Фармацевтическая лекарственная форма для эмульсии симетикона и лоперамида

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает фармацевтическую лекарственную форму для лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом, содержащую: оболочку капсулы и наполняющую композицию, где наполняющая композиция содержит эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (c) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ, и где эмульсия имеет гидрофильно-липофильный баланс в диапазоне от 8 до 12. Также описаны способ получения фармацевтической лекарственной формы и способ лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом. Техническим результатом является физическая и химическая стабильность фармацевтического состава лоперамида и симетикона, включенного в капсулу, и превосходная скорость растворения лоперамида. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 5 табл., 10 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к стабильной фармацевтической лекарственной форме, содержащей эмульсию симетикона и лоперамида, способу получения указанной фармацевтической лекарственной формы и способу применения указанной фармацевтической лекарственной формы в лечении кишечных расстройств и желудочно-кишечного расстройства.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мягкие желатиновые капсулы или мягкие гели представляют собой лекарственные формы, которые способны удерживать жидкий наполняющий материал. Обычно мягкие гели используются для включения материалов, потребляемых перорально, таких как витамины и фармацевтические композиции, в жидкий наполнитель или носитель. Этот тип лекарственной формы более приемлем для пациентов, поскольку капсулы легко глотать и им не нужно придавать вкус или аромат, чтобы замаскировать любой неприятный вкус активного агента. Инкапсуляция лекарственных средств в мягкие гелевые капсулы также дает возможность улучшить биодоступность фармацевтических агентов. Например, активные ингредиенты могут быстро высвобождаться в жидкой форме, как только желатиновая оболочка разрывается.

Желудочно-кишечное расстройство для целей настоящего изобретения определяется как дискомфорт, связанный с кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом. Диарея представляет собой аномально частое выделение водянистого стула. Диарея может иметь множество причин, включая бактерии и вирусы. Например, считается, что диарея путешественников имеет микробное происхождение. Диарея также может быть побочным эффектом приема лекарственных средств, особенно антибиотиков. Диарея может быть вызвана пищевой непереносимостью, вызванной аллергией, или употреблением в пищу чрезмерно жирных, острых или содержащих большое количество ферментируемых углеводов, грубой пищи или большого количества семян. Пищевая непереносимость также может быть вызвана находящимся в пище токсином, тем самым вызывая пищевое отравление. Другие состояния и заболевания также могут вызывать диарею, и диарея может быть лишь одним из многих симптомов, связанных с основным заболеванием. Метеоризм или кишечный газ является еще одним кишечным расстройством, которое способствует желудочно-кишечному расстройству, особенно во время диареи. Такой газ существует в виде пузырьков газа, которые вызывают боль, вздутие живота и спазмы в брюшной области.

Лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль является противодиарейным препаратом. Лоперамид действует путем замедления перистальтики кишечника и путем нормализации движения воды и электролитов через кишечник. Таким образом, лоперамид может продлить время прохождения кишечного содержимого, уменьшить суточный объем фекалий и увеличить вязкость и объемную плотность кала, тем самым уменьшая потерю пищи и электролитов из организма. Кроме того, лоперамид может подавлять перистальтическую активность за счет прямого воздействия на круговые и продольные мышцы стенок кишечника.

Симетикон является ветрогонным/противовспенивающим агентом. Симетикон является вязкой жидкостью, представляющей собой смесь полидиметилсилоксана и диоксида кремния. Симетикон представляет собой поверхностно-активный агент, который действует как пеногаситель или диспергатор пузырьков газа, изменяя поверхностное натяжение пузырьков так, чтобы они могли слиться. Пеногасительное действие симетикона снимает метеоризм, диспергируя и предотвращая образование окруженных слизистой газовых карманов в желудочно-кишечном тракте. С уменьшением размера пузырьков газ может свободно проходить через желудочно-кишечный тракт для выпуска путем отрыжки или отхождения газов. Таким образом, это высвобождение снимает боль и давление, обычно связанные с присутствием газа в желудочно-кишечном тракте.

