2-[5-(4-метокси)-3-фенил-5,6-дигидро-4н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолы с противовирусной активностью в отношении вирусов коксаки в3




Владельцы патента RU 2783659:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (RU)
Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (RU)

Изобретение относится органической химии и включает 2-[5-(4-Метокси)-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолы формулы I. Технический результат - 2-[5-(4-Метокси)-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолы формулы I, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса Коксаки. 1 табл., 4 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к органической химии и направлено на создание препаратов для лечения энтеровирусных инфекций (ЭВИ) на основе органических соединений.

Уровень техники.

Вирус Коксаки - группа высоко контагиозных энтеровирусов, попадающих в организм человека через слизистую ротовой полости и далее, достигая кишечника, активно размножающихся в кишечнике. В тяжелой форме болезнь может поражать нервную систему, включая головной мозг, а также нарушать работу сердца, влиять на изменения в мышечной ткани этого органа, и негативно сказываться на печени.

Ввиду отсутствия зарегистрированных этиотопных препаратов для терапии ЭВИ, поиск противовирусных препаратов нового поколения с улучшенными характеристиками актуален.

Большая часть вирусных инфекций сопровождаются генерацией активных форм кислорода. Поэтому использование антиоксидантов для профилактики и лечения вирусных заболеваний активно изучается [В.В. Зарубаев, А.В. Слита, Н.А. Калинина, А.В. Гаршинина, А.А. Штро, Л.А. Карпинская. Протективная активность интерферона в комбинации с различными антиоксидантами в отношении экспериментальной летальной гриппозной инфекции //РМЖ, 2012, №28, 1416-1420], [R. Sgarbanti, D. Amatore, I. Celestino, M.E. Marcocci, A. Fraternale, M.R. Ciriolo, M. Magnani, R. Saladino, E. Garaci, A.T. Palamara L. Nencioni. Intracellular Redox State as Target for Anti-Influenza Therapy: Are Antioxidants Always Effective? // Curr. Top. Med. Chem. 2014, Vol.14, №22, p. 2529-2541].

Комбинацией противовирусных (противогриппозных) и антиоксидантных свойств обладают, например, производные аминофенолов 1 [О. Shadyro, G. Ksendzova, G. Polozov, V. Sorokin, E. Boreko, O. Savinova, B. Dubovik, N. Bizunok. Synthesis and study of antiviral and anti-radical properties of aminophenol derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, Vol.18, p. 2420-2423], 6-нитро-1,2,4-триазолоазины с полифенольными фрагментами 2 [E.N. Ulomskiy, A.V. Ivanova, E.B. Gorbunov, I.L. Esaulkova, A.V. Slita, E.O. Sinegubova, E.K. Voinkov, R.A. Drokin, I.I. Butorin, E.R. Gazizullina, E.L. Gerasimova, V.V. Zarubaev, V.L. Rusinov. Synthesis and biological evaluation of 6-nitro-1,2,4-triazoloazines containing polyphenol fragments possessing antioxidant and antiviral activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, Vol.30, p. 127216] и аминометансульфоновые кислоты 3 [R.E. Khoma, V.O. Gelmboldt, A.A. Ennan, T.L. Gridina, A.S. Fedchuk, V.P. Lozitsky, I.M. Rakipov, A.S. Vladyka. Synthesis and antioxidant and anti-influenza activity of aminomethanesulfonic acids // Pharm. Chem. J., 2019, Vol.53, №5, p. 436]

Однако зарегистрированных препаратов, реализующих противовирусный потенциал в отношении вирусов рода Enterovirus посредством антиоксидантных свойств, в настоящий момент нет. Известно несколько групп малых молекул, активных в отношении энтеровирусов разных групп in vitro и in vivo: вещества, связывающиеся с вирусным капсидом (плеконарил и его производные, пиродавир, вапендавир, покапавир), ингибиторы вирусных протеаз (рупинтривир и его производные), ингибиторы полимеразного комплекса вирусов (рибавирин, 5-нитро-цитидин,флуоксетин, дибукаин). Однако среди тех групп соединений, которые успешно прошли доклинические исследования, ни для одного из препаратов не был показан хороший профиль эффективности и безопасности в выполненных клинических исследованиях. Кроме того, к соединениям, сходным по структуре и механизму действия, вирусы быстро вырабатывают перекрестную резистентность, что существенно ограничивает их применение.

