Способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения

Авторы патента:

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

Владельцы патента RU 2785963:

КейБиПи БАЙОСАЙЕНСИЗ КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (III). Соединение формулы (III) получают, осуществляя показанную ниже стадию (g): На стадии (g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III). В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин. Предлагаемый способ позволяет повысить полный выход и производительность, а также является более безопасным. Изобретение относится также к соединению формулы (III). 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 13 пр.

Область техники настоящего изобретения

В настоящем изобретении раскрыт способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения и, в частности, раскрыт способ получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в частности, раскрыт способ получения (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты или 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, а также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для применения в синтезе указанного соединения.

Уровень техники настоящего изобретения

Способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин (например, такого как (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота (соединение формулы II) и 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (соединение формулы I)), раскрыт в документах WO2012022121A1 и WO2014094664A1. Все стадии разделения осуществлены посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ), и способы получения характеризуют низкий выход продукта и высокие производственные расходы.

Кроме того, поскольку м-хлорпероксибензойная кислота, представляющая собой реагент, используемый в реакции способа, раскрытого в документе WO2014094664A1, создает высокий риск, а триметилсилилцианид является чрезвычайно токсичным, способ получения соединения, представляющее собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, должен быть оптимизирован для выполнения требований крупномасштабного промышленного производства.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в котором хиральное основание используется вместо сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) для хирального разделения, в результате чего масштаб производства увеличивается до размеров партий, подходящих для промышленного производства, и достигается цель крупномасштабного промышленного производства. Полный выход в реакции повышается по сравнению с опубликованным способом, полная производительность увеличивается приблизительно в семь раз, и способ согласно настоящему изобретению является более безопасным.

Для решения указанной выше задачи согласно настоящему изобретению предложен ряд способов хиральной очистки, таких как ферментативный гидролиз, разделение с применением хиральных кислот/оснований, индуцирование хиральной группы, разделение методом хроматографии с псевдодвижущимся слоем (ПДС), разделение асимметричных производных с применением кристаллов, разделение асимметричных производных с применением колонки, наполненной гелем диоксида кремния. По сравнению с другими способами разделение хиральное основание обеспечивает улучшенный эффект разделения, в то время как другие способы разделения не достигают цели разделения. Что касается способа разделения с применением хиральных оснований, были испытаны несколько десятков реагентов, представляющих собой хиральные основания, в том числе (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин и соответствующие дейтерированные производные, которые обеспечивают хороший эффект разделения. Для хиральных оснований, обеспечивающих значительный эффект разделения, были экспериментально испытаны разнообразные растворители, в том числе кетонный растворитель, сложноэфирный растворитель, или тетрагидрофуран, которые обеспечивают улучшенный эффект разделения. В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон. В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат. Например, (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин производит относительно хороший эффект разделения в ацетоне, а хинин или хинидин производит относительно хороший эффект разделения в этилацетате.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить следующие технические решения:

Решение 1: способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Решение 2: способ согласно решению 1, в котором реакцию осуществляют в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране.

Конкретные примеры реакций согласно решениям 1 и 2 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 1.

Решение 3: способ получения соединения формулы (VIII), в котором осуществляют следующие стадии:

(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C_1-6-алкил.

Конкретные примеры реакций согласно решению 3 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 6.

Решение 4: способ согласно решению 1, в котором осуществляют следующие стадии:

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III).

Конкретные примеры реакций согласно решению 4 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 8.

Решение 5: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 5 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 2 и 3.

Решение 6: способ согласно решению 5, в котором осуществляют следующие стадии:

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 6 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 1, 2, и 3.

Решение 7: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

Согласно указанному способу соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 7 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 4.

Решение 8: соединение формулы (III), имеющее следующую структуру

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 8 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 5.

Решение 9: способ согласно решению 6, в котором осуществляют следующие стадии:

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 9 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 10.

Решение 10: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ для получения соединения формулы (V);

(g') соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (II);

(h') соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 10 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 12.

