Применение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-l-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью




Владельцы патента RU 2785142:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение может быть использовано в области фармакологии и медицины, в частности фтизиатрии, и относится к новому применению (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, в частности фтизиатрии, а именно к применению индивидуального соединения класса м-карбоксианилинов (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина, обладающего противотуберкулезной активностью, который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве противотуберкулезного средства.

Заявленное соединение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролин (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) получается в результате трехкомпонентной реакции L-пролина (2), метил бензоилпирувата (3) и ацетона (4) (Synthesis of meta-substituted anilines via a three-component reaction of acetone, amines, and 1, 3-diketones / A.R. Galeev, M.V. Dmitriev, I.G. Mokrushin, I.V. Mashevskaya, A.N. Maslivets, M. Rubin // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2019. - Vol. 17. - P. 10030-10044. DOI: 10.1039/C9OB02120E), согласно схеме, представленной ниже:

Противотуберкулезные свойства (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить производные этил 1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (5) (Synthesis and evaluation of antimycobacterial activity of new benzimidazole aminoesters. / Y.K. Yoon, M.A. Ali, A.C. Wei, T.S. Choon, R. Ismail // European journal of medicinal chemistry. - 2015. - Vol. 93 - P.614-624. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.06.025), обладающие активностью в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv в концентрации 50-100 мкг/мл (МИК).

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis, что позволит расширить ассортимент потенциальных противотуберкулезных препаратов.

Поставленная цель решается изучением противотуберкулезной активности (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина (1), который обладает противотуберкулезной активностью: минимальная ингибирующая концентрация (МИК) в отношении М. tuberculosis штамма H37R-V составляет 25.0 мкг/мл. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина (1).

К раствору 2.0 ммоль метил бензоилпирувата (3) в 2 мл ацетона (4) последовательно добавляли 0.6 ммоль уксусной кислоты, 1.0 г молекулярных сит 4А и 2.2 ммоль L-пролина (2). Реакционную массу выдерживали при 55°С в течение 24 ч. Затем растворитель отгоняли на ротационном испарителе, к остатку добавляли 5 мл NaHCO3 (насыщ.) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×5 мл). Водный слой подкисляли HCl (конц.) до рН 1-2, полученный осадок золотисто-оранжевого цвета отфильтровывали. Выход 51%, т.пл. 69-72°С. Соединение (1) C19H19NO4. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

HRMS (ESI+)m/z рассчитано для C19H20NO4+(М+Н)+: 326.1387, найдено: 326.1389.

ИК спектр (в вазелиновом масле), ν, см-1: 1717, 1598.

Спектр 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.15 (уш. с, 1H), 7.64 (д, J=1.3 Гц, 1H), 7.57 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 7.41 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 7.36-7.30 (м, 1Н), 7.25 (д, J=1.8 Гц, 1H), 6.95 (т, J=1.9 Гц, 1H), 4.38 (дд, J=8.3, 2.6 Гц, 1H), 3.90 (с, 3Н), 3.66 (тд, J=8.4, 3.1 Гц, 1H), 3.44 (кв, J=8.0 Гц, 1H), 2.45-2.23 (м, 2Н), 2.22-1.91 (м, 2Н). Спектр 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 178.6, 167.7, 147.2, 142.7, 141.1, 131.7, 128.9 (2С), 127.7, 127.4 (2С), 117.5, 115.3, 112.2, 61.0, 52.2, 48.9, 31.1, 23.9.

Пример 2. Исследование (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина (1) на противотуберкулезную активность.

Исследование противотуберкулезной активности производилось микрометодом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Resazurin Microtiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. / J. C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels // Antimicrobail Agents and Chemotherapy. - 2002. - Vol. 46 N.8. - P.2720-2722. DOI: 10.1128/ААС.46.8.2720].

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений соединения (1) в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащей ростовую добавку ВАСТЕС MGIT OADC. Предварительно соединение (1) было растворено в ДМСО. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества.

Из 14-ти суточной культуры М. tuberculosis штамм H37RV готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда №2 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.

В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 100.0 мкг/мл, минимальная - 0.1 мкг/мл.

Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 7 суток. После 7 дней инкубации в каждую лунку добавляли 50 мкл 0,02% раствора резазурина, культивировали при 37°С в течение 24 часов, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост бактерий. МИК - минимальная концентрация химических веществ, которая предотвращала изменение цвета.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет ингибирующее действие в отношении М. tuberculosis штамма H37RV в концентрации - 25.0 мкг/мл.