Комбинация лоперамида и симетикона использовалась в фармацевтических композициях для лечения желудочно-кишечного расстройства путем комбинирования противодиарейного действия лоперамида с ветрогонным действием симетикона. Однако симетикон в контакте с лоперамидом может отрицательно повлиять на профиль растворения лоперамида из-за высокой гидрофобной природы симетикона.

Например, в Патенте США №6024980 раскрывается фармацевтический продукт, содержащий гидрохлорид лоперамида и симетикон. Однородная смесь лоперамида гидрохлорида и симетикона оказывает вредные воздействия на профиль растворения лоперамида гидрохлорида. Для обеспечения профиля немедленного высвобождения этот фармацевтический продукт образован из первой и второй фаз, которые расположены в дискретных областях и имеют по меньшей мере одну поверхность раздела друг от друга. Однако этот состав нежизнеспособен, поскольку он физически и химически нестабилен из-за присутствия общих ингредиентов (таких как полиэтиленгликоль) в обеих фазах, что приводит к постепенной миграции лоперамида из одной фазы в другую, что приводит к снижению профиля растворения. Кроме того, потребность в двух различных фазах в составе создает проблемы для производства мягких гелевых капсул из состава с использованием ротационного штамповочного процесса.

В Патенте США №5980944 раскрывается твердая пероральная лекарственная форма, имеющая профиль немедленного высвобождения, для лечения желудочно-кишечных расстройств. Эта твердая пероральная лекарственная форма содержит гранулы фармацевтического препарата, который может быть дифеноксилатом, лоперамидом, N-оксидом лоперамида, их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями, а также терапевтически эффективное количество симетикона. Фармацевтический препарат и симетикон отделены друг от друга барьерным покрытием на гранулах, которое по существу непроницаемо для симетикона.

Комбинация с фиксированной дозой лоперамида HCl и симетикона доступна в конкретных твердых формах (каплеты Imodium® Multi-Symptom Relief и каплеты и жевательные таблетки Imodium® Duo - 2 мг лоперамида, 125 мг симетикона от Johnson & Johnson Consumer Inc.). Эти твердые лекарственные формы обладают тем преимуществом, что обеспечивают быструю скорость растворения лоперамида, но имеют несколько неприятный горький вкус по меньшей мере из-за присутствия лоперамида.

Остается потребность в физически и химически стабильном фармацевтическом составе лоперамида и симетикона, который может быть легко включен в капсулу, предпочтительно в мягкую гелевую капсулу, где лоперамид находится в растворимой форме, которая отвечает требованиям однородности и растворения для лоперамида, и которую легко глотать. Предоставление такого состава не является рутинной операцией из-за высоко гидрофобной природы симетикона, которая отрицательно влияет на профиль растворения лоперамида. Таким образом, объектом настоящего изобретения является предоставление состава, содержащего как лоперамид, так и симетикон, который является физически и химически стабильным и имеет превосходную скорость растворения лоперамида, напр., по сравнению с такими составами, которые описаны в Патенте США №6024980.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую лекарственную форму, содержащую оболочку капсулы и наполняющую композицию, содержащую эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (с) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ. Эмульсия имеет гидрофильно-липофильный баланс («ГЛБ») в диапазоне от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.

Настоящее изобретение также направлено на способ получения фармацевтической лекарственной формы по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение также направлено на способ лечения желудочно-кишечного расстройства, характеризующегося симптомами диареи и/или метеоризма или газа.

В нижеследующем описании изложены примеры способов, параметров и тому подобного. Однако следует понимать, что такое описание не предназначено как ограничение объема настоящего раскрытия, а вместо этого предоставляется как описание типичных вариантов выполнения изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение вносит вклад в уровень техники благодаря разработке эмульсии симетикона и лоперамида для применения в капсулах, предпочтительно в мягких гелевых капсулах, которая обеспечивает преимущества, связанные с составами, имеющими две отдельные фазы, без необходимости физического разделения активных ингредиентов.