Согласно аспекту 1 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III) посредством разделения соединения формулы (IV).

Согласно указанному способу соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, причем соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.

В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

При этом в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране, и в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает разделение изомеров посредством добавления хирального основания Y и по сравнению со способом разделения с применением сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) предшествующего уровня техники он преодолевает ограничение, заключающееся в том, что размер партии в случае способа с применением СКЖХ является чрезвычайно малым, а также реализует крупномасштабное промышленное производство, значительно сокращает производственные расходы и обеспечивает высокую чистоту в результате разделения.

Согласно аспекту 2 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).

Согласно указанному способу соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения.

В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения.

Согласно аспекту 3 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP).

В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

Согласно аспекту 4 настоящего изобретения предложен другой способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

Согласно аспекту 5 настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы III, которое имеет следующую структуру и является пригодным для применения в получении соединения формулы (I) или соединения формулы (II).

Согласно аспекту 6 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (VIII).

Согласно указанному способу соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа.

R представляет собой C_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или Pd(dba)₂.

В документе WO2014094664 раскрыт способ получения соединения формулы (VIII), но выход является низким, реагент, представляющий собой м-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA), является в высокой степени взрывоопасным, а реагент, представляющий собой триметилсилилцианид, является чрезвычайно токсичным.

Вышеупомянутый способ получения соединения формулы (VIII) не только повышает выход, но также предотвращает применение м-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA), которая создает высокий риск, и триметилсилилцианида, который представляет собой высокотоксичный реагент.

Согласно аспекту 7 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IV).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, 2-40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, например, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час.

R представляет собой С_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

Согласно аспекту 8 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III).

Согласно указанному способу:

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.

В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.

В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

Согласно аспекту 9 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).

Согласно указанному способу:

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

Согласно аспекту 10 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

Согласно аспекту 11 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

Согласно аспекту 12 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ с образованием соединения формулы (V);

соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и, неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

Если не указано иное условие, любая стадия способа получения согласно настоящему изобретению осуществляется при нормальном давлении.

Согласно настоящему изобретению, комнатная температура означает температуру, составляющую от 10 до 30°С, например, 26°С.

В частности, предложены следующие варианты осуществления настоящего изобретения:

1. Способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III) получают, осуществляя следующую стадию (g):

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III)

в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

2. Способ согласно варианту осуществления 1, в котором указанная стадия (g) представляет собой реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране;

предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С; продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов;

Предпочтительнее соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;

еще предпочтительнее в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, в котором соединение формулы (IV) получают, осуществляя следующую стадию (f):

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (f) соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV);

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

Еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

4. Способ согласно варианту осуществления 3, причем указанное соединение формулы (V) получают, осуществляя следующую стадию (е):

(е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадия (е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

5. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VI) получают, осуществляя следующую стадию (d):

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI)

предпочтительно на стадии (d) 2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

6. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VII) получают, осуществляя следующую стадию (с):

(с) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (с) в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII);

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно пирролидин.

7. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующую стадию (b):

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (b) в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

еще предпочтительнее в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF); в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин; в качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

8. Способ согласно варианту осуществления 7, в котором указанное соединение формулы (IX) получают, осуществляя следующую стадию (а):

предпочтительно в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

9. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующие стадии (а) и (b):

причем R представляет собой C_1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (а) соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид; стадия (b) включает: в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);

предпочтительнее на стадии (а) температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (b): температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (II), в котором осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II)

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

11. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I) и при этом осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

предпочтительно на стадии (h) соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); на стадии (i) соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);

предпочтительнее на стадии (h) температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (i): температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота; в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N,N-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU); в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP); в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I)

предпочтительно на вышеупомянутой стадии соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);

предпочтительнее на вышеупомянутой стадии температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU);

в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP);

в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

13. Соединение формулы (III), которое имеет следующую структуру:

Согласно настоящему изобретению, в том числе согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, C_1-6-алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В частности, согласно настоящему изобретению также предложены следующие технические решения:

Техническое решение 1: способ получения (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-xлop-4-циaнo-фeнил)-3-циклoпeнтил-3,3a,4,5-тeтpaгидpo-2H-пиpaзoлo[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1S,2S)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и промывают отфильтрованный осадок ацетоном, получая (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 2: способ получения (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1R,2R)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая (1R,2R)-циклогександиаминовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 3: способ получения хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют, промывают отфильтрованный осадок этилацетатом и высушивают, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 4: способ получения хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинидин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая хинидиновую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 5: способ по любому из технических решений 1-4, в котором получают 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,За,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), метанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,49 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,80 л/1 молярный эквивалент, например, 898 мл/1 молярный эквивалент) и тетрагидрофуран (не менее чем 0,36 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,36 до 8,98 л/1 молярный эквивалент, от 0,90 до 3,59 л/1 молярный эквивалент, например, 1796 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С);

в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме водный раствор 10% NaOH (не менее чем 0,40 молярного эквивалента, например, от 0,40 до 10,02 молярных эквивалентов, от 1,00 до 4,01 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента), и смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С) в течение не менее 0,1 часа (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час);

в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме разбавленную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока значение рН не составит от 3 до 5, полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают, фильтруют, промывают отфильтрованный осадок метанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.

Техническое решение 6: способ согласно техническому решению 5, в котором получают этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,22 молярных эквивалентов, от 0,52 до 2,09 молярных эквивалентов, например, 1,05 молярный эквивалент), этанол (не менее чем 0,19 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,19 до 4,79 л/1 молярный эквивалент, от 0,48 до 1,92 л/1 молярный эквивалент, например, 958 мл/1 молярный эквивалент) и раствор хлористого водорода в этаноле (в концентрации, составляющей 2,0 моль/л, не менее чем 0,11 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,11 до 2,75 л/1 молярный эквивалент, от 0,28 до 1,10 л/1 молярный эквивалент, например, 551 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, и полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С), и осуществляют реакцию в темноте в течение не менее 3 часов (например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают абсолютным этанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота этиловый эфир.

Техническое решение 7: способ согласно техническому решению 6, в котором получают 2-хлор-4-гидразинобензонитрил, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-хлор-4-фторбензонитрил (1 молярный эквивалент), гидрат гидразина (не менее чем 0,60 молярного эквивалента, например, от 0,60 до 15,04 молярных эквивалентов, от 1,5 до 6,01 молярных эквивалентов, например, 3 молярных эквивалента) и абсолютный этанол (не менее чем 156 г/1 молярный эквивалент, например, от 156 до 3892 г/1 молярный эквивалент, от 389 до 1557 г/1 молярный эквивалент, например, 778 г/1 молярный эквивалент) смешивают; полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); в полученную в результате смесь добавляют воду (не менее чем 311 г/1 молярный эквивалент, например, от 311 до 7783 г/1 молярный эквивалент, от 778 до 3113 г/1 молярный эквивалент, например, 1557 г/1 молярный эквивалент); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 5 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 20°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают этанолом и влажный отфильтрованный осадок высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил.

