,54 (CH₂-аром., с, 2H); 7,23-7,42 (аром., м, 2H); 7,51-7,56 (аром., м, 2H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,2 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 50,7 (цикл, с); 52,0 (цикл, с); 52,2 (CH₂‒аром., д, ³J_CF=3 Гц); 54,1 (CH₂-COOH, с); 55,9 (CH₂-COOH, с); 116,9 (аром., д, ²J_CF=22 Гц); 117,2 (аром., д, ²J_CF=14 Гц); 126,3 (аром., д, ³J_CF=4 Гц); 133,6 (аром., д, ⁴J_CF=3 Гц); 133,7 (аром., д, ³J_CF=9 Гц); 162,1 (аром., д, ¹J_CF=247 Гц); 169,8 (CO, с); 173,4 (CO, с); ¹⁹F{¹H} ЯМР (D₂O с внешним гексафторбензольным стандартом, 95 °C, 470 МГц): -122,0 (с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₂FN₄O₆) рассчитано: 455,2300, найдено: 455,2301.

Элем. анализ: M·2ТФК, рассчитано: C (44,0), H (4,9), N (8,2), F (19,5), найдено: C (43,5), H (5,0), N (8,0), F (19,3).

Пример 41: Получение 2,2',2''-(10-(2,6-дифторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (41)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 2-(бромметил)-1,3-дифторбензола (77 мг, 0,372 ммоль) и безводного карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 171 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,244 ммоль, выход 73% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,20-3,25 (цикл, м, 4H); 3,29-3,34 (цикл, м, 4H); 3,34-3,39 (цикл, м, 4H); 3,42-3,48 (цикл, м, 4H); 3,62 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,98 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,57 (CH₂-аром., с, 2H); 7,21 (аром., дм, 2H, ³J_HH=9 Гц); 7,63 (аром., тт, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HF=7 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 46,3 (CH₂‒аром., т, ³J_CF=3 Гц); 49,6 (цикл, с); 49,9 (цикл, с); 50,6 (цикл, с); 51,9 (цикл, с); 54,5 (CH₂-COOH, с); 55,9 (CH₂-COOH, с); 106,3 (аром., т, ²J_CF=19 Гц); 113,0 (аром., дм, ²J_CF=26 Гц); 134,3 (аром., т, ³J_CF=11 Гц); 162,3 (аром., дд, ¹J_CF=249 Гц, ³J_CF=7 Гц); 170,1 (CO, с); 173,3 (CO, с); ¹⁹F{¹H} ЯМР (D₂O с внешним гексафторбензольным стандартом, 95 °C, 470 МГц): -108,1 (с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₁F₂N₄O₆) рассчитано: 473,2206, найдено: 473,2208.

Элем. анализ: M·2ТФК, рассчитано: C (42,9), H (4,6), N (8,0), F (21,7), найдено: C (42,9), H (4,8), N (7,9), F (21,6).

Пример 42: Получение 2,2',2''-(10-(нафталин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (42)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (400 мг, 0,671 ммоль), 2-(бромметил)нафталина (164 мг, 0,742 ммоль) и безводного карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 298 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,421 ммоль, выход 63% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₃N₄O₆) рассчитано: 485,2406, найдено: 485,2403.

Элем. анализ: M·1,6ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (47,8), H (5,7), N (7,9), F (12,9), найдено: C (47,6), H (5,1), N (7,7), F (12,8).

Пример 43: Получение 2,2',2''-(10-(фуран-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (43)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (250 мг, 0,420 ммоль), 2-(хлорметил)фурана (238 мг, 2,04 ммоль) и безводного карбоната калия (255 мг, 1,85 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), сокращенного до 90 минут при комнатной температуре, аналогичным образом получали 88 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,134 ммоль, выход 32% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₁N₄O₇) рассчитано: 427,2187, найдено: 427,2187.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·0,2H₂O, рассчитано: C (42,0), H (5,0), N (8,5), F (17,3), найдено: C (41,9), H (5,1), N (8,4), F (17,5).

Пример 44: Получение 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (44)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), фенацилбромида (74 мг, 0,369 ммоль) и безводного карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 104 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,146 ммоль, выход 43% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₂H₃₂N₄NaO₇) рассчитано: 487,2164, найдено: 487,2163.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,0H₂O, рассчитано: C (44,0), H (5,1), N (7,9), найдено: C (43,7), H (4,9), N (7,8).

Пример 45: Получение 2,2'-(4-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (45)

Исходное соединение A (400 мг, 1,00 ммоль) и безводный карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). 2-(Бромметил)-4-нитрофенол (232 мг, 1,00 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). В это время собирали также дважды алкилированный побочный продукт и отдельно обрабатывали его. Фракции, содержащие чистый продукт в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 460 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,643 ммоль, выход 64% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,94-3,09 (цикл, м, 4H); 3,09-3,22 (цикл, м, 4H); 3,24 (CH₂-COOH, д, 2H, ²J_HH=18 Гц); 3,28-3,39 (цикл, м, 4H); 3,41 (CH₂-COOH, д, 2H, ²J_HH=18 Гц); 3,42-3,56 (цикл, м, 4H); 4,61 (CH₂-аром., с, 2H); 7,09 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 8,30 (аром., дд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 8,41 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 125 МГц): δ_C 42,2 (цикл, с); 47,9 (цикл, с); 48,3 (цикл, с); 50,8 (цикл, с); 52,9 (CH₂-COOH, с); 53,7 (CH₂‒аром., с); 116,0 (аром., с); 116,3 (аром., с); 128,5 (аром., с); 129,2 (аром., с); 140,5 (аром., с); 161,5 (аром., с); 173,9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₀N₅O₇) рассчитано: 440,2140, найдено: 440,2142.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·2,0H₂O, рассчитано: C (39,0), H (4,9), N (9,8), F (16,7), найдено: C (38,6), H (4,5), N (9,6), F (16,3).

Пример 46: Получение 2,2'-(4,10-бис(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (46)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 45, в виде дважды алкилированного побочного продукта, с получением аналогичным образом 74 мг продукта в виде бледно-желтого рыхлого вещества (0,084 ммоль, выход 8% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₆H₃₃N₆O₁₀) рассчитано: 589,2264, найдено: 589,2266.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·2,6H₂O, рассчитано: C (41,4), H (4,7), N (9,6), F (13,6), найдено: C (41,8), H (4,8), N (9,0), F (13,4).

Пример 47: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (47)

Исходное соединение A (400 мг, 1,00 ммоль) и безводный карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). Метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорид (111 мг, 0,50 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). В это время собирали также дважды алкилированный побочный продукт и отдельно обрабатывали его. Фракции, содержащие чистый продукт в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила (3 мл) и дистиллированной воды (3 мл). Проводили гидролиз функциональной группы метилового эфира, затем добавляли LiOH.H₂O (92 мг, 2,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут реакция была завершена (по данным ЖХ-МС). Реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,190 мл, 2,48 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободным карбоксилатом в пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 229 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,310 ммоль, выход 62% относительно гидрохлорида метил-6-(хлорметил)пиколината).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₀N₅O₆) рассчитано: 424,2191, найдено: 424,2191.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·2,4H₂O, рассчитано: C (38,6), H (4,9), N (9,5), F (18,5), найдено: C (38,8), H (4,8), N (9,4), F (18,3).

Пример 48: Получение 6,6'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))дипиколиновой кислоты (48)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 47, в виде дважды алкилированного побочного продукта, с получением аналогичным образом 61 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,075 ммоль, выход 30% относительно гидрохлорида метил-6-(хлорметил)пиколината).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,25-3,37 (цикл, м, 8H); 3,42 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,55-3,67 (цикл, м, 8H); 4,71 (CH₂-аром., с, 4H); 7,92 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,15 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,31 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,4 (цикл, с); 52,1 (цикл, с); 54,1 (CH₂-COOH, с); 58,8 (CH₂‒аром., с); 126,7 (аром., с); 130,0 (аром., с); 141,2 (аром., с); 148,3 (аром., с); 150,3 (аром., с); 167,5 (CO, с); 173,8 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₅N₆O₈) рассчитано: 559,2511, найдено: 559,2514.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (44,6), H (4,7), N (10,3), F (14,7), найдено: C (45,0), H (4,7), N (10,3), F (14,2).

Пример 49: Получение 2,2'-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (49)

В соответствии со способом, описанным в примере 45, в результате взаимодействия исходного соединения A (400 мг, 1,00 ммоль), безводного карбоната калия (500 мг, 3,62 ммоль) и 2-(хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорида (178 мг, 1,00 ммоль) аналогичным образом получали 339 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,461 ммоль, выход 46% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₂N₅O₄) рассчитано: 394,2449, найдено: 394,2450.

Элем. анализ: M·3ТФК, рассчитано: C (40,8), H (4,7), N (9,5), F (23,2), найдено: C (41,1), H (4,9), N (9,3), F (23,7).

Пример 50: Получение 2,2'-(4,10-бис((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (50)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 49, в виде дважды алкилированного побочного продукта, с получением аналогичным образом 92 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,091 ммоль, выход 9% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,97 (CH₃, с, 6H); 3,00-3,18 (цикл, м, 8H); 3,53 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,54-3,66 (цикл, м, 8H); 4,04 (CH₂-аром., с, 4H); 7,92 (аром., д, 2H, ³J_HH=8 Гц); 8,04 (аром., д, 2H, ³J_HH=8 Гц); 8,48 (аром., т, 2H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 20,4 (CH₃, с); 48,2 (цикл, с); 52,1 (цикл, с); 55,1 (CH₂-COOH, с); 56,6 (CH₂‒аром., с); 127,1 (аром., с); 128,7 (аром., с); 147,6 (аром., с); 149,4 (аром., с); 157,0 (аром., с); 168,5 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₉N₆O₄) рассчитано: 499,3027, найдено: 499,3028.

Элем. анализ: M·4,2ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (40,8), H (4,6), N (8,3), F (23,7), найдено: C (40,4), H (4,1), N (8,0), F (23,4).

Пример 51: Получение 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (51)

В соответствии со способом, описанным в примере 45, в результате взаимодействия исходного соединения A (800 мг, 2,00 ммоль), безводного карбоната калия (828 мг, 6,00 ммоль) и 2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (143 мг, 1,00 ммоль) аналогичным образом получали 312 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (407 ммоль, выход 41% относительно 2-(хлорметил)пиридин-1-оксида).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₈H₃₀N₅O₅) рассчитано: 396,2242, найдено: 396,2242.

Элем. анализ: M·2,9ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (37,3), H (4,8), N (9,1), F (21,6), найдено: C (37,7), H (4,5), N (8,7), F (21,2).

Пример 52: Получение 2,2'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(пиридин-1-оксида) (52)

В соответствии со способом, описанным в примере 45, в результате взаимодействия исходного соединения A (80 мг, 0,200 ммоль), безводного карбоната калия (110 мг, 0,800 ммоль) и 2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (63 мг, 0,440 ммоль) аналогичным образом получали 107 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,134 ммоль, выход 67% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,28-3,34 (цикл, м, 8H); 3,41 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,42-3,48 (цикл, м, 8H); 4,74 (CH₂-аром., с, 4H); 7,76 (аром., ддд, 2H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,81 (аром., тд, 2H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=6 Гц); 7,86-7,92 (аром., м, 2H); 8,49-8,56 (аром., м, 2H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,7 (цикл, с); 52,5 (цикл, с); 54,0 (CH₂-COOH, с); 55,0 (CH₂‒аром., с); 129,4 (аром., с); 130,8 (аром., с); 131,8 (аром., с); 140,9 (аром., с); 141,0 (аром., с); 173,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₅N₆O₆) рассчитано: 503,2613, найдено: 503,2611.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·1,4H₂O, рассчитано: C (43,2), H (4,9), N (10,5), F (17,1), найдено: C (43,7), H (5,1), N (9,9), F (16,9).

Пример 53: Получение 2,2'-(4-((5-карбоксифуран-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (53)

В соответствии со способом, описанным в примере 47, в результате взаимодействия исходного соединения A (200 мг, 0,500 ммоль), безводного карбоната калия (212 мг, 1,53 ммоль) и метил-5-(хлорметил)фуран-2-карбоксилата (87 мг, 0,500 ммоль), с последующим гидролизом метилового сложного эфира с помощью LiOH.H₂O (44 мг, 1,05 ммоль) и дальнейшей обработкой, описанной в примере 47, аналогичным образом получали 66 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,099 ммоль, выход 20% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₈H₂₉N₄O₇) рассчитано: 413,2031, найдено: 413,2036.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (39,6), H (5,0), N (8,4), F (17,1), найдено: C (39,4), H (4,6), N (8,0), F (17,0).

Пример 54: Получение 5,5'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(фуран-2-карбоновой кислоты) (54)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 53, в виде дважды алкилированного побочного продукта, с получением аналогичным образом 87 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,115 ммоль, выход 23% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₃N₄O₁₀) рассчитано: 537,2191, найдено: 537,2192.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (43,7), H (4,7), N (7,4), F (13,5), найдено: C (43,9), H (4,7), N (7,2), F (13,5).

