Способ превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей

Авторы патента:

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2787924:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и пульмонологии, и может быть использовано для превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у детей. Назначают прием моксифлоксацина перорально 10 мг/кг ежедневно 1 раз в день в течение 9 месяцев. Способ обеспечивает эффективную и безопасную профилактическую терапию у детей из семейного контакта с больным МЛУ-ТБ за счет приема моксифлоксацина в указанном режиме, что исключает развитие тяжелых побочных реакций, связанных с удлинением интервала QT и повышением активности печеночных трансаминаз. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и пульмонологии, и касается способа превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у детей, характеризующийся тем, что назначают прием моксифлоксацина в качестве превентивного лечения МЛУ-ТБ.

Около 30000 детей ежегодно заболевают туберкулезом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), однако большинство этих случаев остается не диагностированными, с высокой сопутствующей смертностью. Дети, находящиеся в тесном семейном контакте с больными МЛУ-ТБ, подвергаются высокому риску развития активного МЛУ-ТБ, из-за чего им настоятельно рекомендуется проходить курс превентивного лечения.

Известных способов превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей с применением моксифлоксацина в качестве превентивного лечения МЛУ-ТБ нет.

Задачей предложенного способа является найти эффективный и безопасный способ профилактической терапии у детей, из семейного контакта с больным МЛУ-ТБ.

Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что в качестве эффективного и безопасного способа профилактической терапии у детей, из семейного контакта с больным МЛУ-ТБ применяется моксифлоксацин в течение 9 месяцев перорально 10 мг/кг ежедневно 1 раз в день.

В Архангельской области достаточно высокая распространенность МЛУ-ТБ. В 2020 году на долю МЛУ-ТБ приходился 31% новых случаев ТБ и 78% случаев повторного лечения среди взрослых. Детям, имеющим семейные контакты с подтвержденными случаями МЛУ-ТБ легких (индексные случаи) без устойчивости к фторхинолонам, было предложено принять участие в исследовании в период с 1 января 2011 года по 31 марта 2014 года. Дети находились под наблюдением в течение как минимум 1 года после завершения профилактического лечения или в течение 2 лет, если они не проходили химиопрофилактику. Латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ) диагностировалась на основании положительного туберкулинового кожного теста (2 туберкулиновых единицы очищенного производного белка; пороговое значение ≥10 мм уплотнения) или положительный результат диаскинтеста (производства Generium; CFP10-ESAT6 производства Echerichia coliBL21 (DE3) / pCFP-ESAT; уплотнение любого размера) при отсутствии туберкулеза [6]. Всем детям, находившимся в тесном семейном контакте с больными, была предложена профилактическая терапия моксифлоксацином независимо от наличия или отсутствия ЛТИ. Согласно национальному руководству по борьбе с туберкулезом, всем детям, проходившим химиопрофилактику туберкулеза, было предложено лечение в санатории. Детям, родители которых отказались от лечения в санатории, было предложено лечение в амбулаторных условиях. Для маленьких детей порошковые составы готовились индивидуально в аптеке для каждого ребенка с использованием дозы мг / кг и давались с пищей или соком. Все дети получали лечение под непосредственным наблюдением или под видеонаблюдением со стороны медицинского персонала. Мониторинг безопасности профилактической терапии включал 1-4 еженедельных клинических осмотра с отметкой в истории болезни и ежемесячный контроль общего анализа крови, аланина и аспартатаминотрансфераз, общего билирубина, анализа мочи и ЭКГ (с измерением интервала QT). Нежелательные реакции на препараты оценивались и классифицировались в соответствии с таблицами классификации DAIDS [7]. Родителям всех подходящих для участия в исследовании детей было предложено дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании; родители, отказавшиеся от профилактического лечения, дали согласие на сбор рутинных данных. Этические аспекты данного исследования одобрены Комитетом по этике Северного государственного медицинского университета, Архангельск (№1; 12 января 2011 г.).