Техническое решение 8: способ согласно техническому решению 6, в котором получают этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в автоклав высокого давления помещают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (1 молярный эквивалент), абсолютный этанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,54 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,82 л/1 молярный эквивалент, например, 908 мл/1 молярный эквивалент), N,N-диметилформамид (DMF) (не менее чем 18 мл/1 молярный эквивалент, например, от 18 до 454 мл/1 молярный эквивалент, от 45 до 182 мл/1 молярный эквивалент, например, 91 мл/1 молярный эквивалент), триэтиламин (не менее чем 1 молярный эквивалент, например, от 1 до 4 молярных эквивалентов, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (не менее чем 3 г/1 молярный эквивалент, например, от 3 до 73 г/1 молярный эквивалент, от 7 до 29 г/1 молярный эквивалент, например, 15 г/1 молярный эквивалент); автоклав высокого давления заполняют газообразным СО, давление повышают до уровня, составляющего от 0,5 до 8 МПа (например, от 1 до 4 МПа, например, 2 МПа), нагревают до внутренней температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С) и осуществляют реакцию в течение от 0,5 до 15 часов (например, не менее чем 0,5 часа, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); реакционную систему охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 35 до 80°С (например, от 50 до 70°С, например, 60°С), и дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, завершают концентрирование, получая концентрированный раствор; в концентрированный раствор добавляют этилацетат, полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют в вакууме; отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, добавляют хлористоводородную кислоту, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу; этилацетат добавляют в водную фазу, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои; органические фазы объединяют и объединенную органическую фазу дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, получая маслянистое вещество, которое непосредственно используют в следующей реакции:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), полученное в результате маслянистое вещество и абсолютный этанол (не менее чем 127 мл/1 молярный эквивалент, например, от 127 до 3178 мл/1 молярный эквивалент, от 318 до 1271 мл/1 молярный эквивалент, например, 636 мл/1 молярный эквивалент) смешивают и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С); в полученную в результате смесь добавляют циклопентилформальдегид (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент). Полученную в результате смесь перемешивают в течение от 2 до 50 минут (например, не менее чем 2 минут, от 5 до 20 минут, например, 10 минут), и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С). В полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме пирролидин (не менее чем 0,12 молярного эквивалента, например, от 0,12 до 3 молярных эквивалентов, от 0,3 до 1,2 молярного эквивалента, например, 0,6 молярного эквивалента), и смесь нагревают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 25°С); полученная в результате смесь реагирует в темноте в течение не менее 2 часов (например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов). В полученную в результате смесь добавляют воду; полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешанный в течение не менее 0,1 часов (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час), и фильтруют в вакууме. Отфильтрованный осадок промывают смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивают в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты.

Техническое решение 9: способ согласно техническому решению 8, в котором получают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, осуществляя следующие стадии:

При комнатной температуре в смесь, содержащую 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион (1 молярный эквивалент) и ацетонитрил (не менее чем 261 г/1 молярный эквивалент, например, от 261 до 6527 г/1 молярный эквивалент, от 653 до 2611 г/1 молярный эквивалент, например, 1305 г/1 молярный эквивалент), добавляют оксихлорид фосфора (не менее чем 0,34 молярного эквивалента, например, от 0,34 до 8,51 молярных эквивалентов, от 0,85 до 3,4 молярных эквивалентов, например, 1,7 молярного эквивалента). Полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90° (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа). Затем полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 30 до 65°С (например, от 50 до 60°С, например, 55°С), и дистиллируют в вакууме, удаляя от 25 до 100 мас.% (например, от 50 до 85 мас.%, например, 75 мас.%) растворителя, и после этого смесь охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Добавляют воду для гашения реакции, перемешивание продолжают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Используя водный раствор NaOH, смесь доводят до значения рН, составляющего от 5 до 7, и полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 10°С, перемешивают и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.

Техническое решение 10: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент) и этанол (не менее чем 0,64 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,64 до 16,05 л/1 молярный эквивалент, от 1,61 до 6,42 л/1 молярный эквивалент, например, 3210 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в раствор 1 моль/л хлористоводородной кислоты (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,35 молярных эквивалентов, от 0,54 до 2,14 молярных эквивалентов, например, 1,07 молярного эквивалента); полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа), и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают этанолом и высушивают в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.

Техническое решение 11: способ согласно техническому решению 10, в котором полученная (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный хлористоводородная раствор кислоты, и смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, и смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

Техническое решение 12: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3s,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярных эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный раствор хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

Для способа получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, описанный в настоящем изобретении, на стадии разделения способ разделения с применением хирального основания заменяет разделение с применением сверхкритической жидкостной хроматографии, и в результате этого осуществляется крупномасштабное промышленное производство, и сокращаются расходы; полный выход способа увеличивается приблизительно в семь раз; способ последующей обработки упрощается, становится безопасным и позволяет осуществлять регулирование качества и сокращение расходов.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения

Далее представленное выше содержание настоящего изобретения будет описано более подробно посредством конкретных вариантов осуществления в форме примеров.