Используемый в настоящем документе термин «капсула» относится ко всей фармацевтической лекарственной форме по изобретению, включая оболочку капсулы и инкапсулированный в ней наполнитель. Используемый в настоящем документе термин «оболочка капсулы» относится как к твердым, так и к мягким оболочкам капсул, изготовленным известными способами или приобретенным у коммерческих поставщиков. Используемый в настоящем документе термин «мягкий гель», или «мягкая гелевая капсула», или «мягкая капсула» включает, без ограничения, мягкие капсулы без желатина и обычные мягкие капсулы на основе желатина.

Используемый в настоящем документе термин «наполняющий материал» или «наполнитель» относится к композиции, которая инкапсулирована оболочкой капсулы, которая содержит по меньшей мере один активный ингредиент. Предпочтительно, наполняющая композиция содержит эмульсию симетикона и лоперамида или их фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в настоящем документе термин «эмульсия» относится к эмульсии типа вода-в-масле, полученной в соответствии с известными методиками.

«Фармацевтически приемлемая соль» предназначена для обозначения соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободного основания соединения лоперамида и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Поскольку лоперамид является основанием, желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобной, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобной.

Как используется в настоящем документе, «около» относится к любым значениям, которые находятся в пределах отклонения ±10%.

Как используется в настоящем документе, «а» или «an» относятся к одному или нескольким, если не указано иное.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое может быть эффективным для того, чтобы вызвать желаемый биологический или медицинский ответ, включая количество соединения, которое при введении субъекту для лечения состояния является достаточным для осуществления такого лечения для состояния. Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от состояния и его тяжести, а также от возраста, веса и физического состояния субъекта, а также от продолжительности лечения и тому подобного.

Используемые в настоящем документе термины «лечение» или «лечить» включают терапевтическое и/или профилактическое лечение, как описано в настоящем документе. Что касается лечения желудочно-кишечного расстройства, такое лечение включает уменьшение или облегчение симптомов, связанных с диареей и/или метеоризмом или газом, включая, но без ограничения, боль, вздутие живота и спазмы в брюшной области.

Любой тип поверхностно-активного вещества имеет значение ГЛБ. Например, ГЛБ полисорбата 80 (или Tween® 80) составляет 15, а ГЛБ моноолеата сорбитана (или Span® 80) составляет 4,3. ГЛБ представляет собой числовую систему, используемую для описания сродства поверхностно-активного вещества или комбинации поверхностно-активных веществ к воде или маслу. Согласно общепризнанным принципам, комбинация поверхностно-активного вещества с высоким ГЛБ и поверхностно-активного вещества с низким ГЛБ может быть более эффективной по сравнению с единственным поверхностно-активным веществом. Комбинированное значение ГЛБ двух поверхностно-активных веществ (напр., А и В) можно определить, например, с использованием уравнения Гриффина: X=ГЛБ_А * А%+ГЛБ_В * В%.

Согласно первому варианту выполнения изобретения фармацевтическая лекарственная форма содержит оболочку капсулы и наполняющую композицию. Наполняющая композиция содержит эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (с) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ, причем эмульсия имеет значение ГЛБ предпочтительно от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.

Оболочка капсулы может быть изготовлена в соответствии с известными производственными процессами или приобретена в коммерчески доступных источниках. Как отмечено выше, оболочка капсулы по изобретению включает, без ограничения, оболочки мягких капсул, не содержащие желатин, обычные оболочки мягких капсул на основе желатина и оболочки капсул на основе каррагинана, а также оболочки твердых капсул. Ограничения на материалы, подходящие для использования в оболочках капсул по изобретению, не накладываются. Предпочтительно, оболочка капсулы представляет собой оболочку мягкой капсулы, более предпочтительно оболочку мягкой капсулы на основе желатина или мягкий гель, изготовленные в соответствии с известными производственными процессами. Размер оболочки капсулы обычно находится в диапазоне от около 3 миним до около 22 миним, более предпочтительно от около 3 миним до около 10 миним и наиболее предпочтительно от около 4 миним до около 6 миним.