Было установлено, что ряд производных 2-[5-(арил)-6-R-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолов 4-7 обладают антиоксидантной активностью [Т.Г. Федорченко, Г.Н. Липунова, А.В. Щепочкин, М.С. Валова, А.Н. Цмокалюк, П.А. Слепухин, О.Н. Чупахин. Синтез, спектральные, электрохимические и антиоксидантные свойства 2-[5-(арил)-6-R-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолов // ЖОрХ, 2020, Т. 56, №1, 52-64]

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых производных 5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил-бензотиазолов, способных ингибировать репродукцию энтеровирусов.

Заявленные соединения синтезировали алкилированием 5-(бензотиазол-2-ил)-1-(4-метоксифенил)-3-фенилформазана 8, с последующей циклизацией продуктов алкилирования по описанной ранее методике [Т.Г. Федорченко, Г.Н. Липунова, А.В. Щепочкин, М.С. Валова, А.Н. Цмокалюк, П.А. Слепухин, О.Н. Чупахин. Синтез, спектральные, электрохимические и антиоксидантные свойства 2-[5-(арил)-6-R-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолов // ЖОрХ, 2020, Т. 56, №1, 52-64]:

К суспензии 5-(бензотиазол-2-ил)-1-(4-метоксифенил)-3-фенилформазана 8 (0.309 г, 0.8 ммоль) в 20 мл этанола добавляют 30% водный раствор гидроксида натрия (0.12 мл, 0.9 ммоль). К полученному темно-фиолетовому раствору добавляют соответствующий алкил-галогенид (8.0 ммоль), смесь кипятят 15 минут. Растворитель отгоняют под вакуумом. К реакционной массе добавляют 30 мл гептана, кипятят в течение часа. Гептан отгоняют под вакуумом. Продукт выделяют из реакционной массы колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : гексан/хлороформ 2:1).

Температуры плавления определены с помощью аппарата Stuart SMP3. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных продуктов осуществлен методом ТСХ на пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ. Колоночная хроматография проведена с использованием силикагеля Kieselgel 60 (размер частиц 0.040-0.063 мм, 230-00 меш). Спектры ЯМР получали на спектрометре Bruker Avance III-500 МГц. ИК-спектры поглощения записывали с помощью приставки DRA на спектрофотометре Spectrum One (Perkin Elmer). УФ спектры зарегистрированы в метаноле на спектрофотометре UV2600 фирмы Shimadzu (Япония). Масс-спектры записаны на приборе Bruker Daltonics maXis impact HD, метод ионизации ESI. Элементный анализ проведен с помощью автоматического элементного анализатора CHNS РЕ 2400, серия II (Perkin Elmer Instruments).

Примеры реализации изобретения

Структурная идентификация продуктов.

Пример 1. 2-(5-(4-Метоксифенил)-3-фенил-6-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил)-бензтиазол 9

Синтезировали по общей методике, в качестве алкилирующего агента использовали йодэтан. Выход 205 мг (62%). Т.пл. 191°С (МеОН). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.49 д (3Н, J 6.9 Гц, СН3), 3.65 с (3Н, ОСН3), 6.20 кв (1Н, J 6.9 Гц, СН), 6.86 д (2Наром., J 9.2 Гц), 7.07 т (1Наром., J 8.1 Гц), 7.16 д(2Наром., J 9.2 Гц), 7.27 т (1Наром., J 8.1 ГЦ), 7.50 д (1Наром., J 8.1 Гц), 7.52-7.58 м (3Наром), 7.74 д (1Наром., J 8.1 Гц) 7.89-7.96 м (2Наром.), 9.56 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР, 13С, δ, м.д.: 16.19, 55.12, 67.60, 114.37, 118.87, 119.49, 121.26, 125.70, 125.86, 128.63, 130.51, 130.68, 131.19, 143.71, 144.26, 152.31, 155.17, 166.03. ИК спектр, v, см-1: 3332, 1595, 1533, 1504, 1444, 1277, 1178, 753, 693. Масс-спектр: найдено, m/z: 416.1535 [М+Н]+. Вычислено для C23H21N5OS, m/z. 415.1567. Рассчитано для C23H21N5OS, %: С, 66.48; Н, 5.09; N, 16.85. Найдено, %: С, 66.46; Н, 5.07; N, 16.83.