Пример 55

Получение ди-трет-бутил-2,2'-(4-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диацетата (55a)

Исходное соединение A (800 мг, 2,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). Бензилбромид (341 мг, 2,00 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). В это время собирали также дважды алкилированный побочный продукт и отдельно обрабатывали его. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом с получением 602 мг продукта в виде бледно-желтого густого маслянистого вещества (0,691 ммоль, выход 35% относительно A).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,45 (CH₃, с, 18H); 2,57-3,84 (цикл и CH₂-CO, м, 20H); 4,52 (CH₂-аром., с, 2H); 7,36-7,69 (аром., м, 5H); ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): 28,0 (CH₃, с); 42,5 (цикл, с); 48,0 (цикл, с); 49,8 (цикл, с); 50,9 (цикл, с); 54,4 (CH₂-COOH, с); 58,8 (CH₂-аром., с); 83,2 (C-CH₃, с); 128,4 (аром., с); 129,8 (аром., с); 130,8 (аром., с); 131,1 (аром., с); 170,5 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₇H₄₇N₄O₄) рассчитано: 491,3592, найдено: 491,3590.

Элем. анализ: M·2,8ТФК·3,4H₂O, рассчитано: C (44,9), H (6,4), N (6,4), F (18,3), найдено: C (44,9), H (6,0), N (6,4), F (17,9).

Пример 56: Получение 2,2'-(4,10-дибензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (56)

Соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 45, с той незначительной модификацией, что не использовали карбонат калия. В результате взаимодействия исходного соединения A (800 мг, 2,00 ммоль) и бензилбромида (341 мг, 2,00 ммоль) аналогичным образом получали 122 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (166 ммоль, выход 8% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₆H₃₅N₄O₄) рассчитано: 467,2664, найдено: 467,2653.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (48,9), H (5,8), N (7,6), F (15,5), найдено: C (49,2), H (5,6), N (7,3), F (15,5).

Пример 57: Получение 2,2'-(4-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (57)

Соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 45, с той незначительной модификацией, что не использовали карбонат калия. В результате взаимодействия исходного соединения A (400 мг, 1,00 ммоль) и 1-(бромметил)-2,3,4,5,6-пентафторбензола (261 мг, 1,00 ммоль) аналогичным образом получали 451 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,576 ммоль, выход 58% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,99-3,10 (цикл, м, 4H); 3,18-3,31 (цикл, м, 8H); 3,36-3,47 (цикл, м, 4H); 3,54 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,72 (CH₂-аром., т, 2H, ⁴J_HF=2 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 43,8 (цикл, с); 46,3 (CH₂-аром., с); 49,9 (цикл, с); 50,8 (цикл, с); 52,1 (цикл, с); 55,2 (CH₂-COOH, с); 103,6 (аром., тм, ²J_CF=17 Гц); 138,6 (аром., дм, ¹J_CF=252 Гц); 143,9 (аром., дм, ¹J_CF=258 Гц); 147,0 (аром., дм, ¹J_CF=248 Гц); 175,3 (CO, с). ¹⁹F{¹H} ЯМР (D₂O с внешним стандартом C₆F₆, 95 °C, 470 МГц): -156,3 (т, 2F, ³J_FF=21 Гц); -144,6 (т, 1F, ³J_FF=21 Гц); -134,0 (d, 2F, ³J_FF=21 Гц).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₁₉H₂₄F₅N₄O₄) рассчитано: 467,1723, найдено: 467,1716.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·2,3H₂O, рассчитано: C (36,5), H (4,1), N (7,2), F (29,6), найдено: C (37,1), H (3,8), N (6,5), F (29,1).

Пример 58: Получение 2,2'-(4,10-бис((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (58)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 57, в виде дважды алкилированного побочного продукта, с получением аналогичным образом 115 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,136 ммоль, выход 14% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₆H₂₅F₁₀N₄O₄) рассчитано: 647,1722, найдено: 647,1709.

Элем. анализ: M·1,5ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (41,2), H (3,6), N (6,6), F (32,5), найдено: C (41,4), H (3,6), N (6,4), F (32,3).

Пример 59: Получение 2,2'-(4-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (59)

В соответствии со способом, описанным в примере 45, в результате взаимодействия исходного соединения A (775 мг, 1,94 ммоль), безводного карбоната калия (401 мг, 2,90 ммоль) и 2-(хлорметил)-1-метоксинафталина (200 мг, 0,968 ммоль) аналогичным образом получали 325 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (422 ммоль, выход 44% относительно 2-(хлорметил)-1-метоксинафталина).

¹H ЯМР (ДМСО, 100 °C, 500 МГц): δ_H 2,92-3,03 (цикл, м, 4H); 3,03-3,12 (цикл, м, 4H); 3,12-3,24 (цикл, м, 8H); 3,37 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,98 (CH₃, с, 3H); 4,53 (CH₂-аром., с, 2H); 7,59-7,66 (аром., м, 3H); 7,76 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,95-8,01 (аром., м, 1H); 8,10-8,15 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 100 °C, 125 МГц): δ_C 43,1 (цикл, с); 49,7 (цикл, с); 49,2 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 51,5 (CH₂-аром., с); 53,9 (CH₂-COOH, с); 62,6 (CH₃, с); 118,9 (аром., с); 122,1 (аром., с); 124,2 (аром., с); 126,3 (аром., с); 126,9 (аром., с); 127,0 (аром., с); 127,9 (аром., с); 128,2 (аром., с); 135,2 (аром., с); 155,8 (аром., с); 172,4 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₅N₄O₅) рассчитано: 459,2602, найдено: 459,2602.

Элем. анализ: M·2,3ТФК·2,7H₂O, рассчитано: C (44,6), H (5,5), N (7,3), F (17,0), найдено: C (44,8), H (5,2), N (7,0), F (17,3).

Пример 60: Получение 2,2'-(4-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (60)

В соответствии со способом, описанным в примере 45, в результате взаимодействия исходного соединения A (388 мг, 0,968 ммоль), безводного карбоната калия (200 мг, 1,45 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-метоксинафталина (100 мг, 0,484 ммоль) аналогичным образом получали 171 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (236 ммоль, выход 49% относительно 2-(хлорметил)-3-метоксинафталина).

¹H ЯМР (ДМСО, 100 °C, 500 МГц): δ_H 2,95-3,03 (цикл, м, 4H); 3,07-3,13 (цикл, м, 4H); 3,13-3,25 (цикл, м, 8H); 3,38 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,98 (CH₃, с, 3H); 4,53 (CH₂-аром., с, 2H); 7,42 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ³J_HH=1 Гц); 7,45 (аром., с, 1H); 7,53 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=7 Гц, ³J_HH=1 Гц); 7,83-7,92 (аром., м, 2H); 8,05 (аром., с, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 100 °C, 125 МГц): δ_C 43,1 (цикл, с); 48,7 (цикл, с); 49,2 (цикл, с); 51,3 (цикл, с); 52,0 (CH₂-аром., с); 53,9 (CH₂-COOH, с); 55,6 (CH₃, с); 106,5 (аром., с); 120,0 (аром., с); 124,0 (аром., с); 126,2 (аром., с); 127,0 (аром., с); 127,5 (аром., с); 127,7 (аром., с); 133,0 (аром., с); 134,6 (аром., с); 155,3 (аром., с); 172,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₅N₄O₅) рассчитано: 459,2602, найдено: 459,2603.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·2,1H₂O, рассчитано: C (46,4), H (5,6), N (7,7), F (15,7), найдено: C (46,5), H (5,5), N (7,6), F (15,6).

Пример 61: Получение 2,2'-(4-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (61)

Соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 47, с незначительными модификациями. Осуществляли взаимодействие исходного соединения A (800 мг, 2,00 ммоль), безводного карбоната калия (552 мг, 4,00 ммоль) и метил-2-(бромметил)бензоата (275 мг, 1.20 ммоль), затем выделяли моно-алкилированное промежуточное соединение посредством препаративной ВЭЖХ, как описано в примере 47. Гидролиз функциональной группы метилового сложного эфира осуществляли в смеси ацетонитрила (4 мл) и дистиллированной воды (3 мл) посредством добавления 2 М водного NaOH (2,1 мл, 4,2 ммоль) и перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре. Промежуточное соединение со свободным фрагментом бензойной кислоты выделяли препаративной ВЭЖХ и подвергали обработке трифторуксусной кислотой, и дополнительно обрабатывали аналогично примеру 47, с получением 303 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,438 ммоль, 37% относительное 2-(бромметил)бензоата).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉N₄O₆) рассчитано: 421,2093, найдено: 421,2082.

Элем. анализ: M·2,3ТФК·0,4H₂O, рассчитано: C (42,7), H (4,8), N (8,1), F (18,9), найдено: C (42,7), H (5,3), N (7,7), F (19,4).

Пример 62: Получение 2,2'-(4-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (62)

В соответствии со способом, описанным в примере 61, в результате взаимодействия исходного соединения A (800 мг, 2,00 ммоль), безводного карбоната калия (552 мг, 4,00 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоата (275 мг, 1,20 ммоль) аналогичным образом получали 343 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (501 ммоль, выход 42% относительно метил-3-(бромметил)бензоата).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉N₄O₆) рассчитано: 421,2093, найдено: 421,2091.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (42,1), H (5,3), N (8,2), F (16,6), найдено: C (42,5), H (5,5), N (7,8), F (16,5).

Пример 63: Получение 2,2'-(4-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (63)

В соответствии со способом, описанным в примере 61, в результате взаимодействия исходного соединения A (800 мг, 2,00 ммоль), безводного карбоната калия (552 мг, 4,00 ммоль) и метил-4-(бромметил)бензоата (275 мг, 1,20 ммоль) аналогичным образом получали 207 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (283 ммоль, выход 24% относительно метил-4-(бромметил)бензоата).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,89-3,43 (цикл и CH₂-COOH, м, 16H); 3,43-3,50 (цикл, м, 4H); 4,62 (CH₂-аром., с, 2H); 7,68 (аром., д, 2H, ³J_HH=8 Гц); 8,13 (аром., д, 2H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 43,7 (цикл, с); 49,4 (цикл, с); 50,5 (цикл, с); 52,0 (цикл, с); 55,0 (CH₂-COOH, с); 58,5 (CH₂‒аром., с); 131,4 (аром., с); 132,2 (аром., с); 132,7 (аром., с); 134,1 (аром., с); 169,8 (CO, с); 175,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₀H₂₉N₄O₆) рассчитано: 421,2093, найдено: 421,2090.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (40,8), H (5,0), N (7,7), F (18,7), найдено: C (41,1), H (5,3), N (7,3), F (18,4).

Пример 64: Получение ди-трет-бутил-2,2'-(4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диацетата (64a)

Исходное соединение A (2,00 мг, 5,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). Ди-трет-бутилдикарбонат (563 мг, 2,58 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и добавляли к указанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе, а остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом с получением 1,05 г бледно-желтого густого маслянистого вещества (1,22 ммоль, выход 47% относительно ди-трет-бутилдикарбоната).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,45 (CH₃, с, 18H); 1,47 (CH₃, с, 9H); 2,80-3,33 (цикл, м, 16H); 3,42 (CH₂-COOH, с, 4H); ¹³C{¹H} ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 125 МГц): δ_C 28,0 (CH₃, с); 28,4 (CH₃, с); 45,0 (цикл, с); 51,4 (цикл, с); 53,3 (цикл, с); 53,4 (цикл, с); 55,3 (CH₂-COOH, с); 81,4 (C-CH₃, с); 82,5 (C-CH₃, с); 157,5 (CO, с); 170,1 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₄₉N₄O₆) рассчитано: 501,3647, найдено: 501,3648.

Элем. анализ: M·3,0ТФК·1,3H₂O, рассчитано: C (43,4), H (6,2), N (6,5), F (19,9), найдено: C (43,1), H (5,9), N (6,8), F (19,8).

Получение 2,2'-(4-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (64)

Исходное соединение 64a (225 мг, 0,262 ммоль) и безводный карбонат калия (256 мг, 1,85 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). 2-(Бромметил)фенилацетат (85 мг, 0,370 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и добавляли к указанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли к фильтрату дистиллированную воду (20 мл). Удаление ацетатных защитных групп осуществляли посредством добавления 2 М гидроксида натрия (0,5 мл, 1,00 ммоль) и перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (по ЖХ-МС) реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,200 мл, 2,59 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной фенольной группой, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 46 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,073 ммоль, выход 28% относительно 64a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₁₉H₂₉N₄O₅) рассчитано: 393,2143, найдено: 393,2136.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·2,5H₂O, рассчитано: C (42,5), H (5,8), N (8,8), F (15,3), найдено: C (41,9), H (5,2), N (8,5), F (15,0).

Пример 65: Получение 2,2'-(4-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (65)

В соответствии со способом, описанным в примере 64, осуществляли взаимодействие исходного соединения 64a (225 мг, 0,262 ммоль), безводного карбоната калия (256 мг, 1,85 ммоль) и 2-(бромметил)-6-метилфенилацетата (90 мг, 0,370 ммоль). Для гидролиза ацетатной защитной группы использовали 2 М гидроксид натрия (1,0 мл, 2,00 ммоль). Следующую обработку проводили аналогично примеру 64 с получением 73 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (112 ммоль, выход 43% относительно 64a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₀H₃₁N₄O₅) рассчитано: 407,2300, найдено: 407,2292.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,1H₂O, рассчитано: C (43,5), H (5,9), N (8,6), F (15,7), найдено: C (43,2), H (5,4), N (8,3), F (15,3).

