Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола




Владельцы патента RU 2785191:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) (RU)

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой

который включает взаимодействие N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором, с азидом натрия в присутствии L-пролина в ДМФА, при выдерживании при 130°С 15 часов с дальнейшим фильтрованием, промыванием водой и метанолом и сушкой на воздухе с получением тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором. Технический результат: разработан удобный способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола в результате катализируемой L-пролином реакции N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилов с азидом натрия. 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой 1-3:

Образование тетразола с последующей циклизацией по алкиновому фрагменту в присутствии избытка азида натрия и бромида цинка было описано в работе (Tsai C.-W., Yang S.-C, Liu, Y.-M., Wu M.-J. Microwave-assisted cycloadditions of 2-alkynylbenzonitriles with sodium azide: selective synthesis of tetrazolo[5,1-a]pyridines and 4,5-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles. Tetrahedron Letters, 2009, Vol. 65, p. 8367-8372):

Образование тетразолов из нитрилов в присутствии каталитического количества L-пролина описано в работе (Bhagat S.B., Telvekar V.N. L-Proline: An Efficient Organocatalyst for the Synthesis of 5-Substituted 1H-Tetrazoles via [3+2] Cycloaddition of Nitriles and Sodium Azide. Synlett, 2018, Vol. 29, p. 874-879):

В

DBU-Catalyzed Alkyne-Imidate Cyclization toward l-Alkoxypyrazino[1,2-a]indole Synthesis, Festa A.A. et al, J. Org. Chem. 2018, 83, 9305-9311, описана схема образования цикла на примере воздействия на замещенный индол спирта в каталитической системе.

Известные способы синтеза не раскрывают способов получения соединений, описанных в настоящем изобретении.

Авторами был предложен уникальный способ, не известный ранее из уровня техники, который не был использован для синтеза соединений, согласно настоящему изобретению, включающих четыре конденсированных кольца. Полученные соединения могут быть интересны при поиске препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в разработке удобного способа получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола в результате катализируемой L-пролином реакции N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилов с азидом натрия. Технический результат достигается тем, что способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, с общей структурной формулой:

заключается в том, что на различно замещенные N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилы действуют азидом натрия в ДМФА в присутствии пролина (30 мол. %), нагревают 15 часов при температуре 130°С и получают тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индолы (1-3). Вещества выделяют фильтрованием, промывают спиртом и сушат на воздухе.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолы 1-3.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору 0.5 ммоль N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4-6) в 4 мл ДМФА добавляют 0.75 ммоль азида натрия и 0.15 ммоль L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе.

Выходы тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолов 1-3 колеблются от 32% до 45%.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н и 13С.

Пример №1

К раствору 90 мг (0.5 ммоль) N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 36 мг вещества 1 в виде бежевого порошка.

5-Метилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (1): выход 32%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в ICBr): 3084, 3032, 2960, 2923, 1669, 1601, 1500, 1484, 1447, 1325, 1252, 1217, 1089, 1036, 985, 866, 847, 793 см-1. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=2.69 (с, 3Н), 7.42 (т, J=7.9, Ш), 7.51 (т, J=7.7, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.93 (д, J=8.0, 1Н), 8.19 (д, J=8.0, 1H), 8.64 (с, 1Н). 13С NMR (ДМСО-d6, 100 МГц): δС ppm=14.2, 99.8, 111.9, 113.4, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.4, 128.1, 132.2, 144.1. Масс-спектр, m/z: 224 [М+Н]+. C12H9N5: Вычислено, %: С 64.56, Н 4.06, N 31.37; найдено, %: С 64.60, Н 4.08, N 31.40.

Пример №2.

К раствору 97 мг (0.5 ммоль) 5-метил-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (5) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 53 мг вещества 2 в виде бежевого порошка.

5,10-Диметилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (2): выход 45%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3083, 3030, 2960, 2923, 1670, 1601, 1501, 1484, 1446, 1252, 1218, 1090, 1036, 985, 866, 846, 794 см-1. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=2.48 (с, 3Н), 2.69 (с, 1Н), 7.35 (д, J=8.6, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.6, 1Н), 8.61 (с, 1Н). 13С NMR (ДМСО-d6, 100 МГц): δС ppm=14.6, 16.9, 99.6, 111.8, 115.11, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.6, 128.1, 137.2, 142.4. Масс-спектр, m/z: 238 [М+Н]+. C13H11N5: Вычислено, %: С 65.81, Н 4.67, N 29.52; найдено, %: С 65.76, Н 4.69, N 29.48.