Наполняющая композиция инкапсулирована оболочкой, т.е. содержится в оболочке, капсулы согласно изобретению, и содержит по меньшей мере симетикон, лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. Количество наполняющей композиции обычно составляет от около 170 мг до около 1250 мг, более предпочтительно от около 170 мг до около 570 мг и наиболее предпочтительно от около 180 мг до около 290 мг. Обычно наполняющая композиция заполняет весь внутренний объем оболочки капсулы.

Симетикон, подходящий для использования в настоящем изобретении, может быть приобретен в коммерчески доступных источниках, напр., у Dow Corning. В варианте выполнения изобретения количество симетикона в наполняющей композиции составляет от около 20 мг до около 500 мг, более предпочтительно от около 40 мг до около 240 мг и наиболее предпочтительно около 125 мг на капсулу.

В варианте выполнения изобретения симетикон разбавляют растворителем перед включением в эмульсию. Подходящие растворители включают, но без ограничения, растворители с низкой полярностью, включая алифатические сложные эфиры, такие как изопропилмиристат. Концентрация симетикона в растворе перед эмульгированием обычно составляет от около 5% до около 80%, более предпочтительно от около 20% до около 75% и наиболее предпочтительно от около 50% до около 70%. Массовый процент симетикона в наполняющей композиции после эмульгирования обычно находится в диапазоне от около 4%мас./мас. до около 66%мас./мас., более предпочтительно от около 17%мас./мас. до около 62%мас./мас. и наиболее предпочтительно от около 41%мас./мас. до около 57%мас./мас.

Лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут быть получены известными способами или приобретены в коммерчески доступных источниках. В варианте выполнения изобретения фармацевтически приемлемая соль лоперамида образована одним или несколькими из следующих компонентов: соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, альфа-гидроксикислота, аминокислота, ароматическая кислота и сульфоновая кислота. В варианте выполнения изобретения фармацевтически приемлемая соль лоперамида представляет собой гидрохлорид лоперамида. В варианте выполнения изобретения количество лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в наполняющей композиции составляет от около 0,5 мг до около 16 мг, более предпочтительно от около 1 мг до около 4 мг и наиболее предпочтительно около 2 мг на капсулу.

В варианте выполнения изобретения лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль перед включением в эмульсию находятся в растворе. Подходящие растворители включают, но без ограничения, гликоли, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль, воду и их комбинации. В некоторых вариантах выполнения изобретения раствор может дополнительно содержать антиоксидант, такой как бутилированный гидроксиланизол, бутилированный гидрокситолуол или другие антиоксиданты, растворимые в описанной гидрофильной фазе. Концентрация лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в растворе перед эмульгированием обычно составляет от около 1% до около 15%, более предпочтительно от около 2% до около 10% и наиболее предпочтительно от около 3 до около 6%. Массовый процент лоперамида в наполняющей композиции после эмульгирования обычно составляет от около 0,2%мас./мас. до около 2,7%мас./мас., более предпочтительно от около 0,4%мас./мас. до около 1,8%мас./мас. и наиболее предпочтительно от около 0,54%мас./мас. до около 1,07%мас./мас.

Неожиданно было обнаружено, что эмульсии по настоящему изобретению обладают удовлетворительной скоростью растворения лоперамида даже в присутствии высокогидрофобного симетикона в высокой концентрации. Соответственно, фармацевтическая лекарственная форма согласно настоящему изобретению не оказывает значительных вредных воздействий на скорость растворения лоперамида.

Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, без ограничения, гидрофильные поверхностно-активные вещества и липофильные поверхностно-активные вещества. В варианте выполнения изобретения эмульсия наполняющей композиции содержит по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество. Для эмульсии по настоящему изобретению требуется по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, так чтобы ГЛБ эмульсии находился в диапазоне от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.

Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, без ограничения, сложные эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и жирных кислот, сложные эфиры ПЭГ, простые эфиры ПЭГ и глицериды ПЭГ, такие как ПЭГ 35 Касторовое масло (Etocas 35, Croda), Polysorbate® 85 (или Crillet 45, Croda), Polysorbate® 80 (или Crillet 4, Croda), гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ 40 (напр., Cremophor RH40, BASF) и насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrafac Hydro WL1219, Gattefosse, Франция) и их комбинации.

Примеры липофильных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, без ограничения, неионные поверхностно-активные вещества со значениями ГЛБ менее чем 8, такие как макроголглицериды, сложные эфиры сорбитана и моно- и диглицеридов, моно- и ди-сложные эфиры гликоля, сложные эфиры глицерина, сложные эфиры ПЭГ, такие как линолеоилмакроголглицериды (напр., Labrafil М 2125 от Gattefosse, Франция), олеоилмакроголглицериды (напр., Labrafil М 1944 от Gattefosse, Франция), лаурат пропиленгликоля (напр., Lauroglycol FCC от Gattefosse, Франция) глицерилмоноолеат (Croda), Span 80 (Croda), т.е. моноолеат сорбитана, и моно- и диглицериды со средней длиной цепи (напр., Capmul МСМ С8 от Abitec Corporation, Колумбус, Огайо) и их комбинации.

В варианте выполнения изобретения наполняющая композиция может необязательно содержать дополнительные агенты, такие как ароматизирующие (вкусоароматические) агенты, стабилизирующие агенты, буферные агенты, регулирующие рН агенты, загустители, антиоксиданты, разбавители или растворители. Количества ароматизирующих агентов, стабилизирующих агентов, буферных агентов, регулирующих рН агентов, загустителей, антиоксидантов, разбавителей, растворителей (включая растворители, объединенные с симетиконом и лоперамидом до эмульгирования) и поверхностно-активных веществ могут быть легко определены специалистом в данной области техники при заданных количествах активных ингредиентов и желаемом ГЛБ эмульсии наполняющей композиции.

Наполняющая композиция, т.е. эмульсия, изготавливается с использованием известных способов эмульгирования, как дополнительно описано ниже. Фактически, эмульсия, подходящая для использования в настоящем изобретении, может быть эффективно получена с помощью базового оборудования, такого как стандартная механическая мешалка или простое перемешивающее устройство. Другими словами, нет необходимости готовить эмульсию с использованием какого-либо типа оборудования для смешивания с большим усилием сдвига (хотя такое оборудование при желании использовать можно). Таким образом, производственный процесс более экономичен по сравнению с большинством традиционных способов эмульгирования.

Наполняющая композиция по изобретению наиболее предпочтительно представляет собой полупрозрачную эмульсию. Другими словами, эмульсия кажется почти прозрачной. Полупрозрачная эмульсия содержит очень мелкие капли раствора лоперамида; это обеспечивает полное высвобождение лоперамида при разрыве оболочки капсулы. В варианте выполнения изобретения капли имеют размер от около 100 нм до около 500 нм, т.е. представляют собой наноэмульсию. Наполняющая композиция также может быть эмульсией, имеющей «молочный» вид в зависимости от размера образующихся капель.

Фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению химически стабильна. Химическую стабильность фармацевтической лекарственной формы и/или наполняющей композиции можно отслеживать путем измерения содержания лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и продуктов его разложения. Основным продуктом разложения лоперамида является продукт разложения в форме N-оксида, концентрацию которого можно определить известными методами тестирования для определения уровня разложения лоперамида в составе, напр., при хранении при относительной влажности 60% и температуре 25°С, относительной влажности 75% и температуре 30°С, относительной влажности 75% и температуре 40°С, при измерении в соответствии с признанным методом испытания стабильности согласно Международной Конференции по Гармонизация (ICH) условий хранения. В соответствии с настоящим изобретением химически стабильный состав содержит менее чем около 2,0%, более предпочтительно менее чем около 1,0%, еще более предпочтительно менее чем около 0,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2% продукта разложения в форме N-оксида. В варианте выполнения изобретения эмульсия и фармацевтическая лекарственная форма являются химически стабильными в течение периода в по меньшей мере 180 дней, предпочтительно по меньшей мере одного года, более предпочтительно по меньшей мере 2 года и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3 года, при измерении при 25°С. В варианте выполнения изобретения эмульсия и фармацевтическая лекарственная форма являются химически стабильными в течение периода в по меньшей мере 180 дней, предпочтительно по меньшей мере одного года, более предпочтительно по меньшей мере 2 года и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3 года при измерении при 30°С.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь (в % от массы лоперамида) для установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в наполняющей композиции в соответствии с настоящим изобретением через 2 недели при 25°С/60% ОВ составляет менее чем около 0,08%, более предпочтительно менее чем около 0,06% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,04%. Через 2 недели при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,10%, более предпочтительно менее чем около 0,08% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,06%. Через 2 недели при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,06%, более предпочтительно менее чем около 0,04% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,02%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в наполняющей композиции в соответствии с настоящим изобретением через 2 недели при 25°С/60% составляет менее чем около 0,09%, более предпочтительно менее чем около 0,07% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,05%. Через 2 недели при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,13%, более предпочтительно менее чем около 0,11% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,09%. Через 2 недели при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,17%, более предпочтительно менее чем около 0,15% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,13%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в композиции капсулы в соответствии с настоящим изобретением через 3 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,03%. Через 3 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,05%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в композиции капсулы в соответствии с настоящим изобретением через 3 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,08%. Через 3 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,10%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 6 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 6 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,3%.

В варианте выполнения изобретения процент площади установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 12 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,08%. Через 12 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,16%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 12 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,13%. Через 12 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,16%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 24 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,07%. Через 24 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,10%.

В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 24 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,07%. Через 24 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%.

В варианте выполнения изобретения скорость растворения лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической лекарственной форме и эмульсии составляет по меньшей мере 75% (Q) за 45 минут, предпочтительно по меньшей мере 85% за 30 минут. Используемый в настоящем документе термин «скорость растворения» или «профиль растворения» относится к массовому проценту лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли, растворенных в среде растворения в указанный период времени, в расчете на общую массу лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли, содержащейся в составе. Скорость растворения обычно измеряется с использованием аппарата USP типа II по Фармакопейной Конвенции США (2011) при 100 об/мин с использованием 0,1н. HCl в качестве среды растворения. Для определения скорости растворения можно использовать грузило, которое поднимает капсулу со дна колбы для растворения.

В другом варианте выполнения изобретение относится к способу получения фармацевтической лекарственной формы по первому варианту выполнения изобретения. Этот процесс включает стадии (а) получения наполняющей композиции и (b) инкапсуляции наполняющей композиции в оболочку капсулы. Все детали, касающиеся фармацевтической лекарственной формы, являются такими же, как изложенные в отношении первого варианта выполнения изобретения, описанного выше.

Получение наполняющей композиции может включать подстадию приготовления эмульсии, включающей (а) симетикон, (b) лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и (с) по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. Дополнительные подстадии могут включать объединение лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими растворителями и необязательно антиоксидантом с образованием раствора; предварительное смешивание симетикона и раств орите ля(ей); предварительное смешивание симетикона с растворителем(ями) или без него и по меньшей мере с двумя поверхностно-активными веществами; и объединение раствора лоперамида с премиксом симетикона с образованием эмульсии.

Способ может включать подстадию объединения лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более растворителями и необязательно антиоксидантом, при перемешивании при температуре около 40°С-60°С. Как только раствор будет получен, его можно охладить около до 20°С-30°С.

Способ может включать подстадию объединения симетикона и растворителя(ей) и/или по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ при перемешивании при около 20°С-30°С в течение по меньшей мере 10 минут, предпочтительно по меньшей мере 15 минут.