Пример 2. 2-(5-(4-Метоксифенил)-3-фенил-6-этил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил)-бензтиазол 10

Синтезировали по общей методике, в качестве алкилирующего агента использовали бромпропан. Выход 161 мг (47%). Т.пл. 187°С (МеОН). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.12 т (3Н, СН3, J 7.8 Гц), 1.67-1.95 м (2Н, СН2), 3.65 с (3Н, ОСН3), 5.92-6.0 м (2Н, СН), 6.86 д (2Наром., J 8.8 Гц), 7.05 т (1Наром., J 7.2 Гц), 7.14 д (2Наром., J 8.8 Гц), 7.25 т (1Наром., J 7.2 Гц), 7.47 д (1Наром., J 8.0 Гц), 7.51-7.59 м (3Наром.), 7.72 д (1Наром., J 8.0 Гц) 7.86-7.95 м (2Наром.), 9.51 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 9.72, 22.95, 55.11, 72.67, 114.39, 118.79, 119.55, 121.09, 125.89, 128.63, 130.53, 130.67, 131.18, 143.77, 144.66, 152.35, 155.13, 166.17. ИК спектр, v, см-1: 3177, 1596, 1536, 1505, 1446, 1276, 1178, 753, 693. Масс-спектр: найдено, m/z: 430.1700 [М+Н]+. Вычислено для C24H23N5OS, m/z: 429.1623. Рассчитано для C24H23N5OS, %: С, 67.11; Н, 5.40; N, 16.30. Найдено, %: С, 67.08; Н, 5.37; N, 16.29.

Пример 3. Оценка цитотоксичности соединений

Токсичность соединений была изучена в отношении клеток Vero. Клетки сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°С в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% СО2 (в газопроточном инкубаторе Panasonic 170-AIC) до состояния монослоя. Из исследуемых соединений готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 1 μg/ml. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 1 сутки при 37°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на планшетном ридере Thermo Multiskan FC при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (СС50), т.е. концентрацию препарата, вызывающую гибель 50% клеток в культуре с использованием программного обеспечения GraphPadPrism6.

Значения СС50 для соединения 9 и 10 составили 850 мкг/мл и >1000 мкг/мл, соответственно. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности полученных соединений, поскольку их следует отнести к 4-му из пяти существующих классу опасности (50% токсическая доза от 300 до 2000 мг/кг, или мкг/мл) [Классификация Европейской экономической комиссии ЕЭК ООН), https://unece.org/DAM/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev07/Russian/03r_Part3.pdfl.

Пример 4. Оценка противовирусного действия

Противовирусную активность соединений изучали в культуре клеток Vero в отношении вируса Коксаки В3. Клетки Vero рассевали на 96-луночные планшеты, как описано в Примере 1. После формирования монослоя в лунки добавляли изучаемые соединения в соответствующих концентрациях (от 100 мкг/мл до 1 мкг/мл), инкубировали 1 час и заражали клетки вирусом Коксаки В3 при множественности заражения 0,01 TCID50 на клетку. Планшеты инкубировали 1 час, несвязавшийся вирус отмывали физиологическим раствором, добавляли свежие растворы соединений в тех же концентрациях и инкубировали планшеты при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 24 часов. После этого инфекционную активность вирусного потомства в каждой лунке планшета определяли при помощи титрования на клетках Vero методом предельных разведений (титрование по конечной точке). Для этого из вируссодержащей жидкости готовили серию десятикратных разведений, заражали ими клетки Vero, предварительно посеянные в 96-луночные планшеты и инкубировали 72 часа при 37°С в атмосфере 5% СО2. По прошествии этого срока визуально отмечали наличие вирусспецифического цитопатогенного действия (ЦПД) в лунках планшетов. За титр вируса принимали максимальное разведение вируса, приводящее к появлению ЦПД в половине инфицированных лунок. Титр выражали в 50% цитотоксических дозах (TCID50/0,2 мл). На основании полученных данных с использованием программного обеспечения GraphPadPrism6 для каждого соединения рассчитывали значение 50% ингибирующей концентрации (IC50) - концентрации, снижающей титр вируса вдвое по сравнению с контролем, а также индекс селективности - отношение СС50 к IC50, показывающий, насколько избирательно соединение подавляет репродукцию вируса по сравнению с клеточным метаболизмом.