Пример №3

К раствору 107 мг (0.5 ммоль) 5-хлор-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (6) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов.

После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 48 мг вещества 3 в виде бежевого порошка.

5-метил-10-хлортетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (3): выход 37%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3084, 3032, 2961, 2924, 1670,1603,1500,1447,1325,1252,1217,1089,1036, 985, 866, 847, 793, 722 см-1. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=2.73 (с, 3Н), 7.27 (д, J=8.1, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.1, 1Н), 8.62 (с, 1Н). 13С NMR (ДМСО-d6, 100 МГц): δС ppm=19.5, 90.1,117.4,117.6, 120.5,121.9, 122.0, 123.6, 123.6,126.3, 137.5, 142.4. Масс-спектр, m/z: 258 [М+Н]+. C12H8ClN5: Вычислено, %: С 55.93, Н 3.13, N 27.18; найдено, %: С 55.99, Н 3.09, N 27.14.

Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола с общей формулой

отличающийся тем, что на N-(пропаргил)индол-2-карбонитрил, незамещенный или замещенный в 5' положении метилом или хлором, действуют азидом натрия в присутствии L-пролина в ДМФА, выдерживают при 130°С 15 часов с дальнейшим фильтрованием, промыванием водой и метанолом и сушкой на воздухе с получением тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению Формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X2 означает -C(R4)(R4a)- или -N(R8)-; R4 и R4a в каждом случае означает водород; R7 означает водород; R7a означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленил или инданил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из гало, C1-6алкила и C1-6алкокси; или R7a представляет собой бициклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, представляющих собой кислород, и где гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 R7b; R7b в каждом случае, при наличии, независимо означает гало, C1-6алкил или C1-6алкокси; и R8 означает водород; C1-6алкил; карбокси-C1-6-алкил; гало-C1-6-алкил; гидрокси-С1-6-алкил; С3-С8-циклоалкил; или незамещенный фенил; или стереоизомер или таутомер.

Изобретение относится к способу получения соединения, выбранного из который включает: i) получение соединения формулы путем удаления уходящей группы из соединения формулы подходящим реагентом, отщепляющим уходящую группу, и подходящим металлоорганическим катализатором; ii) получение соединения формулы путем селективного окисления соединения формулы окислителем в растворителе или смеси растворителей; и iii) взаимодействие 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы с гетероариламином, выбранным из: и подходящим основанием в полярном апротонном растворителе, в котором соотношение гетероариламина и 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина составляет по меньшей мере 2:1, с получением целевого соединения; где R1 представляет собой C1-C6 алкил; R4 выбран из: -S(O)2С1-С6-алкила, -S(O)2С1-С6-галогеналкила, -S(O)2арила и -S(О)2арилалкила; и представляет собой наличие или отсутствие двойной связи.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 1, m равно 1, А представляет собой углерод; каждый X независимо представляет собой –R1COOR2, R1 представляет собой прямую связь, R2 представляет собой H или C1-4 алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с рецептором типа А2А, на основе соединения формулы (I).