Способ может дополнительно включать стадию добавления симетикона, растворителя(ей) и по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ вместе или последовательно, к раствору, содержащему лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль, и продолжения перемешивания при около 20°С-35°С с получением эмульсии. В варианте выполнения изобретения раствор, содержащий лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль, добавляют к раствору, содержащему симетикон, растворитель(и) и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества.

Как отмечалось выше, в целом, эмульсия изготавливается с использованием любого известного метода эмульгирования. Фактически, эмульсия, подходящая для использования в настоящем изобретении, может быть эффективно получена с помощью базового оборудования, такого как стандартная механическая мешалка или простой перемешивающий аппарат. Другими словами, нет необходимости готовить эмульсию с использованием какого-либо типа оборудования для смешивания с большим усилием сдвига (хотя такое оборудование при желании использовать можно). Таким образом, производственный процесс более экономичен по сравнению с большинством традиционных способов эмульгирования.

Инкапсуляция наполняющего материала также может быть выполнена любым обычным способом. Как пример, может использоваться инкапсуляция с помощью ротационной штамповочной машины. Известный процесс с помощью ротационной штамповки состоит из формирования бесконечных полос материала оболочки капсулы из расплавленной массы, которая имеет вязкую консистенцию и имеет, например, желатиновую или каррагинановую основу. Толщина желатиновой полоски, конечно, может быть выбрана в соответствии с предполагаемым использованием капсулы. Желатиновая масса включает сам основной материал, например, желатин или каррагинан, пластификатор, такой как глицерин или сорбит, и пластификаторы на основе водного раствора сорбитана, такие как пластификаторы Polysorb®, и воду в различных пропорциях в зависимости от конечного использования и составов, которые нужно инкапсулировать. Количество и тип пластификаторов, используемых в оболочке капсулы, можно варьировать с использованием способов, известных в данной области техники, для поддержания стабильности оболочки и/или для приспособления к конкретным наполняющим составам по настоящему изобретению.

В другом варианте выполнения изобретение относится к способу лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом, включающему: пероральное введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической лекарственной формы в соответствии с первым вариантом выполнения изобретения, т.е. состава, содержащего: (а) симетикон, (b) лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и (с) по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, причем эмульсия имеет значение ГЛБ от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до 11. Все детали, касающиеся фармацевтической лекарственной формы, являются такими же, как изложенные в отношении первого варианта выполнения изобретения, описанного выше.

Подходящие режимы лекарствения и фармацевтически эффективное количество могут быть легко определены специалистом в данной области техники. В варианте выполнения изобретения фармацевтически эффективное количество содержится в единичной лекарственной форме согласно изобретению и более предпочтительно составляет около 125 мг симетикона и около 2 мг лоперамида, наиболее предпочтительно гидрохлорида лоперамида.

Конкретные варианты выполнения изобретения далее будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации изобретения и никоим образом не должны использоваться для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры 1-3

Наполняющие композиции были получены с составами, представленными в Таблице 1 ниже. Наполняющую композицию из Примера 1 впоследствии инкапсулировали в оболочку мягкой желатиновой капсулы с помощью обычных способов. Для наполняющих композиций в небольшом сосуде с рубашкой готовили премикс из гидрохлорида лоперамида, пропиленгликоля, воды и бутилированного гидроксиланизола (если присутствует). Смесь нагревали при 50°С-60°С и перемешивали в течение около 30 минут. Когда смесь превратилась в прозрачный раствор, раствор охлаждали до 20°С-30°С. В основной сосуд добавляли симетикон, изопропилмиристат, моноолеат сорбитана, полиэтиленгликоль (если присутствует) и полисорбат 80 и перемешивали при температуре 20°С-30°С в течение около 15 минут. Раствор лоперамида добавляли в основной сосуд, перемешивали при температуре 20°С-30°С в течение около 30 минут и затем инкапсулировали в мягкие гелевые капсулы.

Образцы из Примера 1 подвергали тестированию на примеси как в виде неинкапсулированной эмульсии в стеклянных флаконах (Таблица 2), так и в виде лекарственных форм согласно изобретению, т.е. высушенных капсул, содержащих эмульсию (Таблица 3).