Полученные в результате экспериментов значения IC50 для соединений 9 и 10 составили 10 и 25,8 мкг/мл, соответственно. Таким образом, величины индексов селективности составили 85 и > 38, соответственно. Эти показатели намного превосходят пороговое значение SI=10, на основании которого делается заключение о перспективности того или иного соединения как потенциального противовирусного средства [Smee D., J Virol Methods; 2017:51-56], что убедительно доказывает высокие вирусингибирующие характеристики изученных соединений.

Результаты исследований представлены в таблице 1.

Заявляемые соединения (9, 10) проявляют высокую активность в отношении коллекционного штамма вируса Коксаки В3 (Nancy).

Таким образом, заявляемые 2-[5-(4-метоксифенил)-3-фенил-3-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазол (9) 2-[5-(4-метоксифенил)-3-фенил-6-этил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазол (10) обладают выраженной противовирусной активностью в отношении вируса Коксаки В3, а также низкой цитотоксичностью.

2-[5-(4-Метокси)-3-фенил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]-бензотиазолы, имеющие структурную формулу I, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса Коксаки В3:

.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбирается независимо и представляет собой: (С1-С5)-алкил, который замещен нитрильной группой, (С3-С7)-циклоалкил, 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом кислорода и/или 1 атом азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R2, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 атом серы и/или 1-2 атома азота и необязательно замещенный 1-2 заместителями R3, С6-арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями R4, бицикл, состоящий из фенильного кольца, соединенного с 5-членным гетероциклом, содержащим -С(=О)-, 1 атом азота и необязательно замещенный 1-3 заместителями R5; R2 выбирается независимо и представляет собой водород, -С(=О)-СН3; R3 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил или частично или полностью галогенированный (С1-С3)-алкил; R4 выбирается независимо представляет собой водород, галоген, (С1-С3)-алкил, -О(С1-С3)-алкил, -CONR6''R7''; R5 выбирается независимо и представляет собой водород, (С1-С3)-алкил; R6'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил; R7'' выбирается независимо и представляют собой (С2-С3)-алкил; альтернативно R6'' и R7'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы; Q1 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом, галогеном; Q2 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом; Q3 выбирается независимо и представляет собой атом углерода, необязательно замещенный водородом, (С1-С3)-алкилом, причем (С1-С3)-алкил может быть необязательно частично или полностью галогенированный; Q4 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом; Q5 выбирается независимо и представляет собой атом углерода или азота, необязательно замещенный водородом; n выбирается независимо и представляет собой 1 или 2; пунктирные связи означают, что кольцо ароматическое; или соединение 1-(4-((4-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)этан-1-он с формулой Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединению бензоиндазолона, которое может быть полезно в качестве субстрата NQO1 и к его промежуточному соединению. Раскрыто соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6; R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила; R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила; R4 представляет собой O или C1-6 алкокси; R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H; X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R2, R3, R4, X1, X2, X3 и X4; где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии и направлена на лечение нарушений, опосредованных PAD4. Раскрыты гетероциклические соединения формулы (I), где X выбран из О или S; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; D представляет собой CR3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила или С6арила, где С1-6алкил необязательно замещен С1-6алкокси; R11 и R12 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, необязательно с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или О, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино или -NH(СО)СН=СН-СН2-N(СН3)2; и R13 выбран из 6-членного моноциклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или О, где 6-членный моноциклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси или С6арила, где С1-6алкил и С6арил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С6арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и О, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, S и О, оксо, галогена и гидроксила, где С6арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C1-6алкила, C1-6алкокси, оксо, галогена, -CH2OH и циано.