Способ лечения боли или интерстициального цистита с использованием индольного соединения
Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и урологии, и предназначено для лечения или предотвращения интерстициального цистита у нуждающегося в этом субъекта-человека. Способ лечения или предотвращения интерстициального цистита включает введение субъекту-человеку терапевтически эффективного количества N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-(2S)-2-(морфолин-4-ил)пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли. Использование изобретения обеспечивает эффективное лечение или предотвращение интерстициального цистита у нуждающегося в этом субъекта-человека. 5 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 6 пр.
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет Японской патентной заявки No. 2018-100671, поданной 25 мая 2018 г., Японской патентной заявки No. 2018-246392, поданной 28 декабря 2018 г., и Предварительной патентной заявки США No. 62/835675, поданной 18 апреля 2019 г. Полное содержание предшествующих заявок приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к медицинскому применению N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-(2S)-2-(морфолин-4-ил)пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтического средства или профилактического средства против боли или интерстициального цистита.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
С физиологической точки зрения, сигналы боли играют ключевую роль в качестве системы предупреждения для организма, однако, «патологическая» боль неблагоприятно влияет на организм и уменьшает качество жизни. Опиоиды (наркотические анальгетики, такие как морфин), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ацетаминофен и другие средства, такие как дулоксетин и прегабалин, используют для терапии боли. Однако, управления течением боли посредством современных обезболивающих средств недостаточно. Кроме того, опиоиды, в то время как считаются наиболее эффективными из обезболивающих средств, ассоциированы с растущей эпидемией злоупотребления, зависимости и передозировки во многих странах.
Интерстициальный цистит представляет собой заболевание, которое ассоциировано с неспецифическим хроническим воспалением мочевого пузыря и проявляется такими симптомами, как учащенное мочеиспускание, усиленные позывы к мочеиспусканию, неотложный позыв к мочеиспусканию, и/или боль в мочевом пузыре, и приводит к заметному ухудшению качества жизни. Интерстициальный цистит, ассоциированный с болью, или состояние, когда подозревают интерстициальный цистит, иногда включены синдром раздраженного мочевого пузыря, синдром болезненного мочевого пузыря или синдром хронической тазовой боли. Три условия (1) присутствия симптомов нижних отделов мочевыводящих путей, таких как учащенное мочеиспускание, гиперчувствительный мочевой пузырь и/или боль в мочевом пузыре, (2) возможности эндоскопического подтверждения очагов в мочевом пузыре, возникающих в результате язв Ханнера и/или кровотечения после дилатации мочевого пузыря, и (3) того факта, что другие нарушения, такие как инфекция, злокачественная опухоль или мочевой конкремент, могут быть исключены, являются одним примером диагностического стандарта для интерстициального цистита. Интерстициальный цистит широко классифицируют как тип Ханнера, проявляющийся язвами Ханнера, или не принадлежащий к типу Ханнера, проявляющийся без язв Ханнера.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии авторов изобретения, что N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-(2S)-2-(морфолин-4-ил)пропанамид (обозначенный как «соединение A») уменьшает чувствительность к боли. На основании этого открытия, соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве эффективного лекарственного средства для лечения или предотвращения боли.
Настоящее изобретение основано также, по меньшей мере частично, на открытии авторов изобретения, что соединение A уменьшает тяжесть интерстициального цистита. На основании этого открытия, соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве эффективного лекарственного средства для лечения или предотвращения интерстициального цистита.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения боли у нуждающегося в этом субъекта-человека посредством введения субъекту-человеку терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей химической структурной формулой:
,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики боли, содержащий соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится также к использованию соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства или профилактического средства против боли.
Настоящее изобретение относится также к соединению A или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или профилактике боли.
Настоящее изобретение относится также к терапевтическому средству или профилактическому средству против боли, содержащему соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой невропатическую боль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой ноцицептивную боль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой смешанную боль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой воспалительную боль, скелетно-мышечную боль или боль при злокачественной опухоли.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой боль при остеоартрите.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой поясничную боль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой боль при интерстициальном цистите.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой боль при диабетической периферической невропатии.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой боль при ревматоидном артрите.
В некоторых вариантах осуществления, боль не представляет собой боль при ревматоидном артрите.
В некоторых вариантах осуществления, боль не представляет собой боль при интерстициальном цистите.
В некоторых вариантах осуществления, боль не представляет собой боль при ревматоидном артрите или интерстициальном цистите.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой синдром раздраженного мочевого пузыря, синдром болезненного мочевого пузыря или синдром хронической тазовой боли.
В некоторых вариантах осуществления, боль ассоциирована с воспалением, панкреатитом, камнями в почках, головной болью, дисменореей, скелетно-мышечной болью, вывихом, висцеральной болью, кистой яичника, простатитом, циститом, воспалительным заболеванием кишечника, послеоперационной болью, мигренью, невралгией тройничного нерва, ожогами, ранами, травмой, постгерпетической невралгией, заболеванием скелетно-мышечной системы, анкилозирующим спондилитом, периартикулярной патологией, злокачественной опухолью, метастазами в кости, HIV, инфарктом миокарда, переломом, подагрой, суставами, ишиасом, кризисом серповидных клеток, эндометриозом, фибромиалгией, инцизионной болью, эритромелалгией, злокачественной меланомой, синдромом Шегрена, астмой, хроническим aбактериальным простатитом, маточными фиброидами, вульводинией, фантомной болью в конечности, травматическими отрывами корней, диабетической невропатической болью, болезненной травматической мононевропатией, болезненной полиневропатией, центральным болевым синдромом, болью от повторяющихся движений, миофасциальным болевым синдромом, периоперационной болью, хронической болью, стенокардией, первичной гипералгезией, вторичной гипералгезией, первичной аллодинией, вторичной аллодинией, остеопорозом, синдромом раздраженной кишки, пульпитом, травмой кожи, тендинитом, коликой, аппендицитом, пептической язвенной болезнью, растяжением мочевого пузыря, гематомой, перитендинитом, синдромом «замороженного плеча», компрессионным переломом позвоночника, стриктурой позвоночного канала, стенозом позвоночного канала, межпозвонковой грыжей, цервикобрахиальным синдромом, взрывным переломом позвоночника, болью после удаления зуба, острой окклюзией артерии или эритромелалгией.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой умеренную боль.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой боль от умеренной до тяжелой.
В некоторых вариантах осуществления, боль представляет собой тяжелую боль.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой моногидрохлорид.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально, и боль представляет собой умеренную боль.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально, и боль представляет собой боль от умеренной до тяжелой.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально, и боль представляет собой тяжелую боль.
В некоторых вариантах осуществления, моногидрохлорид соединения вводят перорально, и боль представляет собой умеренную боль.
В некоторых вариантах осуществления, моногидрохлорид соединения вводят перорально, и боль представляет собой боль от умеренной до тяжелой.
В некоторых вариантах осуществления, моногидрохлорид соединения вводят перорально, и боль представляет собой тяжелую боль.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной не менее, чем 50 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 50-400 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 75-200 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 75-150 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг или приблизительно 150 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки (например, в дозе, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения), и это приводит к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки (например, в дозе, эквивалентной приблизительно 50 мг соединения), и это приводит к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 150 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки (например, в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг соединения), и это приводит к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 150 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки (например, в дозе, эквивалентной приблизительно 150 мг соединения), и это приводит к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 350 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки (например, в дозе, эквивалентной приблизительно 200 мг соединения), и это приводит к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 300 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения интерстициального цистита у нуждающегося в этом субъекта-человека посредством введения субъекту-человеку терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей химической структурной формулой:
,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предотвращения гиперактивного мочевого пузыря или цистита при инфекции мочевыводящего тракта у нуждающегося в этом субъекта-человека посредством введения субъекту-человеку терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей химической структурной формулой:
,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится также к использованию соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства или профилактического средства против интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта).
Настоящее изобретение относится также к соединению A или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или профилактике интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта).
Настоящее изобретение относится также к терапевтическому средству или профилактическому средству против интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), содержащему соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления, интерстициальный цистит характеризуется по меньшей мере одним симптомом, выбранным из группы, состоящей из учащенного мочеиспускания, ноктурии, неотложного позыва к мочеиспусканию, усиленных позывов к мочеиспусканию, гиперчувствительного мочевого пузыря, дискомфорта мочевого пузыря, боли в мочевом пузыре и воспаления мочевого пузыря.
В некоторых вариантах осуществления, интерстициальный цистит представляет собой интерстициальный цистит типа Ханнера или интерстициальный цистит, не принадлежащий к типу Ханнера.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой моногидрохлорид.
В некоторых вариантах осуществления, моногидрохлорид соединения вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления, моногидрохлорид соединения вводят перорально один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной не менее, чем 50 мг соединения.
В некоторых вариантах осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 50-400 мг соединения. Например, соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в некоторых вариантах осуществления, вводят перорально в дозе, эквивалентной приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, или приблизительно 400 мг соединения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны болевые пороги в модели CIA на крысах, которым носитель или моногидрохлорид соединения A в количестве, эквивалентном 10 мг/кг или 30 мг/кг соединения A, вводили перорально, и у нормальных крыс, которым носитель вводили перорально.
Фиг. 2A-2C представляют собой графики, изображающие уровень изменения от исходной боли по числовой оценочной шкале (NRS), после лечения с использованием плацебо или моногидрохлорида соединения A, в конце лечения (EOT; фиг. 2A), через 2 недели (фиг. 2B) и через 12 недель (фиг. 2C).
Фиг. 3A-3C представляют собой графики, изображающие процент пациентов, достигших по меньшей мере 30% облегчения боли, после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, в EOT (фиг. 3A), через 2 недели (фиг. 3B) и через 12 недель (фиг. 3C).
Фиг. 4A-4C представляют собой графики, изображающие процент пациентов, достигших по меньшей мере 50% облегчения боли, после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, в EOT (фиг. 4A), через 2 недели (фиг. 4B) и через 12 недель (фиг. 4C).
Фиг. 5A-5C представляют собой графики, изображающие процент пациентов, достигших по меньшей мере 70% облегчения боли, после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, в EOT (фиг. 5A), через 2 недели (фиг. 5B) и через 12 недель (фиг. 5C).
Фиг. 6A-6C представляют собой графики, изображающие уровень изменения от исходных показателей индекса инвалидизации по опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ-DI), после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, в EOT (фиг. 6A), через 2 недели (фиг. 6B) и через 12 недель (фиг. 6C).
Фиг. 7A-7C представляют собой графики, изображающие уровень изменения от исходного значения количества болезненных суставов (TJC) у субъектов, после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, в EOT (фиг. 7A), через 2 недели (фиг. 7B) и через 12 недель (фиг. 7C).
Фиг. 8A-8B представляют собой графики, изображающие изменение от исходной боли по NRS, после лечения плацебо или моногидрохлоридом соединения A, у пациентов с более низкими исходными уровнями боли (фиг. 8A) или более высокими исходными уровнями боли (фиг. 8B).
Фиг. 9 представляет собой график, изображающий остаточные концентрации (Cостаточные) соединения A в образцах крови, собранных от пациентов, которым вводили 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг соединения A один раз в сутки, измеренные перед дозированием на неделях 2, 4, 8 и 12.
Фиг. 10A-10B представляют собой графики, изображающие оценочные коэффициенты воздействия на человека для ингибирования TrkA in vitro (фиг. 10A) и оценочные коэффициенты воздействия на человека для ингибирования индуцированной NGF гипералгезии у крыс (фиг. 10B).
На фиг. 11 показаны периоды времени зализывания нижней части живота для модели индуцированного CYP цистита на мышах, которым вводили носитель, моногидрохлорид соединения A или антитело против NGF.
На фиг. 12A показан эффект соединения A на однократный объем мочеиспускания у крыс с индуцированным CYP циститом.
На фиг. 12B показан эффект соединения A на интервал между мочеиспусканиями у крыс с индуцированным CYP циститом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Соединение A и фармацевтически приемлемые соли
«Соединение A» представляет собой N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-(2S)-2-(морфолин-4-ил)пропанамид, и представлено следующей химической структурной формулой:
.
Любая соль, известная в данной области, является приемлемой в качестве «фармацевтически приемлемой соли», при условии, что она не сопровождается избыточной токсичностью. Конкретно, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями и соли с органическими основаниями можно привести в качестве примеров. Различные формы фармацевтически приемлемой соли хорошо известны в данной области и описаны в ссылках ниже, например:
(a) Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),
(b) Stahl et al, «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), и
(c) Paulekuhn et al, J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007).
Является возможным получать соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединения A посредством проведения реакции соединения A с неорганической кислотой, органической кислотой, неорганическим основанием или органическим основанием, в соответствии со способом, известным по существу. Для фармацевтически приемлемой соли соединения A также является приемлемым формирование из кислоты или основания, насчитывающих половину количества молекул от соединения A, такое же количество молекул, как соединение A, или по меньшей мере двукратное количество молекул соединения A.
Соли с фтористоводородной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодистоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой или серной кислотой приведены в качестве примеров солей с неорганическими кислотами.
Соли с уксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, ангидрометиленлимонной кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, эдетатом кальция, камфорной кислотой, камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, лимонной кислотой, эдетовой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, додецилсульфатом, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептонатом, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, гликолиларсанилатом, гексилрезорцинатом, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой, молочной кислотой, лактобионовой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, метилсерной кислотой, метилнитратом, метиленбис(салициловой кислотой), галактаровой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2-нафтойной кислотой, 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, олеиновой кислотой, щавелевой кислотой, памовой кислотой, пантотеновой кислотой, пектиновой кислотой, пикриновой кислотой, пропионовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, дубильной кислотой, виннокаменной кислотой, теоклатом, тиоциановой кислотой, трифторуксусной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, ундекановой кислотой, аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой приведены в качестве примеров солей с органическими кислотами.
Соли с литием, натрием, калием, магнием, кальцием, барием, алюминием, цинком, висмутом или аммонием приведены в качестве примеров солей с неорганическими основаниями.
Соли с ареколином, бетаином, холином, клемизолем, этилендиамином, N-метилглюкамином, N-бензилфенэтиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, аргинином или лизином приведены в качестве примеров солей с органическими основаниями.
Предпочтительными вариантами осуществления «фармацевтически приемлемой соли» являются следующие.
Соли с соляной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или бромистоводородной кислотой приведены в качестве примеров солей с неорганическими кислотами.
Соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, виннокаменной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, глюкуроновой кислотой, олеиновой кислотой, памовой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой приведены в качестве примеров солей с органическими кислотами.
Соли с натрием, калием, кальцием, магнием или цинком приведены в качестве примеров солей с неорганическими основаниями.
Соли с трис(гидроксиметил)метиламином, N-метилглюкамином или лизином приведены в качестве примеров солей с органическими основаниями.
Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения A среди них является моногидрохлорид соединения A, представленный следующей химической структурной формулой:
.
Соединение A и его фармацевтически приемлемые соли можно получать с использованием известного способа, способа, описанного, например в WO 2011/065402 или WO 2016/002918.
Соединение A или его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в форме сольвата.
«Сольват» имеет молекулу растворителя, скоординированную с соединением A или его фармацевтически приемлемой солью, и это включает гидрат. Фармацевтически приемлемый сольват является предпочтительным в качестве сольвата, и примеры включают гидрат, этанольный сольват или диметилсульфоксидный сольват соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
Конкретно, гемигидрат, моногидрат, дигидрат или моно(этанол)сольват соединения A, или моногидрат натриевой соли, или 2/3(этанол)сольват дигидрохлорида соединения A можно привести в качестве примеров. Эти сольваты можно получать в соответствии с известными способами.
Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль, каждое из которых является по существу очищенным, является предпочтительным в качестве соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, соединение A или его фармацевтически приемлемая соль очищены до чистоты по меньшей мере 80%.
Терапевтическое средство или профилактическое средство против боли или интерстициального цистита по настоящему изобретению получают, например, в соответствии со способом, известным в области медицинских препаратов, посредством смешивания соединения A или его фармацевтически приемлемой соли с подходящим количеством по меньшей мере одного вида фармацевтически приемлемого носителя или т.п., по необходимости. Количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в указанном препарате отличается в соответствии с лекарственной формой, дозой и т.п., но составляет, например, 0,1-100% масс. от всего препарата.
Терапевтическое средство или профилактическое средство по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Пероральное введение или парентеральное введение, такое как внутривенное, внутримышечное, подкожное, чрескожное, местное или ректальное введение, можно привести в качестве примеров лекарственных форм. Таблетки, капсулы, гранулы, порошки, лепешки, сиропы, эмульсии, суспензии, и т.п. можно привести в качестве примеров лекарственных форм, пригодных для перорального введения, и наружные препараты, суппозитории, инъекции, глазные капли, глазные мази, пластыри, гели, имплантаты, назальные препараты или легочные препараты можно привести в качестве примеров лекарственных форм, пригодных для парентерального введения. Их можно получать в соответствии со способами, известными в области медицинских препаратов.
Примеры «фармацевтически приемлемого носителя» включают различные органические или неорганические вещества-носители, общеупотребительные в качестве материалов для получения составов, и примеры включают наполнители, дезинтегрирующие средства, связующие вещества, средства для увеличения текучести, смазывающие средства, и т.п. для твердых препаратов; растворители, солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, изотонические средства, забуферивающие средства, смягчающие средства, и т.п. для жидких препаратов; и основы, эмульгаторы, увлажняющие средства, стабилизаторы, активирующие средства, диспергирующие средства, пластификаторы, регуляторы pH, стимуляторы абсорбции, гелеобразующие средства, антисептики, наполнители, растворители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, и т.п. для полутвердых препаратов. Является также приемлемым использование добавок, таких как консерванты, антиоксиданты, окрашивающие средства, подсластители, и т.п., по необходимости.
Примеры «наполнителя» включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кармеллозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гуммиарабик и т.п.
Примеры «дезинтегрирующего средства» включают кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.п.
Примеры «связующего» включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, декстрин, крахмал, желатин, кармеллозу натрия, гуммиарабик и т.п.
Примеры «средства для увеличения текучести» включают легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния и т.п.
Примеры «смазывающего вещества» включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.
Примеры «растворителя» включают очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.
Примеры «солюбилизирующего средства» включают пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.
Примеры «суспендирующего вещества» включают хлорид бензалкония, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, глицеринмоностеарат и т.п.
Примеры «изотонического средства» включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и т.п.
Примеры «забуферивающего средства» включают гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.
Примеры «смягчающего средства» включают бензиловый спирт и т.п.
Примеры «основы» включают воду, растительные масла (оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло и т.п.), низшие спирты (этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, фенол и т.п.), высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воски, высшие спирты, многоатомные спирты, углеводороды (белый вазелин, вазелиновое масло, парафин, и т.п.), гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, абсорбирующие мази, водный ланолин, гидрофильные мази, крахмалы, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатины, декстран, производные целлюлозы (метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.), синтетические полимеры (карбоксивиниловый полимер, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.п.), пропиленгликоль, макрогол (макрогол 200-600 и т.п.) и комбинацию двух или более видов этого.
Примеры «консерванта» включают этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры «антиоксиданта» включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и т.п.
Примеры «окрашивающего средства» включают пищевые красители (такие как пищевой красный No. 2 или No. 3, или пищевой желтый No. 4 или No. 5), β-каротин, и т.п.
Примеры «подсластителя» включают сахарин натрия, глицирризинат дикалия, аспартам и т.п.
Примеры состава по настоящему изобретению включают следующие составы. Настоящее изобретение, однако, не является ограниченным этими примерами составов.
Пример получения состава 1: Получение капсулы
| 1) Моногидрохлорид соединения A | 30 мг |
| 2) Микрокристаллическая целлюлоза | 10 мг |
| 3) Лактоза | 19 мг |
| 4) Стеарат магния | 1 мг |
1), 2), 3) и 4) смешивают и заполняют в желатиновую капсулу.
Пример получения состава 2: Получение таблетки
| 1) Моногидрохлорид соединения A | |
| 2) Лактоза | |
| 3) Кукурузный крахмал | |
| 4) Кармеллоза кальция | |
| 5) Стеарат магния |
Общие количества 1), 2) и 3), и 30 г 4) вымешивают с водой, высушивают в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5), и смесь штампуют посредством таблетирующего устройства. Таким образом, получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг моногидрохлорида соединения A на таблетку.
Лечение или предотвращение боли
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве активного ингредиента терапевтического средства или профилактического средства против боли.
В настоящем описании, «терапия» включает облегчение боли, предотвращение или задержку увеличения тяжести, поддержание ремиссии, предотвращение обострения и кроме того, предотвращение рецидива.
В настоящем описании, «профилактика» обозначает подавление начала боли.
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации (далее в настоящем описании также обозначено как «одновременно») с одним или множеством других лекарственных средств (далее в настоящем описании также обозначено как «сопутствующее лекарственное средство») с использованием общеупотребительной практики в области медицины.
Примеры сопутствующего лекарственного средства включают анальгетики и вспомогательные анальгетики. Анальгетики включают агонисты опиоидных рецепторов, частичные агонисты опиоидных рецепторов, NSAID, ингибиторы COX-2, модуляторы ионных каналов, средства центрального действия, средства против невропатической боли, средства против боли при злокачественной опухоли и другие анальгетики. Вспомогательные анальгетики включают антидепрессанты, противоэпилептические средства, антиаритмические средства, антагонисты N-метил-D-аспартата, мышечные релаксанты центрального действия, кортикостероиды, средства против тревожности, средства, улучшающие качество костной ткани, антигистаминные средства, нейролептические средства и другие вспомогательные анальгетики.
Примеры агонистов опиоидных рецепторов включают морфин, оксикодон, петидин, метадон, леворфанол, оксиморфон, фентанил, пентазоцин, трамадол, гидроморфон, фентанил, ремифентанил, тапентадол, гидрокодон, суфентанил, бензгидрокодон, оксикодегол, кодеин и дигидрокодеин.
Примеры частичных агонистов опиоидных рецепторов включают декстроморамид, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, мептазинол, эптазоцин и диналбуфин.
Примеры NSAID включают ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, индометацин, мефенамовую кислоту, ибупрофен, напроксен, диклофенак, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, сулиндак, флубипрофен, дифлунизал, пироксикам, ацеметацин, меклофенамат, пропацетамол, кеторолак, ацеклофенак, зальтопрофен, мофезолак, декскетопрофен, лорноксикам, мелоксикам и пелубипрофен.
Примеры ингибиторов COX-2 включают рофекоксиб, целекоксиб, парекоксиб и люмиракоксиб.
Примеры модуляторов ионных каналов включают зиконотид, бупивакаин и приральфинамид.
Примеры средств центрального действия включают нефопам и флупиртин.
Примеры средств против невропатической боли включают карбамазепин, лидокаин, клонидин, габапентин, дулоксетин, прегабалин, капсаицин и мирогабалин.
Примеры средств против боли при злокачественной опухоли включают кальцитонин, клодронат, памидронат, стронций и лексидронам.
Примеры других анальгетиков включают эптинезумаб, ласмидитан, уброгепант, атогепант, олицеридин, цебранопадол, фазинумаб, люцерастат, неридроновую кислоту, релуголикс, римегепант, танезумаб, золедроновую кислоту и зукапсаицин.
Примеры антидепрессантов включают амитриптилин, амоксапин, нортриптилин, дулоксетин, пароксетин, флувоксамин, имипрамин, дезипрамин, тразодон, бупропион, доксепин и венлафаксин.
Примеры противоэпилептических средств включают прегабалин, габапентин, вальпроевую кислоту, фенитоин, клонезепам и карбамазепин.
Примеры антиаритмических средств включают мексилетин и лидокаин.
Примеры антагонистов N-метил-D-аспартата включают кетамин.
Примеры мышечных релаксантов центрального действия включают баклофен, орфенадрин, карисопродол, метокарбамол, хлорзоксазон и циклобензаприн.
Примеры кортикостероидов включают бетаметазон и дексаметазон.
Примеры средств против тревожности включают диазепам и лоразепам.
Примеры средств, улучшающих качество костной ткани, включают золедроновую кислоту, деносумаб, кальцитонин и стронций 89.
Примеры антигистаминных средств включают гидроксизин и дифенгидрамин.
Примеры нейролептических средств включают метотримепразин и флуфеназин.
Примеры других вспомогательных анальгетиков включают октреотид, скополамин, гликопирролат, клонидин и капсаицин.
Расписание введения лекарственного средства, содержащего соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, оно является приемлемым для их введения субъекту введения, в качестве комбинированного лекарственного средства, и оно также является приемлемым для введения двух составов, либо одновременно, либо с фиксированным интервалом. Кроме того, оно также является приемлемым для использования терапевтического средства или профилактического средства по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в качестве медицинского препарата, отличающегося тем, что медицинский препарат представляет собой набор, содержащий указанное средство и сопутствующее лекарственное средство. Доза сопутствующего лекарственного средства является приемлемой, при условии, что она основана на дозе, используемой в клинической практике, и дозу можно соответствующим образом выбирать в соответствии с субъектом введения, заболеванием, симптомами, лекарственной формой, способом введения, временем введения, комбинацией и т.д. Лекарственная форма сопутствующего лекарственного средства не является конкретно ограниченной, и является приемлемой, при условии, что лекарственное средство, содержащее соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, комбинируют с сопутствующим лекарственным средством.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают способ лечения или профилактики боли, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем описании, «эффективное количество» обозначает, например, количество медицинского препарата или лекарственного средства, вызывающее биологический или медицинский ответ в ткани, системе или у человека. Кроме того, «терапевтически эффективное количество» обозначает произвольное количество, которое обеспечивает либо лечение, излечение, профилактику, либо облегчение, где боль или побочный эффект облегчается, по сравнению с соответствующим субъектом, которому не вводили такого количества.
Доза терапевтического средства или профилактического средства по настоящему изобретению отличается в соответствии с субъектом введения, заболеванием, симптомами, лекарственной формой, способом введения и т.д. Например, ежесуточная доза для перорального введения взрослому пациенту (масса тела: приблизительно 60 кг), как правило, лежит в диапазоне от 0,1 мг до 1 г, и предпочтительно, от 10 мг до 800 мг, при расчете с использованием соединения A в качестве активного ингредиента, и это количество можно вводить в от одной до нескольких порций в сутки до еды, после еды или во время еды. Является также приемлемым вводить средство один раз или множество раз в сутки, например, по необходимости, если боль развивается. Длительность введения не является конкретно ограниченной.
Примеры диапазонов доз соединения A или его фармацевтически приемлемой соли включают пероральное введение дозы, эквивалентной не менее чем 50 мг соединения, например, дозы, эквивалентной приблизительно 50-400 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 75-200 мг соединения, или дозы, эквивалентной приблизительно 75-150 мг соединения.
Примеры диапазонов доз моногидрохлорида соединения A включают пероральное введение дозы, эквивалентной не менее чем 50 мг соединения, например, дозы, эквивалентной приблизительно 50-400 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 75-200 мг соединения, или дозы, эквивалентной приблизительно 75-150 мг соединения. Если не указано иное, соединение обозначает свободную форму соединения.
Примеры доз соединения A или его фармацевтически приемлемой соли включают пероральное введение в дозе, эквивалентной приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг или приблизительно 150 мг соединения.
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в сутки субъекту для обеспечения средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 600 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Например, введение дозы, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения, субъекту-человеку один раз в сутки может приводить к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Термины «остаточная концентрация» и «Cостаточная» относятся к низшей концентрации соединения A в плазме субъекта-человека перед введением следующей дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 120 нг/мл до приблизительно 520 нг/мл.
Введение дозы, эквивалентной приблизительно 50 мг соединения, один раз в сутки субъекту-человеку может приводить к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 150 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Например, средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 120 нг/мл до приблизительно 140 нг/мл.
Введение дозы, эквивалентной приблизительно 100 мг соединения, один раз в сутки субъекту-человеку может приводить к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 150 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Например, средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 180 нг/мл до приблизительно 230 нг/мл.
Введение дозы, эквивалентной приблизительно 150 мг соединения, один раз в сутки субъекту-человеку может приводить к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 350 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Например, средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 270 нг/мл до приблизительно 340 нг/мл.
Введение дозы, эквивалентной приблизительно 200 мг соединения один раз в сутки субъекту-человеку может приводить к средней остаточной концентрации (Cостаточной) соединения от приблизительно 300 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель. Например, средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 350 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл. Например, средняя Cостаточная может составлять от приблизительно 350 нг/мл до приблизительно 450 нг/мл.
Числовую оценочную шкалу (NRS) можно использовать для количественной оценки боли и измерения прогресса в управлении течением боли. С использованием шкалы 0-10, показатели NRS, меньшие или равные 5, как правило, считают соответствующими мягкой боли, показатели 6-7, как правило, считают соответствующими умеренной боли, и показатели, большие или равные 8, как правило, считают соответствующими тяжелой боли. Как описано в примерах, обнаружено, что соединение A уменьшает боль у субъектов, имеющих боль, большую или равную 8, по шкале NRS, что показывает, что его можно использовать для лечения субъектов, имеющих тяжелую боль.
Визуальную аналоговую шкалу (VAS) также можно использовать для количественной оценки боли и измерения прогресса в управлении течением боли. VAS состоит из прямой линии с конечными точками, определяющими пределы, такие как «отсутствие боли» и «наихудшая возможная боль». Субъекта просят отметить его/ее уровень боли на линии между двумя конечными точками. Расстояние между «отсутствием боли» и отметкой определяет боль субъекта.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию для лечения или профилактики боли, содержащую соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают использование соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства или профилактического средства против боли.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают соединение A или его фармацевтически приемлемую соль для использования в лечении или профилактике боли.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают терапевтическое средство или профилактическое средство против боли, содержащее соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Лечение или предотвращение интерстициального цистита
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве активного ингредиента терапевтического средства или профилактического средства против интерстициального цистита. Кроме того, соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для терапии или профилактики симптомов интерстициального цистита, таких как учащенное мочеиспускание, ноктурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, усиленные позывы к мочеиспусканию, гиперчувствительный мочевой пузырь, дискомфорт мочевого пузыря, боль в мочевом пузыре и воспаление мочевого пузыря.
Интерстициальный цистит широко классифицируют как тип Ханнера, проявляющийся язвами Ханнера, или не принадлежащий к типу Ханнера, проявляющийся без язв Ханнера. Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве активного ингредиента терапевтического средства или профилактического средства против любого типа интерстициального цистита.
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в качестве активного ингредиента терапевтического средства или профилактического средства против гиперактивного мочевого пузыря или цистита при инфекции мочевыводящего тракта. Гиперактивный мочевой пузырь и цистит при инфекции мочевыводящего тракта представляют собой заболевания, проявляющиеся учащенным мочеиспусканием (т.е., поллакиурией), симптомом, общим с интерстициальным циститом. В некоторых случаях, гиперактивный мочевой пузырь диагностируют как заболевание, отличное от интерстициального цистита, из-за отсутствия микроскопических обнаружений в мочевом пузыре. В некоторых случаях, однако, популяция субъектов с гиперактивным мочевым пузырем может включать субъектов с интерстициальным циститом без такого микроскопического диагноза.
В настоящем описании, «терапия» включает облегчение интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), предотвращение или задержку увеличения тяжести, поддержание ремиссии, предотвращение обострения и кроме того, предотвращение рецидива.
В настоящем описании, «профилактика» обозначает подавление начала интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта).
Терапевтическое средство или профилактическое средство по настоящему изобретению можно использовать в комбинации (далее в настоящем описании также обозначено как «одновременно») с одним или множеством других лекарственных средств (далее в настоящем описании также обозначено как «сопутствующее лекарственное средство») с использованием общеупотребительной практики в области медицины.
Расписание введения лекарственного средства, содержащего соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, оно является приемлемым для их введения субъекту введения, в качестве комбинированного лекарственного средства, и оно также является приемлемым для введения двух составов, либо одновременно, либо с фиксированным интервалом. Кроме того, оно также является приемлемым для использования терапевтического средства или профилактического средства по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в качестве медицинского препарата, отличающегося тем, что медицинский препарат представляет собой набор, содержащий указанное средство и сопутствующее лекарственное средство. Доза сопутствующего лекарственного средства является приемлемой, при условии, что она основана на дозе, используемой в клинической практике, и дозу можно соответствующим образом выбирать в соответствии с субъектом введения, заболеванием, симптомами, лекарственной формой, способом введения, временем введения, комбинацией и т.д. Лекарственная форма сопутствующего лекарственного средства не является конкретно ограниченной, и является приемлемой, при условии, что лекарственное средство, содержащее соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, комбинируют с сопутствующим лекарственным средством. Примеры сопутствующего лекарственного средства включают гидроксизин, амитриптилин, суплатаст тозилат, циметидин, кортикостероиды, циклоспорин, антибиотики и оксибутинин.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают способ лечения или профилактики интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем описании, «эффективное количество» обозначает, например, количество медицинского препарата или лекарственного средства, вызывающее биологический или медицинский ответ в ткани, системе или у человека. Кроме того, «терапевтически эффективное количество» обозначает произвольное количество, которое обеспечивает либо лечение, излечение, профилактику, либо облегчение, где интерстициальный цистит или побочный эффект облегчается, по сравнению с соответствующим субъектом, которому не вводили такого количества.
Доза терапевтического средства или профилактического средства по настоящему изобретению отличается в соответствии с субъектом введения, заболеванием, симптомами, лекарственной формой, способом введения и т.д. Например, ежесуточная доза для перорального введения взрослому пациенту (масса тела: приблизительно 60 кг), как правило, лежит в диапазоне от 0,1 мг до 1 г, и предпочтительно, от 10 мг до 800 мг, при расчете с использованием соединения A в качестве активного ингредиента, и это количество можно вводить в от одной до нескольких порций в сутки до еды, после еды или во время еды. Является также приемлемым вводить средство один раз или множество раз в сутки, например, по необходимости, если боль развивается. Длительность введения не является конкретно ограниченной.
Примеры диапазонов доз соединения A или его фармацевтически приемлемой соли включают пероральное введение дозы, эквивалентной не менее чем 50 мг соединения, например, дозы, эквивалентной приблизительно 50-400 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 50-200 мг соединения, дозы, эквивалентной приблизительно 75-200 мг соединения, или дозы, эквивалентной приблизительно 75-150 мг соединения.
Примеры доз соединения A или его фармацевтически приемлемой соли включают пероральное введение дозы, эквивалентной приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг или приблизительно 400 мг соединения.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию для лечения или профилактики интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), содержащую соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают использование соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства или профилактического средства против интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта).
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают соединение A или его фармацевтически приемлемую соль для использования в лечении или профилактике интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта).
Примеры одного варианта осуществления настоящего изобретения включают терапевтическое средство или профилактическое средство против интерстициального цистита (или гиперактивного мочевого пузыря, или цистита при инфекции мочевыводящего тракта), содержащее соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение подробно объяснено ниже с использованием примеров вариантов осуществления, однако, настоящее изобретение не является ограниченным этими примерами вариантов осуществления.
Следующие примеры представлены для лучшей иллюстрации заявленного изобретения и не должны быть интерпретированы как ограничивающие объем изобретения. В той степени, в которой упомянуты конкретные материалы, это сделано только с целью иллюстрации и не предназначено для ограничения изобретения. Специалист в данной области может разрабатывать эквивалентные способы или реагенты без проявления изобретательской способности и без отклонения от объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Анальгетический эффект, возникающий в результате перорального введения моногидрохлорида соединения A, в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) на крысах
Оценивали анальгетический эффект соединения A на гиперчувствительность к боли в ходе начала артрита в модели CIA на крысах. Гиперчувствительность к боли оценивали с использованием порога отдергивания лапы (PWT) в связи с механическим стимулом с использованием способа Рэндалла-Селитто.
Самок крыс LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories Japan, Inc.) использовали для эксперимента. Моногидрохлорид соединения A растворяли в 0,5% метилцеллюлозе (MC) для получения растворов 2 мг/мл и 6 мг/мл соединения A. Коллаген типа II, полученный из хряща сустава быка (Collagen Research Center), растворяли в уксусной кислоте для получения раствора 2 мг/мл коллагена типа II. Равные объемы 2 мг/мл раствора коллагена типа II и неполного адъюванта Фрейнда смешивали для получения эмульсии 1 мг/мл коллагена типа II.
На сутки 1, эмульсию коллагена типа II внутрикожно инъецировали животным в группе носителя, в группе введения 10 мг/кг соединения A и в группе введения 30 мг/кг соединения A. На сутки 8, эмульсию коллагена типа II внутрикожно инъецировали животным в группе носителя, в группе введения 10 мг/кг соединения A и в группе введения 30 мг/кг соединения A. На сутки 22-28, раствор 0,5% MC вводили перорально один раз в сутки в группе носителя в объеме 5 мл/кг. На протяжении того же периода, раствор 2 мг/мл или 6 мг/мл соединения A вводили перорально один раз в сутки в группе введения 10 мг/кг соединения A и в группе введения 30 мг/кг соединения A, соответственно, в объеме 5 мл/кг. На сутки 28, анальгетический эффект измеряли с использованием аналгезиметра Рэндалла-Селитто (TK-201, UNICOM). Рассчитывали средние значения и стандартные отклонения значений PWT для каждой группы. Результаты показаны на фиг. 1. Соединение A ослабляло гипералгезию у крыс с CIA.
Пример 2: Эффект соединения A на индуцированную фактором роста нервов (NGF) гипералгезию у крыс
Соединение A оказывает ингибирующий эффект на TrkA, рецептор для NGF. Целью настоящего исследования являлось исследование эффектов соединения A на индуцированную NGF гипералгезию у крыс.
Чтобы индуцировать связанное с болью поведение (поведение отдергивания), NGF инъецировали в подошвенную область левой задней лапы крыс, и измеряли задержки реакции на термические стимулы/пороги механических стимулов. Исследовали эффекты соединения A на эти виды поведения отдергивания.
За 2 суток до инъекции NGF, задержки реакции на термические стимулы или пороги механических стимулов измеряли для акклиматизации к экспериментальному окружению. На сутки до инъекции NGF, получали массы тела и значения задержек реакции на термические стимулы или порогов механических стимулов.
50 мкл раствора NGF инъецировали внутриподошвенно в левую заднюю лапу крыс. 0,5 мкг/участок NGF выбрано для оценки термических стимулов и 1 мкг/участок выбрано для оценки механических стимулов. Моногидрохлорид соединения A (1, 3 или 10 мг/кг) вводили перорально в то же самое время, что и инъекцию NGF.
Задержки реакции на термические стимулы измеряли через 3 и 6 часов после инъекции раствора NGF, и пороги механических стимулов измеряли через 1, 3 и 6 часов после инъекции раствора NGF. Оценку проводили как слепой тест каждой группы.
Задержку реакции на термические стимулы измеряли с использованием устройства для подошвенного теста. Стимулы инфракрасного нагревания прилагали к подошвенной области задней лапы, и время до отдергивания лапы от источника тепла регистрировали автоматически как задержку реакции на термические стимулы. Измерение проводили 5 раз для обеих задних лап каждого животного, средние из последних 3 значений для каждой задней лапы учитывали как задержки реакции на термические стимулы для каждого животного. Измерение для акклиматизации проводили только 3 раза.
Порог механических стимулов измеряли с использованием аналгезиметра давления. Механический стимул (давление), увеличивающийся с постоянной скоростью, прилагали к задней лапе, и давление под нагрузкой, пока животные не отдергивали свои задние лапы или не издавали звуки, регистрировали как механический порог (мм рт.ст.).
Соединение A предотвращало уменьшение задержек реакции на термические стимулы, индуцированное NGF, по сравнению с носителем, зависимым от дозы образом. См. таблицу 1. Значимые эффекты соединения A наблюдали, начиная с дозы 3 мг/кг, через 6 часов после инъекции NGF.
Таблица 1: Эффект соединения A на индуцированную NGF термическую гипералгезию у самок крыс
| Задержка(задержки) отдергивания лапы | ||||||
| Группа | Правая задняя лапа (сторона без инъекции) | Левая задняя лапа (сторона инъекции) | ||||
| до | 3 час | 6 час | до | 3 час | 6 час | |
| Ложная обработка | 11,4±2,0 | 10,7±2,0 | 10,4±1,8 | 10,8±1,8 | 10,5±2,0 | 9,7±1,8 |
| Носитель (0 мг/кг) | 10,5±0,9 | 10,0±1,1 | 11,4±1,8 | 10,9±1,9 | 5,7±1,5** | 5,4±1,5** |
| Соединение A·HCl, 1 мг/кг | 11,6±1,1 | 10,9±1,4 | 10,8±2,4 | 11,4±1,2 | 10,0±2,6# | 8,7±2,0 |
| Соединение A·HCl, 3 мг/кг | 11,6±1,5 | 12,3±2,2 | 11,9±1,9 | 11,2±1,9 | 10,3±1,6# | 9,9±1,5# |
| Соединение A·HCl, 10 мг/кг | 11,9±1,2 | 11,9±2,7 | 11,5±1,2 | 12,0±1,1 | 11,6±2,4# | 11,3±1,4# |
Каждое значение представляет среднее ± стандартное отклонение, n=6.
NGF в концентрации 0,5 мкг/участок инъецировали внутриподошвенно в левую заднюю лапу.
**, p<0,01 по сравнению с ложной обработкой (критерий Уилкоксона)
#, p<0,05 по сравнению с носителем (0 мг/кг) (критерий Стила)
Соединение A предотвращало уменьшение порогов механических стимулов, индуцированное NGF, по сравнению с носителем, зависимым от дозы образом. См. таблицу 2. Значимые эффекты соединения A наблюдали, начиная с дозы 3 мг/кг, через 6 часов после инъекции NGF.
Таблица 2: Эффект соединения A на индуцированную NGF механическую гипералгезию у самок крыс
| Порог отдергивания лапы (мм рт.ст.) | ||||||||
| Группа | Правая задняя лапа (сторона без инъекции) | Левая задняя лапа (сторона инъекции) | ||||||
| до | 1 час | 3 час | 6 час | до | 1 час | 3 час | 6 час | |
| Ложная обработка | 137±20 | 128±19 | 128±14 | 138±29 | 135±20 | 136±20 | 131±10 | 134±23 |
| Носитель (0 мг/кг) | 131±18 | 133±15 | 126±10 | 139±23 | 131±15 | 94±18** | 72±22** | 75±15** |
| Соединение A·HCl, 1 мг/кг | 132±15 | 134±16 | 135±21 | 133±9 | 126±21 | 107±17 | 104±20 | 90±11 |
| Соединение A·HCl, 3 мг/кг | 148±25 | 133±19 | 141±10 | 144±23 | 152±26 | 118±17 | 121±21# | 106±11# |
| Соединение A·HCl, 10 мг/кг | 139±17 | 144±14 | 139±17 | 139±13 | 136±17 | 130±20# | 134±22# | 130±18# |
Каждое значение представляет среднее ± стандартное отклонение, n=6.
NGF в концентрации 1 мкг/участок инъецировали внутриподошвенно в левую заднюю лапу.
**, p<0,01 по сравнению с ложной обработкой (критерий Уилкоксона)
#, p<0,05 по сравнению с носителем (0 мг/кг) (критерий Стила)
Table 2: Effects of Compound A on NGF-induced mechanical hyperalgesia in female rats
Пример 3: Оценка боли в клиническом исследовании ревматоидного артрита у человека
Соединение A оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с контролем плацебо, с параллельными группами, у субъектов с острым ревматоидным артритом. Субъектов рандомизировали для перорального введения плацебо или количества моногидрохлорида соединения A, достаточного для предоставления 50 мг, 100 мг, 150 мг, или 200 мг свободной формы, один раз в сутки в течение 12 недель.
Боль оценивали субъекты с использованием числовой оценочной шкалы (NRS). NRS боли представляет тяжесть их вызванной артритом боли в течение последних 3 суток с использованием 11-точечной шкалы от 0 (отсутствие боли) до 10 (максимальная боль). Проводили оценку того, насколько уменьшилась NRS от исходной NRS после введения лекарственного средства.
Получали данные EOT (в конце лечения), через 2 недели и через 12 недель. EOT представляет собой точку измерения, общепринятую в клинических исследованиях. В 12-недельном исследовании, она относится ко всем анализам в 12-недельной временной точке. Однако, поскольку некоторые субъекты могут быть вынуждены прекратить исследование в середине, данные на время прекращения исследования обрабатывают как EOT для этих субъектов (например, данные для недели 8 используют как EOT для субъектов, прекративших исследование на неделе 8). Представлены также данные для 2 недель (для субъектов, полностью завершивших 2 недели) и 12 недель (для субъектов, полностью завершивших 12 недель).
Уровни изменения от исходной по NRS боли после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A показаны на фиг. 2A (в EOT), фиг. 2B (через 2 недели) и фиг. 2C (через 12 недель).
Процент успеха (процент субъектов, для которых показано облегчение боли) также использовали для измерения клинического улучшения. Проценты пациентов, достигших по меньшей мере 30% облегчения боли после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A, показаны на фиг. 3A (в EOT), фиг. 3B (через 2 недели) и фиг. 3C (через 12 недель). Проценты пациентов, достигших по меньшей мере 50% облегчения боли после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A, показаны на фиг. 4A (в EOT), фиг. 4B (через 2 недели) и фиг. 4C (через 12 недель). Проценты пациентов, достигших по меньшей мере 70% облегчения боли после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A, показаны на фиг. 5A (в EOT), фиг. 5B (через 2 недели) и фиг. 5C (через 12 недель).
Опросник HAQ-DI (индекс инвалидизации по опроснику для оценки состояния здоровья) использовали для оценки улучшения качества жизни у подвергнутых лечению пациентов. HAQ-DI оценивает степень функционального статуса субъекта посредством оценки степени затруднения, которое субъект испытывал в ходе последней недели в восьми категориях самообслуживания: одевание и уход за внешностью, принятие вертикального положения тела, принятие пищи, ходьба, гигиенические процедуры, дотягивание, захват, и в обычной повседневной деятельности. Более высокие показатели HAQ-DI указывают на ухудшение функционального статуса субъекта. Уровни изменения от исходных показателей HAQ-DI после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A показаны на фиг. 6A (в EOT), фиг. 6B (через 2 недели) и фиг. 6C (через 12 недель).
Количество болезненных суставов (TJC; количество суставов из 68 суставов, болезненных при нажатии) оценивали для определения количества суставов, рассматриваемых как чувствительные или болезненные. Уровень изменения от исходного TJC после лечения с использованием плацебо или одной из доз соединения A показан на фиг. 7A (в EOT), фиг. 7B (через 2 недели) и Фиг. 7C (через 12 недель).
Изменение боли по NRS оценивали в двух подгруппах пациентов, пациентов с более высокими исходными уровнями боли (медианная исходная боль по NRS ≥8,0) и пациентов с более низкими исходными уровнями боли (медианная исходная боль по NRS <8,0). Более сильное уменьшение боли по NRS наблюдали у субъектов, которые начинали лечение с более высокими исходными уровнями боли. См. фиг. 8A и 8B. Несмотря на то, что амплитуда уменьшения боли по NRS являлась отличалась между подгруппами с более низкой и более высокой болью по NRS, обе подгруппы в конечном счете достигали показателя боли по NRS приблизительно 4.
Клиническое исследование показало, что быстрые (в течение 2 недель) и длительные (12 недель) обезболивающие эффекты наблюдали после лечения соединением A. Показатели облегчения боли в пределах двух недель лечения соединением A показывают, что соединение имеет анальгетический эффект, поскольку любое улучшение, возникающее только в результате противовоспалительного эффекта, требует более длительного периода времени до проявления благоприятного эффекта.
Встречаемость серьезных неблагоприятных событий (SAE) и серьезных неблагоприятных событий, возникших в ходе лечения (TEAE), в клиническом исследовании являлась низкой (3,4% и 2,9%, соответственно) у субъектов, подвергаемых лечению одной из доз соединения A в клиническом исследовании. Соединение A являлось безопасным и переносимым в дозах вплоть до 200 мг в течение 12 недель лечения.
Пример 4: Фармакокинетические оценки
В клиническом исследовании для человека, описанном в примере 3, образцы крови собирали от субъектов перед дозированием на неделях 2, 4, 8 и 12 для количественной оценки уровней соединения A в плазме. Остаточные концентрации (Cостаточные) соединения A показаны на фиг. 9. Средние остаточные концентрации увеличивались по мере увеличения дозы от 50 мг до 200 мг, и остаточные концентрации сохранялись на протяжении исследования. См. таблицу 3.
Таблица 3: Остаточные концентрации в плазме соединения A (нг/мл) при лечении и осмотре
| Соединение A | Соединение A | Соединение A | Соединение A | |
| 50 мг QD | 100 мг QD | 150 мг QD | 200 мг QD | |
| Статистика | (N=46) | (N=47) | (N=44) | (N=46) |
| 2 недели | ||||
| N | 46 | 46 | 41 | 46 |
| Среднее (SD) | 134(87,0) | 204(168) | 335(242) | 521(381) |
| Соотношение (1) | 1,00 | 1,52 | 2,51 | 3,89 |
| Медиана | 118 | 191 | 300 | 436 |
| Мин - Макс. | 0,00-387 | 0,00-825 | 1,47-1110 | 5,01-2210 |
| CV% | 65,1 | 82,6 | 72,1 | 73,1 |
| 4 недели | ||||
| N | 46 | 44 | 41 | 40 |
| Среднее (SD) | 135(88,4) | 216(144) | 309(217) | 450(300) |
| Соотношение (1) | 1,00 | 1,60 | 2,28 | 3,33 |
| Медиана | 119 | 215 | 277 | 402 |
| Мин - Макс. | 0,00-356 | 0,00-650 | 0,00-748 | 0,00-1570 |
| CV% | 65,3 | 66,5 | 70,2 | 66,6 |
| 8 недель | ||||
| N | 45 | 42 | 41 | 36 |
| Среднее (SD) | 129(102) | 228(167) | 272(185) | 402(336) |
| Соотношение (1) | 1,00 | 1,77 | 2,10 | 3,11 |
| Медиана | 108 | 194 | 277 | 392 |
| Мин - Макс. | 0,00-436 | 0,00-785 | 0,00-743 | 0,00-1660 |
| CV% | 79,1 | 73,1 | 68,2 | 83,5 |
| 12 недель | ||||
| N | 40 | 42 | 40 | 35 |
| Среднее (SD) | 119(96,9) | 178(156) | 312(252) | 354(281) |
| Соотношение (1) | 1,00 | 1,50 | 2,63 | 2,98 |
| Медиана | 100 | 175 | 246 | 323 |
| Мин - Макс. | 0,00-531 | 0,00-728 | 0,00-992 | 0,00-1170 |
| CV% | 81,7 | 88,0 | 80,7 | 79,4 |
Индивидуальные концентрации, составлявшие BLQ (<2,00 нг/мл), принимали за концентрацию в плазме 0.
[1] Среднее соотношение, относительно 50 мг QD соединения A при том же осмотре.
Определяли оценочные коэффициенты воздействия на человека Cостаточной для результатов доклинической фармакологии. Оценочные коэффициенты рассчитывали посредством деления оценочных коэффициентов воздействия на человека (средней Cостаточной на неделе 12) на доклинические значения IC50 или IC90. На фиг. 10A показаны оценочные коэффициенты воздействия на человека для ингибирования TrkA in vitro. На фиг. 10B показаны оценочные коэффициенты воздействия на человека для ингибирования индуцированной NGF гипералгезии у крыс.
Пример 5: Эффект перорального введения соединения A в модели индуцированного циклофосфамидом (CYP) цистита на мышах
Ингибирующий эффект соединения A на время зализывания нижней части живота оценивали в модели индуцированного CYP цистита на мышах. Оценку проводили в соответствии с M. Fujita et al., Eur J Pain. 20 (2016) 79-91. Самцов мышей C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.) использовали в качестве экспериментальных животных.
Один раз в сутки в течение четырех суток (сутки 1-4) 20 мг/мл CYP (Sigma), растворенного в солевом растворе, вводили внутрибрюшинно в группе носителя, в группе введения соединения A и в группе антитела против NGF в объеме 10 мл/кг, и солевой раствор вводили внутрибрюшинно в группе ложной обработки, в объеме 10 мл/кг. Моногидрохлорид соединения A растворяли в 0,5% метилцеллюлозе (MC) для получения растворов 3 мг/мл, 6 мг/мл и 10 мг/мл соединения A.
Один раз в сутки в течение трех суток (сутки 7-9), 0,5% (масс./об.) MC вводили перорально в группе ложной обработки, в группе носителя и в группе антитела против NGF, и растворы 3 мг/мл, 6 мг/мл или 10 мг/мл растворов соединения A вводили перорально в группе введения соединения A в объеме 10 мл/кг. Кроме того, однократно (на сутки 7) контроль изотипа BE 0083 (Bio X Cell) вводили внутрибрюшинно в группе ложной обработки, в группе носителя и в группе введения соединения A, и моноклональное антитело против фактора роста нервов-β (NGF) (Sigma) вводили внутрибрюшинно в группе введения антитела против NGF, в объеме 150 мкг на животное.
Поведение мышей регистрировали в течение 90 минут с использованием видеокамеры до начального введения CYP (до) и на сутки 7, сутки 8 и сутки 10, и измеряли время (в секундах) зализывания нижней части живота. На сутки 7 и сутки 8, после регистрации поведения мышей, 0,5% (масс./об.) MC вводили перорально в группе ложной обработки, в группе носителя и в группе антитела против NGF, и раствор соединения A вводили перорально в группе введения соединения A. Кроме того, на сутки 7, после регистрации поведения мышей, контроль изотипа BE0083 вводили внутрибрюшинно в группе ложной обработки, в группе носителя и в группе введения соединения A, и антитело против NGF вводили внутрибрюшинно в группе введения антитела против NGF. Средние значения периодов времени зализывания нижней части живота у индивидуальных животных рассчитывали для каждой группы, и результаты показаны на фиг. 11. Соединение A уменьшало время зализывания нижней части живота в этой модели цистита на животных.
Пример 6: Эффект перорального введения соединения A на учащенное мочеиспускание в модели индуцированного CYP цистита на крысах
Эффект соединения A на учащенное мочеиспускание, рассчитанный по однократному объему мочеиспускания и интервалу между мочеиспусканиями, оценивали с использованием модели индуцированного CYP цистита на крысах. Оценку проводили в соответствии с GM. Herrera et al., PLoS ONE 5 (8): e12298. Самок крыс CD (SD) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) использовали в качестве экспериментальных животных. Моногидрохлорид соединения A растворяли в 0,5% MC для получения растворов 2 мг/мл и 6 мг/мл соединения A.
30 мг/мл CYP (Sigma), растворенного в солевом растворе, вводили внутрибрюшинно в группе носителя и в группе соединения A, и солевой раствор вводили внутрибрюшинно в группе ложной обработки при 5 мл/кг (сутки 1).
0,5% (масс./об.) MC вводили перорально один раз в сутки в течение 2 суток (сутки 1-2) в группе ложной обработки и в группе носителя при 5 мл/кг, и растворы 2 мг/мл или 6 мг/мл соединения A вводили перорально дважды в сутки (сутки 1-2) в группе введения соединения A при 5 мл/кг.
Внутрипузырное давление и объем мочеиспускания измеряли посредством цистометрии на сутки 3, и рассчитывали однократные объемы мочеиспускания и интервалы между мочеиспусканиями. Средние значения рассчитывали для каждой группы по индивидуальным однократным объемам мочеиспускания и интервалам между мочеиспусканиями, и результаты показаны на фиг. 12A и фиг. 12B, соответственно. Соединение A супрессировало учащенное мочеиспускание в этой модели цистита на животных.
Другие варианты осуществления
В то время как изобретение описано в сочетании с его подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не ограничения объема изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в объем следующей ниже формулы изобретения.
1. Способ лечения или предотвращения интерстициального цистита у нуждающегося в этом субъекта-человека, включающий введение субъекту-человеку терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей химической структурной формулой:
,
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где интерстициальный цистит характеризуется по меньшей мере одним симптомом, выбранным из группы, состоящей из учащенного мочеиспускания, ноктурии, неотложного позыва к мочеиспусканию, усиленных позывов к мочеиспусканию, гиперчувствительного мочевого пузыря, дискомфорта мочевого пузыря, боли в мочевом пузыре и воспаления мочевого пузыря.
3. Способ по п.1, где интерстициальный цистит представляет собой интерстициальный цистит типа Ханнера или интерстициальный цистит, не принадлежащий к типу Ханнера.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой моногидрохлорид.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки.