Изобретение относится к азатрициклическому соединению формулы I Формула (I),где представляет собой двойную связь; один из X и Y выбран из N и другой из CR10; Z представляет собой N; каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбран из H, галогена, C1-8алкокси; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-членное замещенное C1-4алкилом или галогеном или незамещенное гетероарильное кольцо, при этом 5-членное гетероарильное кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; R6 представляет собой C1-8алкил, фенил, пиридил, C3-8циклоалкил, C5-6 гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из N и O; R6 необязательно замещен R7; R7 представляет собой гидроксил, галоген, C1-8алкил, C1-8алкокси, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил, замещенный С1-4алкилом, C5-10гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, замещенный С1-4алкилом, C1-4алкилен-OH, -NR11R12, -оксо, -(CO)-C1-4алкилом, -(CO)-NR11R12, C1-4галогеналкилом, C3-6циклоалкилом, C3-6циклоалкил-OH, С4-6гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода, или С4-6гетероциклил-С1-4алкилом, содержащим 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из N и O, C5-6гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C6гетероциклический карбонил, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, замещенный С1-4алкилом, -NR11R12, -NR11-C1-8алкилен-NR11R12, -C1-4алкилен-C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-4алкилен-C5-6гетероциклил-С1-4алкил, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, -C1-8алкокси-C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода, или в случае, где R6 представляет собой фенил, R7 представляет собой незамещенное C5-6гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, конденсированное с R6; R10 представляет собой H, амино, C1-6алкил, C3-8циклоалкил; R10 необязательно замещен R8; R8 представляет собой C1-8алкил, C4-6гетероцикло-C1-6алкокси, замещенный -(CO)-C2-8алкенилом, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода в цикле, фенил, замещенный -NH-(CO)-C2-4алкенилом или -NH-(CO)-C1-4алкилом, C3-8циклоалкил, C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; моно-, би- или спиро-C5-10гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; замещенный C1-4алкилом, C1-4алкил(CO)-, C2-4алкенил-C(O), C1-4алкил (CO)-NH-, C2-4алкенил-C(O)-NH-группы или -(CO)-C2-8алкенил-CN, моно-, би- или спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, -S(O2)C4-6гетероциклил-(CO)-C2-4алкенил, -NR11R12, замещенный C4-6 гетероциклил-(CO)-C2-4 алкенилом, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, или -NR11R12; каждый из R11 и R12 независимо представляет собой H, C1-8алкил, которое выполняет функцию ингибитора рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), а также фармацевтической композиции на его основе, и применению при лечении заболеваний, опосредованных FGFR.

Изобретение относится к конденсированным бициклическим соединениям и способам их применения для лечения расстройства или патологического состояния у млекопитающего, для которого модулирование фарнезоидного X-рецептора (FXR) оказывает благоприятное действие. 5 н.

Изобретение относится к 5-арил-пиримидоиндолизиновому или 5-арил-пиримидопирролизиновому соединению формулы I, в которой R1 представляет собой H, метил или метилиден; L представляет собой -O-, -C(=O)NH- или -C(=O)NHCHR2-, причем R2 представляет собой замещенный C1-C3 алкил и заместитель в R2 представляет собой C1-C3 алкокси; m равен 0 или 1; Ar представляет собой замещенный или незамещенный C6 арил, замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где заместитель в Ar представляет собой галоген или трифторметил, A представляет собой карбонил, сульфонил или , где R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-C3 алкил, или R3, R4 совместно с присоединенным к ним атомом углерода образуют C3-C5 циклоалкил; n равен 1; T представляет собой или ; R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, циано и замещенного или незамещенного C1-C5 алкила; заместитель в R5, R6 или R7 представляет собой диметиламино; R8 представляет собой метил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению указанной ниже структуры и к его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное для лечения различных патологических состояний, опосредованных аномальной активностью киназ семейства JAK, и, в частности, для лечения ревматоидного артрита.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибиторов активности Wee-1 киназы и могут найти применение для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, опосредованного активностью Мее1 киназы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его (R) или (S) изомерам и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ингибируют активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2) и могут быть использованы для лечения нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Соединения могут быть использованы для получения противоопухолевого лекарственного средства для лечения или предупреждения ракового заболевания, базирующегося на ингибирующих эффектах по отношению к EGFR.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтическую композицию на их основе. В формуле I Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N; L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b- или -S(O)2NR6c-; R1 представляет собой H; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, указанными в формуле изобретения; C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним OH или C1-4 алкокси, октадейтериоморфолин-4-ил или 4-9-членный моноциклический, или спиробициклический, или мостиковый, или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, или два, или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной-тремя независимо выбранными группами R11; R11 независимо представляет собой: OH, CN, галоген, -NR8aR8b, C3-7 циклоалкил, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, C1-4 алкокси или R9aR9b, C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси, 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, -C(=O)OC1-4алкил или -NR8cC(=O)OC1-4алкил; R2 представляет собой галоген или C1-4 алкил; n равен 0 или 1; L2 представляет собой O или -NR4-; R3 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена или C3-7 циклоалкила, фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 4-9-членный моноциклический или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или 4-10-членный моноциклический или мостиковый циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b; R4 представляет собой H, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4 алкокси, или C3-7 циклоалкил; R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3; каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила; каждый R7a и R7b независимо выбран из H или C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; каждый R6a, R6b, R6c, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a и R10b независимо выбран из H или C1-4 алкила.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-22 2022-12-05T12:40:36
Наверх