Прокальцитонин и про-адм в качестве маркеров для мониторинга лечения антибиотиками

Авторы патента:

G01N33/68 - с использованием протеинов, пептидов или аминокислот

G01N33/569 - микроорганизмов, например протозоа, бактерий, вирусов

Владельцы патента RU 2788885:

Б.Р.А.Х.М.С ГМБХ (DE)

Данное изобретение относится к способу управления лечением антибиотиками у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов, включающему в себя: взятие первого образца у указанного пациента, взятие второго образца у указанного пациента в определенный момент времени после взятия первого образца и после начала лечения антибиотиками; определение уровней прокальцитонина (ПКТ) или его фрагмента(ов) в первом и втором образце, и определение уровня проАДМ (проадреномедуллин) или его фрагмента(ов) по меньшей мере во втором образце. Причем более низкий уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце, или повысившийся уровень тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, включающий повышение с уровня низкой тяжести до уровня средней или высокой тяжести, или с уровня средней тяжести до уровня высокой тяжести, указывают на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов, при этом уровень низкой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет ниже 4 нмоль/л, уровень средней тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет выше 4 нмоль/л и ниже 6,5 нмоль/л, и уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет выше 6,5 нмоль/л. Кроме того, данное изобретение также относится к набору для осуществления способа согласно данному изобретению. Изобретение обеспечивает способ и набор управления лечением антибиотиками у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 32 табл.

Данное изобретение относится к способу управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов. В частности, указанный способ включает в себя взятие первого образца у указанного пациента, взятие второго образца у указанного пациента после взятия первого образца и начало лечения антибиотиками, определение уровней прокальцитонина (ПКТ) или его фрагмента(ов) в первом и втором образце, и определение уровня проадреномедуллина (проАДМ) или его фрагмента(ов) по меньшей мере во втором образце, причем уровни ПКТ или его фрагмента(ов) в указанных первом и втором образцах, и уровень проАДМ или фрагмента(ов) во втором образце указывают на необходимость изменения лечения одним или большим количеством антибиотических агентов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ включает в себя дополнительное определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) в первом и втором образцах. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, изменения в уровнях проАДМ и ПКТ между первым и вторым образцами указывают на необходимость изменения или продления лечения антибиотиками. Кроме того, данное изобретение также относится к набору для осуществления способа согласно данному изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Несмотря на значительные улучшения диагностических и профилактических мер, частота сепсиса продолжает быстро увеличиваться у госпитализированных пациентов (1), при этом уровень смертности колеблется от 10% до 54%, в зависимости от степени тяжести заболевания, используемого определения дисфункции органов, и заболеваемости по конкретной стране (2, 3). Поэтому ранняя и точная оценка как инфекционной нагрузки, так и тяжести заболевания с точки зрения общего патофизиологического ответа хозяина, имеет решающее значение на ранних стадиях сепсиса, чтобы принимать быстрые и верные решения относительно диагностического тестирования и стратегий лечения, также как и на более позднем этапе, чтобы верноосуществлять ведение пациентов, мониторинг лечения, решения о выписке при наличии клинического выздоровления.

Поэтому удивительно, что в настоящее время не существует золотого стандарта для диагностики сепсиса (4). Использование прокальцитонина (ПКТ) частично покрыло эту неудовлетворенную потребность в отношении оценки инфекционной нагрузки данными наблюдений и вмешательств в области назначения антибиотиков (5-7). Впрочем, точный показатель тяжести заболевания пока не был выявлен.

Таким образом, были предложены многочисленные биомаркеры и клинические показатели, включая использование показателей тяжести случаев, таких как динамическая оценка органной недостаточности (SOFA), оценка критических состояний и хронических заболеваний (APACHE) II, и упрощенная оценка критических состояний (SAPS) II, однако они редко рассчитываются на ежедневной основе в обычном порядке из-за относительно высокой сложности и требований к временным ресурсам, связанным с каждым показателем. Использование новых биомаркеров может удовлетворить эту неудовлетворенную клиническую потребность, однако немногие, если вобще таковые имеются, успешно применяют это в общей клинической практике (8).

Из этих биомаркеров серединный фрагмент про-адреномедуллина (СФ-проАДМ) - пептид, производимый множеством тканей для стабилизации микроциркуляции и защиты от проницаемости эндотелия и последующей недостаточности органов (9-16) - продемонстрировал значительную перспективу, особенно в областях изучения сепсиса (17), инфекции нижних дыхательных путей (18-21), трансплантации легких (22) и торакальной хирургии (23). Действительно, широко признано, что эндотелий и микроциркуляция играют значительную роль в патофизиологическом ответе хозяина на сепсис (24, 25), при этом регуляция и распределение кровотока в каждом органе имеют большое значение (25), и, следовательно, могут обеспечить альтернативный индикатор относительно тяжести общего ответа хозяина по сравнению с оценками дисфункции отдельных органов.

Поэтому в данном изобретении используется ряд биомаркеров (ПКТ, лактат, С-реактивный белок, СФ-проАДМ) и клинических оценок (SOFA, APACHE II и SAPS II), чтобы (i) провести точную оценку тяжести заболевания в пределах малого промежутка времени после постановки диагноза, например, в течение 24 часов после постановки диагноза и в течение первых десяти дней терапии в ОИТ (отделении интенсивной терапии), (ii) выявить пациентов низкого риска, которые пригодны к ранней выписке из ОИТ в отделение интенсивного ухода, и (iii) выявить пациентов, которые, несмотря на снижение инфекционных нагрузок, все еще имеют высокий или повышенный риск смертности или других нежелательных явлений, и которым могут потребоваться срочные дополнительные диагностические и терапевтические вмешательства.

Соответственно, СФ-проАДМ может использоваться в качестве инструмента для выявления пациентов с высокой степенью тяжести заболевания, которым могут потребоваться альтернативные диагностические и терапевтические вмешательства, такие как изменение в лечение антибиотиками, и пациентов с низкой степенью тяжести заболевания, которые могут потенциально быть пригодными к раннему переводу из ОИТ в сочетании с отсутствием ОИТ-специфической терапии и/или продолжением лечения теми же антибиотическими агентами.

В области лечения пациентов, страдающих от инфекционного заболевания, таких как пациентов с сепсисом, существует потребность в дополнительных средствах для мониторинга терапии после начала лечения, а также в средствах для управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В свете трудностей в предшествующем уровне техники, техническая проблема, лежащая в основе данного изобретения, заключается в предоставлении средств для мониторинга терапии у пациента, страдающего инфекционным заболеванием, или у пациента с сепсисом, который получает лечение антибиотиками, а также средств для управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля, в частности, в течение короткого периода времени после начала лечения.

Поэтому данное изобретение направлено на обеспечение способа, набора и дополнительных средств для мониторинга терапии пациентов, страдающих от инфекционного заболевания, включая средства для управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля, а также средств для прогнозирования, оценки риска и/или стратификации риска последующего нежелательного явления со здоровьем у такого пациента на основе уровней проадреномедуллина (проАДМ), определенных в образце, полученном у пациента. Таким образом, одним объектом изобретения является использование биомаркера или комбинации биомаркеров для проведения различий между тяжелобольными пациентами и/или пациентами, страдающими от инфекционного заболевания или сепсиса, которые прошли или проходят лечение, в частности лечение антибиотиками, которые имеют высокий уровень риска нежелательного явления, и тяжелобольными пациентами и/или пациентами, страдающими от инфекционного заболевания или сепсиса, которые имеют низкий риск нежелательного явления.

Решение технической проблемы согласно данному изобретению представлено в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения. Данное изобретение относится к способу управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов, включающему в себя

- взятие первого образца у указанного пациента,

- взятие второго образца у указанного пациента в момент времени после взятия первого образца и после начала лечения антибиотиками, определение уровней прокальцитонина (ПКТ) или его фрагментов в первом и втором образце, и

- определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) по меньшей мере во втором образце,

- причем уровни ПКТ или его фрагмента(ов) в указанных первом и втором образцах и уровень проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце указывают на то, требуется ли изменение в лечении одним или большим количеством антибиотиков.

В предпочтительном варианте осуществления способа управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов, описанных в данном документе, первый образец берут до, в момент или после определения симптомов инфекционного заболевания у указанного пациента.

Пациентам способа согласно данному изобретению уже был поставлен диагноз «инфекционное заболевание», и они уже получают лечение антибиотиками. Поэтому способ согласно данному изобретению может быть использован для мониторинга успеха начатого лечения антибиотиками с помощью соответствующего одного или большего количества антибиотических агентов. Измеренные уровни ПКТ или его фрагментов, и проАДМ или его фрагментов указывают на то, требуется ли изменение в продолжающемся лечении антибиотиками. Другими словами, уровни маркеров ПКТ или его фрагментов и проАДМ или его фрагментов могут быть использованы в качестве индикаторов вероятности успеха соответствующего лечения антибиотиками, и так можно решить, следует ли продолжать лечение, поскольку, вероятно, оно работает/улучшает состояние здоровья пациента, или его нужно менять. В контексте данного изобретения, изменение в лечении пациента антибиотиками может включать в себя изменение дозы, пути введения или схемы введения, или других параметров лечения антибиотиками, в то время как измененное лечение может по-прежнему включать в себя один и тот же или большее количество антибиотических агентов, которые были использованы изначально. Кроме того, изменение в лечении антибиотиками может также относиться к изменению одного или большего количества антибиотических агентов, применяемых для лечения пациента. Следовательно, изменение может относиться к добавлению дополнительного антибиотика или к замене одного или большего количества антибиотических агентов одним или большим количеством других агентов.

В некоторых вариантах осуществления, управление лечением антибиотиками, стратификация и/или контроль предпочтительно включают в себя прогноз успеха или эффективности проводимого лечения антибиотиками, в том числе в отношении вероятности будущего нежелательного явления.

Врачи или медицинский персонал, которые лечат пациентов, страдающих от инфекционных заболеваний и которые получают лечение антибиотиками, могут использовать способ согласно данному изобретению, предпочтительно в условиях больницы, например, по месту оказания медицинской помощи, или в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Этот способ очень полезен для мониторинга эффекта терапии, которая была начата у пациента с инфекционным заболеванием, и может использоваться для оценки того, является ли пациент, подвергаемый лечению, пациентом высокого риска, который должен находиться под интенсивным медицинским наблюдением, при этом лечение антибиотиками может быть изменено, или того, что пациент является пациентом с низким риском со стабильным или даже улучшающимся состоянием здоровья, которое может не требовать изменения лечения антибиотиками, возможно, потому, что начатое лечение успешно улучшает состояние пациента. Первоначальное лечение антибиотиками пациентов, страдающих от инфекционных заболеваний, может оказывать прямое влияние на вероятность возникновения нежелательных явлений со здоровьем у пациента. Таким образом, оценка риска/прогноз будущего нежелательного явления обеспечивает обратную связь в отношении эффективности начатой терапии.

Вероятность возникновения последующего нежелательного явления можно оценить при сравнении уровня ПКТ или его фрагментов и/или уровня проАДМ или его фрагментов в первом и/или втором образце с контрольным уровнем (например, пороговой величиной или пороговым значением и/или средним значением по группе), при этом контрольный уровень может соответствовать проАДМ или его фрагментам, и/или ПКТ или его фрагментам у здоровых пациентов или у пациентов, у которых диагностировано инфекционное заболевание.

Соответственно, способ согласно данному изобретению может помочь в прогнозировании результата лечения антибиотиками и/или вероятности последующего появления проблем со здоровьем у пациента. Это означает, что способ согласно данному изобретению способен разделять пациентов с высоким риском, которые с большей вероятностью будут страдать от осложнений, или чье состояние станет более тяжелым в будущем, несмотря на продолжающуюся антибактериальную терапию, и пациентов с низким риском, состояние здоровья которых является стабильным или даже улучшается, так что не ожидается, что они будут страдать от побочных эффектов, таких как смерть пациента или ухудшение клинических симптомов или физических показателей пациента, которые могут потребовать определенных терапевтических мер. Особое преимущество способа согласно данному изобретению состоит в том, что пациент с инфекционным заболеванием, который был определен как пациент с низким риском с помощью способа согласно данному изобретению, который не требует изменений в антибактериальной терапии или, по меньшей мере, никаких изменений в одном или большем количестве антибиотиков, мог бы быть быстрее выписаны из ОИТ. Кроме того, для пациентов низкого риска интенсивность и/или частота наблюдения за состоянием здоровья пациента может быть уменьшена. Соответственно, больница или другое медицинское учреждение, отвечающее за пациента, может более эффективно решать, какие пациенты нуждаются в интенсивной медицинской помощи и наблюдении. Следовательно, соответствующая больница или учреждение может, например, более эффективно выделять места в отделениях интенсивной терапии для пациентов высокого риска. Это приведет к улучшению медицинского обслуживания пациентов высокого риска, поскольку медицинский персонал может сосредоточить внимание на таких пациентах, в то время как пациенты с низким риском могут быть выписаны из отделения интенсивной терапии. Это также привело бы к значительным выгодам в виде избежания затрат на ненужные меры, которые в противном случае применялись бы к пациентам низкого риска.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанные уровни ПКТ или его фрагмента(ов) в указанных первом и втором образцах, и уровень проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце указывают на последующее нежелательное явление со здоровьем в указанного пациента в течение 28 дней после постановки диагноза и начала лечения. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанные уровни ПКТ или его фрагмента(ов) в указанных первом и втором образцах, и уровень проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце указывают на последующее нежелательное явление со здоровьем в указанного пациента в течение 90 дней после постановки диагноза и начала лечения. Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение одним или большим количеством антибиотических агентов, причем способ включает в себя

- взятие первого образца у указанного пациента при определении симптомов инфекционного заболевания у указанного пациента,

- взятие второго образца у указанного пациента после первоначального определения указанных симптомов и начала антибактериального лечения,

- определение уровней прокальцитонина (ПКТ) или его фрагментов в первом и втором образце, и

- определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) по меньшей мере во втором образце,

Получение при определении симптома инфекционного заболевания относится к получению вскоре после определения симптомов инфекционного заболевания и может также упоминаться как момент времени для определения симптомов инфекционного заболевания.

Момент времени, когда пациенты были диагностированы как находящиеся в критическом состоянии, или когда определены симптомы инфекционного заболевания и начаты первые меры лечения, определяется как «момент времени 0» или первый образец, который может быть контрольным для момента времени получения последующего второго образца. Если диагноз пациента или определение симптомов инфекционного заболевания и начало лечения не происходят одновременно, момент времени 0 является моментом времени, когда имеет место более позднее из двух событий - постановка диагноза/определения симптомов и начало лечения. Как правило, постановка диагноза тяжелобольным пациентам и/или определение симптомов инфекционного заболевания немедленно следуют за или сопутствуют началу терапии. Первый образец обычно берут в это время или до этого.

Было совершенно неожиданно, что уровень проАДМ или его фрагментов в более позднем образце из пациента может предоставить критическую информацию об успехе проводимого лечения антибиотиками и/или вероятности возникновения последующего нежелательного явления со здоровьем у указанных пациентов. Не было никаких предпосылок к тому, что одно измерение проАДМ или его фрагментов после диагностики/определения симптомов и начала лечения пациента, страдающего от инфекционного заболевания, могло бы предоставить такую важную информацию относительно вероятности успеха текущего лечения и прогноза состояние здоровья пациента.

Особенно эффективно объединять определение проАДМ или его фрагментов (во втором образце) с определением ПКТ или его фрагментов в более раннем образце (первом образце), который взяли у указанного пациента и который может использоваться для постановки диагноза указанному пациенту, страдающему от инфекционного заболевания, в момент времени 0, и определением уровня ПКТ или его фрагментов во втором образце, взятом в определенный момент времени после постановки диагноза/определения симптомов и начала лечения, что также предпочтительно является тем же моментом времени, когда определяют проАДМ или его фрагменты.

Это позволяет определить разницу между уровнем ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с уровнем ПКТ или его фрагмента(ов) в первом образце. Как видно из данных ниже, определение разницы между уровнем ПКТ или его фрагментов во втором образце по сравнению с первым образцом дает дополнительную информацию помимо информации, полученной из уровней проАДМ или его фрагментов во втором образце. Исходя из этой объединенной информации можно с большей вероятностью предсказать, будет ли проводимое лечение антибиотиками успешным в отношении стабилизации или улучшения состояния здоровья пациента.

Это является неожиданным открытием, поскольку биомаркеры сепсиса обычно не синергичны и не дополняют друг друга, а представляют собой просто альтернативные диагностические маркеры.

Комбинированное определение проАДМ или его фрагментов с определением ПКТ или его фрагментов, будь то в одном и том же образце или в образцах, полученных в разные моменты времени, обеспечивает синергетический эффект в отношении точности и надежности определения риска последующего нежелательного явления. Эти синергетические эффекты существуют для комбинированной оценки проАДМ или его фрагментов с другими маркерами или клиническими оценками, такими как лактат, СРБ, SOFA, SAPS II, APACHE II, или другими клиническими оценками. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, второй образец берут у указанного пациента в течение 30 минут после определения симптомов инфекционного заболевания и начала лечения антибиотиками или, по меньшей мере, через 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 4 дня, 7 дней или 10 дней после постановки диагноза и начала лечения антибиотиками. В других вариантах осуществления, второй образец берут у указанного пациента через 12-36 часов и/или 3-5 дней после определения симптомов инфекционного заболевания и начала лечения антибиотиками.

В предпочтительных вариантах осуществления способа согласно данному изобретению, указанный образец берут у указанного пациента около через 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа, 30 часов, 36 часов, 42 часа, 48 часов, 60 часов, 72 часа, 84 часа, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней или 10 дней после постановки диагноза и начала лечения антибиотиками. В других вариантах осуществления, второй образец берут в моменты времени после постановки указанного диагноза и начала лечения антибиотиками от 30 минут до 12 часов, 12-36 часов, 3-5 дней, 7-14 дней, 8-12 дней или 9-11 дней.

Диапазоны между любыми вышеуказанными значениями могут использоваться для определения момента взятия образца.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данного изобретения, способ включает в себя дополнительное определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) в первом образце.

Тот факт, что уровень проАДМ или его фрагментов в период времени, такой малый как около 30 минут после определения симптомов инфекционного заболевания и начала лечения, может предоставить такую информацию, был совершенно неожиданным.

Определяя уровень проАДМ или его фрагментов в первом и во втором образце, можно определить разницу в уровне проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с уровнем проАДМ или его фрагмента(ов) в первом образце. Это позволяет определить изменение уровня проАДМ в течение курса лечения антибиотиками.

Было неожиданно то, что определение изменения уровней проАДМ или его фрагментов с момента установления диагноза/определения симптомов инфекционного заболевания и начала лечения до более позднего момента времени может предоставить дополнительную информацию в отношении успеха лечение антибиотиками и/или возникновение в будущем нежелательного явления со здоровьем у пациента. Большим преимуществом этого варианта осуществления данного изобретения является то, что тот же образец, который используется для определения уровня ПКТ или его фрагментов в момент времени 0, также можно использовать для определения исходного уровня проАДМ или его фрагментов, которые могут сравнивать с уровнем проАДМ или его фрагментов в более поздний момент времени после диагностики и начала лечения. Определяя изменение уровня проАДМ или его фрагментов в ходе лечения пациента, можно дополнительно повысить точность прогнозирования успеха лечения антибиотиками и/или возникновения нежелательного явления со здоровьем у пациента.

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, повышенный уровень проАДМ или его фрагмента (фрагментов) во втором образце по сравнению с первым образцом указывает на необходимость изменения одного или большего количества антибиотиков.

Согласно данному изобретению, термин «указывает» в контексте «указывает на то, что требуется изменение одного или большего количества антибиотиков», предназначен для измерения вероятности успеха продолжающегося лечения антибиотиками с помощью соответствующего одного или большего количества антибиотиков. Предпочтительно, «указание» на требуемое изменение одного или большего количества антибиотиков предназначено для обозначения повышенной вероятности того, что продолжающаяся лечение антибиотиками с использованием одного или большего количества антибиотиков не будет успешной для улучшения или стабилизации состояния здоровья пациент. Следовательно, изменение антибиотических агентов должно рассматриваться для предотвращения возникновения побочных эффектов у пациента.

В контексте данного изобретения, указание на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов, используемых в лечение антибиотиками пациента, страдающего от инфекционного заболевания, связано с повышенной вероятностью возникновения в будущем нежелательного явления со здоровьем у пациента. Указание на требуемое изменение в одном или большем количестве необходимых антибиотических агентов предназначено для оценки эффективности лечения антибиотиками и, как правило, не должно толковаться как ограничивающее, в плане однозначного указания на абсолютный успех или неудачу лечения антибиотиками.

Принимая во внимание вышесказанное, определение уровней тяжести по уровням проАДМ и ПКТ тем не менее очень надежно в отношении определения того, требуется ли изменение антибиотика при использовании пороговых значений, раскрытых в данном документе, так что оценка риска, основанная на оценке последующего нежелательного явления, надежно определяет подходящее действие медицинского работника.

Неожиданно то, что исходя из изменения уровня проАДМ или его фрагментов можно уверенно прогнозировать вероятность успеха продолжающегося лечения антибиотиками и/или возникновение нежелательного явления со здоровьем у пациента. Повышение уровня или уровня тяжести проАДМ или его фрагментов с момента определения симптомов инфекционного заболевания и начала лечения указывает на то, что может потребоваться изменение одного или большего количества антибиотических агентов, возможно потому, что вероятно, что возникнет нежелательное явление. Соответственно, исходя из изменения проАДМ или его фрагментов в течение курса лечения врач может решить, следует ли изменить или модифицировать лечение пациента или придерживаться первоначального лечения.

В контексте данного изобретения, предпочтительно, чтобы пациент был диагностирован как страдающий от сепсиса и/или септического шока. В свете данных, представленных в данном документе, прогностическая сила проАДМ в образцах этих групп пациентов является особенно точной в отношение прогнозирования вероятности нежелательного явления у этих пациентов и указании на то, требуется ли изменение в продолжающемся лечении антибиотиками.

Кроме того, способ согласно данному изобретению предпочтительно включает в себя определение уровня СФ-проАДМ. Использование определения СФ-проАДМ является предпочтительным для любого предложенного варианта осуществления, описанного в данном документе, и может рассматриваться, соответственно, в контексте каждого варианта осуществления. В предпочтительных вариантах осуществления, «фрагмент АДМ» можно рассматривать как СФ-проАДМ.

В предпочтительном варианте осуществления способа, описанного в данном документе,

- повышенный уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и

- уровень средней или высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце указывают на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов,

- при этом уровень средней тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет выше 4 нмоль/л, предпочтительно выше 3 нмоль/л, более предпочтительно выше 2,7 нмоль/л, и ниже 6,5 нмоль/л, предпочтительно ниже 6,95 нмоль/л, более предпочтительно ниже 10,9 нмоль/л, и

- уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет выше 6,5 нмоль/л, предпочтительно выше 6,95 нмоль/л, более предпочтительно выше 10,9 нмоль/л.

В предпочтительном варианте осуществления способа, описанного в данном документе,

- более низкий уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и

- уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце, или повысившийся уровень тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, например повышение с уровня низкой тяжести до уровня средней тяжести или уровня высокой тяжести, или с уровня средней тяжести до уровня высокой тяжести,

- указывают на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов,

- при этом уровень низкой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет ниже 4 нмоль/л, предпочтительно ниже 3 нмоль/л, более предпочтительно ниже 2,7 нмоль/л,

- уровень средней тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) составляет выше 4 нмоль/л, предпочтительно выше 3 нмоль/л, более предпочтительно выше 2,7 нмоль/л, и ниже 6,5 нмоль/л, предпочтительно ниже 6,95 нмоль/л, более предпочтительно ниже 10,9 нмоль/л, и

Было совершенно неожиданно то, что снижение уровня ПКТ со дня определения симптомов и начала лечения до более позднего момента времени после начала лечения может указывать на необходимость изменения антибиотических агентов, используемых в лечение антибиотиками пациента. В частности, этот повышенный риск является очевидным, когда определяют уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагментов. Считается, что ПКТ является маркером инфекционных заболеваний, таких как сепсис. Соответственно, считается, что снижение значений ПКТ в ходе лечения указывает на улучшение состояния здоровья пациента. Однако, как раскрыто в данном документе, стало очевидным, что, несмотря на снижение значения ПКТ, пациент подвергается риску возникновения в будущем нежелательного явления, если уровень проАДМ или его фрагментов в более поздний момент времени является уровнем высокой тяжести, или уровень тяжести проАДМ или его фрагментов увеличивается в течение курса лечения антибиотиками. Соответственно, лечащий врач может скорректировать лечение такого пациента, которого бы не идентифицировали как пациента высокого риска, без определения проАДМ или его фрагментов.

Было совершенно неожиданно то, что уровень проАДМ или его фрагментов может коррелировать с требованием изменения одного или большего количества антибиотических агентов, используемых в лечении антибиотиками. Уровни проАДМ в образцах от пациентов с инфекционными заболеваниями согласно данному изобретению предпочтительно могут быть обозначены 3-мя различными уровнями тяжести по уровням проАДМ. Высокие уровни проАДМ указывают на уровень высокой тяжести, средние уровни указывают на уровень средней тяжести, а низкие уровни указывают на уровни низкой тяжести. Соответствующие концентрации, которые определяют пороговые значения для соответствующих уровней тяжести, зависят от множества параметров, таких как момент взятия образца после постановки диагноза и начала лечения пациента способом согласно данному изобретению, и способа, используемого для определения уровня проАДМ или его фрагментов в указанном образце.

Пороговые значения, раскрытые в данном документе, предпочтительно относятся к измерениям уровня белка проАДМ или его фрагментов в образце плазмы, взятом у пациента, посредством анализа Thermo Scientific BRAHMS KRYPTOR. Соответственно, значения, раскрытые в данном документе, могут варьировать в некоторой степени в зависимости от используемого способа обнаружения/измерения, и конкретные значения, раскрытые в данном документе, предназначены также для охвата соответствующих значений, определенных другими способами.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень низкой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) находиться ниже порогового значения в диапазоне 1,5 нмоль/л и 4 нмоль/л. Любое значение в этих диапазонах может рассматриваться как подходящее пороговое значение для уровней низкой тяжести проАДМ или его фрагментов. Например, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2,0, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3,0, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9 3,95, 4,0 нмоль/л. В вариантах осуществления изобретения, уровень высокой тяжести проАДМ или фрагмента(ов) превышает пороговое значение в диапазоне от 6,5 нмоль/л до 12 нмоль/л. Любое значение в этих диапазонах может рассматриваться как подходящее пороговое значение для уровней высокой тяжести проАДМ или его фрагментов. Например, 6,5, 6,55, 6,6, 6,65, 6,7, 6,75, 6,8, 6,85, 6,9, 6,95, 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, 7,4, 7,45, 7,5, 7,55, 7,6, 7,65, 7,7, 7,75, 7,8, 7,85, 7,9, 7,95, 8,0, 8,05, 8,1, 8,15, 8,2, 8,25, 8,3, 8,35, 8,4, 8,45, 8,5, 8,55, 8,6, 8,65, 8,7, 8,75, 8,8, 8,85, 8,9, 8,95, 9,0, 9,05, 9,1, 9,15, 9,2, 9,25, 9,3, 9,35, 9,4, 9,45, 9,5, 9,55, 9,6, 9,65, 9,7, 9,75, 9,8, 9,85, 9,9, 9,95, 10,0, 10,05, 10,1, 10,15, 10,2, 10,25, 10,3, 10,35, 10,4, 10,45, 10,5, 10,55, 10,6, 10,65, 10,7, 10,75, 10,8, 10,85, 10,9, 10,95, 11,0, 11,05, 11,1, 11,15, 11,2, 11,25, 11,3, 11,35, 11,4 11,45, 11,5, 11,55, 11,6, 11,65, 11,7, 11,75, 11,8, 11,85, 11,9, 11,95, 12,0 нмоль/л.

Все пороговые значения, раскрытые в данном документе, относящиеся к уровню маркера или биомаркера, такого как проАДМ или ПКТ, следует понимать как «составляющие или превышающие» определенную пороговую величину или «составляющие или ниже» определенной пороговой величины. Например, вариант осуществления, относящийся к уровню проАДМ или его фрагмента(ов) ниже 4 нмоль/л, предпочтительно ниже 3 нмоль/л, более предпочтительно ниже 2,7 нмоль/л, следует понимать как относящийся к уровню проАДМ или его фрагмента(ов) составляющему или ниже 4 нмоль/л, предпочтительно составляющему или ниже 3 нмоль/л, более предпочтительно составляющему или ниже 2,7 нмоль/л. И наоборот, вариант осуществления, относящийся к уровню проАДМ или его фрагмента(ов) выше 6,5 нмоль/л, предпочтительно выше 6,95 нмоль/л, более предпочтительно выше 10,9 нмоль/л, следует понимать как относящийся к уровню проАДМ или его фрагмента(ов) составляющему или выше 6,5 нмоль/л, предпочтительно составляющему или выше 6,95 нмоль/л, более предпочтительно составляющему или выше 10,9 нмоль/л. В вариантах осуществления, описанных в данном документе, уровни тяжести определяются предпочтительно по пороговыми значениями, которые представляют границы между уровнем низкой, средней или высокой тяжести. Любые варианты осуществления, которые предоставляют пороговые значения, следовательно, могут использовать формат единственного порогового значения в качестве границы между двумя уровнями тяжести, или единственного порогового уровня для каждого уровня тяжести.

В некоторых вариантах осуществления, пороговое значение уровня проАДМ между уровнем низкой и средней тяжести составляет:

2,7 нмоль/л ± 20% или 2,7 нмоль/л ± 15%, или ± 12%, ± 10%, ± 8%, или ± 5%,

и между уровнями средней и высокой тяжести:

10,9 нмоль/л ± 20% или 10,9 нмоль/л ± 15% или ± 12%, ± 10%, ± 8% или ± 5%.

Эти пороговые значения предпочтительно подходят для оценки уровня тяжести проАДМ в исходной точке, другими словами, в начале постановки диагноза и/или терапии и/или госпитализации.

В некоторых вариантах осуществления, пороговое значение проАДМ между уровнем низкой и средней тяжести составляет:

2,80 нмоль/л ± 20%, или 2,80 нмоль/л ± 15%, или ± 12%, ± 10%, ± 8%, или ± 5%,

и между уровнями средней и высокой тяжести:

9,5 нмоль/л ± 20%, или 9,5 нмоль/л ± 15%, или ± 12%, ± 10%, ± 8%, или ± 5%.

Эти пороговые значения предпочтительно подходят для оценки уровня тяжести проАДМ через 1 день, другими словами примерно через 24 часа от исходной точки, другими словами, примерно через 1 день после постановки диагноза и/или начала терапии и/или госпитализации. Например, в вариантах осуществления, где проАДМ измеряют через один день после начала терапии, могут использоваться пороговые значения для дня 1. Как видно из вышеизложенного, пороговое значение между средним и высоким уровнем несколько ниже, чем в исходной точке, то есть с течением времени даже несколько более низкие (но все еще относительно высокие) уровни связаны с высоким риском и классифицируются как уровень высокой тяжести. В некоторых вариантах осуществления, пороговое значение проАДМ между уровнями низкой и средней тяжести составляет:

2,80 нмоль/л ± 20%, или 2,80 нмоль/л ± 15%, или ± 12%, ± 10%, ± 8%, или ± 5%,

и между уровнями средней и высокой тяжести:

7,7 нмоль/л ± 20%, или 7,7 нмоль/л ± 15%, или ± 12%, ± 10%, ± 8%, или ± 5%,

Эти пороговые значения предпочтительно подходят для оценки уровня тяжести проАДМ через 4 дня, другими словами примерно спустя 4 дня от исходной точки, другими словами, примерно через 4 дня после постановки диагноза и/или начала терапии и/или госпитализации. Например, в вариантах осуществления, где проАДМ измеряют через 4 дня после начала терапии, могут использоваться пороговые значения для дня 4. Как видно из вышеизложенного, пороговое значение между средним и высоким уровнем несколько ниже, чем в исходной точке или в день 1, то есть с течением времени даже несколько более низкие (но все еще относительно высокие) уровни связаны с высоким риском и классифицируются как уровень высокой тяжести. В некоторых вариантах осуществления, пороговые уровни, которые должны использоваться в вариантах осуществления, описанных выше, могут корректироваться в соответствии с подходящим уровнем в зависимости от дня, когда выполняют измерение. Каждое из пороговых значений подвержено некоторой вариативности из-за общего отклонения, ожидаемого специалистом в данной области техники. Соответствующие пороговые уровни определяют исходя из обширных данных, как представлено ниже, но не предназначены для всех возможных вариантов осуществления в качестве окончательных или точных значений. При использовании сходного порогового значения, аналогичного приведенному, то есть в пределах ± 20%, ± 15%, ± 12%, ± 10%, ± 8% или ± 5%, как может определить специалист в данной области техники, можно ожидать аналогичных результатов.

Любой вариант осуществления, в котором указано ± 20% от заданного порогового значения, также может рассматриваться как раскрывающий ± 15%, ± 12%, ± 10%, ± 8% или ± 5%.

Любой вариант осуществления, в котором указывается конкретное пороговое значение для исходной точки, дня 1 или дня 4, также может рассматриваться как раскрытие соответствующих пороговых значений для других дней, например, вариант осуществления, описывающий исходное пороговое значение, может рассматриваться как относящийся к тому же варианту осуществления, в котором приводится пороговое значение для дня 1 или дня 4.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа согласно данному изобретению

- больше чем на 50% более низкий уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и

- уровень средней тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с уровнем низкой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) в первом образце, указывают на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов.

Было совершенно неожиданно то, что степень относительного изменения уровня ПКТ в первом образце ко второму образцу может составить дополнительную прогностическую ценность в отношении эффективности и вероятности успеха продолжающегося лечения антибиотиками. Как видно из данных ниже, снижение уровня ПКТ больше чем на 50% от момента времени 0 до момента взятия второго образца вместе с увеличением уровня тяжести проАДМ или его фрагментов с уровня низкой до высокой тяжести может быть связано с неудачным продолжающимся лечением антибиотиками. Соответственно, лечащий врач или медицинский персонал должны рассмотреть вопрос об изменении одного или большего количества используемых в данный момент антибиотических агентов. Это особенно неожиданно, поскольку даже сильное/резкое снижение уровней ПКТ больше чем на 50% может быть связано с неудачным лечением.

В предпочтительных вариантах осуществления способа согласно данному изобретению,

- меньше чем на 50% более низкий уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и

- уровень высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с уровнем средней тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) в первом образце, указывают на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов.

Удивительно, что снижение уровня ПКТ или его фрагментов меньше чем на 50% указывает на неудачное лечение антибиотиками, если оно связано с повышением уровня тяжести проАДМ или его фрагментов с уровня низкой или средней тяжести до уровня высокой тяжести.

Кроме того, в контексте способа данного вмешательства предпочтительно, чтобы повышенный уровень ПКТ или его фрагмента(ов) во втором образце по сравнению с первым образцом, и уровень средней или высокой тяжести проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце, указывали на необходимость изменения одного или большего количества антибиотических агентов.

Неожиданно, если уровни ПКТ увеличиваются в течение курса лечения антибиотиками, изменение используемых антибиотических агентов может быть назначено только в том случае, если уровень тяжести проАДМ или его фрагментов во втором образце является средним или высоким. В случае уровня низкой тяжести проАДМ, лицо, отвечающее за лечение антибиотиками, должно учитывать возможность того, что один или большее количество антибиотических агентов являются эффективными в стабилизации или улучшении состояния пациента, несмотря на повышение уровня ПКТ. Вместо этого следует рассмотреть возможность изменения дозы, пути введения или другой модификации лечения антибиотиками без изменения комбинации одного или большего количества используемых антибиотических агентов. Предпочтительно, первый и второй образцы способа согласно данному изобретению выбирают из группы, состоящей из образца крови, образца сыворотки, образца плазмы и/или образца мочи.

В одном варианте осуществления, изобретение дополнительно включает в себя информирование пациента о результатах способа диагностики, описанного в данном документе.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления способа согласно данному изобретению дополнительно включают в себя

- определение уровня по меньшей мере одного дополнительного биомаркера или его фрагмента(ов) в первом и втором образце, причем по меньшей мере один дополнительный биомаркер предпочтительно представляет собой лактат и/или С-реактивный белок,

- при этом уровни по меньшей мере одного дополнительного биомаркера в указанных первом и втором образцах и уровень проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце указывают на то, требуется ли изменение в продолжающемся лечении антибиотиками.

Предпочтительные варианты осуществления способа управления лечением антибиотиками, стратификации терапии и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение антибиотиками, описанное в данном документе, дополнительно включают в себя

- определение, по меньшей мере, одной клинической оценки в момент взятия первого образца и в момент взятия второго образца, при этом, по меньшей мере, одна клиническая оценка предпочтительно представляет собой SOFA, APACHE II и/или SAPS II,

- при этом по меньшей мере одна клиническая оценка в моменты взятия указанных первого и второго образцов, и уровень проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце, указывают на то, требуется ли изменение в продолжающемся лечении антибиотиками.

В дополнительных вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, способ дополнительно включает в себя молекулярный анализ образца из указанного пациента для выявления инфекции. Образец, используемый для молекулярного анализа для выявления инфекции, предпочтительно представляет собой образец крови. В предпочтительном варианте осуществления, молекулярный анализ представляет собой способ, направленный на обнаружение одной или большего количества биомолекул, производимых патогеном. Указанная одна или большее количество биомолекул могут представлять собой нуклеиновую кислоту, белок, сахар, углеводы, липид и/или их комбинацию, такую как гликозилированный белок, предпочтительно нуклеиновую кислоту. Указанная биомолекула предпочтительно является специфичной для одного или большего количества патогенов. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, такие биомолекулы детектируют одним или большим количеством способов анализа биомолекул, выбранных из группы, включающей в себя способы амплификации нуклеиновых кислот, такие как ПНР, кПЦР, ОТ-ПЦР, кОТ-ПЦР, или изотермическая амплификация, масс-спектрометрию, обнаружение ферментативной активности и способы детекции на основе иммуноанализа. Дополнительные способы молекулярного анализа известны специалисту в данной области техники и включают в себя способ согласно данному изобретению.

Данное изобретение дополнительно относится к способу управления лечением антибиотиками, стратификации терапии и/или контроля у пациента, страдающего от инфекционного заболевания и получающего лечение антибиотиками, включающему в себя

- взятие первого образца у указанного пациента при определении симптомов инфекционного заболевания (момент времени 0) и взятие второго образца у указанного пациента после первоначального определения указанных симптомов и начала лечения,

- определение уровня по меньшей мере одного биомаркера или его фрагмента(ов) в первом и втором образце и/или определение по меньшей мере одной клинической оценки в момент взятия первого образца и в момент взятия второго образца, причем по меньшей мере один биомаркер представляет собой прокальцитонин (ПКТ), лактат и/или С-реактивный белок, и по меньшей мере одна клиническая оценка представляет собой SOFA, APACHE II и/или SAPS II,

- определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) по меньшей мере во втором образце,

- при этом изменение уровня по меньшей мере одного биомаркера и/или по меньшей мере одной клинической оценки между указанным первым и вторым образцом, и уровня проАДМ или его фрагмента(ов) во втором образце, указывают на то, требуется ли изменение в данный момент продолжающемся лечении антибиотиками.

Данное изобретение также относится к набору для осуществления способа управления лечением антибиотиками, стратификации и/или контроля терапии у пациента, страдающего от инфекционного заболевания, и получающего лечение антибиотиками, причем набор содержит

- реагенты для определения уровня проАДМ или его фрагмента(ов) и, необязательно, дополнительно для определения уровня ПКТ или его фрагмента(ов) в образце из субъекта, и

- данные по контролю, такие как контрольный уровень, соответствующий уровням тяжести по уровням проАДМ и, возможно, уровням ПКТ, причем указанные данные по контролю предпочтительно хранятся на машиночитаемом носителе и/или используются в форме исполняемого компьютером кода, сконфигурированного для сравнения определенных уровней проАДМ или его фрагмента(ов) и, необязательно, дополнительно определенных уровней ПКТ или его фрагмента(ов), с указанными данными по контролю.

Реагенты для определения уровня проАДМ или его фрагмента(ов) и, необязательно, для определения уровня ПКТ или его фрагмента(ов) предпочтительно выбирают из тех, которые необходимы для осуществления способа, например, антитела, нацеленные на проАДМ, подходящие метки, такие как флуоресцентные метки, предпочтительно две отдельные флуоресцентные метки, подходящие для применения в анализе KRYPTOR, пробирки для сбора образцов.

В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, уровень проАДМ или его фрагмента(ов) и, необязательно, ПКТ или его фрагмента(ов) определяют с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из: масс-спектрометрии (МС), люминесцентного иммуноанализа (ЛИА), радиоиммуноанализа (РИА), хемилюминесцентного и флуоресцентного иммуноанализов, ферментативного иммуноанализа (ФИА), иммуноферментных анализов (ИФА), анализов на основе массивов люминесцентных гранул, анализов на основе массивов магнитных гранул, анализов с белковыми микрочипами, анализов в быстрой форме, таких как, например, анализ иммунохроматографической полоской, анализ с редкоземельными криптатами, и автоматизированных систем/анализаторов.

Способ согласно данному изобретению, кроме того, может быть воплощен как гомогенный способ, в котором сэндвич-комплексы, образованные антителом/антителами и маркером, например, проАДМ или его фрагментом, который должен быть обнаружен, остаются суспендированными в жидкой фазе. В этом случае предпочтительно, чтобы при использовании двух антител оба антитела были помечены частями системы обнаружения, что приводит к созданию сигнала или инициации сигнала, если оба антитела интегрированы в один сэндвич.

Такие способы должны быть воплощены, в частности, в качестве способов усиления флуоресценции или обнаружения тушения флуоресценции. В частности, предпочтительный аспект относится к использованию детектирующих реагентов, которые должны использоваться попарно, таких как, например, те, которые описаны в US 4882733 A, ЕР-В 10180492 или ЕР-В 10539477, и приведены в предшествующем уровне техники. Таким образом, становятся возможными измерения, при которых обнаруживаются только продукты реакции, содержащие оба метящих компонента в одном иммунном комплексе непосредственно в реакционной смеси.

Например, такие технологии предлагаются под торговыми марками TRACE® (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) или KRYPTOR®, реализуя принципы вышеупомянутых приложений. Поэтому в конкретных предпочтительных аспектах диагностическое устройство используется для осуществления предложенного в данном документе способа. Например, определяют уровень белка проАДМ или его фрагмента и/или уровень любого другого маркера предлагаемого в данном документе способа. В частности, в предпочтительных аспектах, диагностическое устройство представляет собой KRYPTOR®.

В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, способ представляет собой иммуноанализ, и при этом анализ проводится в гомогенной фазе или в гетерогенной фазе.

В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, первое антитело и второе антитело присутствуют как диспергированные в жидкой реакционной смеси, и при этом первый метящий компонент, который является частью системы мечения на основе флуоресцентного или хемилюминесцентного тушения или усиления, связан с первым антитело, а второй компонент мечения указанной системы мечения связан со вторым антителом, так что после связывания обеих антител с указанным проАДМ или его фрагментами, подлежащим(и) обнаружению, создается измеримый сигнал, который позволяет обнаруживать полученные сэндвич-комплексы в анализируемом растворе.

В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, система мечения содержит редкоземельный криптат или хелат в комбинации с флуоресцентным или хемилюминесцентным красителем, в частности цианинового типа.

В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, способ дополнительно включает в себя сравнение определенного уровня проАДМ или его фрагмента(ов) с контрольным уровнем, пороговым значением и/или средним значением для группы, соответствующей проАДМ или его фрагментов, у пациентов, которым был поставлен диагноз - тяжелобольные/страдающие от инфекционного заболевания и находящиеся на терапевтическом лечении, при этом указанное сравнение выполняется в процессоре компьютера с использованием исполняемого компьютером кода.

Способы согласно данному изобретению могут быть частично реализованы на компьютере. Например, этап сравнения обнаруженного уровня маркера, например, проАДМ или его фрагментов с контрольным уровнем может быть выполнен в компьютерной системе. В компьютерной системе определенный уровень маркера(ов) может быть скомбинирован с другими уровнями маркера и/или параметрами субъекта для вычисления оценки, которая является показательной для диагноза, прогноза, оценки риска и/или стратификации риска. Например, определенные значения могут быть введены (либо вручную медицинским работником, либо автоматически с устройства(ств), в котором был/были определены соответствующие уровни маркера) в компьютерную систему. Компьютерная система может находиться непосредственно в месте оказания медицинской помощи (например, ОИТ или ED) или в удаленном месте, подключенном через компьютерную сеть (например, через Интернет, или через специализированные медицинские облачные системы, которые могут быть дополнительно объединены с другими ИТ-системами или платформами, такими как больничные информационные системы (HIS)). Как правило, компьютерная система хранит значения (например, уровень маркера или параметры, такие как возраст, артериальное давление, вес, пол и т.д., или системы клинической оценки, такие как SOFA, qSOFA, BMI и т.д.) на машиночитаемом носителе и рассчитывает оценку на основе предварительно определенных и/или предварительно сохраненных контрольных уровней или контрольных значений. Полученная результирующая оценка будет отображаться и/или распечатываться для пользователя (обычно медицинским работником, таким как врач). В альтернативном варианте, или в дополнение, соответствующий прогноз, диагноз, оценка, руководство по лечению, руководство по ведению пациентов или стратификация будут отображаться и/или распечатываться для пользователя (как правило, медицинским работником, таким как врач).

В одном варианте осуществления изобретения, может использоваться программная система, в которой имеется алгоритм машинного обучения, предпочтительно для идентификации госпитализированных пациентов с риском сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока с использованием данных из электронных медицинских карт (ЭМК). Модель машинного обучения может быть обучена на классификаторе «случайный лес» с использованием данных ЭМК (таких как лабораторные показатели, экспрессия биомаркеров, показатели жизненно важных функций и демография) пациентов. Интеллекта, который дает компьютерам возможность изучать сложные шаблоны данных без прямого программирования, в отличие от более простых систем на основе правил. В более ранних исследованиях использовались данные электронных медицинских карт для запуска предупреждающих сигналов для выявления общего клинического ухудшения. В одном варианте осуществления изобретения, анализ уровней проАДМ может быть включен в соответствующее программное обеспечение для сравнения с существующими наборами данных, например, уровни проАДМ также могут обрабатываться в программе с алгоритмами машинного обучения, чтобы помочь в диагностике или прогнозировании возникновения нежелательного явления.

Комбинированное использование проАДМ или его фрагментов в сочетании с другим биомаркером, таким как ПКТ или СРБ, может быть реализовано либо в одном мультиплексном анализе, либо в двух отдельных анализах, проводимых на образце из пациента. Образец может относиться к одному и тому же образцу или к разным образцам. Анализ, используемый для обнаружения и определения проАДМ и, например, ПКТ, также может быть тем же или отличающимся, например, иммуноанализ может быть использован для определения одного из вышеуказанных маркеров. Более подробные описания подходящих анализов приведены ниже.

Пороговые значения и другие контрольные уровни проАДМ или его фрагментов у пациентов, которым поставлен диагноз - критически больные, и которые находятся на лечении, могут быть определены ранее описанными способами. Например, специалистам известны способы использования коэффициента вариации для оценки вариабельности количественных анализов, чтобы установить контрольные значения и/или пороговые значения (George F. Reed et al., Clin Diagn Lab Immunol. 2002; 9(6): 1235-1239).

Кроме того, может быть определена функциональная чувствительность анализа, чтобы обозначить статистически значимые значения для использования в качестве контрольных уровней или пороговых значений в соответствии с установленными методами. Лаборатории способны самостоятельно устанавливать функциональную чувствительность анализа с помощью клинически уместного протокола. «Функциональная чувствительность» может рассматриваться как концентрация, которая приводит к коэффициенту вариации (CV), составляющему 20% (или некоторому другому заранее определенному % CV), и, таким образом, является мерой точности анализа при низких уровнях аналита. Следовательно, CV представляет собой стандартизацию среднеквадратичного отклонения (SD), которая позволяет сравнивать оценки изменчивости независимо от величины концентрации аналита, по меньшей мере, по большей части рабочего диапазона анализа.

Кроме того, способы, основанные на анализе ROC, могут быть использованы для определения статистически значимых различий между двумя клиническими группами пациентов. Кривые-ROC (ROC - Receiver Operating Characteristic) измеряют эффективность сортировки подобранных вероятностей модели для сортировки уровней ответа. Кривые-ROC также могут помочь в установлении критических точек в диагностических тестах. Чем выше кривая от диагонали, тем лучше подбор. Если логистическое соответствие имеет большем чем два уровня ответа, оно создает обобщенную кривую ROC. На таком графике есть кривая для каждого уровня ответа, которая является кривой ROC этого уровня в сравнении со всеми остальными уровнями. Доступно программное обеспечение, позволяющее проводить такой анализ для установления подходящих контрольных уровней и пороговых значений, например, JMP 12, JMP 13, Statistical Discovery, от SAS.

Пороговые значения могут быть аналогичным образом определены для ПКТ. Квалифицированному специалисту доступна литература для определения соответствующего порогового значения, например Philipp Schuetz et al. (BMC Medicine. 2011; 9:107) описывают, что при пороговом значение 0,1 нг/мл, ПКТ обладает очень высокой чувствительностью в отношение исключения инфекции. Теренс Чан и соавт.(Expert Rev. Mol. Diagn.2011; 11(5), 487-496) описали, что такие показатели, как положительные и отрицательные коэффициенты вероятности, которые рассчитываются на основе чувствительности и специфичности, также полезны для оценки мощности диагностического теста. Значения обычно отображаются для множества пороговых значений (CV) в виде кривой ROC. Значение площади под кривой используется для определения наилучшего диагностически значимого CV. В этой литературе описаны вариации CV (пороговые значения, которые зависят от анализа и дизайна исследования) и подходящие способы для определения пороговых значений.

Средние значения по группе для проАДМ или его фрагментов также могут использоваться в качестве контрольных значений, например, средние значения по группе для проАДМ, при этом пациенты, которым поставлен диагноз «тяжелобольной», могут сравниваться с контрольной группой, при этом контрольная группа предпочтительно содержит больше чем 10, 20, 30, 40, 50 или больше субъектов. В одном варианте осуществления изобретения, пороговый уровень для ПКТ может быть значением в диапазоне от 0,01 до 100,00 нг/мл в образце сыворотки при использовании, например, анализа Luminex MAC Pix E-Bioscience или анализа BRAHMS PCT-Kryptor. В предпочтительном варианте осуществления, пороговый уровень ПКТ может находиться в диапазоне от 0,01 до 100, от 0,05 до 50, от 0,1 до 20 или от 0,1 до 2 нг/мл и наиболее предпочтительно от >0,05 до 0,5 нг/мл. Любое значение в этих диапазонах может рассматриваться как соответствующее пороговое значение. Например, могут быть использованы 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления, уровни ПКТ для здоровых субъектов составляют примерно 0,05 нг/мл. Данное изобретение дополнительно относится к способам лечения по медицинским показаниям, описанным в данном документе, при этом группу пациентов, подлежащих лечению, идентифицируют, стратифицируют, наблюдают, прогнозируют, диагностируют или оценивают иным образом, с использованием способов, описанных в данном документе. Подходящие методики лечения для способов описаны в данном документе. Следовательно, данное изобретение особенно полезно для выявления пациентов с повышенным риском развития нежелательного явления, и начала профилактического лечения или лечения, снижающего риск, или начала лечения для устранения наличия любой указанной медицинской патологии, предпочтительно тех, которые обозначены как тяжелое заболевание.

Варианты осуществления изобретения, относящиеся к определению уровня проАДМ или его фрагмента(ов) в одном или большем количестве образцов тяжелобольных пациентов, таких как пациенты с сепсисом

Дополнительно, изобретение относится к способу мониторинга терапии, включающему в себя прогноз, оценку риска и/или стратификацию риска последующего нежелательного явления со здоровьем у пациента, включающему в себя

- получение образца указанного пациента, причем пациент был диагностирован как тяжелобольной, и было начато терапевтическое лечение, при этом образец был взят у пациента после постановки диагноза и начала лечения,

- определение уровня проАДМ или его фрагмента(ов) в указанном образце,

- при этом указанный уровень проАДМ или его фрагмента(ов) коррелирует с вероятностью последующего нежелательного явления со здоровьем у указанного пациента.

Пациенты способа согласно данному изобретению уже были диагностированы как тяжелобольные и уже начали получать лечение. Таким образом, способ согласно данному изобретению может быть использован для мониторинга успеха начатого лечения или терапии исходя из определения вероятности последующего нежелательного явления. Терапевтический мониторинг предпочтительно включает в себя прогнозирование нежелательного явления и/или стратификацию риска или оценку риска для пациента в отношении будущего нежелательного явления, причем эту оценку риска и определение указанного риска следует рассматривать как средство мониторинга начатой терапии.

В вариантах осуществления изобретения, термин «тяжелобольной» может использоваться взаимозаменяемо с «пациент, страдающий от инфекционного заболевания».

Использование проАДМ или его фрагментов в качестве одиночного параметра в вариантах осуществления данного изобретения выгодно по сравнению с использованием других одиночных параметров, таких как биомаркеры или клинические показатели, поскольку проАДМ более точен в прогнозировании побочного эффекта по сравнению с другими маркерами, такими как ПКТ, CRP, лактат, или клиническими оценками, такими как SOFA, SAPS II или APACHE II. В некоторых вариантах осуществления, данное изобретение включает в себя определение дополнительных параметров, таких как маркеры, биомаркеры, клинические оценки или тому подобное. В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, пациенту был поставлен диагноз с использованием по меньшей мере одного из биомаркеров - прокальцитонина (ПКТ), лактата и С-реактивного белка, и/или по меньшей мере одной из клинических оценок SOFA, APACHE II и SAPS II.

В одном варианте осуществления изобретения, тяжелобольной пациент является пациентом, у которого диагностировано инфекционное заболевание, пациентом, у которого диагностировано инфекционное заболевание и одна или большее количество существующих функциональных недостаточностей органов, пациентом с диагнозом сепсис, тяжелый сепсис или септический шок, и/или посттравматическим или послеоперационным пациентом. В свете данных, представленных в данном документе, прогностическая сила проАДМ в образцах этих групп пациентов является особенно точной в отношении прогнозирования вероятности нежелательного явления у этих пациентов.

В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения, нежелательным явлением со здоровьем у указанного пациента является смерть, предпочтительно смерть в течение 28-90 дней после постановки диагноза и лечения, новая инфекция, недостаточность органов и/или ухудшение клинических симптомов, требующих процедуры очистки очага, переливания компонентов крови, инфузии коллоидов, неотложной хирургии, инвазивной механической вентиляции легких, и/или замены почек или печени.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанный уровень проАДМ или его фрагмента(ов) коррелирует с вероятностью последующего нежелательного явления со здоровьем у указанного пациента в течение 28 дней после постановки диагноза и начала лечения. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанный уровень проАДМ или его фрагмента(ов) коррелирует с вероятностью последующего нежелательного явления со здоровьем у указанного пациента в течение 90 дней после постановки диагноза и начала лечения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение, получаемое пациентом, включает в себя одно или большее количество из: лечение антибиотиками, инвазивную механическую вентиляцию легких, неинвазивную механическую вентиляцию легких, заместительную почечную терапию, использование сосудосуживающих препаратов, инфузионную терапию, аферез (apheresis) и/или защиту органов.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, образец выбирают из группы, состоящей из образца крови, образца сыворотки, образца плазмы и/или образца мочи.

Предпочтительно, способ осуществляют в некоторых вариантах осуществления путем определения уровня проАДМ или его фрагмента(ов), причем указанное определение проАДМ включает в себя определение уровня СФ-проАДМ в образце. Использование определения СФ-проАДМ является предпочтительным для любого предложенного варианта осуществления, описанного в данном документе, и может рассматриваться, соответственно, в контексте каждого варианта осуществления. В предпочтительных вариантах осуществления, «фрагмент АДМ» можно рассматривать как СФ-проАДМ. В дополнительном варианте осуществления изобретения, уровень проАДМ или его фрагмента(ов) коррелирует с вероятностью возникновения последующих проблем со здоровьем у указанного пациента. В предпочтительном варианте осуществления, уровень проАДМ или его фрагмента(ов) положительно коррелирует с вероятностью возникновения последующего нежелательного явления со здоровьем у указанного пациента. Другими словами, чем выше определяемый уровень проАДМ, тем выше вероятность возникновения последующего нежелательного явления.