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в п. 1 формулы изобретения, и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обладают способностью ингибировать соль-индуцибельные киназы (SIK-киназы). В формуле I X представляет собой N или CR4; один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N, а два других представляют собой C; Z представляет собой -NR5aR5b, -NR5c-, где атом N и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R6; R1 представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси, необязательно замещенный с помощью C1-4 алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C1-4 алкокси; R2 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R7; R3a и R3b независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C1-4 алкокси, -NR8aR8b и -OH; R4 представляет собой H; R5a представляет собой H или C1-4 алкил; R5b выбирают из C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R9, C3-7 циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R10, и т.д.; R5c выбирают из C3-7 циклоалкила и C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена; каждый R6 независимо выбирают из оксо, галогена, -CN, -OH, -NR11aR11b, фенила и т.д.; каждый R7 выбирают из галогена, -CN, C1-6 алкила и т.д.; каждый R8a и R8b независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R9 независимо выбирают из галогена, -CN, -NR11eR11f, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R10 независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, -OH и т.д.; каждый R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g и R11h независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R12 представляет собой -NR14aR14b, где каждый R14a и R14b независимо выбирают из H, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R15a и R15b независимо выбирают из H и C1-4 алкила.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру или таутомеру, где X1 и X2 независимо выбраны из связи или CRaRb; X3 представляет собой S; X4 выбран из N или CRc и Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; кольцо A выбрано из замещенного или незамещенного C5-6 арила или замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N или S; кольцо C выбрано из замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероциклила, замещенного или незамещенного C5-6 моноциклического арила, замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила или замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероарила, где гетероциклил или гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N, O или S; R5 и R6 независимо выбраны из H, -OH, галогена, циано, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; n представляет собой любое целое число от 0 до 3; и где термин "замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода в группе, замещенным заместителем, выбранным из: галогена, -OH, -NH2, -NH(незамещенный C1-6 алкил), -CN, галогенированного C1-8 алкила, незамещенного C1-8 алкоксила.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его таутомерам или стереоизомерным формам, которые обладают ингибирующей активностью к ядерному фактору каппа B NF-κB-индуцирующей киназы (NIK). В формуле (I) R1 представляет собой С1-4алкил; R2 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный R5; Y представляет собой CR4; R4 представляет собой водород или галоген; R5 представляет собой циано или -OR7; R7 представляет собой водород; R3 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена; циано; C1-6алкила; -O-C1-; -S(=O)2-С1-4алкила и т.д., замещенного галогеном; -О-С1-4алкил-R12; Het1a; -O-Het1b; R18; -NH-C(=O)-С1-4алкила и т.д.; R10 представляет собой -ОН, -NR11aR11b или Het2; R18 представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; необязательно замещененное одним C1-4алкилом; каждый из Het1a, Het1c и Het1d представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбраных из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О и N; необязательно замещенные по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, выбранным из С1-4алкила и т.д.; и при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, -O-C1-4алкила и -N(C1-4алкил)2; каждый из Het1b, Het1e, Het1g представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом Het1b, Het1e, Het1g содержат один гетероатом, выбранный из О и N; при этом 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному или двум атомам N кольца заместителем, выбранным из С1-4алкила; Het2 представляет собой гетероциклил формулы (b-1): (b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и S(=O)р; где (b-1) необязательно замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила и С1-4алкил-ОН; R11b представляет собой Het1e; R13 представляет собой -NR19aR19b или Het1d; R12 представляет собой -NR14aR14b, -С(=O)NR14cR14d или Het1c; R11a, R14a, R14c, R17a и R19a представляют собой водород или С1-4алкил; каждый из R14b, R14d, R17b и R19b представляет собой водород; С1-6алкил; -С(=O)-С1-4алкил и т.д., и р равно 1 или 2.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы Iа или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, соединения, указанные в пп. 10, 11 формулы изобретения, фармацевтическую композицию и способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклопропил, где R1 замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 гидроксиалкила и C1-C3 галогеналкила, R2 и R3 независимо представляют собой -H или галоген, R4 представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 гидроксиалкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила, и Ra и Rb независимо представляют собой -H или C1-C3 алкил.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-01-24 2022-11-15T13:20:19
Наверх