Предлагаемое соединение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролин (1) обладает противотуберкулезной активностью и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина формулы

в качестве противотуберкулезного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами активации PD-1/PD-L1. В формуле (I) X1 выбирают из -CH2O-; R4 выбирают из водорода; X выбирают из CR3 или N; R1, R2, R3, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, ORa или C(O)ORa, где C1-6 алкил и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Ra выбирают из C1-6 алкила, C1-4 галоалкила, C6-10 арил-C1-4 алкила-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкила- или (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкила-, где C1-6 алкил, C6-10 арил-C1-4 алкил-, C3-10 циклоалкил-C1-4 алкил-, (5-10-членный гетероарил)-C1-4 алкил- и (4-10-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил- независимо необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rb выбирают из гидрокси, амино, C1-4 алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, ORc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc или NRcC(O)Rc, где C1-4 алкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил имеет 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и является моно- или бициклическим; Rc выбирают из водорода, C1-6 алкила или C3-10 циклоалкила, где C1-6 алкил и C3-10 циклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями; Rd выбирают из циано, галогена, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C3-10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, C(O)NReRe или C(O)ORe, где C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, C3-10 циклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf заместителями, и 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из азота; Rf выбирают из C1-4 алкила, галогена, CN, ORg, C(O)NRgRg, C(O)ORg или NRgC(O)Rg; Rg выбирают из водорода или C1-6 алкила; Re выбирают из водорода; m равен 1 или 2; кольцо A выбирают из C6-10 арила, замещенного C1-4 алкилом, циано или C1-4 галогеналкилом и кольцо B выбирают из C6-10 арила.

Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, выбранную из формул I-a, I-b, I-f, I-g и I-h, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении кальпаинов CAPN1, CAPN2 и CAPN9. В указанных формулах A2 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и одинарной связи; A4 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n- и т.д., где каждый R представляет собой -H; A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и необязательно замещенного C3-10 карбоциклила и т.д.; A5 представляет собой C1-4 алкил; A6 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, C1-4 алкила и C2-4 алкенила; A7 представляет собой одинарную связь; R1 выбран из группы, состоящей из H и -CONR2R3; каждый R2 и R3 независимо выбран из -H, необязательно замещенного C1-4 алкила, 2-5-членного полиэтиленгликоля, C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного C6-10 арил(C1-C6)алкила; R6 представляет собой -H; каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; каждый из A и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-a, B и D представляют собой C(R4); когда соединение имеет структуру формулы I-b, B выбран из группы, состоящей из C(R4) и N, и D представляет собой C(R4); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C1-C3 алкокси; когда соединение имеет структуру формулы I-f, Y выбран из группы, состоящей из NR5, O, S и SO2, и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-g или формулы I-h, Y выбран из группы, состоящей из NR5 и S, и X представляет собой C(R4), или Y выбран из O и SO2 и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R5 выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и C3-7 карбоциклила.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой связь или -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 и R5 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, R6 и R7 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или галоген.

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям, являющимся пролекарствами кетамина, которые выбраны из следующих структур: A-3 A-60 A-4 A-61 A-20 A-64 A-37 A-67 A-51 A-55 A-69 A-58 A-70 Изобретение также относится к фармацевтической композиции, модулирующей противодействие рецептора NMDA, на основе указанных соединений.

Изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже формулу I, или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами меприна β и/или α. В формуле I n = 1–3; R1 выбран из группы, состоящей из С6-8арилметила и С6-8гетероарилметила, каждый из которых необязательно может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -OH, -C(O)-NH2, циано, -COOH, -C(O)-O-(C1-4алкил), галоген, C1-6алкокси, фтор(C1-6алкокси), где два соседних алкоксизаместителя могут быть соединены с образованием части 5-8-членного гетероцикла, где в указанном 5-8-членном гетероцикле и указанном C6-8-гетероариле 1, 2 или 3 кольцевых атома заменены гетероатомами, выбранными из N, S и O; R3 и R4 представляют собой H; R2 выбран из группы, состоящей из С6-8арила, С6-8гетероарила, где указанный С6-8арил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -OH, -C(O)-NH2, циано, -COOH, -C(O)-O-(C1-4алкил), галоген, C1-6алкокси, фтор(C1-6алкокси), С6-8арил, где два соседних алкоксизаместителя могут быть соединены с образованием части 5-8-членного гетероцикла и где в указанном C6-8-гетероариле 1, 2 или 3 кольцевых атома заменены гетероатомами, выбранными из N, S и O; X представляет собой -CH2-.

Изобретение относится к простому эфирному производному никотинилового спирта формулы (IA-1), или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру; где R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, гидрокси, C1-C5 алкила, ацетиламино, циано, метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, ; Х представляет собой атом хлора.

Изобретение относится к способу синтеза нового четвертичного углеродного хирального лиганда. Способ синтеза содержит стадию синтеза соединения формулы IV, ,где n - целое число от 1 до 4; R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-C4-галогеналкила; R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена; R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила; R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила.

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I.

Изобретение относится к пирролидиновому производному формулы [1], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.п.; R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой атом галогена и т.п.; R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, и т.п., и R4 представляет собой атом водорода и т.п.

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут найти применение в качестве модуляторов мишеневого убиквитинирования, особенно ингибиторов различных полипептидов и других белков, которые деградируются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано при формировании режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей. В случаях ограниченного туберкулезного процесса у ребенка без бактериовыделения, отсутствия у ребенка сопутствующей патологии, установленного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и сохраненной чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов проводят четырехкомпонентную стартовую комбинацию препаратов.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-12-05T11:20:19
Наверх