Пример 4 и Сравнительные Примеры А и В

Наполняющие композиции были приготовлены таким же образом, как описано в Примерах 1-3, с составами, представленными в Таблице 4 ниже.

В отличие от Примера 4 наполняющая композиция в Сравнительном Примере А разделялась за одну неделю, а наполняющая композиция из Сравнительного Примера В разделялась за две недели; стабильные эмульсии не образовывались. Пример 4, который представлял собой полупрозрачную эмульсию, был стабильным, и заметного разделения не наблюдалось. Кроме того, в конечных капсулах в течение более 18 месяцев разделения не наблюдалось.

Примеры 5-10

Дополнительные наполняющие композиции были приготовлены таким же способом, как описано в Примерах 1-3, с составами, представленными в Таблице 5 ниже.

1. Фармацевтическая лекарственная форма для лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом, содержащая:

оболочку капсулы;

и наполняющую композицию,

где наполняющая композиция содержит эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (c) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ, и

где эмульсия имеет гидрофильно-липофильный баланс в диапазоне от 8 до 12.

2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид лоперамида.

3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, в которой гидрохлорид лоперамида присутствует в количестве 2 мг.

4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой симетикон присутствует в количестве 125 мг.

5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой по меньшей мере два поверхностно-активных вещества включают по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество.

6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.5, в которой по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров полиэтиленгликоля (ПЭГ) и жирных кислот, сложных эфиров ПЭГ, простых эфиров ПЭГ, глицеридов ПЭГ, насыщенных полигликолизированных глицеридов и их комбинаций.

7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.5, в которой по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ со значениями ГЛБ менее чем 8 и их комбинаций.

8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7, в которой по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из макроголглицеридов, сложных эфиров сорбитана и моно- и диглицеридов, моно- и ди- сложных эфиров гликоля, сложных эфиров глицерина, сложных эфиров ПЭГ, лаурата пропиленгликоля, моноолеата глицерина, моноолеата сорбитана, моно- и диглицеридов со средней длиной цепи и их комбинаций.

9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой по меньшей мере два поверхностно-активных вещества представляют собой Polysorbate® 80 и моноолеат сорбитана.

10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой гидрофильно-липофильный баланс находится в диапазоне от 9 до 11.

11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой наполняющая композиция дополнительно содержит дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из разбавителей, растворителей, ароматизирующих агентов и их комбинаций.

12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой оболочка капсулы представляет собой твердую оболочку капсулы или мягкую оболочку капсулы.

13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой оболочка капсулы представляет собой мягкую оболочку капсулы на основе желатина.

14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой оболочка капсулы представляет собой оболочку капсулы на нежелатиновой основе.

15. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, в которой гидрохлорид лоперамида присутствует в наполняющей композиции в количестве от 0,2 до 2,7% мас./мас.

16. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой симетикон присутствует в наполняющей композиции в количестве от 4 до 66% мас./мас.

17. Способ получения фармацевтической лекарственной формы по п.1, включающий стадии:

(а) получения наполняющей композиции; и

(b) инкапсулирования наполняющей композиции в оболочку капсулы.

18. Способ по п.17, в котором стадия (а) включает приготовление эмульсии.

19. Способ по п.18, в котором стадия (а) включает подстадию (а1) приготовления раствора лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ по п.19, в котором раствор получают путем растворения лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в растворителе, выбранном из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, глицерина, пропиленгликоля и этиленгликоля, воды и их комбинаций.

21. Способ по п.20, дополнительно включающий добавление антиоксиданта к раствору.

22. Способ по п.17, в котором стадия (а) включает подстадию (а2) разбавления симетикона изопропилмиристатом.

23. Способ по п.17, в котором эмульсию готовят без использования перемешивания с высоким усилием сдвига.

24. Способ лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом, включающий:

пероральное введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической лекарственной формы по п.1