Из 74 детей, идентифицированных как семейные контакты с больными МЛУ-ТБ, 2 находились в тесном контакте с больными МЛУ-ТБ с установленной устойчивостью к фторхинолонам, что не соответствовало критериям отбора. В исследование было включено 72 ребенка, средний возраст которых составил 7,4 года (межквартильный размах [IQR] 4,0-12,3 20 (28%) <5 лет). Все случаи активного МЛУ-ТБ у индексных случаев были бактериологически подтверждены посевом или молекулярными тестами (Gene XpertMTB / RIF, GenoTypeMTBDRplus, GenoTypeMTBDRs/). Шестьдесят три индексных случая (82,9%) являлись бактериовыделителями, диагностированными при помощи микроскопии мазка мокроты. В общей сложности было 79 индексных случаев, при этом четверо детей имели контакт более чем с одним индексном случаем МЛУ-ТБ в семье. ЛТБИ была диагностирована у 51 (71%) ребенка (38 детей имели и результаты реакции Манту, и Диаскинтеста, 13 детей - только Манту, и один ребенок только Диаскинтест). Существенных различий среди детей, получавших профилактическое лечение и отказавшихся от химиопрофилактики на момент постановки на учет в противотуберкулезном диспансере в возрасте, размерах положительных реакций кожных проб на ТБ и продолжительности наблюдения не выявлено (таблица 1). Пятьдесят пять детей (81%) прошли профилактическую терапию, 49 ребенка (90%) прошли назначенный 9-месячный курс полностью (таблица 1). Моксифлоксацин назначали 10 мг / кг, один раз в день. У шести детей наблюдались побочные реакции, которые имели прямую связь с исследуемым препаратом. Все они были легкими (степень 1 или 2), и только одна побочная реакция привела к прекращению лечения (аллергическая реакция с крапивницей и сухим кашлем). Четырнадцать детей (19%) не получали профилактическую терапию из-за предпочтений родителей. Средний период наблюдения составил 25,1 месяца (IQR: 18,5-30,5). Из 58 пролеченных детей ни у одного во время наблюдения не развился туберкулез; из 14 детей, не проходивших профилактическое лечение, один ребенок заболел туберкулезом с бактериовыделением диагностированным при помощи посева через 18 месяцев после постановки на учет в противотуберкулезном диспансере с таким же профилем резистентности, как и у индексного случая.

Исследование показывает, что профилактическое лечение МЛУ-ТБ фторхинолонами безопасно и хорошо переносится детьми, ни у одного из тех детей кто проходил химиопрофилактику не развился ТБ. В 2014 году Всемирная ассамблея здравоохранения поставила профилактику туберкулеза в качестве одного из основных постулатов в стратегии «Положить конец туберкулезу», а профилактическое лечение МЛУ-ТБ в настоящее время считается ключевым элементом подходов общественного здравоохранения к уменьшению заболеваемости МЛУ-ТБ5. Исследование было организовано в 2011 году и является одним из первых педиатрических когорт, изучавших безопасность профилактического лечения МЛУ-ТБ среди контактных детей. Мы выявили высокую долю детей, инфицированных ЛТБИ при наличии семейного МЛУ-ТБ контакта, следовательно, они подвержены высокому риску заболевания МЛУ-ТБ в будущем. Исследование показало, что профилактическая терапия фторхинолонами для детей была эффективна и безопасна. Более 80% родителей согласились на профилактическое лечение своего ребенка, а 90% пролеченных детей прошли полный курс химиопрофилактики. Профилактическая терапия проводилась под наблюдением медицинского персонала.

Использованная литература:

1. Dodd PJ, Sismanidis С., Seddon JA. Глобальное бремя лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей: исследование с математическим моделированием. Lancet Infect Dis 2016; 16:1193-1201.

2. Jenkins HE, Tolman AW, Yuen CM, et al. Заболеваемость туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью у детей: систематический обзор и глобальные оценки. Lancet2014; 383: 425-454.

3. Jenkins НЕ, Yuen СМ. Бремя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22 (5): 3-6.

4. Shah NS, Yuen CM, Heo M, Tolman AW, Becerra MC. Результаты контактных исследований в семьях пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом: систематический обзор и метаанализ. Clin Infect Dis. 2014 фев; 58 (3): 381-91. 24.

5. Migliori GB, Tiberi S, Zumla A, et al. Ведение пациентов и контактов с МЛУ / ШЛУ-ТБ: вызовы нового десятилетия. Клинические обновления 2020 г., подготовленные Глобальной сетью по борьбе с туберкулезом. Int J Infect Dis. 2020 Март; 92S: S15-S25.

6. Слоготская Л., Богородская Е., Иванова Д., Севастьянова Т. Сравнительная чувствительность теста с туберкулезным рекомбинантным аллергеном, содержащим белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 ТЕ PPD-L у впервые выявленных туберкулезных детей и подростков в Москве. PLoS One. 2018 Dec 21; 13 (12): е0208705.

7. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, отделение СПИДа. Таблица Division of AIDS (DAIDS) для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 2.0. Подразделение Национального института аллергии и инфекционных заболеваний по СПИДу Национального института здравоохранения и социальных служб. 2014. Исправленная версия 2.1. [Июль 2017]. Доступно по адресу: https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/daidsgradingcorrectedv21.pdf. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.

8. Проект Sentinel по педиатрическому лекарственно-устойчивому туберкулезу. Как ухаживать за людьми, инфицированными лекарственно-устойчивым туберкулезом: практическое руководство. Бостон, США: Проект дозорных по детскому лекарственно-устойчивому туберкулезу; 2018, Издание первое. Доступно по адресу: http://sentinel-project.org/wp-content/uploads/2018/03/PE-Guide_English_V1_Mar2018-1.pdf. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.

9. Всемирная организация здравоохранения. Сводное руководство ВОЗ по туберкулезу: модуль 1: профилактика: профилактическое лечение туберкулеза. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; Март 2020 г. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/who-consolidated-guidelines-on-tuberculosis-module-l-prevention-tuberculosis-preventive-treatment. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.