Однако не следует понимать, что объем вышеупомянутого объекта настоящего изобретения ограничен следующими вариантами осуществления.

Пример 1. Получение 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она

При комнатной температуре 50 г 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-диона (1,0 экв.), и 400 г ацетонитрила помещали в реакционный резервуар. Добавляли 79,8 г оксихлорида фосфора (1,7 экв.). Реакционный резервуар нагревали до внутренней температуры, составляющей 80°С. Реакцию осуществляли в течение 2 часов. Реакционный резервуар охлаждали до температуры, составляющей 55°С. 300 г растворителя удаляли посредством дистилляции в вакууме. После завершения дистилляции реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 25°С, и добавляли воду для гашения реакционной смеси. После завершения добавления воды смесь дополнительно перемешивали при 25°С и добавляли водный раствор NaOH при 25°С для установления рН на уровне от 5 о 7. Полученную в результате смесь охлаждали, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали водой и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (49 г) в форме беловатого вещества с выходом, составляющим приблизительно 88%.

Масс-спектр (М+1): 182

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,17 (1H, д), 7,51 (1H, д), 3,05 (2Н, т), 2,65 (2Н, т), 2,07-2,13 (2Н, м).

Пример 2. Получение этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты

При 25°С в автоклав высокого давления помещали добавленный 40 г 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она (1,0 экв.), 200 мл абсолютного этанола, 20 мл DMF, 44,5 г триэтиламина (2,0 экв.) и 3,2 г Pd(dppf)Cl₂⋅H₂Cl₂. Автоклав высокого давления заполняли газообразным СО, давление повышали до 2 МПа и осуществляли нагревание до внутренней температуры, составляющей 75°С. Реакцию осуществляли в течение 3 часов до завершения реакции. Систему охлаждали до температуры, составляющей приблизительно 60°С, и осуществляли дистилляцию в вакууме до прекращения образования новых фракций. После завершения концентрирования добавляли этилацетат. Смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Маточные растворы объединяли и добавляли хлористоводородную кислоту. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу. Этилацетат добавляли в водную фазу, смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Органические фазы объединяли, и объединенную органическую фазу дистиллировали в вакууме до прекращения образования новых фракций, получая черное маслянистое вещество (приблизительно 50 г), которое непосредственно использовали в реакции на следующей стадии. Масс-спектр (М+1): 220.

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,32 (1H, д), 8,00 (1H, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,14 (2Н, т), 2,71 (2Н, т), 2,10-2,17 (2Н, м), 1,34 (3Н, т).

Пример 3. Получение этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 50 г неочищенного этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты и 140 мл абсолютного этанола. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли 21,7 г циклопентилформальдегида (1,0 экв.). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 10 минут. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли в капельном режиме 9,4 г пирролидина (0,6 экв.). Систему нагревали до 25°С и осуществляли реакцию в темноте в течение 8 часов. Добавляли воду. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (47,6 г) в форме бледно-желтого твердого вещества, причем выход на двух стадиях составлял приблизительно 72%.

Масс-спектр (М+1): 300

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,38 (1Н, д), 8,03 (1H, д), 6,78 (1Н, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,13 (2Н, т), 2,87-2,93 (3Н, м), 1,61-1,88 (6Н, м), 1,34-1,40 (5Н, т).

Пример 4. Получение 2-хлор-4-гидразинобензонитрила

При 25°С в реакционный резервуар помещали 40 г 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,0 экв.), 45,5 г гидрата гидразина (3,0 экв., 85%) и 200 г абсолютного этанола. Смесь нагревали до 80°С и осуществляли реакцию в течение 3 часов. Добавляли 400 г воды. Смесь охлаждали до температуры, составляющей 20°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этанолом, и влажный отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (приблизительно 40 г) в форме белого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 92%.