Пример 66: Получение 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)-6-метилпиридин-1-оксида (66)

Исходное соединение 64a (163 мг, 0,190 ммоль) и безводный карбонат калия (238 мг, 1,72 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). 2-(хлорметил)-6-метилпиридин-1-оксид (57 мг, 0,362 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и добавляли к указанной смеси. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 98 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,141 ммоль, выход 74% относительно 64a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₂N₅O₅) рассчитано: 410,2398, найдено: 410,2398.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·2,6H₂O, рассчитано: C (40,1), H (5,5), N (10,1), F (17,2), найдено: C (39,7), H (5,1), N (9,8), F (17,1).

Пример 67: Получение 2,2'-(4-(3-карбокси-2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (67)

В соответствии со способом, описанным в примере 64, осуществляли взаимодействие исходного соединения 64a (200 мг, 0,233 ммоль), безводного карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль) и метил-2-ацетокси-3-(бромметил)бензоата (72 мг, 0,251 ммоль). Одновременный гидролиз ацетатной защитной группы и защитной группы метилового сложного эфира проводили в смеси метанола (3 мл) и дистиллированной воды (3 мл) посредством добавления LiOH.H₂O (28 мг, 0,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,065 мл, 0,850 ммоль). Следующую обработку проводили аналогично примеру 64 с получением 41 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,070 ммоль, выход 30% относительно 64a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₀H₃₁N₄O₇) рассчитано: 439,2187, найдено: 439,2188.

Элем. анализ: M·1,3ТФК, рассчитано: C (46,3), H (5,4), N (9,6), F (12,6), найдено: C (46,8), H (5,5), N (9,8), F (13,3).

Пример 68: Получение 2,2'-(4-((8-гидроксихинолин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (68)

В соответствии со способом, описанным в примере 64, осуществляли взаимодействие исходного соединения 64a (200 мг, 0,233 ммоль), безводного карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль) и 2-(бромметил)хинолин-8-илацетата (92 мг, 0,329 ммоль). Гидролиз ацетатной защитной группы проводили в смеси метанола (3 мл) и дистиллированной воды (3 мл) посредством добавления LiOH.H₂O (17 мг, 0,405 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,039 мл, 0,510 ммоль). Следующую обработку проводили аналогично примеру 64 с получением 41 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (59 ммоль, выход 25% относительно 64a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,10-3,16 (цикл, м, 4H); 3,23-3,27 (цикл, м, 4H); 3,28-3,33 (цикл, м, 4H); 3,34 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,55-3,60 (цикл, м, 4H); 4,81 (CH₂-аром., с, 2H); 7,36 (аром., дд, 1H, ³J_HH=7 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,57-7,65 (аром., м, 2H); 7,67 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 8,50 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 44,0 (цикл, с); 49,4 (цикл, с); 50,3 (цикл, с); 53,2 (цикл, с); 55,0 (CH₂-COOH, с); 59,5 (CH₂‒аром., с); 114,2 (аром., с); 120,1 (аром., с); 122,8 (аром., с); 129,6 (аром., с); 129,8 (аром., с); 138,4 (аром., с); 140,1 (аром., с); 149,2 (аром., с); 152,1 (аром., с); 175,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₂H₃₂N₅O₅) рассчитано: 446,2398, найдено: 446,2399.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·3,0H₂O, рассчитано: C (44,0), H (5,6), N (10,1), F (14,0), найдено: C (44,1), H (5,4), N (9,4), F (14,8).

Пример 69: Получение 2,2'-(4-бензил-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (69)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 55a (304 мг, 0,349 ммоль), 2-(бромметил)-4-нитрофенола (131 мг, 0,565 ммоль) и безводного карбоната калия (292 мг, 2,11 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 193 мг продукта в виде бледно-желтого рыхлого вещества (0,248 ммоль, выход 71% относительно 55a).

¹H ЯМР (ДМСО, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,91-3,37 (цикл, м, 16H); 3,45 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,36-4,77 (CH₂-аром., м, 4H); 7,16 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 7,41-7,69 (аром., м, 5H); 8,23 (аром., дд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 8,57 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (ДМСО, 25 °C, 125 МГц): δ_C 47,3 (цикл, с); 47,8 (цикл, с); 49,3 (цикл, с); 49,6 (цикл, с); 51,0 (CH₂-аром., с); 52,8 (CH₂-COOH, с); 56,2 (CH₂-аром., с); 116,2 (аром., с); 116,7 (аром., с); 127,9 (аром., с); 128,8 (аром., с); 129,2 (аром., с); 130,2 (аром., с); 130,8 (аром., с); 132,4 (аром., с); 139,7 (аром., с); 164,2 (аром., с); 173,0 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₆N₅O₇) рассчитано: 530,2609, найдено: 530,2610.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·2,4H₂O, рассчитано: C (45,7), H (5,4), N (9,0), F (13,2), найдено: C (45,2), H (4,9), N (8,6), F (13,1).

Пример 70: Получение 2-((7-бензил-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (70)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 55a (301 мг, 0,346 ммоль), 2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (78 мг, 0,543 ммоль) и безводного карбоната калия (346 мг, 2,50 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) аналогичным образом получали 252 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (326 ммоль, выход 94% относительно 55a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₄N₅O₅) рассчитано: 484,2565, найдено: 484,2555.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·2,7H₂O, рассчитано: C (45,3), H (5,5), N (9,1), F (15,5), найдено: C (45,6), H (5,3), N (8,7), F (15,6).

Пример 71: Получение 2,2'-(4-бензил-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (71)

В соответствии со способом, описанным в примере 12, осуществляли взаимодействие исходного соединения 55a (301 мг, 0,346 ммоль), безводного карбоната калия (346 мг, 2,50 ммоль) и метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (101 мг, 0,455 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл). Гидролиз защитной группы сложного метилового эфира проводили в смеси ацетонитрила (4 мл) и дистиллированной воды (2 мл) посредством добавления 2 М водного NaOH (1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,191 мл, 2,5 ммоль). Следующую обработку проводили аналогично примеру 12 с получением 186 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,240 ммоль, выход 69% относительно 55a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₆H₃₄N₅O₆) рассчитано: 512,2515, найдено: 512,2510.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,8H₂O, рассчитано: C (46,6), H (5,3), N (9,0), F (14,7), найдено: C (46,9), H (5,7), N (8,7), F (14,3).

Пример 72

Получение ди-трет-бутил-2,2'-(4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диацетата (72a)

Исходное соединение A (1,20 г, 3,00 ммоль) и безводный карбонат калия (509 мг, 3,68 ммоль) помещали в колбу объемом 100 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (30 мл). Трет-бутилакрилат (500 мг, 3,89 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (3 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом с получением 867 мг продукта в виде белого порошка (1,05 ммоль, выход 35% относительно A).

¹H ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,47 (CH₃, с, 9H); 1,50 (CH₃, с, 18H); 2,77-2,89 (цикл, м, 2H); 2,89-2,96 (CH₂-CH₂-COOH, м, 2H); 2,96-3,38 (цикл, м, 10H); 3,39-3,59 (цикл и CH₂-COOH, м, 10H); ¹³C{¹H} ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 125 МГц): 28,3 (CH₃, с); 28,5 (CH₃, с); 30,6 (CH₂-CH₂-COOH, с); 43,8 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 51,0 (цикл, с); 51,3 (CH₂-COOH, с); 52,1 (цикл, с); 55,5 (CH₂-COOH, с); 83,3 (C-CH₃, с); 84,1 (C-CH₃, с); 170,4 (CO, с); 173,1 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₇H₅₃N₄O₆) рассчитано: 529,3960, найдено: 529,3960.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·1,3H₂O, рассчитано: C (46,3), H (7,0), N (6,8), F (16,6), найдено: C (46,0), H (6,7), N (6,6), F (16,6).

Получение 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (72)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (182 мг, 0,220 ммоль), 2-(хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорида (86 мг, 0,483 ммоль) и безводного карбоната калия (266 мг, 1,92 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) аналогичным образом получали 101 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,123 ммоль, выход 56% относительно 72a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₂H₃₆N₅O₆) рассчитано: 466,2660, найдено: 466,2661.

Элем. анализ: M·2,8ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (40,5), H (5,1), N (8,6), F (19,5), найдено: C (40,7), H (4,8), N (8,3), F (19,2).

Пример 73: Получение 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-(2-карбоксиэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (73)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (120 мг, 0,145 ммоль), 2-бром-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (39 мг, 0,160 ммоль) и безводного карбоната калия (175 мг, 1,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), которое проводили в течение 4 дней при 50 °С, аналогичным образом получали 75 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,093 ммоль, выход 64% относительно 72a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,97 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 3,14-3,29 (цикл, м, 8H); 3,39-3,47 (цикл, м, 4H); 3,51 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,54-3,60 (цикл, м, 4H); 3,63 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 4,60 (CH₂-аром., с, 2H); 7,59 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,75 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,85 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 28,8 (CH₂-CH₂-COOH, с); 49,4 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 50,9 (CH₂-CH₂-COOH, с); 51,4 (цикл, с); 52,5 (цикл, с); 54,5 (CH₂-COOH, с); 58,7 (CH₂‒аром., с); 125,0 (аром., с); 130,4 (аром., с); 141,7 (аром., с); 142,5 (аром., с); 150,9 (аром., с); 173,9 (CO, с); 174,4 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₃BrN₅O₆) рассчитано: 530,1609, найдено: 530,1609.

Элем. анализ: M·2,2ТФК·1,3H₂O, рассчитано: C (37,9), H (4,6), N (8,7), F (15,6), Br (9,9) найдено: C (38,3), H (4,4), N (8,4), F (15,7), Br (9,5).

Пример 74: Получение 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (74)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (100 мг, 0,121 ммоль), 2-хлор-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (26 мг, 0,132 ммоль) и безводного карбоната калия (146 мг, 1,06 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), которое проводили при 40 °С, аналогичным образом получали 83 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,108 ммоль, выход 89% относительно 72a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,97 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 3,12-3,30 (цикл, м, 8H); 3,40-3,48 (цикл, м, 4H); 3,52 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,56-3,62 (цикл, м, 4H); 3,64 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 4,63 (CH₂-аром., с, 2H); 7,56 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,60 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,97 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 28,7 (CH₂-CH₂-COOH, с); 49,3 (цикл, с); 49,4 (цикл, с); 50,9 (CH₂-CH₂-COOH, с); 51,4 (цикл, с); 52,6 (цикл, с); 54,5 (CH₂-COOH, с); 58,6 (CH₂‒аром., с); 124,5 (аром., с); 126,5 (аром., с); 142,1 (аром., с); 150,3 (аром., с); 151,9 (аром., с); 173,8 (CO, с); 174.3 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+Na)⁺] (C₂₁H₃₂ClN₅NaO₆) рассчитано: 508,1933, найдено: 508,1935.

Элем. анализ: M·2,3ТФК·1,3H₂O, рассчитано: C (39,9), H (4,8), N (9,1), F (17,0), Cl (4,6) найдено: C (40,3), H (4,4), N (8,6), F (16,8), Cl (4,6).

Пример 75: Получение 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (75)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (100 мг, 0,121 ммоль), 2-(хлорметил)-6-фторпиридина гидрохлорида (36 мг, 0,197 ммоль) и безводного карбоната калия (128 мг, 0,926 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), которое проводили в течение 2 дней при 50 °С, аналогичным образом получали 22 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,030 ммоль, выход 25% относительно 72a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₃FN₅O₆) рассчитано: 470,2410, найдено: 470,2408.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·2,7H₂O, рассчитано: C (40,5), H (5,4), N (9,5), F (17,3), найдено: C (40,1), H (4,9), N (9,1), F (17,2).

Пример 76: Получение 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (76)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (100 мг, 0,121 ммоль), 2-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (30 мг, 0,183 ммоль) и безводного карбоната калия (146 мг, 1,06 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), которое проводили в течение 2 дней при 40 °С, аналогичным образом получали 32 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,045 ммоль, выход 37% относительно 72a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 2,84 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 3,21-3,41 (цикл и CH₂-CH₂-COOH, м, 18H); 3,59 (N-CH₂-COOH, с, 4H); 4,40 (CH₂-аром., с, 2H); 7,76-7,88 (аром., м, 2H); 8,26-8,35 (аром., м, 1H); 8,73-8,78 (аром., м, 1H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 29,5 (CH₂-CH₂-COOH, с); 49,7 (цикл, с); 49,9 (CH₂-CH₂-COOH, с); 50,7 (цикл, с); 50,8 (цикл, с); 50,9 (цикл, с); 55,6 (CH₂-COOH, с); 57,1 (CH₂‒аром., с); 126,7 (аром., с); 127,3 (аром., с); 143,7 (аром., с); 147,3 (аром., с); 149,5 (аром., с); 172,2 (CO, с); 175,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₁H₃₂N₅O₆) рассчитано: 450,2358, найдено: 450,2357.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (42,2), H (5,3), N (9,8), F (16,7), найдено: C (42,1), H (5,0), N (9,4), F (16,4).

Пример 77: Получение 2-((7-(2-карбоксиэтил)-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (77)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения 72a (100 мг, 0,121 ммоль), 2-(хлорметил)пиридин-1-оксида (38 мг, 0,265 ммоль) и безводного карбоната калия (146 мг, 1,06 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), которое проводили в течение 4 дней при 40 °С, аналогичным образом получали 65 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,085 ммоль, выход 70% относительно 72a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,05 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 3,15-3,30 (цикл, м, 8H); 3,39 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,40-3,55 (цикл, м, 8H); 3,69 (CH₂-CH₂-COOH, т, 2H, ³J_HH=7 Гц); 4,77 (CH₂-аром., с, 2H); 7,76 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,82 (аром., тд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,86 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 8,44 (аром., дд, 1H, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=1 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 29,0 (CH₂-CH₂-COOH, с); 49,4 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 51,2 (CH₂-CH₂-COOH, с); 51,9 (цикл, с); 53,0 (цикл, с); 53,4 (CH₂-COOH, с); 55,5 (CH₂‒аром., с); 129,5 (аром., с); 130,7 (аром., с); 140,0 (аром., с); 140,8 (аром., с); 173,8 (CO, с); 173,9 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₄N₅O₇) рассчитано: 468,2453, найдено: 468,2454.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (40,3), H (5,0), N (9,1), F (17,8), найдено: C (40,3), H (4,8), N (8,9), F (17,6).

Пример 78: Получение 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (78)

Исходное соединение A (400 мг, 1,00 ммоль) помещали в колбу объемом 25 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (10 мл). 2-(Хлорметил)пиридин-1-оксид (72 мг, 0,500 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 4 дней при комнатной температуре. Затем добавляли DIPEA (0,174 мл, 1,00 ммоль), затем раствор 2-(бромметил)-4-нитрофенола (185 мг, 0,800 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт, ацетатные группы которого защищены группами сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 191 мг продукта в виде бледно-желтого рыхлого вещества (0,221 ммоль, выход 22% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₃N₆O₈) рассчитано: 545,2365, найдено: 545,2363.

Элем. анализ: M·2,3ТФК·3,0H₂O, рассчитано: C (41,2), H (4,9), N (9,7), F (15,2), найдено: C (41,5), H (4,5), N (9,3), F (14,8).

Пример 79: Получение 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (79)

Исходное соединение A (300 мг, 0,750 ммоль) и безводный карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (10 мл). 2-(Хлорметил)пиридин-1-оксид (65 мг, 0,450 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при 40 °С. Затем добавляли раствор метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (266 мг, 1,20 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при 40 °С. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли дистиллированную воду (10 мл), затем LiOH.H₂O (94 мг, 2,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,435 мл, 5,7 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 108 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,134 ммоль, выход 18% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,10-3,18 (цикл, м, 8H); 3,21 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,28-3,36 (цикл, м, 4H); 3,40-3,47 (цикл, м, 4H); 4,61 (CH₂-аром., с, 2H); 4,63 (CH₂-аром., с, 2H); 7,61 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,69 (аром., тд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,74 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=2 Гц, ⁴J_HH=2 Гц); 7,81 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,11 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,16 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,27 (аром., ддд, 1H, ³J_HH=6 Гц, ⁴J_HH=1 Гц, ⁴J_HH=1 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,3 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 52,5 (цикл, с); 52,6 (цикл, с); 53,6 (CH₂-COOH, с); 55,0 (CH₂‒аром., с); 59,0 (CH₂‒аром., с); 126,6 (аром., с); 129,4 (аром., с); 130,1 (аром., с); 130,7 (аром., с); 132,3 (аром., с); 140,6 (аром., с); 140,9 (аром., с); 141,2 (аром., с); 148,2 (аром., с); 150,5 (аром., с); 167,7 (CO, с); 173,4 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₃₅N₆O₇) рассчитано: 531,2562, найдено: 531,2564.

Элем. анализ: M·2,2ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (43,7), H (4,9), N (10,4), F (15,5), найдено: C (44,1), H (4,9), N (9,9), F (15,5).

Пример 80: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (80)

Исходное соединение A (200 мг, 0,500 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). 2-(Бромметил)-4-нитрофенол (81 мг, 0,349 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем добавляли DIPEA (0,900 мл, 5,17 ммоль) и раствор метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (180 мг, 0,811 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при 40 °С. Растворители выпаривали на ротационном испарителе и очищали полученное маслянистое вещество на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со всеми тремя защищенными карбоксильными группами, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила (2,5 мл) и дистиллированной воды (2,5 мл) и добавляли LiOH.H₂O (39 мг, 0,929 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,070 мл, 0,915 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 79 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,094 ммоль, выход 19% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,15-3,35 (цикл и CH₂-COOH, м, 12H); 3,45-3,54 (цикл, м, 4H); 3,54-3,62 (цикл, м, 4H); 4,61 (CH₂-аром., с, 2H); 4,73 (CH₂-аром., с, 2H); 7,19 (аром., д, 1H, ³J_HH=9 Гц); 7,85 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,20 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,28 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,31 (аром., дд, 1H, ³J_HH=9 Гц, ⁴J_HH=3 Гц); 8,42 (аром., д, 1H, ⁴J_HH=3 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 48,8 (цикл, с); 49,2 (цикл, с); 51,7 (цикл, с); 52,3 (цикл, с); 54,0 (CH₂-COOH, с); 54,4 (CH₂-аром., с); 59,0 (CH₂-аром., с); 117,1 (аром., с); 117,5 (аром., с); 126,6 (аром., с); 129,0 (аром., с); 129,6 (аром., с); 129,8 (аром., с); 140,9 (аром., с); 141,5 (аром., с); 149,0 (аром., с); 150,1 (аром., с); 162,5 (аром., с); 168,3 (CO, с); 173,8 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₅N₆O₉) рассчитано: 575,2460, найдено: 575,2462.

Элем. анализ: M·2,1ТФК·1,7H₂O, рассчитано: C (42,9), H (4,7), N (10,0), F (14,2), найдено: C (42,7), H (4,4), N (9,7), F (13,9).

Пример 81: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (81)

Исходное соединение A (90 мг, 0,225 ммоль) и безводный карбонат калия (124 мг, 0,900 ммоль) помещали в колбу объемом 25 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (4 мл). 2-Хлор-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (27 мг, 0,135 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при 40 °С. Добавляли раствор метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (80 мг, 0,359 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона еще 24 часа при 40 °С. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли к фильтрату дистиллированную воду (4 мл), затем добавляли LiOH.H₂O (28 мг, 0,674 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,130 мл, 1,71 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 45 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,057 ммоль, выход 25% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,21-3,31 (цикл, м, 8H); 3,44 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,51-3,56 (цикл, м, 4H); 3,56-3,61 (цикл, м, 4H); 4,56 (CH₂-аром., с, 2H); 4,67 (CH₂-аром., с, 2H); 7,58 (аром., дм, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,59 (аром., дм, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,89 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,97 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=8 Гц); 8,20 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,26 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,4 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 51,9 (цикл, с); 52,1 (цикл, с); 54,4 (CH₂-COOH, с); 58,5 (CH₂‒аром., с); 58,8 (CH₂‒аром., с); 124,8 (аром., с); 126,3 (аром., с); 126,6 (аром., с); 129,7 (аром., с); 141,1 (аром., с); 142,1 (аром., с); 148,5 (аром., с); 150,4 (аром., с); 150,8 (аром., с); 151,7 (аром., с); 167,7 (CO, с); 173.7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₂ClN₆O₆) рассчитано: 547,2077, найдено: 547,2075.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·1,7H₂O, рассчитано: C (43,4), H (4,8), N (10,6), F (13,6), Cl (4,5) найдено: C (43,4), H (4,3), N (10,0), F (13,3), Cl (4,4).

Пример 82: Получение ди-трет-бутил-2,2'-(4-((6-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диацетата (82a)

Исходное соединение A (400 мг, 1,00 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (10 мл). В течение 5 минут по каплям добавляли раствор метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (111 мг, 0,500 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона в течение 4 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали фильтрат на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом с получением 339 мг густого желтого маслянистого вещества (0,339 ммоль, выход 68% относительно гидрохлорида метил-6-(хлорметил)пиколината).

¹H ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,37 (CH₃, с, 18H); 2,92-3,08 (цикл, м, 4H); 3,08-3,45 (цикл, м, 12H); 3,57-3,78 (CH₂-CO, м, 4H); 4,08 (CH₃, с, 3H); 4,80 (CH₂-аром., с, 2H); 7,76 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,16 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,23 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 125 МГц): 28,3 (цикл, с); 48,9 (цикл, с); 49,5 (цикл, с); 53,7 (CH₂-CO, с); 53,9 (CH₃, с); 54,7 (цикл, с); 58,0 (CH₂-аром., с); 126,9 (аром., с); 128,5 (аром., с); 141,1 (аром., с); 147,6 (аром., с); 152,1 (аром., с); 166,3 (CO, с); 171,2 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₈H₄₈N₅O₆) рассчитано: 550,3599, найдено: 550,3600.

Элем. анализ: M·3,8ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (42,8), H (5,3), N (7,0), F (21,7), найдено: C (42,5), H (5,0), N (6,9), F (21,4).

Получение 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (82)

Исходное соединение 82a (107 мг, 0,107 ммоль) и безводный карбонат калия (152 мг, 1,10 ммоль) помещали в колбу объемом 25 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (5 мл). Добавляли раствор 2-бром-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (33 мг, 0,137 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона в течение 4 дней при 50 °С. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли к фильтрату дистиллированную воду (4 мл), затем добавляли LiOH.H₂O (17 мг, 0,414 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,063 мл, 0,828 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 62 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,073 ммоль, выход 68% относительно 82a).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,19-3,31 (цикл, м, 8H); 3,43 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,48-3,55 (цикл, м, 4H); 3,55-3,62 (цикл, м, 4H); 4,55 (CH₂-аром., с, 2H); 4,66 (CH₂-аром., с, 2H); 7,60 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,73 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,84 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 7,88 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,19 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,24 (аром., д, 1H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 49,3 (цикл, с); 49,4 (цикл, с); 52,0 (цикл, с); 52,2 (цикл, с); 54,4 (CH₂-COOH, с); 58,6 (CH₂‒аром., с); 58,9 (CH₂‒аром., с); 125,3 (аром., с); 126,7 (аром., с); 129,8 (аром., с); 130,2 (аром., с); 141,2 (аром., с); 141,7 (аром., с); 142,3 (аром., с); 148,5 (аром., с); 150,4 (аром., с); 151,3 (аром., с); 167,7 (CO, с); 173,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₃₄BrN₆O₆) рассчитано: 593,1718, найдено: 593,1718.

Элем. анализ: M·2,0ТФК·1,5H₂O, рассчитано: C (41,1), H (4,5), N (9,9), F (13,4), Br (9,4) найдено: C (40,9), H (4,1), N (9,6), F (13,3), Br (9,0).

Пример 83: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (83)

Исходное соединение A (224 мг, 0,560 ммоль) и безводный карбонат калия (280 мг, 0,900 ммоль) помещали в колбу объемом 25 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (5 мл). 2-(Хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорид (100 мг, 0,560 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали растворитель. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение с одной (6-метилпиридин-2-ил)метильной группой, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Полученный остаток, безводный карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль) и метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорид (46 мг, 0,207 ммоль) помещали в атмосферу аргона и добавляли безводный ацетонитрил (5 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при 60 °С. Твердые вещества отфильтровывали и добавляли дистиллированную воду (5 мл), затем добавляли LiOH.H₂O (23 мг, 0,548 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,043 мл, 0,562 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 93 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,113 ммоль, выход 20% относительно A).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₆H₃₇N₆O₆) рассчитано: 529,2769, найдено: 529,2771.

Элем. анализ: M·2,4ТФК·1,2H₂O, рассчитано: C (44,9), H (5,0), N (10,2), F (16,6), найдено: C (45,1), H (4,9), N (10,0), F (16,4).

Пример 84: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(пиридин-4-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (84)

Исходное соединение A (300 мг, 0,749 ммоль) и безводный карбонат калия (520 мг, 3,76 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (15 мл). Метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорид (100 мг, 0,450 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и в течение 2,5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 4-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (197 мг, 1,20 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона в течение 3 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали растворитель. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие продукт, в котором все карбоксильные группы были в форме сложного эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила (5 мл) и дистиллированной воды (5 мл) и добавляли LiOH.H₂O (74 мг, 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,220 мл, 2,88 ммоль) и выпаривали растворители на ротационном испарителе. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободной карбоксильной группой на пиридине, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в дистиллированной воде (2 мл), загружали на твердофазную экстракционную колонку (обращенная фаза C18, 500 мг) и элюировали продукт дистиллированной водой (10 мл). Элюат лиофилизировали, остаток снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 142 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,160 ммоль, выход 21% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 500 МГц): δ_H 2,68-2,89 (цикл, м, 2H); 2,89-3,63 (цикл+CH₂-COOH, м, 18H); 3,93 (CH₂-аром., шс, 2H); 4,12 (CH₂-аром., шс, 2H); 8,14-8,21 (аром., м, 3H); 8,36 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,49 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,75-8,80 (аром., м, 2H); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 25 °C, 125 МГц): δ_C 47,9 (цикл, шс); 48,10 (цикл, шс); 50,6 (цикл, шс); 50,8 (цикл, шс); 54,7 (CH₂‒аром., с); 55,4 (CH₂‒COOH, с); 56,9 (CH₂‒аром., с); 126,6 (аром., с); 128,4 (аром., с); 131,4 (аром., с); 141,6 (аром., с); 145,9 (аром., с); 146,5 (аром., с); 151,3 (аром., с); 163,9 (аром., с); 168,5 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₃₅N₆O₆) рассчитано: 515,2613, найдено: 515,2613.

Элем. анализ: M·2,9ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (41,8), H (4,7), N (9,5), F (18,7), найдено: C (42,2), H (4,6), N (9,1), F (18,6).

Пример 85: Получение 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-метил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (85)

Использовали способ, описанный в примере 84, с незначительной модификацией. Реакционную смесь исходного соединения A (200 мг, 0,500 ммоль), безводного карбоната калия (345 мг, 2,50 ммоль) и иодметана (43 мг, 0,303 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем добавляли раствор метил-6-(хлорметил)пиколината гидрохлорида (180 мг, 0,810 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона в течение 24 часов при 40 °С. Дальнейшая обработка, включая гидролиз группы сложного метилового эфира с использованием LiOH.H₂O (30 мг, 0,714 ммоль), была аналогична примеру 84, в результате чего получали 50 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,072 ммоль, выход 14% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,06 (CH₃, с, 3H); 3,11-3,57 (цикл и CH₂-COOH, м, 16H); 3,57-3,61 (цикл, м, 4H); 4,72 (CH₂-аром., с, 2H); 7,82 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 8,18 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц); 8,25 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 43,7 (CH₃, с); 49,2 (цикл, с); 49,3 (цикл, с); 52,9 (цикл, с); 54,1 (цикл, с); 54,5 (CH₂‒COOH, с); 58,8 (CH₂‒аром., с); 126,7 (аром., с); 129,0 (аром., с); 141,0 (аром., с); 148,6 (аром., с); 149,9 (аром., с); 167,8 (CO, с); 174,6 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₀H₃₂N₅O₆) рассчитано: 438,2347, найдено: 438,2348.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (41,2), H (5,4), N (10,1), F (15,6), найдено: C (41,1), H (5,0), N (9,8), F (15,4).

Пример 86: Получение 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(фосфонометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (86)

Исходное соединение A (300 мг, 0,749 ммоль), параформальдегид (15 мг, 0,500 ммоль) и триэтилфосфит (417 мг, 2,508 ммоль) помещали в пробирку объемом 4 мл в атмосфере аргона и перемешивали реакционную смесь в течение 5 дней при комнатной температуре. Смесь очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие промежуточное соединение с одной (диэтоксифосфорил)метильной группой, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Полученный остаток, безводный карбонат калия (224 мг, 1,62 ммоль) и 2-(бромметил)-6-хлорпиридин (53 мг, 0,257 ммоль) помещали в атмосферу аргона и добавляли безводный ацетонитрил (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали растворитель. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый, полностью защищенный продукт, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в 6 М HCl (10 мл) и нагревали при 90 °С в течение 2 дней. Смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в дистиллированной воде (5 мл) и снова выпаривали (повторяли два раза), с последующей лиофилизацией из дистиллированной воды (2 мл, повторяли два раза), с получением 74 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,113 ммоль, выход 15% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,17-3,27 (цикл, м, 8H); 3,52 (CH₂-P, д, 2H, ²J_HP=13 Гц); 3,54-3,59 (цикл, м, 4H); 3,60 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,62-3,69 (цикл, м, 4H); 7,57 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,60 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,97 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 49,4 (цикл, с); 49,6 (цикл, с); 51,7 (CH₂-P, д, ¹J_CP=137 Гц); 52,4 (цикл, с); 53,0 (цикл, ³J_CP=3 Гц); 54,6 (CH₂‒COOH, с); 58,6 (CH₂‒аром., с); 124,7 (аром., с); 126,5 (аром., с); 142,2 (аром., с); 150,6 (аром., с); 151,9 (аром., с); 174,3 (CO, с). ³¹P{¹H} ЯМР (D₂O с внешним H₃PO₄ стандартом, 95 °C, 202 МГц): δ_P 8,1 м.д. (с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₂ClN₅O₇P) рассчитано: 508,1723, найдено: 508,1725.

Элем. анализ: M·3,0HCl·2,0H₂O, рассчитано: C (34,9), H (5,9), N (10,7), найдено: C (35,0), H (5,6), N (10,5).

Пример 87: Получение 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (87)

Исходное соединение A (510 мг, 1,27 ммоль) и безводный карбонат калия (352 мг, 2,55 ммоль) помещали в колбу объемом 50 мл в атмосфере аргона и добавляли безводный ацетонитрил (20 мл). 2-Бром-6-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (155 мг, 0,640 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (2,5 мл) и в течение 5 минут по каплям добавляли к указанной смеси при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 3 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали растворитель. Полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистое моно-алкилированное промежуточное соединение в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли и выпаривали растворитель. Полученный остаток, изопропилметилфосфинат (133 мг, 1,09 ммоль) и параформальдегид (65 мг, 2,167 ммоль) помещали в атмосферу аргона и добавляли безводный ацетонитрил (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, а полученное маслянистое вещество очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие продукт, в котором карбоксильные группы и фосфинат были в форме сложного эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в 6 М HCl (2 мл) и нагревали при 70 °С в течение 2 дней. Смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в дистиллированной воде (5 мл) и снова выпаривали (повторяли два раза), с последующей лиофилизацией из дистиллированной воды (2 мл, повторяли два раза), с получением 33 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,047 ммоль, выход 7% относительно гидрохлорида 2-бром-6-(хлорметил)пиридина).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 1,63 (CH₃, д, 3H, ²J_HP=15 Гц); 3,22-3,34 (цикл, м, 8H); 3,49-3,55 (цикл, м, 4H); 3,60 (CH₂‒P, д, 2H, ²J_HP=8 Гц); 3,62-3,67 (цикл, м, 4H); 3,68 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,53 (CH₂-аром., с, 2H); 7,62 (аром., д, ³J_HH=8 Гц); 7,75 (аром., д, ³J_HH=8 Гц); 7,85 (аром., т, ³J_HH=8 Гц); ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): 16,7 (CH₃, д, ¹J_CP=97 Гц); 49,7 (цикл, с); 49,8 (цикл, с); 51,8 (цикл, с); 53,1 (цикл, с); 53,3 (CH₂‒P, ¹J_CP=89 Гц); 54,6 (CH₂‒COOH, с); 58,5 (CH₂‒аром., с); 125,0 (аром., с); 130,1 (аром., с); 141,7 (аром., с); 142,2 (аром., с); 151,8 (аром., с); 173,4 (CO, с); ³¹P{¹H} ЯМР (D₂O без стандарта, 95 °C, 202 МГц): 39,3 м.д. (с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₀H₃₄BrN₅O₆P) рассчитано: 550,1425, найдено: 550,1427.

Элем. анализ: M·3,0HCl·2,0H₂O, рассчитано: C (34,5), H (5,8), N (10,1), найдено: C (34,1), H (5,6), N (10,0).

Пример 88: Получение 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (88)

В соответствии со способом, описанным в примере 87, в результате взаимодействия исходного соединения A (550 мг, 1,37 ммоль), 2-(бромметил)-6-хлорпиридина (250 мг, 0,810 ммоль) и безводного карбоната калия (380 мг, 2,75 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), с последующим взаимодействием с изопропилметилфосфинатом (55 мг, 0,450 ммоль) и параформальдегидом (90 мг, 3,00 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл), которое проводили в течение 9 дней при 40 °C, аналогичным образом получали 47 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,071 ммоль, выход 9% относительно 2-(бромметил)-6-хлорпиридина).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M-H)^-] (C₂₀H₃₂ClN₅O₆P) рассчитано: 504,1784, найдено: 504,1785.

Элем. анализ: M·3,5HCl·1,5H₂O, рассчитано: C (36,4), H (6,0), N (10,6), P (4,7), Cl (24,2), найдено: C (35,9), H (5,5), N (10,8), P (4,4), Cl (23,8).

Пример 89: Получение 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (89)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 2-бром-1-(пиридин-2-ил)этан-1-она гидрохлорида (105 мг, 0,374 ммоль) и безводного карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) аналогичным образом получали 116 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,146 ммоль, выход 43% относительно B).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₂N₅O₇) рассчитано: 466,2296, найдено: 466,2297. Элем. анализ: M·2,9ТФК, рассчитано: C (40,4), H (4,3), N (8,8), F (20,8), найдено: C (40,1), H (4,2), N (9,2), F (20,8).

Пример 90: Получение 2,2',2''-(10-(пиримидин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (90)

В соответствии со способом, описанным в примере 1, в результате взаимодействия исходного соединения B (200 мг, 0,336 ммоль), 2-(хлорметил)пиримидина гидрохлорида (83 мг, 0,503 ммоль) и безводного карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), которое проводили в течение 2 дней при 60 °С, аналогичным образом получали 24 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,038 ммоль, выход 11% относительно B).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,27-3,36 (цикл, м, 8H); 3,36-3,43 (цикл, м, 4H); 3,46-3,52 (цикл, м, 4H); 3,69 (CH₂-COOH, шс, 4H); 3,91 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,58 (CH₂-аром., с, 2H, подвергается медленному обмену на дейтерий); 7,58 (аром., т, 1H, ³J_HH=5 Гц); 8,86 (аром., д, 2H, ³J_HH=5 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 50,0 (цикл, с); 50,3 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 51,7 (цикл, с); 54,9 (CH₂‒COOH, с); 56,2 (CH₂‒COOH, с); 58,5 (CH₂‒аром., с, подвергается медленному дейтерированию); 122,0 (аром., с); 158,9 (аром., с); 166,3 (аром., с); 171,3 (CO, с); 172,5 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₉H₃₁N₆O₆) рассчитано: 439,2300, найдено: 439,2300. Элем. анализ: M·1,3ТФК·2,2H₂O, рассчитано: C (41,4), H (5,7), N (13,4), F (11,8), найдено: C (41,2), H (5,2), N (12,9), F (11,7).

Пример 91:

Получение бензил-(с)-2-((метилсульфонил)окси)пропаноата (91a)

Бензил-(с)-2-((метилсульфонил)окси)пропаноат (1,00 г, 5,55 ммоль) и триэтиламин (726 мг, 7,18 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 5 °C. По каплям, в течение 10 минут добавляли мезилхлорид (666 мг, 5,82 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе и разделяли между дихлорметаном (15 мл) и водой (20 мл). Затем водную фазу промывали дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 1,33 г продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (5,15 ммоль, выход 93% относительно бензил-(с)-2-((метилсульфонил)окси)пропаноата).

¹H ЯМР (CDCl₃, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,64 (CH₃-CH, д, 3H, ³J_HH=7 Гц); 3,12 (CH₃-S, с, 3H); 5,19 (CH-CH₃, к, 1H, ³J_HH=7 Гц); 5,23-5,29 (CH₂, м, 2H); 7,33-7,45 (аром., м, 5H).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₁₁H₁₄NaO₅S) рассчитано: 281,0454, найдено: 281,0455.

Получение 2,2'-(4-(1-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (91)

Исходное соединение A (300 мг, 0,749 ммоль), бензил-(с)-2-((метилсульфонил)окси)пропаноат (212 мг, 0,821 ммоль) и безводный карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) смешивали в безводном ацетонитриле (20 мл) и перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрат выпаривали, а полученный остаток очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие моно-алкилированное промежуточное соединение, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Полученный остаток, 2-(бромметил)-6-хлорпиридин (32 мг, 0,104 ммоль) и безводный карбонат калия (60 мг, 0,434 ммоль) смешивали в безводном ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и очищали фильтрат на препаративной ВЭЖХ, как описано выше. Фракции, содержащие продукт в форме сложного эфира, объединяли и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в 6 М HCl (5 мл) и нагревали до 80 °С в течение 2 дней. Смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в дистиллированной воде (5 мл) и снова выпаривали (повторяли два раза), с последующей лиофилизацией из дистиллированной воды (2 мл, повторяли два раза), с получением 28 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,043 ммоль, выход 6% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 1,60 (CH₃, д, 3H, ³J_HH=7 Гц); 3,08-3,22 (цикл, м, 4H); 3,24-3,71 (цикл+CH₂-COOH, м, 16H); 4,36 (CH-CH₃, к, 1H, ³J_HH=7 Гц); 4,39 (CH₂-аром., д, 1H, ²J_HH=14 Гц); 4,67 (CH₂-аром., д, 1H, ²J_HH=14 Гц); 7,55-7,58 (аром., м, 2H); 7,94 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₃ClN₅O₆) рассчитано: 486,2214, найдено: 486,2116. Элем. анализ: M·3,4HCl·2,2H₂O, рассчитано: C (38,8), H (6,2), N (10,8), Cl (24,0), найдено: C (38,7), H (6,1), N (10,9), Cl (24,0).

Пример 92: 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусная кислота (92)

Использовали способ, описанный в примере 91, с незначительной модификацией. После взаимодействия исходного соединения A (300 мг, 0,749 ммоль), 2-(метилсульфонамидо)этилметансульфоната (179 мг, 0,824 ммоль, полученного в соответствии со способом Harvey, P. et al. (2013), Chem. Sci., 4(11), 4251-4258) и безводного карбоната калия (414 мг, 3,00 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) проводили реакцию с 2-(бромметил)-6-хлорпиридина (146 мг, 0,473 ммоль) и безводного карбоната калия (327 мг, 2,37 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл), как описано в примере 91. Затем продукт в форме сложного трет-бутилового эфира растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и обрабатывали аналогично примеру 1 с получением 100 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,130 ммоль, выход 17% относительно A).

¹H ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,15 (CH₃, с, 3H); 3,28-3,30 (цикл, м, 8H); 3,47-3,62 (цикл+CH₂-COOH+CH₂-CH₂-NH-S, м, 16H); 4,57 (CH₂-аром., с, 2H); 7,57 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,60 (аром., дд, 1H, ³J_HH=8 Гц, ⁴J_HH=1 Гц); 7,96 (аром., т, 1H, ³J_HH=8 Гц). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O с внутренним диоксановым стандартом, 95 °C, 125 МГц): δ_C 38,1 (CH₂-NH-S, с); 39,7 (CH₃, с); 49,7 (цикл, с); 49,8 (цикл, с); 51,7 (цикл, с); 52,5 (цикл, с); 54,6 (CH₂-CH₂-NH-S, с); 55,0 (CH₂‒COOH, с); 58,7 (CH₂‒аром., с); 124,7 (аром., с); 126,5 (аром., с); 142,3 (аром., с); 150,8 (аром., с); 152,0 (аром., с); 174,4 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₁H₃₆ClN₆O₆S) рассчитано: 535,2100, найдено: 535,2102. Элем. анализ: M·1,9ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (38,6), H (5,3), N (9,1), F (14,0), S (4,2), Cl (4,6), найдено: C (37,9), H (4,8), N (10,2), F (13,6), S (3,9), Cl (5,0).

Пример 93: Получение 4-карбокси-2-((4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида, соли с N, N-диизопропилэтиламином (93a)

Соединение синтезировали в соответствии с опубликованным способом [Polasek M. et al. (2009), Bioconjugate Chem. 20(11), 2142-2153]. ЯМР и МС спектры соответствовали описанным в литературе.

Получение 4-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (93)

Исходное соединение 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (11,5 мг, 0,094 ммоль) и 1-бутиламин (34,5 мг, 0,472 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл). Добавляли HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли воду (0,5 мл) и очищали раствор на препаративной ВЭЖХ (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты в подвижной фазе). Фракции, содержащие чистый продукт в форме сложного трет-бутилового эфира, объединяли, выпаривали и сушили под высоким вакуумом. Остаток растворяли в неразбавленной трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту выпаривали на ротационном испарителе. Остаток растворяли в 20% смеси ацетонитрила в воде (2 мл) и очищали на препаративной ВЭЖХ (как описано выше). Фракции с чистым продуктом объединяли, концентрировали на ротационном испарителе, лиофилизировали, снова растворяли в дистиллированной воде (2 мл) и снова лиофилизировали с получением 53,8 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,071 ммоль, выход 76% относительно 93a).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 500 МГц): δ_H 0,93 (CH₃, т, ³J_HH=7,4 Гц, 3H); 1,33-1,41 (CH₂-алиф., м, 2H); 1,53-1,59 (CH₂-алиф., м, 2H); 3,02-3,06 (цикл, м, 4H); 3,07-3,12 (цикл, м, 8H); 3,14-3,19 (цикл, м, 4H); 3,28-3,34 (CH₂-алиф., м, 2H); 3,61 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,72 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,25 (CH₂-аром., с, 2H); 7,87-7,89 (аром., м, 1H); 8,07-8,08 (аром., м, 1H); 8,34-8,36 (аром., м, 1H); 8,46-8,53 (CO-NH, м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 125 МГц): δ_C 14,0 (CH₃, с); 20,1 (CH₂-алиф., с); 31,6 (CH₂-алиф., с); 39,8 (CH₂-NH-CO, с); 50,8 (цикл, с); 51,1 (цикл, с); 51,4 (цикл, с); 51,4 (цикл, с); 53,7 (CH₂-аром., с); 54,0 (CH₂-COOH, с); 55,2 (CH₂-COOH, с); 124,8 (аром., с); 127,4 (аром., с); 131,6 (аром., с); 140,1 (аром., с); 145,0 (аром., с); 163,4 (CO); 171,0 (2 x CO).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₉N₆O₈) рассчитано: 551,2835, найдено: 551,2824.

Элем. анализ: M·1,4ТФК·2,4H₂O, рассчитано: C (44,2), H (6,2), N (11,1), F (10,6), найдено: C (44,3), H (5,8), N (10,8), F (10,4).

Пример 94: Получение 4-(гексилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (94)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-гексиламина (47,7 мг, 0,472 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 54,5 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,068 ммоль, выход 72% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₇H₄₃N₆O₈) рассчитано: 579,3148, найдено: 579,3140.

Элем. анализ: M·1,5ТФК·3H₂O, рассчитано: C (44,7), H (6,4), N (10,4), F (10,6), найдено: C (44,9), H (6,0), N (10,0), F (10,3).

Пример 95: Получение 4-(октилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (95)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-октиламина (61,0 мг, 0,472 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 57,5 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,069 ммоль, выход 74% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₉H₄₉N₆O₈) рассчитано: 609,3606, найдено: 609,3604.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (47,2), H (6,3), N (10,1), F (12,4), найдено: C (47,1), H (6,1), N (9,8), F (12,3).

Пример 96: Получение 4-(трет-бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (96)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), трет-бутиламина (34,5 мг, 0,472 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 62 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,076 ммоль, выход 81% относительно 93a).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 500 МГц): δ_H 1,42 ((CH₃)₃C-, с, 9H); 3,07-3,14 (цикл, м, 8H); 3,14-3,21 (цикл, м, 8H); 3,60 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,80 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,33 (CH₂-аром., с, 2H); 7,79-7,83 (CO-NH, м, 1H); 7,91-7,92 (аром., м, 1H); 8,07-8,08 (аром., м, 1H); 8,32-8,33 (аром., м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 125 МГц): δ_C 29,1 ((CH₃)₃C-, с); 50,9 (цикл, с); 51,0 (2 x цикл, с); 51,1 (цикл, с); 52,0 ((CH₃)₃C-, с); 53,7 (CH₂-аром. + CH₂-COOH, с); 55,2 (CH₂-COOH, с); 125,3 (аром., с); 127,8 (аром., с); 133,0 (аром., с); 139,9 (аром., с); 144,1 (аром., с); 163,1 (CO); 170,5 (CO); 171,1 (CO).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₅H₃₉N₆O₈) рассчитано: 551,2835, найдено: 551,2827.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·3H₂O, рассчитано: C (42,3), H (5,9), N (10,3), F (12,6), найдено: C (42,5), H (5,5), N (9,9), F (12,3).

Пример 97: Получение 4-(бензилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (97)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (100 мг, 0,126 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (15,4 мг, 0,126 ммоль), бензиламина (67,4 мг, 0,472 ммоль) и HATU (71,7 мг, 0,189 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 72,4 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,089 ммоль, выход 70% относительно 93a).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 500 МГц): δ_H 3,04-3,09 (цикл, м, 4H); 3,09-3,15 (цикл, м, 8H); 3,15-3,21 (цикл, м, 4H); 3,62 (CH₂-COOH, с, 4H); 3,75 (CH₂-COOH, с, 2H); 4,29 (CH₂-аром., с, 2H); 4,52 (NH-CH₂-аром., д, ³J_HH=5,7 Гц, 2H); 7,23-7,38 (аром., м, 5H); 7,93-7,97 (аром., м, 1H); 8,13-8,14 (аром., м, 1H); 8,36-8,38 (аром., м, 1H); 9,07-9,14 (CO-NH, м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (d₆-ДМСО, 95 °C, 125 МГц): δ_C 43,7 (NH-CH₂-аром., с); 50,9 (цикл, с); 51,0 (цикл, с); 51,2 (цикл, с); 51,3 (цикл, с); 53,7 (CH₂-аром., с); 53,9 (CH₂-COOH, с); 55,2 (CH₂-COOH, с); 125,0 (аром., с); 127,4 (аром., с); 127,6 (аром., с); 128,0 (аром., с); 128,8 (аром., с); 131,4 (аром., с); 139,5 (аром., с); 140,2 (аром., с); 144,8 (аром., с); 163,6 (CO); 170,8 (CO); 171,0 (CO).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₈H₃₇N₆O₈) рассчитано: 585,2678, найдено: 585,2669.

Элем. анализ: M·1,6ТФК·2,7H₂O, рассчитано: C (45,8), H (5,6), N (10,3), F (11,2), найдено: C (46,0), H (5,2), N (9,9), F (10,9).

Пример 98: Получение 4-(бутоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (98)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-бутанола (175 мг, 2,36 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 59,1 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,076 ммоль, выход 81% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₄₀N₅O₉) рассчитано: 554,2821, найдено: 554,2818.

Элем. анализ: M·1,9ТФК·0,5H₂O, рассчитано: C (44,4), H (5,4), N (9,0), F (13,9), найдено: C (44,3), H (5,3), N (8,8), F (14,0).

Пример 99: Получение 4-((гексилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (99)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-гексанола (241 мг, 2,36 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 54,5 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,069 ммоль, выход 73% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₇H₄₄N₅O₉) рассчитано: 582,3134, найдено: 582,3134.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (46,1), H (5,9), N (8,9), F (12,2), найдено: C (46,1), H (5,8), N (8,7), F (12,1).

Пример 100: Получение 4-((октилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (100)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-октанола (307 мг, 2,36 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 46,8 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,057 ммоль, выход 61% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₉H₄₈N₅O₉) рассчитано: 610,3447, найдено: 610,3448.

Элем. анализ: M·1,7ТФК·0,9H₂O, рассчитано: C (47,5), H (6,2), N (8,5), F (11,8), найдено: C (47,6), H (6,1), N (8,4), F (11,5).

Пример 101: Получение 4-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (101)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), бензилового спирта (255 мг, 2,36 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 55,1 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,069 ммоль, выход 73% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M - H)^-] (C₂₈H₃₆N₅O₉) рассчитано: 586,2519, найдено: 586,2508.

Элем. анализ: M·1,5ТФК·2,3H₂O, рассчитано: C (46,5), H (5,4), N (8,8), F (10,7), найдено: C (46,7), H (5,0), N (8,6), F (10,4).

Пример 102: Получение 4-(изопропоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (102)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 93a (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), изопропанола (142 мг, 2,36 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 17,5 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,022 ммоль, выход 24% относительно 93a).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₄H₃₈N₅O₉) рассчитано: 540,2664, найдено: 540,2663.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (42,5), H (5,5), N (9,0), F (13,2), найдено: C (42,5), H (5,1), N (8,7), F (13,2).

Пример 103: Получение метил 6-(хлорметил)никотината гидрохлорида (103a)

Метил-6-(гидроксиметил)никотинат (3,33 г, 20 ммоль) медленно, небольшими порциям добавляли к перемешанному тионилхлориду (16,4 г), охлажденному до 0 °С. Затем раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 час тионилхлорид выпаривали на ротационном испарителе. Остаток самопроизвольно кристаллизовался, и его перекристаллизовывали из концентрированного раствора в хлороформе с получением продукта в вид белых кристаллов (3,88 г, 17,5 ммоль, выход 87%).

МС (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₈H₉ClNO₂) рассчитано: 186,0, найдено: 186,1.

Получение 2-(хлорметил)-5-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (103b)

Исходное соединение 103a (650 мг, 2,93 ммоль) растворяли в хлороформе (65 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли м-хлорпероксобензойную кислоту (77%, 1,54 г, 6,87 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при естественном нагревании до комнатной температуры. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе и очищали остаток флэш-хроматографией на диоксиде кремния с градиентом 0-20% метанола в дихлорметане, с получением 366 мг продукта в виде белого твердого вещества (1,82 ммоль, выход 62%).

МС (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₈H₉ClNO₃) рассчитано: 202,0, найдено: 202,1.

Получение 5-карбокси-2-((4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида, соли с N, N-диизопропилэтиламином (103c)

Исходное соединение B (953 мг, 1,60 ммоль), исходное соединение 103b (355 мг, 1,76 ммоль), безводный карбонат калия (457 мг, 3,31 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) смешивали и перемешивали в атмосфере аргона в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и разбавляли фильтрат водой (20 мл). Затем добавляли LiOH.H₂O (148 мг, 3,52 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 60 минут реакция была завершена (по ЖХ-МС), и группа сложного метилового эфира была гидролизована. Реакционную смесь подкисляли трифторуксусной кислотой (0,306 мл, 4,00 ммоль) и выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией (колонка C18, градиент ацетонитрил/вода с 0,2% N, N-диизопропилэтиламина). Фракции, содержащие чистое промежуточное соединение со свободным карбоксилатом на пиридине, объединяли и выпаривали. Остаток растворяли в смеси метанол/вода 50/50 и медленно пропускали через колонку Dowex 50, насыщенную N, N-диизопропилэтиламино. Продукт элюировали смесью метанол/вода (50/50). Собранный элюат выпаривали, сушили под высоким вакуумом и лиофилизировали из смеси бензол/ацетонитрил (50/50) с получением продукта в виде бледно-желтой твердой пены (929 мг, 1,17 ммоль, 73% относительно B).

¹H ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 500 МГц): δ_H 1,36-1,42 (DIPEA 5 x CH₃, м, 15H); 1,53 ((CH₃)₃C-, с, 18H); 1,62 ((CH₃)₃C-, с, 9H); 3,09-3,86 (2x CH₂CO+8x цикл CH₂, м, 20H); 3,25 (DIPEA CH₂CH₃, к, ³J_HH=7,3, 2H); 3,75 (DIPEA CH(CH₃)₂, гепт., ³J_HH=7,5, 2H); 3,75 (CH₂CO, шс, 4H); 4,09 (CH₂CO, шс, 2H); 4,77 (CH₂-аром., шс, 2H); 7,88-7,93 (аром., м, 1H); 8,09-8,17 (аром., м, 1H); 8,82-8,87 (аром., м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (CD₃OD, 25 °C, 125 МГц): δ_C 15,9 (DIPEA CH₃, с); 17,3 (DIPEA CH₃, с); 27,1 ((CH₃)₃C-, с); 27,2 ((CH₃)₃C-, с); 42,4 (DIPEA CH₂CH₃, с); 49,1 (2x цикл, шс); 50,2 (2x цикл, шс); 53,2(CH₂-аром., шс); 54,4 (DIPEA CH(CH₃)₂, с); 54,4 (CH₂CO, шс); 54,8(CH₂CO, шс); 82,9 ((CH₃)₃C-, с); 84,2 ((CH₃)₃C-, с); 129,0 (2x аром., с); 131,5 (аром., с); 140,3 (аром., с); 163,4 (CO, с); 169,6 (CO, с); 169,7 (CO, с).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₃₃H₅₆N₅O₉) рассчитано: 666,4073, найдено: 666,4075.

Получение 5-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (103)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 103c (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), 1-бутиламина (34,5 мг, 0,472 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 26,7 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,034 ммоль, выход 37% относительно 103c).

¹H ЯМР (D₂O, 95 °C, 500 МГц): δ_H 1,47 (CH₃, т, ³J_HH=7,4 Гц, 3H); 1,90-1,97 (CH₂-алиф., м, 2H); 2,12-3,18 (CH₂-алиф., м, 2H); 3,80-3,85 (цикл, м, 4H); 3,85-3,92 (цикл, м, 8H); 3,92-4,00 (цикл+CH₂-алиф., м, 6H); 4,24 (CH₂-COOH, с, 4H); 4,43 (CH₂-COOH, с, 2H); 5,06 (CH₂-аром., с, 2H); 8,42-8,43 (аром., м, 1H); 8,47-8,49 (аром., м, 1H); 9,22-9,23 (аром., м, 1H). ¹³C{¹H} ЯМР (D₂O, 95 °C, 125 МГц): δ_C 13,6 (CH₃, с); 20,16 (CH₂-алиф., с); 31,1 (CH₂-алиф., с); 40,8 (CH₂-NH-CO, с); 50,6 (3 x цикл, с); 51,1 (цикл, с); 53,4 (CH₂-аром., с); 54,7 (CH₂-COOH, с); 55,5 (CH₂-COOH, с); 129,4 (аром., с); 129,9 (аром., с); 135,5 (аром., с); 139,8 (аром., с); 146,0 (аром., с); 165,5 (CO); 171,7 (CO); 171,9 (CO).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₅H₄₁N₆O₈) рассчитано: 553,2980, найдено: 553,2978.

Элем. анализ: M·1,6ТФК·2,4H₂O, рассчитано: C (43,5), H (6,0), N (10,8), F (11,7), найдено: C (43,6), H (5,6), N (10,4), F (11,6).

Пример 104: Получение 5-((бензилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида (104)

В соответствии со способом, описанным в примере 93, в результате взаимодействия исходного соединения 103c (75 мг, 0,094 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (11,5 мг, 0,094 ммоль), бензилового спирта (255 мг, 0,472 ммоль) и HATU (53,8 мг, 0,142 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) аналогичным образом получали 16,7 мг продукта в виде белого рыхлого вещества (0,020 ммоль, выход 21% относительно 103c).

МС-ВР (ИЭР) m/z: [(M+H)⁺] (C₂₈H₃₈N₅O₉) рассчитано: 588,2664, найдено: 588,2666.

Элем. анализ: M·1,8ТФК·1,9H₂O, рассчитано: C (45,9), H (5,2), N (8,5), F (12,4), найдено: C (46,0), H (5,0), N (8,3), F (12,2).

II Разделение металлов s-, p- и d-блока

Молекулы хелатообразующих агентов, описанных в данном изобретении, испытывали на их способность разделять металлы s-, p- и d-блока посредством первоначального образования хелатов с хелатообразующим агентом, который обеспечивает хроматографическую селективность в отношении указанных металлов, с последующим разделением хелатов обычными хроматографическими приемами.

Пример 105: Вариабельность удерживания хелатов металлов на обращенно-фазовой ВЭЖХ, пригодная для разделения

Параллельное связывание в комплекс некоторых металлов s-, p- и d-блока (Ca²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺, Pb²⁺) осуществляли следующим образом. Дистиллированную воду (815 мкл), приблизительно 0,01 M водный раствор хелатообразующего агента, 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (полученной в примере 2) или 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (полученного в примере 21) (60 мкл, около 0,6 мкмоль) и приблизительно 0,005 M водный раствор соли металла, имеющей состав, указанный в таблице 1 (100 мкл, около 0,5 мкмоль), смешивали в пластиковой пробирке Эппендорфа объемом 2 мл с магнитной мешалкой, покрытой тефлоном. Смесь перемешивали и добавляли 0,1 М водный гидроксид натрия (25 мкл, 2,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, центрифугировали и переносили в стеклянную ВЭЖХ. ВЭЖХ анализ проводили посредством введения 2 мкл пробы, используя колонку Phenomenex Luna C18(2) (150×4,6 мм, 5 мкм), подвижную фазу, состоящую из 10% ацетонитрила в воде с 0,02% ТФК, со скоростью потока 1 мл/мин., и обнаружение по УФ поглощению при 280 нм. Время удерживания соответствующих хелатов металлов обобщенно представлено в таблице 1. Для данного хелатообразующего агента различное время удерживания разных металлов означает, что указанные металлы можно хроматографически разделять в форме хелатов с данным хелатообразующим агентом. Результаты в таблице 1 демонстрируют, что различные комбинации металлов из s-, p- и d-блока можно разделять в соответствии с данным изобретением.

Таблица 1

		Соединение (хелатообразующий агент)
		2	21
Ион металла	Соединение металла	Время удерживания (минуты)
Ca2+	Ca(NO3)2	(2,22) *	(2,58) *
Fe2+	Fe(NH4)2(SO4)2	5,18	6,41
Fe3+	Fe(NO3)3	5,15	6,42
Co2+	Co(NO3)2	11,00	5,97
Ni2+	Ni(NO3)2	7,66	4,67
Cu2+	CuCl2	7,58	5,30
Zn2+	Zn(NO3)2	8,08	5,79
Al3+	Al(NO3)3	(2,21) *	(2,58) *
Pb2+	Pb(NO3)2	4,14	8,10

* Хелат металла нестабилен в данных условиях, обнаруживали только свободный хелатообразующий агент (значение в скобках).

III Разделение редкоземельных элементов

Молекулы хелатообразующих агентов, описанных в данном изобретении, испытывали на их способность разделять редкоземельные элементы посредством первоначального образования хелатов с хелатообразующим агентом, который обеспечивает хроматографическую селективность в отношении указанных редкоземельных элементов, с последующим разделением хелатов обычными хроматографическими приемами.

Пример 106: Выделение ¹⁷⁷Lu без добавления носителя из природной Yb мишени на обращенно-фазовой ВЭЖХ

Данное изобретение испытывали в отношении выделения следовых количеств клинически значимого радионуклида ¹⁷⁷Lu из большого количества иттербиевой мишени, облучаемой нейтронами. Мишень, состоящая из YbCl₃, содержала 1,756 мг ^natYb (природный изотопный состав, чистота металла 99,999%), и после облучения обеспечивала образование трех радионуклидов: ¹⁷⁷Lu, ¹⁷⁵Yb и ¹⁶⁹Yb. Вследствие присутствия радионуклидов ¹⁷⁵Yb и ¹⁶⁹Yb, эффективность разделения Lu/Yb можно количественно оценить посредством измерения гамма-излучения, специфического для каждого радионуклида, в калиброванном гамма-спектрометре.

Мишень растворяли в 0,5 М соляной кислоте до объема 555 мкл. Аликвоту 50 мкл (0,9 мкмоль Yb+Lu) с помощью пипетки помещали в пластиковую пробирку Эппендорфа объемом 2 мл. Затем добавляли 18,5 мкл 0,1 М исходного раствора (1,85 мкмоль) хелатообразующего агента, 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (полученной в примере 2) в дистиллированной воде, затем добавляли 28,7 мкл 1 М гидроксида натрия (28,7 мкмоль) в дистиллированной воде. Реакционную смесь осторожно встряхивали в закрытой пробирке в течение 1 часа при 40 °С. Затем реакционную смесь хроматографически разделяли на ВЭЖХ системе, оснащенной обращенно-фазовой колонкой (Supelco Discovery C18, 250×10 мм, 5 мкм), диодно-матричным детектором (ДМД), гамма-детектором и автоматическим устройством для сбора фракций. Весь объем реакционной смеси вводили за один раз. Хроматографию проводили при скорости потока 4,5 мл/мин. с изократическим элюированием (14% метанола, 86% деионизированной воды). Фракции по 0,9 мл собирали, начиная с 6,0 минут. На фиг. 1 показано УФ поглощение при 280 нм и хроматографические кривые гамма-обнаружения для данного разделения. Положение собранных фракций отмечено на нижней панели Фиг. 1. Из Фиг. 1 следует два важных факта. Во-первых, кривая УФ-поглощения демонстрирует, что хелат Yb присутствует в макроскопическом (массовом) количестве, а следовое количество хелата Lu имеет значение ниже предела обнаружения УФ детектора. Во-вторых, гамма-обнаружение, которое чувствительно к обоим элементам, наглядно демонстрирует отделение следового количества хелата Lu от большого количества хелата Yb. Состав фракций, собранных во время хроматографии, обобщенно представлен на диаграмме на Фиг. 2. Основное количество ¹⁷⁷Lu (94%) было собрано лишь в двух фракциях (№ 8 и 9) с общим объемом 1,8 мл. Содержание иттербия в указанных фракциях было снижено до 0,19% от исходного количества. Это означает 500-кратное уменьшение количества материала носителя, достигнутое в одной хроматографии за 9 минут. Общее количество ¹⁷⁷Lu, выделенного во время хроматографии, составило 81%. В целом, данный пример демонстрирует применимость данного изобретения для быстрого и эффективного выделения радионуклида ¹⁷⁷Lu без добавления носителя.

Пример 107: Выделение Er, Tm и Yb из общих смесей на ТСХ с диоксидом кремния

Связывание в комплекс трех редкоземельных элементов (эрбия, тулия и иттербия) осуществляли параллельно следующим образом. Дистиллированную воду (450 мкл), приблизительно 0,1 М водный раствор хелатообразующего агента, 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида (полученного в примере 21) (25 мкл, около 2,5 мкмоль) и приблизительно 0,1 М водный раствор трихлорида редкоземельного элемента (ErCl₃, TmCl₃ или YbCl₃; 25 мкл, около 2,5 мкмоль) переносили с помощью пипетки в пластиковую пробирку Эппендорфа объемом 2 мл, оснащенную магнитной мешалкой с тефлоновым покрытием. Смесь перемешивали и добавляли 2 М водный гидроксид натрия (6,25 мкл, 12,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученные растворы хелатов (0,5 мкл, 2,5 нмоль) наносили на ТСХ лист из диоксида кремния (Merck, силикагель для ТСХ 60 F₂₅₄) в виде отдельных пятен и с попарным перекрыванием для моделирования 1:1 смесей редкоземельных элементов. ТСХ проявляли с помощью подвижной фазы изопропанол/вода/25% гидроксид аммония (соотношение 7/3/3). Пятна визуализировали под УФ лампой (254 нм) в виде темных пятен на зеленом флуоресцентном фоне и отмечали карандашом. ТСХ пластина, представленная на Фиг. 3, наглядно демонстрирует, что предложенным способом можно разделять смеси редкоземельных элементов. Из хелатов выделяли также небольшой избыток хелатообразующего агента. Факторы удерживания были следующими: свободный хелатообразующий агент (R_f=0,78), хелат Er (R_f=0,71), хелат Tm (R_f=0,67), хелат Yb (R_f=0,64).

Пример 108: Вариабельность удерживания хелатов металлов на обращенно-фазовой ВЭЖХ, пригодная для разделения

Растворы хелатов металлов получали в соответствии со способом, описанным в примере 94, за исключением того, что если это было продиктовано растворимостью хелатообразующего агента, то в качестве растворителя использовали 50% ацетонитрила в воде. Затем 100 мкл раствора вносили с помощью пипетки в стеклянную ВЭЖХ пробирку и разбавляли дистиллированной водой или 50% смесью ацетонитрила в воде (900 мкл). Отдельные растворы подвергали ВЭЖХ хроматографии с объемом вводимой пробы 2 мкл, используя фенил-гексиловую колонку Phenomenex Luna (150×4,6 мм, 5 мкм), подвижную фазу, указанную в таблице 1, со скоростью потока 1 мл/мин, и проводили обнаружение по УФ поглощению при 220, 254 или 280 нм. Время удерживания соответствующих хелатов металлов обобщенно представлено в таблице 2. Для данного хелатообразующего агента различное время удерживания разных металлов означает, что указанные металлы можно хроматографически разделять в форме хелатов с данным хелатообразующим агентом. Результаты в таблице 2 демонстрируют, что различные комбинации металлов из группы редкоземельных элементов можно разделять в соответствии с данным изобретением.

Таблица 2

	Соединение (хелатообразующий агент)
	1	6	8	15	23	28	45	46	49	64	80
Ион металла	Время удерживания (минуты)
La3+			6,72								6,14
Ce3+								6,47			5,79
Pr3+								6,14			5,49
Nd3+								5,67		6,17	5,21
Pm3+ *
Sm3+								4,73		5,53
Eu3+							5,3			5,04
Gd3+					5,1		5,0		5,34
Tb3+					4,5		4,7		4,86
Dy3+					4,2	6,08			4,35
Ho3+						5,56
Er3+				6,9		5,10
Tm3+				6,0
Yb3+	4,53			5,4
Lu3+	4,71		4,59
Y3+	4,50	5,69
Sc3+	5,89	3,85
Состав подвижной фазы
% ацетонитрила	4	6	5	5	14	17	18	24	8	16	15
Буфер	w	w	w	w	AF	w	w	AF	SA	w	AF

* Нестабильный элемент, значения не определены.

w чистая вода без добавок

AF 0,01 моль/л формиат аммония с рН=7,0

SA 0,01 моль/л ацетат натрия с рН=4,5

Пример 109: Кислотная декомплексация с последующим удалением свободного хелатообразующего агента

Раствор, содержащий смесь хелатов нерадиоактивного иттербия и радионуклидов ¹⁷⁷Lu, ¹⁷⁵Yb и ¹⁶⁹Yb с хелатообразующим агентом, 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислотой (полученной в примере 2), получали в соответствии со способом, описанным в примере 93. Затем 20 мкл полученного раствора смешивали с 20 мкл неразбавленной трифторуксусной кислоты и выдерживали в течение 15 минут при 40 °С. Затем реакционную смесь подвергали хроматографическому разделению на системе ВЭЖХ, оснащенной обращенно-фазовой колонкой (Supelco Discovery C18, 250×10 мм, 5 мкм), диодно-матричным детектором (ДМД) и гамма-детектором. Весь объем реакционной смеси вводили за один раз. Хроматографию проводили при скорости потока 4,5 мл/мин. и элюировании линейным градиентом (от 3 до 25% метанола в деионизированной воде, содержащей 0,02% трифторуксусной кислоты). На фиг. 4 представлено УФ поглощение при 280 нм и хроматографические кривые гамма-обнаружения для данного разделения. По гамма-кривой видно, что весь металл элюировался рано (пик, обозначенный как «Reg №1»), и что на УФ-кривой нет соответствующего пика. В соответствии с этим, главный пик, наблюдаемый на УФ-кривой, соответствует свободному хелатообразующему агенту (пик, обозначенный как «Reg №2»), и на гамма-кривой нет соответствующего пика. Полученные результаты подтверждают, что хелаты металлов успешно распались на ионы свободных металлов и свободный хелатообразующий агент, и что хелатообразующий агент можно хроматографически удалить из ионов металлов.

Промышленная применимость

Данное изобретение рассматривается как возможное промышленное применение для разделения и очистки металлов, разделения и очистки радионуклидов металлов, концентрирования разбавленных растворов радионуклидов металлов посредством твердофазной экстракции, извлечения изотопно обогащенного металлического материала, используемого для получения радионуклидов металлов, очистки исходного металлического материала перед его использованием для получения радионуклидов металлов, очистки поверхностей, загрязненных радионуклидами металлов, селективного выделения металлов из ядерных отходов, селективного удаления металлов из продуктов ядерного распада, гидрометаллургической переработки отработанного ядерного топлива и других радиоактивных отходов.

1. Применение соединений общей формулы (I)

(I),

где X выбран из группы, состоящей из H; OH; CF₃; F; Cl; Br; I; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; COOH;

Y выбран из группы, состоящей из азота; углерода, который может быть необязательно замещен OH или F; кислорода; N-оксида;

атомы Z независимо выбраны из группы, состоящей из углерода и азота, причем R присутствует только тогда, когда это допустимо валентностью Z; и при этом по меньшей мере один Z представляет собой углерод; и n=0 или 1;

L представляет собой ковалентную связь или -C(O)-;

R независимо выбраны из группы, состоящей из H; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; F; Cl; Br; I; OH; нитро; COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, при этом R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил; или

два смежных R вместе со смежными двумя Z образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил; или

X и соседний атом углерода, Z и R вместе образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, SH, CF₃, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из H; -(C₁ - C₆ алкила); бензила, который может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, выбранными из нитро, OH; -(C₁ - C₂ алкилен)COOH, в котором алкилен может быть необязательно замещен C₁ - C₆ алкилом; -CH₂P(O)(OH)₂; -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила);

для хроматографического разделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p- и d-блока.

2. Применение по п. 1 для хроматографического разделения редкоземельных элементов.

3. Применение по п. 1 для хроматографического разделения металлов s-, p- и d-блока, выбранных из металлов групп II.A, III.A, IV.A, V.A, I.B, II.B и VIII.B, предпочтительно выбранных из Ca²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺, Pb²⁺, Bi³⁺.

4. Применение по п. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что не более одного Z является отличным от углерода в каждом кольце общей формулы (I), содержащем атомы Z.

5. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что

если Y представляет собой азот, не более чем один Z представляет собой азот и n равен 1, то X является отличным от H;

или

если Y представляет собой N-оксид, Z представляет собой углерод и n равен 1, то X представляет собой H, CH₃ или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил.

6. Применение по п. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что X выбран из H, F, Cl, Br, I, CH₃, COOH.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R выбран из H, OH, OCH₃, NO₂, F, Cl, Br, I, CH₃, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил.

8. Применение по п. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что соединения общей формулы (I) выбраны из группы, состоящей из:

2,2',2''-(10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(изохинолин-1-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(изохинолин-3-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(хинолин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(пиразин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 4-метил-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-метил-6-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-карбокси-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-хлор-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)хинолин-1-оксида; 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 3-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 2,2',2''-(10-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-(метоксикарбонил)бензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-метоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(4-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(4-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-фторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2,6-дифторбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(нафталин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(фуран-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4,10-бис(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 6,6'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))дипиколиновой кислоты; 2,2'-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4,10-бис((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(пиридин-1-оксида); 2,2'-(4-((5-карбоксифуран-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 5,5'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(фуран-2-карбоновой кислоты); 2,2'-(4,10-дибензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4,10-бис((перфторфенил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((1-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((3-метоксинафталин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(3-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(4-карбоксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-гидрокси-3-метилбензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)-6-метилпиридин-1-оксида; 2,2'-(4-(3-карбокси-2-гидроксибензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((8-гидроксихинолин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-бензил-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((7-бензил-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-бензил-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-(2-карбоксиэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-(пиридин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((7-(2-карбоксиэтил)-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-(пиридин-4-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-метил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(фосфонометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-(пиримидин-2-илметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2'-(4-(1-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 4-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(гексилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(октилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(трет-бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бензилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бутоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((гексилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((октилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(изопропоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида.

9. Способ хроматографического разделения редкоземельных элементов и/или металлов s-, p- и d-блока, выбранных из металлов групп II.A, III.A, IV.A, V.A, I.B, II.B и VIII.B, из смеси по меньшей мере двух ионов металлов, по меньшей мере один из которых представляет собой металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, щелочноземельных металлов, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi и переходных металлов, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:

(a) обеспечение смеси по меньшей мере одного иона металла, выбранного из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, щелочноземельных металлов, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi и переходных металлов, и по меньшей мере одного дополнительного иона металла, причем указанный дополнительный ион металла выбран из ионов редкоземельных металлов, ионов переходных металлов, ионов непереходных металлов и ионов актиноидов,

(b) ионы металлов, содержащиеся в указанной смеси, подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним соединением общей формулы (I), описанным в любом из предшествующих пунктов, с образованием хелатов;

(c) хелаты со стадии (b) подвергают хроматографическому разделению,

при этом стадию (c) можно необязательно осуществлять по меньшей мере дважды для повышения чистоты по меньшей мере одного выделенного хелата металла;

и

необязательно, (d) по меньшей мере один хелат металла, полученный в результате хроматографического разделения, подвергают разложению комплекса в кислотных условиях с получением не связанного в комплекс иона металла.

10. Способ хроматографического разделения по п. 9, отличающийся тем, что смесь по меньшей мере двух ионов металлов, подлежащая разделению, содержит по меньшей мере один редкоземельный металл, выбранный из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:

(a) обеспечение смеси по меньшей мере одного иона редкоземельного металла, выбранного из Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb и Y, и по меньшей мере одного дополнительного иона металла, причем указанный дополнительный ион металла выбран из ионов редкоземельных металлов, ионов переходных металлов, ионов непереходных металлов и ионов актиноидов,

(b) ионы металлов, содержащиеся в указанной смеси, подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним соединением общей формулы (I), описанным в любом из предшествующих пунктов, с образованием хелатов;

(c) хелаты со стадии (b) подвергают хроматографическому разделению,

при этом стадию (c) можно необязательно осуществлять по меньшей мере дважды для повышения чистоты по меньшей мере одного выделенного хелата металла;

и

необязательно, (d) по меньшей мере один хелат металла, полученный в результате хроматографического разделения, подвергают разложению комплекса в кислотных условиях с получением не связанного в комплекс иона редкоземельного металла.

11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что хроматография на стадии (a) представляет собой колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и/или высокоэффективную жидкостную хроматографию, и ионы металлов представлены в форме солей органических или неорганических кислот, оксидов, гидроксидов и/или карбонатов, предпочтительно выбранных из группы, включающей хлорид, бромид, сульфат, нитрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, формиат, ацетат, лактат, малат, цитрат, 2-гидроксиизобутират, манделат, дигликолят, тартрат, оксид, гидроксид и/или карбонат.

12. Способ по любому из пп. 9-11, отличающийся тем, что на стадии (b) раствор, содержащий смесь, обеспеченную на стадии (a) в форме солей металлов, или твердую фазу, содержащую смесь, обеспеченную на стадии (a) в форме оксида, гидроксида и/или карбоната металла, смешивают с раствором соединения общей формулы (I) в молярном отношении ионов металлов к соединению общей формулы (I) от 1:0,5 до 1:100, к реакционной смеси добавляют органическое или неорганическое основание или буфер, и образование комплекса происходит в растворе.

13. Соединения общей формулы (Ia)

(Ia),

где X выбран из группы, состоящей из H; F; Cl; Br; I; C₁ - C₆ алкила;

Y выбран из группы, состоящей из азота; N-оксида;

атомы Z независимо выбраны из группы, состоящей из углерода и азота, причем R присутствует только тогда, когда это допустимо валентностью Z; и при этом по меньшей мере один Z представляет собой углерод; и n=0 или 1;

L представляет собой ковалентную связь;

не более чем один Z отличается от углерода в каждом кольце общей формулы (Ia), содержащем атомы Z;

R независимо выбраны из группы, состоящей из H; C₁ - C₆ алкила; C₁ - C₆ алкилокси; F; Cl; Br; I; OH; нитро; COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил; или

два смежных R вместе со смежными двумя Z образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил; или

R¹ выбран из группы, состоящей из H; -(C₁ - C₆ алкила); бензила, который может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, выбранными из нитро, OH; -(C₁ - C₂ алкилен)COOH, в котором алкилен может быть необязательно замещен C₁ - C₆ алкилом; -CH₂P(O)(OH)₂; -CH₂P(O)(OH)(C₁ - C₆ алкила);

при условии, что

если Y представляет собой азот, то не более чем один Z предсталяет собой азот;

если Y представляет собой азот, не более чем один Z представляет собой азот и n равен 1, то X является отличным от H;

или

если Y представляет собой N-оксид, Z представляет собой углерод и n равен 1, то X представляет собой H, CH₃ или X и соседний атом углерода, Z и R образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br, I, C₁ - C₆ алкила, C₁ - C₆ алкилокси, NO₂, COOH, COOR_n, C(O)NHR_n, C(O)N(R_n)₂, где R_n независимо представляет собой H или C₁ - C₁₀ алкил;

при условии, что соединение общей формулы (Ia) не представляет собой:

4-карбокси-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксид; 2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксид; 2,2'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(пиридин-1-оксид); 6,6'-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)бис(метилен))бис(3-аминопиридин-1-оксид).

14. Соединения по п. 13, отличающиеся тем, что X выбран из H, F, Cl, Br, I или CH₃.

15. Соединения по п. 13, выбранные из группы, состоящей из:

2,2',2''-(10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((4,6-диметилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 2,2',2''-(10-((6-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты; 4-метил-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-метил-6-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-хлор-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 1-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 3-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)изохинолин-2-оксида; 2,2'-(4-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4,10-бис((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)-6-метилпиридин-1-оксида; 2-((7-бензил-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-(2-карбоксиэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(2-карбоксиэтил)-10-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2-((7-(2-карбоксиэтил)-4,10-бис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-(2-гидрокси-5-нитробензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2-((4,10-бис(карбоксиметил)-7-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-карбоксипиридин-2-ил)метил)-10-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(фосфонометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-((гидрокси(метил)фосфорил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-(1-карбоксиэтил)-10-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 2,2'-(4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-10-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты; 4-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(гексилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(октилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(трет-бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бензилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(бутоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((гексилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-((октилокси)карбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 4-(изопропоксикарбонил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида; 5-(бутилкарбамоил)-2-((4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)метил)пиридин-1-оксида.