10. Nahid Р et al. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза - официальное руководство по клинической практике ATS / CDC / ERS / IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Nov 15; 200 (10): e93-e142.

Способ превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей, характеризующийся тем, что назначают прием моксифлоксацина перорально 10 мг/кг ежедневно 1 раз в день в течение 9 месяцев.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики туберкулеза, включающей (i) изоникотинилгидразид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) соединение II или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 выбирают из группы, включающей a) C(O)OH, b) тетразолил, c) CH2OH, d) C(O)NR6aR6b, e) C(O)NHSO2R7, f) C(O)OR8, g) NH2, h) H, R2 выбирают из группы, включающей a) H, b) Br и c) CH2OH, R3 выбирают из группы, включающей a) 1-нафтил, 2-нафтил, 1-нафтилокси, 4-фтор-1-нафтил, 4-бром-1-нафтил, 4-метил-1-нафтил, 4-метокси-1-нафтил или 2-метокси-1-нафтил, b) 2-фтор-5-метил-фенил, 2,3-ксилил, 2,3-дихлорфенил, пара-хлорфенил, мета-(трифторметил)фенил или мета-толил, c) 2,3-ксилидино, d) 2-(3-метил)фенилметилен, e) бензотиофен-2-ил, f) водород, R4 выбирают из группы, включающей метил, трифторметил, изопропил, циклопропил, этокси, изобутокси, циклопропилметокси, диметиламино, 2-тиенил и N-метил-3-индолил, R5 выбирают из группы, включающей a) H, b) фенил или мета-толил, c) бензил, d) 3-тиенил, e) метокси и f) 1H-1,2,3-триазол-4-ил; и в представленных выше определениях R6a выбирают из группы, включающей H, R6b выбирают из группы, включающей H и изоникотиноиламино; R7 является метилом или фенилом, R8 является 2-{2-[1-(гидроксиметил)пропиламино]этиламино}бутилом) и X является S, SO или SO2.

Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью // 2785344

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому применению 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .

Применение (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-l-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью // 2785142

Изобретение может быть использовано в области фармакологии и медицины, в частности фтизиатрии, и относится к новому применению (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .

Способ выбора укороченных режимов химиотерапии при лечении туберкулеза органов дыхания у детей из очагов с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // 2784464

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано при формировании режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей. В случаях ограниченного туберкулезного процесса у ребенка без бактериовыделения, отсутствия у ребенка сопутствующей патологии, установленного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и сохраненной чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов проводят четырехкомпонентную стартовую комбинацию препаратов.

(4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-нитрофуран-2-ил)метанон, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения // 2784399

Изобретение относится к новому соединению - (4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-нитрофуран-2-ил)метанону Формулы 1, обладающему противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, и способу его получения. Технический результат: получено новое соединение, которое обладает антимикобактериальной активностью как в отношении чувствительного стандартного штамма М.

Применение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью // 2783286

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .

Новые соединения // 2783078

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемой соли, выбранным из 4,4,4-трифтор-1-[3-(2,2,2-трифторэтокси)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил]бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-пропокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-изобутокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-гексилокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-бром-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 1-(3-этокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-(трифторметил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-этил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 8-(4,4,4-трифторбутаноил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбонитрила; и 4,4,4-трифтор-1-(3-фтор-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она.

Способ получения (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемой соли // 2780560

Изобретение относится к способу выделения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола, причем (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ол выделяют оптически из смеси стереоизомеров 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола с использованием агента разделения, где способ включает (а) приготовление смеси, содержащей соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения, путем добавления стереоизомерной смеси 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола и агента разделения к органическому растворителю; и (b) получение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола из соли (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ола и агента разделения; где агент разделения представляет собой (11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-4-гидрокси-4-оксид-динафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]диоксафосфепин, а также способу получения (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола или его фармацевтически приемлемых солей, включающему выделение (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола.

Способ лечения больных туберкулезом легких // 2779225

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии. Способ лечения больных туберкулезом легких включает проведение противотуберкулезной терапии.

Способ моделирования туберкулезного перитонита // 2776787

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фтизиатрии. В краевую ушную вену кроликам вводят иммунодепрессант инфликсимаб в дозе 16 мг/кг.

Антипролиферативные средства для лечения pah // 2786588

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой CH или N; R1 представляет собой C1-C2 алкил; R2 представляет собой C1-C4 алкил; R3 представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота или кислорода, C3-C8 циклоалкил, где каждый из 5-7-членного гетероциклила необязательно замещен 1 R5, где каждый из C3-C8 циклоалкила необязательно замещен 1 R5 и дополнительно необязательно замещен 1 -N(R6)2; R4 представляет собой фрагмент, имеющий структуру каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -F, -OH, C1-C4 алкила, C1-C4 фторалкила, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил-; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C2 алкила; каждый R7 независимо представляет собой H или C1-C2 алкил; и каждый R8 независимо представляет собой H.