Масс-спектр (М+1): 168

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,09 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 6,91 (1Н, с), 6,69 (1H, д), 4,40 (2Н, с).

Пример 5. Получение этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-1]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 20 г этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 11,7 г 2-хлор-4-гидразинобензонитрила (1,05 экв.), 64 мл этанола и 36,8 мл раствора хлористого водорода в этаноле (2,0 моль/л). Смесь нагревали до внутренней температуры, составляющей 75°С, осуществляли реакцию в темноте в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали абсолютным этанолом и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (22,5 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 75%.

Масс-спектр (М+1): 449

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ,47 (1H, д), 7,95 (1H, д), 7,71 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,27 (1Н, д), 5,01-5,05 (1H, м), 4,34-4,39 (2Н, к), 3,67-3,74 (1H, м), 3,02-3,19 (2Н, м), 1,40-2,30 (14Н, м).

Пример 6. Получение 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 7 г этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 14 мл метанола и 28 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С.12,5 г водного раствора 10% NaOH (2,0 экв.) добавляли в капельном режиме. Смесь перемешивали при 5±5°С в течение 1 часа. Разбавленную хлористоводородную кислоту добавляли в капельном режиме до значения рН, составляющего от 3 до 5. Полученную в результате смесь нагревали до 25±5°С, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метанолом и высушивали в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (6,23 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 95%.

Масс-спектр (М+1): 421

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃-d₃, 400 МГц): δ 8,54 (1Н, д), 8,12 (1H, д), 7,47 (1H, д), 7,33 (1H, с), 7,03 (1H, д), 4,72-4,76 (1Н, м), 3,05-3,62 (3Н, м), 1,23-2,43 (11Н, м).

Пример 7. Получение (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 2,71 г (1S,2S)-циклогександиамина (2,0 экв.). Добавляли 500 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали ацетоном. Из отфильтрованного осадка получали образец, который направляли на исследование методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (2,3 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 35%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.

Масс-спектр (М+1): 421

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃-d₃, 400 МГц): δ 8,35 (1Н, д), 8,04 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,27 (1H, с), 6,96 (1H, д), 4,60-4,64 (1Н, м), 2,90-3,84 (5Н, м), 1,01-2,41 (23Н, м).

Пример 8. Получение (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 7, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая (1R,2R)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%.

Пример 9. Получение хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 экв.) и 3,8 г хинина (1 экв.). Добавляли этилацетат (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом и высушивали, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.

Пример 10. Получение хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты Согласно способу, описанному в примере 9, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая хинидиновую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.

Пример 11. Получение (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5 г (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 30 мл этанола. Добавляли 10 мл раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л, 1,07 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом. Из отфильтрованного осадка отбирали образец. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (3,7 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял 94%.

Пример 12. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрила

При 25°С в реакционный резервуар помещали 10 г (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 10,8 г гексафторфосфата 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (1,2 экв.), 50 мл метиленхлорида и 10 мл NMP. Добавляли 3,6 г триэтиламина (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут.

2,9 г 4-гидроксилпиперидина (1,2 экв.) сначала растворяли в 20 мл метиленхлорида и затем добавляли в капельном режиме в реакционный резервуар. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и отбирали образец. Добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор. Смесь перемешивали, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои. Органическую фазу испаряли досуха, получая 18 г желто-коричневого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество и 120 г изопропанола в качестве растворителя помещали в реакционный резервуар и нагревали до 80°С. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждали до температуры, составляющей 25°С, а затем смесь перемешивали в течение более чем 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали изопропанолом и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (8,4 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 70%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.

Пример 13. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрила

Согласно способу, описанному в примере 12, осуществляли реакцию (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты и 4-гидроксилпиперидин, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

1. Способ получения соединения формулы (III), причем соединение формулы (III) получают, осуществляя следующую стадию (g):

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III)

причем в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.

2. Способ по п. 1, в котором указанная стадия (g) представляет собой реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором соединение формулы (IV) получают, осуществляя следующую стадию (f):

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV)