Гранулы холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к гранулам, предназначенным для нанесения на них оболочки из одного или более слоев оболочки для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, где каждая гранула содержит по меньшей мере 70% масс./масс. холестирамина и i) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего вещества и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного coполимера; или ii) комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. вяжущего вещества и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного coполимера; или iii) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего вещества, по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного coполимера и от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы; где вяжущее средство включает эфир целлюлозы, полимер на основе винилпирролидона или их комбинацию, также относится к системе доставки лекарственных средств из множества отдельных частиц, включающей множество гранул холестирамина, также относится к пероральной композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающей a) множество гранул и b) оболочку вокруг указанных гранул, обеспечивающую высвобождение в толстой кишке. Группа изобретений обеспечивает гранулы холестирамина, которые являются достаточно стабильными для нанесения одного или более слоев оболочки. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 6 пр.
Изобретение относится к мелким гранулам, включающим холестирамин. Гранулы имеют высокое содержание холестирамина и являются достаточно стабильными для нанесения на них оболочки из одного или более слоев оболочки. Изобретение также относится к системе доставки лекарственного средства в форме множества частиц, включающих такие гранулы. Изобретение дополнительно относится к пероральной композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающей множество гранул холестирамина, которые покрыты оболочкой, обеспечивающей высвобождение в толстой кишке. Изобретение также относится к применению такой композиции в лечении мальабсорбции желчных кислот и диареи желчных кислот.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мальабсорбция желчных кислот представляет собой состояние, характеризующееся избытком желчных кислот в толстой кишке, что часто приводит к хронической диарее. Желчные кислоты представляют собой стероидные кислоты, которые синтезируются и конъюгируют в печени. Из печени они экскретируются посредством желчного тракта в тонкую кишку, где они участвуют в растворении и абсорбции пищевых липидов и жирорастворимых витаминов. Когда они достигают подвздошной кишки, желчные кислоты реабсорбируются в портальную циркуляцию и возвращаются в печень. Небольшая часть секретируемых желчных кислот не реабсорбируется в подвздошной кишке и достигает толстой кишки. Здесь, бактериальное действие приводит к деконъюгации и дегидроксилированию желчных кислот, давая вторичный деоксихолат и литохолат желчных кислот.
В толстой кишке желчные кислоты (в частности дегидроксилированные желчные кислоты хенодеоксихолат и деоксихолат) стимулируют секрецию электролитов и воды. Это увеличивает моторику толстой кишки и укорачивает время транзита через толстую кишку. Присутствуя в избытке, желчные кислоты вызывают диарею с другими гастроинтестинальными симптомами, такими как вздутие, императивные позывы и недержание кала. Было несколько недавних достижений в понимании такого состояния мальабсорбции желчных солей или желчных кислот, или BAM (Pattni and Walters, Br. Med. Bull. 2009, vol 92, p. 79-93; Islam and Di Baise, Pract. Gastroenterol. 2012, vol. 36(10), p. 32-44). В зависимости от причины недостаточной абсорбции желчных кислот в дистальном отделе подвздошной кишки, мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на BAM типа 1, типа 2 и типа 3.
Диарея также может быть результатом высоких концентраций желчных кислот в толстой кишке после лечения лекарственными средствами, которые увеличивают продукцию желчных кислот и/или влияют на реабсорбцию желчных кислот в тонкой кишке, например, лечение ингибиторами абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).
Существующее лечение мальабсорбции желчных кислот имеет целью связывание избытка желчных кислот в желудочно-кишечном тракте, начиная с проксимальной части тонкой кишки, посредством чего уменьшаются секреторные действия желчных кислот. Для этой цели обычно используется холестирамин в качестве секвестранта желчных кислот. Холестирамин (или колестирамин; CAS Number 11041-12-6) представляет собой сильно щелочную анионообменную смолу, которая является практически нерастворимой в воде и не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Вместо этого он абсорбирует желчные кислоты и объединяется с ними в кишечнике с образованием нерастворимого комплекса. Комплекс, который образуется при связывании желчных кислот со смолой, экскретируется в фекалии. Посредством этого смола предотвращает реабсорбцию желчных кислот через кишечно-печеночную циркуляцию, приводя к увеличенной конверсии холестерина в желчные кислоты для замещения таковых, удаленных из процесса реабсорбции. Такая конверсия снижает концентрации холестерина в плазме, главным образом посредством снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Холестирамин также используется в качестве гиполипидемического средства в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии II типа и при сахарном диабете 2 типа. Более того он используется для облегчения диареи, ассоциированной с резекцией подвздошной кишки, болезнью Крона, ваготомией, диабетической нейропатией блуждающего нерва и облучением, а также для лечения зуда у пациентов с холестазом.
В существующем лечении гиперлипидемий и диареи пероральная доза холестирамина составляет от 12 до 24 г в сутки, вводимые в виде разовой дозы или до 4 отдельных доз. В лечении зуда обычно являются достаточными дозы 4-8 г. Холестирамин можно вводить постепенно в течение 3-4 недель для минимизации гастроинтестинальных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является запор, тогда как другими гастроинтестинальными побочными эффектами являются вздутие, дискомфорт в брюшной полости и боль, изжога, метеоризм и тошнота/рвота. Существует повышенный риск камней в желчном пузыре из-за повышенной концентрации холестерина в желчи. Высокие дозы могут вызывать стеаторею посредством вмешательства в гастроинтестинальную абсорбцию жиров и сопутствующую сниженную абсорбцию жирорастворимых витаминов. Хроническое введение может приводить к повышенной склонности к кровоточивости из-за гипопротромбинемии, ассоциированной с дефицитом витамина K, или может приводить к остеопорозу из-за нарушения абсорбции кальция и витамина D. Также существуют единичные сообщения о кожной сыпи и зуде языка, кожи и перианальной области. Из-за плохого вкуса и текстуры и различных побочных эффектов >50% пациентов прекращают терапию в течение 12 месяцев.
Другим недостатком существующего лечения с использованием холестирамина является тот факт, что это средство уменьшает абсорбцию других лекарственных средств, вводимых одновременно, таких как эстрогены, тиазидные диуретики, дигоксин и связанные алкалоиды, лоперамид, фенилбутазон, барбитураты, тиреоидные гормоны, варфарин и некоторые антибиотики. Поэтому рекомендуется, чтобы другие лекарственные средства принимались по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часов после введения холестирамина. При этом может быть еще необходима коррекция доз одновременно принимаемых лекарственных препаратов.
В свете указанных побочных эффектов было бы желательно формулировать холестирамин в виде состава, обеспечивающего высвобождение в толстой кишке, т.е. состава для высвобождения холестирамина в проксимальной части толстой кишки. Такой состав может требовать более низкой дозы холестирамина и должна иметь лучшие свойства относительно текстуры и вкуса, и, следовательно, лучше переноситься пациентами. Что более важно, высвобождение холестирамина в толстой кишке должно быть избавлено от взаимодействий с другими лекарственными средствами и не должно индуцировать риски мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов, при этом все еще связывая желчные кислоты с целью уменьшения повышенной секреции и моторики толстой кишки. По причинам необходимости соблюдения пациентами режимов лечения было бы, кроме того, желательно, чтобы количество таблеток для приема было столь низким, насколько это возможно. Следовательно, каждая таблетка должна содержать как можно больше холестирамина.
В EP 1273307 описаны препараты для профилактики диареи желчных кислот, включающие абсорбент желчных кислот, покрытый полимером, так чтобы позволить высвобождение адсорбента жирных кислот в области от нижней части тонкой кишки до слепой кишки. Показано, что гранулы холестирамина, покрытые HPMCAS-HF или этилцеллюлозой, демонстрировали чрезмерное набухание и разрыв в условиях, симулирующих внутрижелудочную среду.
Jacobsen et al. (Br. Med. J. 1985, vol. 290, p. 1315-1318) описывает исследование, где пациентам, которые подверглись резекции подвздошной кишки, вводили таблетки 500 мг холестирамина, покрытые ацетатфталатом целлюлозы (12 таблеток в сутки). У пяти из 14 пациентов в этом исследовании таблетки не разрушались в желаемом месте.
В WO 2017/138876 описаны гранулы, включающие по меньшей мере 70% холестирамина. Такие гранулы содержат более низкие количества полимера на основе винилпирролидона в качестве вяжущего вещества.
В WO 2017/138877 и WO 2017/138878 описаны пероральные композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, где указанные композиции включают множество покрытых оболочкой гранул холестирамина.
Несмотря на прогресс в этой области, все еще существует необходимость в дополнительно улучшенных композициях холестирамина. В частности, существует необходимость в мелких частицах холестирамина, которые имеют высокое содержание холестирамина и являются стабильными во время процесса их покрытия оболочкой.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение обеспечивает мелкие и стабильные гранулы, которые имеют содержание холестирамина по меньшей мере 70% и которые являются достаточно стабильными для противостояния условиям, обычно используемым для нанесения одного или более слоев оболочки. В частности, изобретение обеспечивает совокупность гранул, каждая гранула включает по меньшей мере 70% масс./масс. холестирамина и
i. по меньшей мере 7% масс./масс. вяжущего средства; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего вещества и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего средства, по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного сополимера и от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы.
Гранулы могут быть покрыты оболочкой из одного или более слоев оболочки, которые предотвращают высвобождение холестирамина до того, как гранулы достигнут толстой кишки.
В другом аспекте изобретение обеспечивает систему доставки лекарственного средства в виде отдельных частиц, включающую множество гранул холестирамина, как описано в настоящем описании, точнее систему доставки лекарственных средств, где гранулы холестирамина формулируют для нацеленной доставки в толстую кишку.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает пероральную композицию для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающую множество гранул, как описано в настоящем описании, и оболочку, обеспечивающую высвобождение в толстой кишке (оболочку для высвобождения в толстой кишке) вокруг указанных гранул. Комбинация мелких гранул холестирамина и оболочки для высвобождения в толстой кишке позволяет снизить дозу холестирамина до, например, 1,5 г два раза в сутки. Считают, что такая доза холестирамина является достаточной для связывания избытка желчных кислот в толстой кишке. Следовательно, композиция может быть использована в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот и диареи желчных кислот.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны профили секвестрации для различных композиций в исследовании, симулирующем рН желудка и тонкой кишки. На фиг. 1A показаны результаты для композиций A, B и C в течение 6 часов при pH 5,5. На фиг. 1B показаны результаты для композиций A, B и C в течение 2 часов при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено что мелкие и стабильные гранулы холестирамина могут быть получены посредством гранулирования смеси, включающей холестирамин и соответствующее вяжущее средство. Такие гранулы имеют высокое содержание холестирамина и являются достаточно стабильными для противостояния условиям, обычно используемым для нанесения одного или более слоев оболочки.
В первом аспекте изобретение относится к совокупности гранул, каждая гранула включает по меньшей мере 70% масс./масс. холестирамина и
i. по меньшей мере 7% масс./масс. вяжущего вещества; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего средства, по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного сополимера и от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее средство включает средство, выбираемое из группы, состоящей из эфиров целлюлозы, полимеров на основе винилпирролидона, сахарозы, лактозы, каррагенана, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глицерилбегената, полиэтиленоксида, хитозана, карнаубского воска, желатина, гуммиарабика, гуаровой камеди и графт-сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, или их комбинации.
Как используется в настоящем описании термин “гранулы” относится к гранулам, полученным посредством влажного гранулирования.
Обязательно, чтобы гранулы были достаточно стабильными, чтобы противостоять механическому стрессу при обработке, такой как во время сушки и покрытия гранул оболочкой. Стабильность гранул может быть выражена в отношении хрупкости, которая представляет собой способность твердого вещества (такого как таблетка, гранула, сферы или пеллеты) уменьшаться до более мелких частиц, например, посредством абразии, разрушения или деформации. Низкая степень хрупкости обозначает, что твердое вещество разрушается на мелкие частицы только в небольшой степени. Как используется в настоящем описании хрупкость определяют, как уменьшение массы гранул, возникающее когда гранулы подвергаются механическому воздействию, такому как обработка в барабане, вибрация, пластификация и др. Способы измерения хрупкости известны в области техники (например, Европейская Фармакопея 8.0, тест 2.9.41).
Включение меньших количеств вяжущего средства и/или акрилатного сополимера, чем установленные выше, приводят к меньшему выходу и большей хрупкости гранул. Хрупкость составляет предпочтительно менее чем 3,5%, например, менее чем 3,0%, например, менее чем 2,5%, или, например, менее чем 2,0%, более предпочтительно менее чем 1,5%, еще более предпочтительно менее чем 1,0%, и еще более предпочтительно менее чем 0,5%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к совокупности гранул, каждая гранула включает по меньшей мере 70% масс./масс. холестирамина, и
i. по меньшей мере 7% масс/масс вяжущего средства; или
ii. комбинации по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iii. комбинации по меньшей мере 5% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного сополимера; или
iv. комбинации по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего средства и по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного сополимера и от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее средство включает эфир целлюлозы, полимер на основе винилпирролидона или их комбинацию.
Эфиром целлюлозы может быть любой эфир целлюлозы, который подходит для фармацевтического и перорального применения. Примеры подходящих эфиров целлюлозы включают метилцеллюлозу; этилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; этилгидроксиэтилцеллюлозу (этулоза); гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксиэтилцеметилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу (HPC); гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC или гипромеллозу); карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или их натриевую соль (NaCMC); и смеси, включающие два или более из вышеупомянутых эфиров целлюлозы.
Полимером на основе винилпирролидона может быть поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпирролидона-винилацетата (коповидон). Повидон представляет собой водорастворимый полимер, состоящий из Nвинилпирролидона. Коповидон (также известный как кополивидон) представляет собой линейный, водорастворимый сополимер 1-винил-2-пирролидона (повидон) и винилацетата в соотношении 6:4 по массе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимером на основе винилпирролидона является коповидон.
В одном варианте осуществления изобретения вяжущим средством является эфир целлюлозы (т.е. вяжущее средство не включает полимер на основе винилпирролидона). Эфиром целлюлозы является предпочтительно метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия, или смесь, включающая два или более из таких эфиров целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения вяжущим средством является полимер на основе винилпирролидона (т.е. вяжущее средство не включает эфир целлюлозы). Полимером на основе винилпирролидона предпочтительно является коповидон.
В еще одном варианте осуществления изобретения вяжущее средство включает и эфир целлюлозы и полимер на основе винилпирролидона. Эфир целлюлозы представляет собой предпочтительно метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу натрия или смесь, включающую два или более эфиров целлюлозы и полимер на основе винилпирролидона, представляющий собой предпочтительно коповидон.
Акрилатным сополимером может быть фармацевтически приемлемый сополимер, включающий акрилатные мономеры. Примеры акрилатных мономеров включают, без ограничения, акрилат (акриловая кислота), метилакрилат, этилакрилат, метакриловую кислоту (метакрилат), метилметакрилат, бутилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат. Несколько акрилатных сополимеров известны под торговым наименованием Eudragit®.
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и низким содержанием триметиламмониоэтил метакрилата хлорида (сложный эфир метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония). Сополимер также называют как сополимер аммониометакрилата. Он нерастворимый, но присутствие групп солей аммония делает сополимер проницаемым. Сополимер доступен в виде смеси 1:2:0,2 (тип A) или в виде смеси 1:2:0,1 (тип B). 30% водные дисперсии типа A и типа B продаются под торговыми наименованиями Eudragit® RL 30 D и Eudragit® RS 30 D, соответственно.
Поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1 представляет собой сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Он нерастворимый в кислой среде, но растворяется с образованием соли при рН выше 7,0. 30% водная дисперсия продается под торговым наименованием Eudragit® FS 30 D.
Сополимер поли(метакриловая кислота-кo-этилакрилат) 1:1 представляет собой сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты. Он нерастворим в кислой среде ниже рН 5,5, но растворяется выше указанного pH с образованием соли. 30% водную дисперсию продают под торговым наименованием Eudragit® L 30 D-55.
Дополнительные подходящие акрилатные сополимеры включают поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1, который является нерастворимым в воде сополимером этилакрилата и метилметакрилата. 30% водные дисперсии продают под торговыми наименованиями Eudragit® NE 30 D и Eudragit® NM 30 D.
Предпочтительными акрилатными сополимерами являются сополимер аммониометакрилата, поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1, и поли(метакриловая кислота-кo-этилакрилат) 1:1. Более предпочтительно акрилатным полимером является сополимер аммониометакрилата и наиболее предпочтительно акрилатным полимером является поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2.
Гранулы по альтернативным i-iii могут дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическая целлюлоза, или MCC, представляет собой очищенную, частично деполимеризованную целлюлозу с более короткими кристаллическими полимерными цепями. Ее связывающие свойства делают MCC одним из наиболее часто используемых наполнителей и вяжущих средств в композициях лекарственных средств. В одном варианте осуществления изобретения гранулы по альтернативным i-iii включают до 10% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы. В другом варианте осуществления изобретения гранулы по альтернативам i-iii включают до 5% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы. В другом варианте осуществления изобретения гранулы по альтернативам i-iii не содержат микрокристаллической целлюлозы.
Гранулы по альтернативе iv включают от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, и предпочтительно включают по меньшей мере 10% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, т.е. 10, 11, 12, 13, 14 или 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы.
Гранулы просеивают для получения фракции гранул с подходящим распределением размера. Диаметр гранул холестирамина составляет предпочтительно от 500 мкм до 3000 мкм, более предпочтительно от 750 мкм до 2000 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1600 мкм. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения диаметр гранул составляет от 1000 до 1400 мкм.
Из-за его физической природы порошок холестирамина способен абсорбировать большие количества воды, что приводит к значительному набуханию материала. С целью получения влажной массы из сухого холестирамина, следовательно, необходимо добавлять больше воды, чем обычно используется для получения влажной массы из сухих ингредиентов. Предпочтительно воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в количестве по меньшей мере в 1,5 раза от количества холестирамина (масс./масс.), более предпочтительно в количестве по меньшей мере в 1,75 раз количества холестирамина (масс./масс.), и еще более предпочтительно в количестве 2 крат количества холестирамина (масс./масс.).
Непокрытые оболочкой гранулы быстро разрушаются в водных условиях. Однако, они являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, необходимым для нанесения одного или более слоев оболочки на гранулы.
Так как гранулы холестирамина должны связывать избыток желчных кислот в толстой кишке, они должны быть сформулированы для доставки, нацеленной на толстую кишку. Это может быть достигнуто посредством покрытия оболочкой гранул холестирамина с помощью одного или более слоев, которые откладывают высвобождение холестирамина до того, как гранулы достигнут толстой кишки.
Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к системе доставки лекарственного средства, состоящей из отдельных частиц, включающей множество гранул холестирамина, как описано в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения гранулы холестирамина формулируют для доставки, нацеленной в толстую кишку. Затем гранулы покрывают одним или более слоев оболочки, которые откладывают высвобождение холестирамина из гранул до того, как покрытые оболочкой гранулы достигнут толстой кишки, в частности проксимального отдела толстой кишки. В одном варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении гранул, контролируемом ферментами. В другом варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная в толстую кишку основана на высвобождении гранул, контролируемом рН или диффузией.
Из-за его очень низкой растворимости холестирамин не «высвобождается» из композиции, включающей покрытые оболочкой гранулы холестирамина, в которых он растворяется из композиции и диффундирует в кишечник. Вместо этого холестирамин, вероятно, остается в постепенно деградирующей структуре покрытых оболочкой гранул. Следовательно, как используется в настоящем описании, термин “высвобождение” холестирамина относится к доступности холестирамина для содержимого кишечника с целью связывания в нем компонентов (т.е. желчных кислот).
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающей
А) множество гранул, как описано в настоящем описании; и
b) Оболочку для высвобождения в толстой кишке вокруг указанных гранул.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения более чем 75% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В других вариантах осуществления изобретения более чем 80% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В других вариантах осуществления изобретения более чем 85% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В еще других вариантах осуществления изобретения более чем 90% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В еще одном аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения менее чем 25% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 20% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 15% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В еще одном варианте осуществления изобретения менее чем 10% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 3,5% при измерении с использованием Европейской Фармакопеи 8.0, тест 2.9.41.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 3,0%. В других вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 2,5%. В других вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 2,0%. В других вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 1,5%. В других вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 1,0%. В еще других вариантах осуществления изобретения гранулы демонстрируют хрупкость менее чем 0,5%.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где менее чем 30% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения менее чем 25% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измеряется с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 20% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 15% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5 что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще одном варианте осуществления изобретения менее чем 10% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет менее чем 30% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 25% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 20% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 15% секвестрация холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где композиция проявляет более чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 35% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 40% секвестрации холиевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 45% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 50% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет менее чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 25% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 20% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 15% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 10% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В еще одном аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные гранулы, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет боле чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 35% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 40% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 45% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 50% секвестрацию холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке должна также предотвращать разрыв гранул холестирамина. Когда вода, которая диффундирует через оболочку, абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию гранул. Оболочка гранул должна по этой причине быть достаточно эластичной с целью противостояния набуханию гранул. Посредством предотвращения разрыва гранул, оболочка противостоит преждевременному высвобождению холестирамина.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке состоит из одного или более слоев оболочки, которые замедляют доступность холестирамина для содержимого кишечника до того, как гранулы достигнут желаемой части толстой кишки. Методики на основе бактериального окружения (т.е. высвобождения, контролируемого ферментами) или pH (pH-контролируемого высвобождения), на основании постепенной эрозии оболочки (высвобождение, контролируемое временем) или на основании диффузии через проницаемую пленку (высвобождение, контролируемое диффузией), или комбинация двух или более вышеупомянутых методик могут быть использованы для регуляции места высвобождения и скорости высвобождения гранул.
Оболочка для высвобождения, контролируемого ферментами
В одном варианте осуществления изобретения оболочка для высвобождения в толстой кишке вокруг гранул допускает высвобождение холестирамина, контролируемое ферментами, в толстой кишке. Слой оболочки включает биоразлагаемый полимер, который разлагается бактериальными ферментами, присутствующими в толстой кишке, но которая не разлагается человеческими ферментами, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Высвобождение холестирамина из гранул, следовательно, запускается изменениями в бактериальном окружении и по существу предотвращается до того, как покрытые оболочкой гранулы достигнут толстой кишки.
Биоразлагаемым полимером также может быть азо-полимер или полисахарид. Примеры бактериально разлагаемых полисахаридов включают хитозан, пектин, гуаровую камедь, декстран, инулин, крахмал и амилозу, а также их производные (Sinha and Kumria, Eur. J. Pharm. Sci. 2003, vol. 18, p. 3-18). Оболочка для высвобождения в толстой кишке предпочтительно включает крахмал.
Структура крахмала обычно включает 20-30% (масс./масс.) амилозы, которая труднее разлагается кишечной микробиотой и 70-80% (масс./масс.) амилопектина, который легко разлагается кишечной микробиотой. Следовательно, в зависимости от специфических количество амилозы и амилопектина, присутствующих в структуре, различные типы крахмала имеют различные профили деградации. Резистентный крахмал имеет высокое содержание амилозы и обычно не переваривается в тонкой кишке. Такой крахмал вместо этого переваривается бактериями в толстой кишке. В зависимости от натурального источника крахмала и его обработки, резистентный крахмал может быть поделен на четыре типа (RS1-RS4), каждый имеющий различные свойства. Резистентный крахмал типа 2 (RS2), например, высокоамилозный маисовый крахмал (или высокоамилозный кукурузный крахмал) менее доступен для ферментов из-за конформации крахмала. Оболочка для высвобождения в толстой кишке вокруг гранул холестирамина включает резистентный крахмал типа 2 (RS2). Когда RS2 готовят или нагревают, перестройка кристаллических структур амилозы и амилопектина возникает в процессе, называемом ретроградация, приводя к резистентному крахмалу типа 3 (RS3).
В добавление к биоразлагаемому полимеру слой оболочки включает один или более дополнительных органических полимеров. Примеры подходящих органических полимеров включают, без ограничения, поли(метилакрилат-co-метилметакрилат-кo-метакриловую кислоту) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), поли(этилакрилат-co-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-co-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit® NE 30 D или Eudragit® NM 30 D) и поли(винилацетат) (например, Kollicoat® SR 30 D). Предпочтительно органическим полимером является поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D).
Оболочка, контролируемая pH- и диффузией
В другом варианте осуществления изобретения оболочка для высвобождения в толстой кишке позволяет высвобождение холестирамина в толстой кишке, контролируемое pH- и диффузией. Оболочка включает внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, вокруг гранул и кишечнорастворимый (pH-контролируемый) внешний слой оболочки.
Внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, обеспечивает модифицированное высвобождение холестирамина, т.е. холестирамин делается доступным не сразу же, но в течение длительного периода времени. Оболочка включает один или более полимеров, которые являются нерастворимыми при любом значении рН, но которые являются проницаемыми для воды и мелких молекул, растворенных в ней. Примеры таких полимеров включают, без ограничения, поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit® NE 30 D или Eudragit® NM 30 D) и поливинилацетат (Kollicoat® SR 30 D). Внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, предпочтительно включает поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D) или их комбинацию и наиболее предпочтительно поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0.1.
Кишечнорастворимый слой оболочки включает pH-чувствительный полимер, который является стабильным и нерастворимым при кислых значениях pH в желудке (pH ~1-3), но быстро разрушается или становится растворимым при менее кислых значениях pH, например, значениях рН в тонкой кишке (pH ~6-7). Примеры таких pH-чувствительных полимеров включают, без ограничения, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:1 (Eudragit® L 100), поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:2 (Eudragit® S 100), поли(метакриловая кислота-кo--этилакрилат) 1:1 (Eudragit® L 100-55), поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo- метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), поливинилацетатфталат, шеллак, альгинат натрия, и зеин, а также их смеси. Кишечнорастворимая оболочка предпочтительно включает pH-чувствительный полимер, выбираемый из группы, состоящей из поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:1, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат и поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:2. Кишечнорастворимая оболочка наиболее предпочтительно включает гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат.
Когда вода абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию гранул. Слой оболочки, контролируемый ферментами или внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, следовательно, должен быть эластичным (т.е. иметь высокое удлинение при разрыве). Из-за эластичности слоев оболочки, оболочка способна противостоять такому набуханию. Следовательно, разрыв гранул и преждевременное высвобождение холестирамина избегают. Эластичность оболочки может быть результатом эластичности органического полимера(ов), как таковой, или может быть индуцирована добавлением пластификатора. Примеры подходящих пластификаторов включают, без ограничения, триэтилцитрат, глицерилтриацетат, трибутилцитрат, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат.
С целью улучшения прилипания слоя оболочки на гранулы холестирамина, или с целью минимизации взаимодействия между слоем(ями) оболочки и холестирамином в гранулах, дополнительный барьерный слой оболочки может необязательно присутствовать между гранулой и слоем оболочки. Барьерный слой оболочки также может присутствовать, когда два различных слоя оболочки должны быть физически отделены друг от друга. Особенно подходящим материалом для барьерного слоя оболочки является гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC).
Слой(и) оболочки для контролируемого высвобождения и необязательный барьерный слой(и) оболочки могут включать одну или более добавок, таких как кислоты и основания, пластификаторы, глиданты и поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аскорбиновая кислота, памоевая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глютамовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, мезиловая кислота, эзиловая кислота, безиловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетобензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота и щавелевая кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид аммония. Примеры подходящих пластификаторов включают триэтил цитрат, глицерил триацетат, трибутил цитрат, диэтил фталат, ацетил трибутил цитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат. Примеры подходящих глидантов включают тальк, глицерилмоностеарат, олеиновую кислоту, среднецепочечные триглицериды и коллоидный диоксид кремния. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают додецилсульфат натрия, полисорбат 80 и моноолеат сорбита.
Тонкий слой нелипкого средства может быть в конечном счете нанесен на покрытые оболочкой гранулы. Такой наружный слой предотвращает слипание покрытых оболочкой гранул между собой, например, во время хранения. Примеры подходящих нелипких веществ включают коллоидный диоксид кремния, тальк и стеарат магния.
Слои оболочки могут быть нанесены на гранулы холестирамина способами, известными в области техники, например, посредством нанесения пленочной оболочки, включающего перфорированные чаши и псевдоожиженные подложки.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке по существу предотвращает высвобождение холестирамина из гранул до того, как они достигнут толстой кишки. Предпочтительно, воздействия холестирамина в тонкой кишке не должно быть, тогда как воздействие должно быть быстрым, когда отдельные частицы проходят через илеоцекальный клапан. В одном варианте осуществления изобретения менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке, например, менее чем 20%, например, менее чем 10%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения менее чем 5% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В другом варианте осуществления изобретения более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке, например, более чем 80%, например, более чем 90%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения более чем 95% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке добавляет дополнительную массу и объем гранулам. Чем меньше размер гранул, тем больше вклад оболочки на объем конечной композиции. Однако, по причине приверженности пациентов к лечению желательно, чтобы общий объем композиции сохранялся таким низким, как возможно. Следовательно, слой(и) оболочки должен быть настолько тонким, как возможно. Предпочтительно, количество оболочки в конечной композиции (на основании сухого веса) составляет меньше чем 50% масс/масс, более предпочтительно менее чем 45% масс./масс., более предпочтительно менее чем 40% масс./масс. и еще более предпочтительно менее чем 35% масс./масс.
Содержание холестирамина гранул должно быть настолько большим, как возможно. Следовательно, непокрытые оболочкой гранулы предпочтительно содержат по меньшей мере 75% масс./масс. холестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 80% масс/масс холестирамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% масс/масс холестирамина и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% масс./масс. холестирамина. Содержание холестирамина конечной композиции (на основании сухой массы) составляет предпочтительно по меньшей мере 50% масс./масс., и более предпочтительно по меньшей мере 55% масс./масс.
Пероральная композиция, описанная в настоящем описании, может быть введена пациенту в различных формах, в зависимости от факторов, таких как возраст и общее физическое состояние пациента. Например, композицию можно вводить в форме одной или более капсул, где содержатся покрытые оболочкой гранулы. Такие капсулы обычно включают разлагаемый материал, такой как желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), пуллулан или крахмал, которые легко разрушаются в кислых условиях желудка. Покрытые оболочкой гранулы посредством этого быстро высвобождаются в желудке. Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к капсуле, включающей пероральную композицию, описанную в настоящем описании.
Альтернативно, покрытые оболочкой гранулы можно вводить в виде брызгающей композиции, содержание которой может быть диспергировано в жидкости или мягкой еде. Такая композиция не требует глотания более крупных капсул и, следовательно, является особенно полезной для младенцев и маленьких детей, а также для более старших взрослых. Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к распыляемой композиции, включающей пероральную композицию, описанную в настоящем описании. В такой композиции покрытые оболочкой гранулы могут содержаться в капсуле, саше или стик-пакете.
Пероральная композиция, описанная в настоящем описании, обеспечивает некоторые преимущества над другими композициями. Мелкие покрытые оболочкой гранулы (отдельные частицы) по настоящему изобретению способны легко проходить через желудочно-кишечный тракт. Это устраняет риск того, что композиция временно удерживается в желудочно-кишечном тракте, например, в желудке или в илеоцекальном клапане, что иногда бывает для монолитных композиций (таких как таблетки или капсулы, которые не разрушаются в желудке). Более того, холестирамин становится доступным кишечному содержимому только когда оболочка для высвобождения в толстой кишке начинает разрушаться в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке. Содержимое желудка и тонкой кишки, следовательно, эффективно защищены от холестирамина, что является главным улучшением по сравнению с композициями, которые непосредственно высвобождают холестирамин в желудке или тонкой кишке. Так как холестирамин становится доступным для кишечного содержимого только после достижения толстой кишки, пероральная композиция, описанная в настоящем описании, также уменьшает нежелательные взаимодействия холестирамина с другими компонентами в желудочно-кишечном тракте, например, другими лекарственными средствами или питательными веществами.
Низкая растворимость холестирамина в водном окружении предотвращает высвобождение холестирамина из композиции для непосредственного измерения. Доступность холестирамина для содержимого кишечника с течением времени при различных значениях pH может вместо этого быть определена in vitro, например, посредством измерения секвестрирующей способности композиции в симулированных условиях желудочно-кишечного тракта. Такой способ включает измерение сниженного количества свободных желчных кислот (т.е. соединения, которое секвестрируется) в жидкой среде, характерной для желудочно-кишечного тракта, как описано в экспериментальном разделе. См. также Official Monograph for cholestiramine resin (USP 40, page 3404).
Например, секвестрирующая способность композиций холестирамина может быть изучена с использованием Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME®), разработанного ProDigest (Ghent, Belgium). Как описано более подробно в экспериментальном разделе, такая модель позволяет in vitro оценить способность связывания желчных кислот композиций холестирамина в физиологических условиях, характерных для состояния желудка натощак, тонкой кишки и проксимальной толстой кишки. Желчные кислоты, такие как холевая кислота (CA), хенодеоксихолевая кислота (CDCA) и деоксихолевая кислота (DCA), могут быть использованы в таких исследованиях, или смесь двух или более из таких желчных солей. Смесь 40:40:20 (масс./масс.) CA, CDCA и DCA предпочтительно используется в качестве характерной смеси желчных солей человека. Эксперименты с композициями холестирамина должны проводиться в параллели с контрольным экспериментом, в который не добавляют холестирамин, с целью отслеживания деградации желчных кислот в условиях, используемых в анализе. Для каждого эксперимента образцы получают в выбранные интервалы и концентрации желчных кислот в образцах определяют, например, посредством ВЭЖХ. Из этих данных процент оставшихся желчных кислот в каждом исследуемом образце может быть рассчитан, как соотношение значения исследуемого образца к значению контрольного образца при соответствующем времени инкубации:
График процента оставшихся желчных кислот относительно времени покажет снижение желчных кислот, т.е. секвестрация желчных кислот композициями холестирамина во время инкубации в тонкой кишке и толстой кишке.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
а) множество гранул, каждая гранула включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую каждую гранулу, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке;
где пероральная композиция в настоящем описании проявляет более чем около 30% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты, и деоксихолевой кислоты после 2 часов тонкокишечного инкубирования, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME).
В некоторых вариантах осуществления изобретения пероральная композиция проявляет менее чем около 25% секвестрации одного или более из холевой кисоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME). В других вариантах осуществления изобретения пероральные композиции проявляют менее чем около 20% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME). В еще других вариантах осуществления изобретения пероральные композиции проявляют менее чем около 15% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME).
В другом аспекте изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот.
Изобретение также относится к применению композиции, описанной в настоящем описании, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики мальабсорбции желчных кислот, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем описании.
Мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на три различных типа, в зависимости от причины неспособности дистальной части подвздошной кишки абсорбировать желчные кислоты. BAM 1 типа является результатом заболевания (терминального отдела) подвздошной кишки (такого как болезнь Крона) или резекции или анастомоза (терминального отдела) подвздошной кишки. BAM 2 типа часто называется как идиопатическая мальабсорбция желчных кислот или первичная диарея желчных кислот (BAD) и считают что она является результатом избыточной продукции желчных кислот или вызвана дефектным ингибированием по обратной связи синтеза желчных кислот в печени. Такая регуляция по типу обратной связи у человека опосредуется гормоном подвздошной кишки фактором роста фибробластов 19 (FGF19). Наконец, BAM 3 типа может быть результатом холецистэктомии, ваготомии, избыточного бактериального роста в тонкой кишке (SIBO), целиакии, недостаточности поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз), трансплантации поджелудочной железы, лучевого энтерита, коллагенового колита, микроскопического колита, лимфоцитарного колита, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника (IBS-D)).
Композиция также может быть использована в комбинации с ингибитором абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT). Лечение ингибиторами IBAT, например в лечении заболеваний печени, нарушений метаболизма жирных кислот или расстройств утилизации глюкозы, может приводить к повышенному уровню желчных кислот и/или влияет на реабсорбцию желчных кислот тонкой кишкой, приводя к высокой концентрации желчных кислот в толстой кишке и таким образом вызывая диарею. Такой побочный эффект лечения ингибиторами IBAT может быть вылечен или профилактирован лечением композицией, как описано в настоящем описании. Композиция и ингибитор IBAT могут быть введены одновременно, последовательно или отдельно.
Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при пероральном введении ингибитора IBAT.
Изобретение также относится к применению композиции, описанной в настоящем описании, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT. Изобретение дополнительно относится к способу лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества ингибитора IBAT и композиции, описанной в настоящем описании.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при лечении заболеваний печени, таких как холестатическое заболевание печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT. В частности изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при лечении синдрома Аладжиля (ALGS), прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), первичного билиарного цирроза (PBC), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита, холестатического зуда, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), включающем пероральное введение ингибитора IBAT.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики диареи желчных кислот при лечении заболевания печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем описании. В частности, изобретение относится к такому способу для лечения или профилактики диареи, где болезнью печени является синдром Аладжиля (ALGS), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), первичный билиарный цирроз (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC), аутоиммунный гепатит, холестатический зуд, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Заболеванием печени, как определено в настоящем описании, является любое, зависимое от желчных кислот заболевание печени и органов, связанных с ней, таких как поджелудочная железа, портальная вена, паренхима печени, внутрипеченочные желчные протоки, внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь. Заболевания печени включают, без ограничения, наследственные метаболические заболевания печени; врожденные нарушения синтеза желчных кислот; врожденные аномалии желчевыводящих путей, билиарную атрезию; неонатальный гепатит; неонатальный холестаз; наследственные формы холестаза; церебротендинозный ксантоматоз; вторичный дефект синтеза BA; синдром Зеллвегера; муковисцидоз (проявления в печени); дефицит альфа-1 антитрипсина; синдром Аладжиля (ALGS); синдром Билера; первичный дефект синтеза желчных кислот (BA); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC) включая PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 и неустановленный PFIC; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC) включая BRIC1, BRIC2 и неустановленный BRIC; аутоиммунный гепатит; первичный билиарный цирроз (PBC); фиброз печени; неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD); неалкогольный стеатогепатит (NASH); портальная гипертензия; общий холестаз; желтуха во время беременности; желтуха из-за лекарственных средств; внутрипеченочный холестаз; внепеченочный холестаз; первичный склерозирующий холангит (PSC); камни в желчном пузыре и холедохолитиаз; злокачественные новообразования, вызывающие обструкцию желчевыводящих путей; зуд из-за холестаза или желтухи; панкреатит; хроническое аутоиммунное заболевание печени, приводящее к прогрессирующему холестазу; печеночный стеатоз; алкогольный гепатит; острая жировая печень; жировая печень беременных; лекарственный гепатит; расстройства перегрузки железом; печеночный фиброз; печеночный цирроз; амилоидоз; вирусный гепатит; и проблемы, связанные с холестазом из-за опухолей и новообразований печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы.
Расстройства метаболизма жирных кислот и расстройства утилизации глюкозы включают, без ограничения, гиперхолестеринемию, дислипидемию, метаболический синдром, ожирение, расстройства метаболизма жирных кислот, расстройства утилизации глюкозы, расстройства, в которые вовлечена инсулинорезистентность и сахарный диабет 1 и 2 типа.
Ингибиторы IBAT часто называют различными названиями. Как используется в настоящем описании термин “ингибиторы IBAT” необходимо понимать, как также охватывающий соединения, известные в литературе как ингибиторы апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот (ASBTI’s), ингибиторы переносчика желчных кислот (BAT), ингибиторы системы котранспортера натрия/желчных кислот подвздошной кишки, ингибиторы апикального котранспортера натрия-желчных кислот, ингибиторы натрий-зависимого транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, ингибиторы реабсорбции желчных кислот (BARI's), и ингибиторы натриевого переносчика желчных кислот (SBAT).
Ингибиторы IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с композицией секвестранта желчных кислот, описанные в настоящем описании, включают, без ограничения, бензотиазепины, бензотиепины, 1,4-бензотиазепины, 1,5-бензотиазепины и 1,2,5-бензотиазепины.
Подходящие примеры ингибиторов IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с композицией секвестранта желчных кислот, описанной в настоящем описании, включают, без ограничения, соединения, описанные в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 03/061663, WO 2004/006899, WO 2007/009655, WO 2007/009656, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 и EP 1535913.
Особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/022286, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/091232, WO 03/106482 и WO 2004/076430, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтио-этил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; и
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другими особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO99/32478, WO00/01687, WO01/68637, WO03/022804, WO 2008/058628 и WO 2008/058630, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октанметансульфонат;
1-[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил]метил]-4-аза-1-азониабициклоo[2.2.2]октанхлорид;
1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-бутил-7-(диметиламино)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенил]амино]-5-оксопентил]амино]-1-деокси-D-глюцитол; и
калий ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-бензилокси-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-бутил-7-диметиламино-3-этил-4-гидрокси-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]тиепин-5-ил)фенил]уреидо}-3,5-дигидрокси-тетрагидропиран-2-илметил)сульфат, этанолат, гидрат.
Эффективным количеством композиции холестирамина по изобретению может быть любое количество, содержащее более чем или равно около 100 мг холестирамина, например, более чем или равно около 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг или 2000 мг холестирамина. Например, эффективное количество холестирамина может составлять от 100 мг до 5000 мг, например от 250 мг до 2500 мг, от 250 мг до 2000 мг, от 500 мг до 2500 мг, от 500 мг до 2000 мг, или от 750 мг до 2000 мг.
Стандартная доза композиции холестирамина по изобретению может включать от 200 до 300 мг холестирамина, например от 220 до 280 мг холестирамина, например, от 240 до 260 мг холестирамина. Стандартная доза предпочтительно включает около 250 мг холестирамина. Суточную дозу можно вводить в одной дозе или поделенной на одну, две, три или более стандартных доз.
Частота введения композиции, как описано в настоящем описании, может быть любой частотой, которая уменьшает состояние мальабсорбции желчных кислот, не вызывая каких-либо значимых нежелательных явлений или токсичности для пациента. Частота введения может варьироваться от одного или двух раз в неделю до нескольких раз в сутки, например, как один раз в сутки или два раза в сутки. Частота введения может, более того, оставаться постоянной или меняться во время курса лечения.
Несколько факторов могут влиять на частоту введения и эффективное количество композиции, которое должно использоваться для определенного применения, например, тяжесть состояния, которое лечат, длительность лечения, а также возраст, масса тела, пол, питание и общее медицинское состояние пациента, которого лечат.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не ограничивают изобретение каким-либо образом. Все цитированные документы и ссылки включены в настоящее описание в виде ссылок.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение гранул
Все эксперименты проводили в объеме 200 г. Сухие ингредиенты (холестирамин и коповидон; см. количества в таблице 1 ниже) смешивали в Kenwood Patissier в течение 1 минуты. Когда Eudragit® RL 30 D (30% водная дисперсия) включали в эксперимент, соответствующее количество дисперсии разводили водой до общей массы около 300 грамм. Воду или разведенную дисперсию Eudragit затем добавляли к сухим ингредиентам в трех порциях по около 100 грамм с 3 минутами перемешивания после каждого добавления. После этого добавляли дополнительную порцию чистой воды (от 60 до 100 г), так что общее количество добавленной воды составляло около 2,1 крат количества холестирамина (масс./масс.). После смешивания в течение 1 минуты влажную массу переносили в лоток из нержавеющей стали и сушили в сушильной печи при 50°C в течение ночи.
Высушенный материал измельчали в Quadro Comil U5, снабженном 4 мм ситом и работающем при 1000 об/мин (оборотов в минуту). Гранулы просеивали и фракцию от 1,0 до 1,6 мм собирали. Фракцию, которая была больше чем 1,6 мм, возвращали в мельницу и перемалывали еще раз.
Исследование хрупкости проводили с использованием оборудования и методики, описанной в European Pharmacopoeia 8.0, тест 2.9.41. Гранулы просеивали на 500 мкм сите для удаления любой пыли перед взвешиванием. Результаты показаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1
| Вход | Количество (% масс./масс.) | Выход (%) | Хрупкость | |||
| Холестирамин | Коповидон | МСС | Eudragit® RL 30 D* | |||
| 1 | 85 | 7,5 | 4,5 | 3 | 45 | 1,5 |
| 2 | 93 | 7 | 0 | 0 | 43 | 2,0 |
| 3 | 92 | 6 | 0 | 2 | 46 | 1,7 |
| 4 | 92 | 5 | 0 | 3 | 46 | 0,8 |
| 5** | 83 | 6 | 10 | 1 | 49 | 3,1 |
* Количество относится к массе сухого полимера
** Общее количество воды составило около 2,4 крат количества холестирамина (масс./масс.)
Эксперименты по покрытию оболочкой (такие как в примерах 3 и 4 ниже) подтвердили, что полученные гранулы были достаточно стабильными для покрытия оболочкой из одного или более слоев оболочки.
Пример 2
Исследование разрушения гранул холестирамина
Гранулы примера 1 (10 г) добавляли к 400 мл фосфатного буфера (50 мM, pH 6,8) при перемешивании при 300 об/мин с использованием пропеллерной мешалки. Измеряли время до полного разрушения гранул.
Пример 3
Композиции A-C для высвобождения, контролируемого ферментами
Гранулы холестирамина примера 1, вход 1 формулировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке на основе Eudragit® FS 30 D и натурального высокоамилозного маисового крахмала.
Композиция гранул для стандартной дозы, включающей 250 мг холестирамина, показана ниже.
| Ингредиент | Количество (мг/доза) |
| Холестирамин | 250 |
| Коповидон (Kollidon® VA64 мелкий) | 22,1 |
| Микрокристаллическая целллюлоза (Avicel® PH102) | 13,2 |
| Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) | 8,8 |
| Всего | 294,1 |
Для оболочки эмульсию глицеринмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Затем эмульсию смешивали с Eudragit® FS 30 D (водная дисперсия 30%). Композиция Eudragit FS 30 D дисперсии для покрытия оболочкой на основании сухой массы, показана ниже. Концентрация на основании сухой массы составляет 19,8% (масс./масс.).
| Ингредиент | Количество (мг/доза) |
| Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® RL 30 D) | 90,4 |
| Триэтилцитрат | 4,5 |
| Глицеринмнонстеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 3,6 |
| Полисорбат 80 (Tween® 80) | 1,5 |
pH дисперсии доводили с помощью 0,3 M раствора NaOH до 5,5. Дисперсию смешивали с суспензией гранул натурального крахмала, содержащих 12,9% крахмала, 0,1% Kolliphor® SLS мелкого и воды. Eudragit® дисперсию смешивали с суспензией крахмала так, чтобы соотношение между полимерной пленкой и крахмалом в конечной пленке составило 60% крахмала к 40% пленки Eudragit® FS 30 D. Композиция оболочки на основании сухого веса показана ниже. Концентрация на основании сухого веса применяемой дисперсии составляет 15% (масс./мас.).
| Ингредиент | Количество (мг/доза) |
| Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® RL 30 D) | 36,0 |
| Высокоамилозный маисовый крахмал (Hylon® VII) | 59,7 |
| Триэтилцитрат | 1,8 |
| Глицеринмнонстеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 1,4 |
| Полисорбат 80 (Tween® 80) | 0,6 |
| Лаурилсульфат натрия (Kolliphor® SLS мелкий) | 0,5 |
| NaOH | Qs pH 5,5 |
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005. Исходный размер партии составил 65 г. Процесс нанесения оболочки проводили с температурой входящего воздуха 47-52°C, приводя к температуре продукта 27-29°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей флюидизации гранул во время нанесения оболочки.
Оболочку наносили на гранулы холестирамина так, чтобы получить прибавку веса ~50% (композиция A), ~75% (композиция B) или ~100% (композиция C). После нанесения оболочки гранулы обрабатывали нагреванием при 40°C в течение 2 часов.
Покрытые оболочкой гранулы могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности конечных композиций (на основании сухой массы) показаны ниже:
| Композиция А | Композиция В | Композиция С | |
| Масса дозы | 441 мг | 515 мг | 588 мг |
| Холестирамин | 250 мг (57%) | 250 мг (49%) | 250 мг (43%) |
| Оболочка | 147 мг (33%) | 221 (43%) | 294 мг (50%) |
Пример 4
Композиции D-F для высвобождения, контролируемого pH- и диффузией
Гранулы холестирамина примера 1 формулировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке, включающей контролируемый диффузией внутренний слой оболочки на основе поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) и кишечнорастворимую наружную оболочку на основании гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината.
Три композиции получали с различными количествами поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорида) во внутренней оболочке, как указано далее:
| Композиция D: | 100% Eudragit® RL 30 D |
| Композиция E: | 50% Eudragit® RL 30 D+50% Eudragit® RS 30 D |
| Композиция F: | 100% Eudragit® RS 30 D |
Композиция гранул для стандартной дозы, включающей 250 мг холестирамина показана ниже.
| Ингредиент | Количество (мг/доза) |
| Холестирамин | 250 |
| Коповидон (Kollidon® VA64 мелкий | 22,1 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PH102) | 13,2 |
| Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) | 8,8 |
| Всего | 294,1 |
Внутренняя оболочка
Эмульсию глицеринмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Эмульсию смешивали с дисперсией Eudragit RL30D/RS30D (30% масс./масс.). Композиция внутренней пленочной оболочки на основании сухого веса показана ниже. Концентрация на основании сухой массы наносимой дисперсии составляет 19,8% (масс./масс.).
| Ингредиент | Количество (мг/доза) |
| Внутренняя оболочка | |
| Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) или 1:2:0,1 (Eudragit® RS 30 D) | 90,4 |
| Триэтилцитрат | 4,5 |
| Глицеринмоностеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 3,6 |
| Полисорбат 80 (Tween ® 80) | 1,5 |
Слой оболочки наносят с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005; объем партии 75 г. Процесс покрытия оболочкой проводили с температурой входящего воздуха 45°C, давая температуру продукта 27-29°C. Ток воздуха регулируют для достижения соответствующей лиофилизации гранул во время покрытия оболочкой. Оболочку наносят на гранулы так, чтобы получить прибавку массы 10%. После покрытия оболочки гранулы обрабатывали теплом при 40°C в течение 24 часов.
Внешняя оболочка
Кишечнорастворимую оболочку получали посредством смешивания 7% масс./масс. ацетатасукцината гипромеллозы, 2,45% масс./масс. триэтилцитрата, 2,1% масс/масс талька, 0,21% масс./масс. лаурилсульфата натрия и 88,24% масс./масс. воды в течение 30 мин с верхней мешалкой при низкой температуре <15°C. Композиция внешней пленочной оболочки, на основании сухой массы показана ниже. Жидкую оболочку держали ниже 15°C в течение процесса нанесения оболочки.
| Ингредиент | Количество (масс./масс.) |
| Внешняя оболочка | |
| Ацетатсукцинат гипромеллозы (AQOAT AS HF) | 59,5 |
| Триэтилцитрат | 20,8 |
| Тальк, микронизированный | 17,9 |
| Лаурилсульфат натрия (Kollipor® SLS мелкий) | 1,8 |
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005; размер партии 75 г. Процесс нанесения оболочки проводили с температурой входящего воздуха 55°C, давая температуру продукта 32°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей лиофилизации гранул во время нанесения оболочки. Кишечнорастворимую оболочку наносили на гранулы так, чтобы получить прибавку массы 40% (на основании массы покрытых оболочной гранул после нанесения внутренней оболочки). После нанесения оболочки гранулы нагревали при 40°C/75% ОВ в течение 48 часов.
Покрытые оболочкой гранулы могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности для конечных композиций (на основании сухой массы) показаны ниже:
| Масса дозы | 452,9 мг |
| Холестирамин | 25- мг (55%) |
| Внутренняя оболочка | 29,4 мг |
| Внешняя оболочка | 129,4 мг |
| Всего оболочка | 158,8 мг (35%) |
Пример 5
Анализ секвестрации
Секвестрирущие способности композиций A, B и C определяли в упрощенном анализе, симулирующем pH желудка и тонкой кишки. Секвестрацию определяли посредством измерения уменьшающегося количества холевой кислоты в водном растворе. Использовали USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
Секвестрация при pH 5,5
Количество композиции A, B или C, соответствующее 250 мг холестирамина, добавляли в сосуд, содержащий 500 мл буферного раствора холевой кислоты (0,192 мг/мл), pH 5,5 и содержимое перемешивали при 75 об/мин в течение 6 часов. Образцы раствора отбирали в различные временные точки и анализировали в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 3 образца анализировали для каждой композиции и рассчитывали средние значения.
Секвестрация при pH 6,8
Количество композиции A, B, или C, соответствующее 250 мг холестирамина, добавляли в сосуд, содержащий 250 мл 0,1 M раствора соляной кислоты (pH 1), и содержимое перемешивали при 75 об/мин в течение 2 часов. 250 мл раствора холевой кислоты в калий хлорид/калий фосфат буферном растворе затем добавляли в сосуд, давая буферный раствор холевой кислоты (0,192 мг/мл) с pH 6,8. После 1 минуты перемешивания первый образец удаляли. После этого pH подтверждали и если необходимо доводили до 6,8 посредством добавления соответствующего количества 0,1 M раствора гидроксида калия. После этого раствор перемешивали в течение дополнительных 6 часов. Образцы раствора забирали в различные временные точки и анализировали в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 3 образца анализировали в отношении каждой композиции и средние значения рассчитывали.
Профили секвестрации для композиций A-C показаны на фиг. 1. pH 5,5 немного ниже, чем pH, обычно наблюдаемые в двенадцатиперстной кишке, хотя она может быть у некоторых пациентов и здоровых людей. При этом pH секвестрация ограничивается для всех композиций (фиг. 1A). Секвестрация при pH 6,8 является характерной для состояния в подвздошной кишке. При таком pH композиция A давала 49% секвестрации через 4 часа, композиция B давала 34% секвестрации и композиция C давала 25% секвестрации (Фиг. 1B).
Пример 6
In vitro определение секвестрирующей способности композиций холестирамина в симулированных условиях желудочно-кишечного тракта.
Секестрирующую способность композиций холестирамина исследовали в симуляторе экосистемы кишечного микробиома кишечника (SHIME®), разработанном ProDigest (Ghent, Belgium). Симулятор адаптирован для оценки секвестрирующей способности связывания желчных солей в физиологических условиях, характерных для желудка натощак, тонкой кишки и проксимального отдела толстой кишки. Жидкая среда, характерная для желудка натощак и тонкой кишки, была ранее описана Marzorati et al. (LWT-Food Sci. Technol. 2015, vol. 60, p. 544-551). Жидкая среда для проксимального отдела толстой кишки включает матрицу SHIME®, содержащую стабильное микробное сообщество, характерное для человеческого кишечника. Способ получения стабильного микробного сообщества человеческого кишечника описан Possemiers et al. (FEMS Microbiol. Ecol. 2004, vol. 49, p. 495-507) и ссылках в нем. Секвестрацию определяли посредством измерения снижающегося количества желчных кислот в водном растворе. 40:40:20 (масс./масс.) смесь холевой кислоты (CA), хенодеоксихолевой кислоты (CDCA) и деоксихолевой кислоты (DCA) использовали в качестве характерной смеси человеческих желчных солей (Carulli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, vol. 14, issue supplement s2, p. 14-18).
Также проводили сравнительный эксперимент, к которому добавляли чистый (не включенный в состав) порошок холестирамина. Контрольный эксперимент, к которому не добавляли холестирамин, проводили с целью отслеживания деградации желчных солей в условиях толстой кишки, используемых в анализе.
Каждый эксперимент проводили в трех экземплярах для оценки биологической вариации.
Желудок натощак
Количества композиций A, B и C, соответствующие 91 мг холестирамина, и чистый холестирамин (91 мг) вводили в 14 мл жидкой среды желудка натощак (pH 1,8). Перевариваемые вещества инкубировали в течение 1 часа при 37°C.
Тонкая кишка
После одного часа инкубации в желудке добавляли 5,6 мл сока поджелудочной железы (pH 6,8), содержащего смесь 40:40:20 желчных кислот (46,7 мM). Перевариваемые вещества из тонкой кишки инкубировали в течение 2 часов при 37°C и образцы забирали через 0, 60 и 120 минут.
Проксимальный отдел толстой кишки
После двух часов инкубации в тонкой кишке добавляли 42 мл полной матрицы SHIME® (pH 6,0), происходящей из восходящей ободочной кишки системы SHIME®. Переваренные остатки в толстой кишке инкубировали в течение 24 часов при 37°C и образцы собирали каждый час в течение первых 6 часов и затем через 19 ч и через 24 ч.
Анализ образца
Концентрацию свободных желчных солей в образцах оценивали посредством ВЭЖХ. Калибровочную кривую использовали для расчета концентраций в образцах CA, CDCA и DCA. Один мл каждого образца центрифугировали в течение 2 мин при 5000 g. 500 мкл надосадочной жидкости смешивали с 500 мкл смеси 80:20 (об:об) метанола и фосфатного буфера, тщательно встряхивали, фильтровали через 0,2 мкм PTFE фильтр и вводили в Hitachi Chromaster HPLC, снабженный детектором UV-Vis. Три желчных соли отделяли на колонке С18 с обращенной фазой (Гидро-RP, 4 мкм, 80 Α, 250×4,6 мм, Synergi). Сепарацию проводили в изократических условиях при комнатной температуре с использованием смеси 80:20 (об:об) метанола и фосфатного буфера в качестве подвижной фазы. Анализ проводили при 0,7 мл/мин в течение 23 минут и желчные соли определяли при 210 нм. Объем инъекции устанавливали на 20 мкл для образцов желудка и тонкой кишки и 50 мкл для образцов толстой кишки.
Полная матрица SHIME®, которую использовали для инкубации в толстой кишке, содержит (деградировавшие) желчные соли, происхождением от BD Difco™ Oxgall, дегидрированный свежий экстракт желчи бычьего происхождения (каталожный номер 212820). Хотя точный состав указанной смеси неизвестен, более высокое количество свободных желчных солей можно ожидать в образцах толстой кишки. Значения основы (т.е. пустого образца, где не добавляется смесь желчных солей), следовательно, вычитаются из каждого образца с целью учета ‘основных’ свободных желчных кислот, присутствующих в общей матрице SHIME®.
Измеренные концентрации различных желчных кислот в образце толстой кишки покажут эффект и продолжительность метаболизма микробных солей в кишечнике (например, деконъюгация, дегидрогенизация и дегидроксилирование), особенно в толстой кишке. Внезапное и большое снижение концентраций CA, CDCA и DCA в контрольном образце можно наблюдать во время перехода из тонкокишечной в толстокишечную инкубацию.
Процент оставшихся желчных кислот в каждом исследуемом образце может быть рассчитан, как соотношение значения исследуемого образца к значению контрольного образца в соответствующее время инкубации. График процента оставшихся желчных кислот относительно времени покажет снижение желчных кислот, т.е. секвестрацию желчных кислот композициями холестирамина, во время тонкокишечной и толстокишечной инкубации.
1. Гранулы, предназначенные для нанесения на них оболочки из одного или более слоев оболочки для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, где каждая гранула содержит по меньшей мере 70% масс./масс. холестирамина и
i) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего вещества и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного coполимера; или
ii) комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. вяжущего вещества и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного coполимера; или
iii) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. вяжущего вещества, по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного coполимера и от 5% до 15% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее средство включает эфир целлюлозы, полимер на основе винилпирролидона или их комбинацию.
2. Гранулы по п. 1, где вяжущим средством является эфир целлюлозы.
3. Гранулы по п. 1, где вяжущим средством является полимер на основе винилпирролидона.
4. Гранулы по п. 1, где вяжущее средство включает комбинацию эфира целлюлозы и полимера на основе винилпирролидона.
5. Гранулы по любому из пп. 1, 2 и 4, где эфиром целлюлозы является метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия, или смесь, включающая два или более из таких эфиров целлюлозы.
6. Гранулы по любому из пп. 1, 3 и 4, где полимером на основе винилпирролидона является коповидон.
7. Гранулы по любому из пп. 1-6, где акрилатным coполимером является coполимер аммониометакрилат.
8. Гранулы по любому из пп. 1-7, где гранулы включают по меньшей мере 85% масс./масс. холестирамина.
9. Гранулы по любому из пп. 1-8, где диаметр гранул составляет от 1000 мкм до 1600 мкм.
10. Гранулы по любому из пп. 1-9, сформулированные для доставки, нацеленной в толстую кишку.
11. Система доставки лекарственных средств из множества отдельных частиц, включающая множество гранул холестирамина по любому из пп. 1-10.
12. Система доставки лекарственного средства по п. 11, где гранулы холестирамина формулируют для доставки, нацеленной в толстую кишку.
13. Система доставки лекарственного средства по п. 12, где доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом ферментами.
14. Система доставки лекарственного средства по п. 12, где доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом pH и диффузией.
15. Пероральная композиция для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающая
a) множество гранул по любому из пп. 1-9; и
b) оболочку вокруг указанных гранул, обеспечивающую высвобождение в толстой кишке.
16. Композиция по п. 15, где оболочка, обеспечивающая высвобождение в толстой кишке, является эластичной.
17. Композиция по п. 15 или 16, где оболочка, обеспечивающая высвобождение в толстой кишке, содержит крахмал.
18. Композиция по п. 17, где крахмал представляет собой резистентный крахмал типа 2 (RS2).
19. Композиция по п. 15 или 16, где оболочка для высвобождения в толстой кишке включает внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, и внешний слой кишечнорастворимой оболочки.
20. Композиция по п. 19, где внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, включает поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) в соотношениях 1:2:0,2, 1:2:0,1 или в их комбинации.
21. Композиция по п. 19 или 20, где внешний кишечнорастворимый слой оболочки включает ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
22. Композиция по любому из пп. 15-21 для применения в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот.
23. Композиция для применения по п. 22, где мальабсорбция желчных кислот является результатом заболевания подвздошной кишки, такого как болезнь Крона; резекции подвздошной кишки или анастомоза подвздошной кишки; результатом избыточной продукции желчных кислот или дефективного ингибирования по обратной связи синтеза желчных кислот в печени; или результатом холецистэктомии; ваготомии; избыточного роста бактерий в тонкой кишке (SIBO); целиакии; недостаточности поджелудочной железы, такой как хронический панкреатит или муковисцидоз, трансплантации поджелудочной железы; лучевого энтерита; мембранозного колита; микроскопического колита; лимфоцитарного колита; язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника (IBS-D).
24. Композиция по любому из пп. 15-21 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот.
25. Композиция по любому из пп. 15-21 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при пероральном введении ингибитора IBAT.
26. Композиция по любому из пп. 15-21 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при лечении холестатической болезни печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT.
27. Композиция для применения по п. 26, где ингибитором IBAT является
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; или
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
