Усовершенствованная схема инъекции в мочевой пузырь для введения ботулотоксинов

Группа изобретений относится к лечению дисфункции мочевого пузыря. Раскрыты применения способа введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в по меньшей мере один целевой участок под средней линией мочевого пузыря для снижения или предотвращения риска задержки мочеиспускания, связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина или для уменьшения потребности пациента в асептической периодической катетеризации (CIC), связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора производным клостридиального нейротоксина. Группа изобретений обеспечивает снижение побочных эффектов при введении производного клостридиального нейротоксина в мочевой пузырь. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.

 

Перекрестные ссылки на смежные заявки

[1] Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки США №62/298,309, поданной 22 февраля 2016 г., полностью включенной в настоящий документ путем ссылки.

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря путем местного введения клостридиального нейротоксина. В частности, настоящее описание относится к усовершенствованной схеме инъекции для введения клостридиального нейротоксина в мочевой пузырь.

Предпосылки создания изобретения

[3] Терапия нейротоксином, в частности ботулотоксинами, применяется для лечения различных заболеваний, включая урологические заболевания, такие как гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) и гиперактивность детрузора. Нормальный мочевой пузырь выполняет две функции: хранение и выделение мочи. Проблемы, нарушающие хранение мочи, являются распространенными и приводят к императивным позывам к мочеиспусканию, увеличению частоты мочеиспускания, никтурии и императивному недержанию мочи. Эти симптомы часто связаны со спонтанным непроизвольным сокращением мышцы детрузора и чаще всего связаны с заболеванием, которое называется гиперактивным мочевым пузырем. Гиперактивный мочевой пузырь может быть вызван множеством неврологических и других состояний или может развиваться по неизвестной причине.

[4] Терапию ботулотоксином, направленную на излечение расстройств мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, связанная с неврологическим заболеванием гиперактивность детрузора, как правило, выполняют путем инъекции через стенку мочевого пузыря в иннервированные мышечные ткани, окружающие мочевой пузырь. Показано, что ботулотоксин снижает число эпизодов недержания, уменьшает императивные позывы к мочеиспусканию, снижает частоту мочеиспусканий и никтурии, увеличивает емкость мочевого пузыря и снижает его непроизвольные сокращения.

[5] Некоторые распространенные побочные эффекты, связанные с введением ботулотоксина в мочевой пузырь, включают инфекции мочевыводящих путей, дизурию (болезненное мочеиспускание) и задержку мочеиспускания. Задержка мочеиспускания определяется как неспособность к полному или частичному опорожнению мочевого пузыря. Симптомы задержки мочеиспускания включают затрудненность начала мочеиспускания, затрудненность полного опорожнения мочевого пузыря, слабость струи мочи, снижение чувства наполненности мочевого пузыря, необходимость напрягаться для опорожнения мочевого пузыря (вальсава) и ощущение частой необходимости в опорожнении мочевого пузыря. Без лечения задержка мочеиспускания может привести к потенциально серьезным и опасным для жизни осложнениям, таким как инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит, и в итоге к поражению почек. Широко распространенным способом лечения задержки мочеиспускания является асептическая периодическая катетеризация (CIC), при которой пациенту вставляют небольшую трубку в мочеиспускательный канал для опорожнения мочевого пузыря. Риск задержки мочеиспускания и необходимость выполнения CIC могут оказывать негативное влияние на качество жизни пациентов и могут привести к отказу пациента от дальнейшего лечения.

[6] Таким образом, существует потребность в усовершенствованной схеме введения ботулотоксина для лечения урологических заболеваний, которая снижает риск задержки мочеиспускания и, следовательно, имеет улучшенный профиль безопасности и увеличенную эффективность.

Изложение сущности изобретения

[7] В аспектах настоящего описания предложен способ лечения дисфункции мочевого пузыря или гиперактивности детрузора у нуждающегося в этом пациента, включающий местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает дно мочевого пузыря, заднюю и боковую стенку мочевого пузыря или и то и другое. В некоторых вариантах осуществления целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее выбран из областей, включающих дно мочевого пузыря, заднюю и боковую стенку мочевого пузыря, дно мочевого пузыря без треугольника и шейки мочевого пузыря, только треугольник и только шейку мочевого пузыря.

[8] В одном варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии, расположенной приблизительно на 2-3 см выше воображаемой линии, пересекающей треугольник над устьями мочеточника.

[9] В некоторых вариантах осуществления дисфункция мочевого пузыря представляет собой гиперактивный мочевой пузырь. В альтернативных вариантах осуществления гиперактивность детрузора связана с неврологическим состоянием. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин типа А.

[10] В другом аспекте настоящего описания предложен способ снижения или предотвращения риска задержки мочеиспускания, связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина. Способ включает местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее.

[11] В другом аспекте настоящего описания предложен способ уменьшения потребности в асептической периодической катетеризации (CIC), связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина. Способ включает местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее.

[12] В другом аспекте, за счет облегчения одного или более нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с лечением клостридиальным нейротоксином гиперактивного мочевого пузыря или гиперактивности детрузора у нуждающегося в этом пациента, способы настоящего изобретения обеспечивают функциональное улучшение и, следовательно, улучшают качество жизни пациента.

Краткое описание графических материалов

[13] Для демонстрации аспектов и признаков вариантов осуществления настоящего изобретения представлены следующие рисунки.

[14] На ФИГ. 1 представлен вид в поперечном сечении мочевого пузыря, некоторые анатомические ориентиры и схема инъекции в мочевой пузырь предшествующего уровня техники для лечения гиперактивного мочевого пузыря и гиперактивности детрузора;

[15] на ФИГ. 2А представлен вид в поперечном сечении мочевого пузыря и схема инъекции в мочевой пузырь в соответствии с аспектами настоящего описания;

[16] на ФИГ. 2В-2С показано введение в мышцу детрузора посредством инъекции; и

[17] на ФИГ. 3А-3В представлены изображения мочевого пузыря в поперечном сечении, сравнивающие схему инъекции предшествующего уровня техники (ФИГ. 3А) со схемой инъекции в соответствии с настоящим описанием (ФИГ. 3В).

Описание

[18] Определения

[19] В настоящем документе применяются следующие определения.

[20] Термин «около» или «приблизительно» в настоящем документе означает «в пределах приемлемого диапазона ошибки» для конкретного значения, определенного средним специалистом в данной области, причем ошибка отчасти зависит от того, каким образом измерено или определено это значение, т.е. от ограничений системы измерения. Например, «около» может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой в данной области. Если не указано иное, для конкретных значений, которые описаны в заявке и формуле изобретения, термин «около» означает «в пределах приемлемого диапазона ошибки для конкретного значения».

[21] Термин «введение» или «вводить» означает этап назначения (т.е. введения) ботулотоксина субъекту или альтернативно субъекту, получающему фармацевтическую композицию.

[22] Термин «облегчение» означает снижение частоты возникновения боли или других симптомов, связанных с гиперактивным мочевым пузырем. Таким образом, облегчение включает некоторое снижение, значительное снижение, практически полное снижение иди полное снижение. Облегчающий эффект может не проявляться клинически в течение 1-7 дней после введения производного клостридиального нейротоксина пациенту, или иногда его проявление занимает больше времени.

[23] Термин «ботулотоксин» означает нейротоксин, продуцируемый Clostridium botulinum, а также ботулотоксин (или его легкую цепь или тяжелую цепь), полученный путем рекомбинации из неклостридиальных видов. В настоящем документе термин «ботулотоксин» охватывает ботулотоксины серотипов А, В, С, D, Е, F и G и их подтипы и любые другие типы и их подтипы или любые искусственные белки, аналоги, производные, гомологи, части, подчасти, варианты или версии, в каждом случае, любого из ранее упомянутого. В настоящем документе термин «ботулотоксин» также охватывает «модифицированный ботулотоксин». Дополнительно в настоящем документе термин «ботулотоксин» также охватывает комплекс ботулотоксина (например, комплексы размером 300, 600 и 900 кДа), а также нейротоксичный компонент ботулотоксина (150 кДа), который не связан с белками комплекса.

[24] Термин «производное клостридиального нейротоксина» означает молекулу, которая содержит любую часть клостридиального токсина. В настоящем документе термин «производное клостридиального нейротоксина» охватывает нативный или рекомбинантный нейротоксины, рекомбинантные модифицированные токсины, их фрагменты, модулятор нацеленного везикулярного экзоцитоза (ТЕМ) или их комбинации.

[25] Термин «клостридиальный токсин» означает любой токсин, продуцируемый выделяющим клостридиальный токсин штаммом, который способен запускать общий клеточный механизм, посредством которого клостридиальный токсин вызывает интоксикацию клетки и который включает связывание клостридиального токсина с низко- или высокоаффинным рецептором клостридиального токсина, интернализацию комплекса токсин/рецептор, перемещение легкой цепи клостридиального токсина в цитоплазму и ферментативную модификацию субстрата клостридиального токсина.

[26] Термин «эффективное количество» в отношении биологически активного ингредиента означает такое количество ингредиента, которое является по существу достаточным для индукции нужного изменения у субъекта. Например, если нужным эффектом является уменьшение образования камней, эффективным количеством ингредиента является такое количество, которое приводит по меньшей мере к существенному снижению гиперактивности мочевого пузыря и связанных симптомов и не вызывает выраженной токсичности.

[27] Термин «имплантат» означает композицию или систему доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением (например, пульсирующим или непрерывным). Имплантат может быть, например, введен, вставлен или имплантирован внутрь тела человека.

[28] Термин «местное введение» означает введение фармацевтического агента в участок или вблизи участка, находящегося на теле животного или внутри него, в котором требуется биологический эффект фармацевтического средства, посредством, например, внутримышечной, внутрикожной или подкожной инъекции или местного введения. Местное введение исключает системные способы введения, такие как внутривенное или пероральное введение. Местное нанесение представляет собой разновидность местного введения, при котором фармацевтический агент наносят на кожу пациента.

[29] Термин «периферическое введение», в отличие от местного введения, означает введение в участок, находящийся на удалении от участка проявления симптома.

[30] ТЕМ (нацеленные модуляторы экзоцитоза) представляют собой перенацеленные эндопептидазы, которые направляют каталитическую активность легкой цепи на специфические типы нейрональных клеток или на клетки-мишени, которые не были подвержены влиянию ботулотоксинов, обеспечивая развитие благоприятного клинического эффекта от ингибирования экзоцитоза при нескольких заболеваниях человека.

[31] Термин «лечение» означает временное или постоянное облегчение (или устранение) по меньшей мере одного симптома (такого как, например, боль в бедре или паху).

[32] Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Способы лечения

[33] В одном аспекте предложен способ лечения дисфункции мочевого пузыря или гиперактивности детрузора у нуждающегося в этом пациента. Способ включает местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает дно мочевого пузыря, только шейку мочевого пузыря, только треугольник, заднюю и боковую стенку мочевого пузыря или их комбинации.

[34] На ФИГ. 1 показан вид спереди в поперечном сечении мочевого пузыря 10. Полый орган имеет вершину или верхушку 12, верхнюю поверхность 14 (также называемую сводом) и нижнюю поверхность или дно 16. Дно 16 включает поверхности органа, направленные назад и вниз. Треугольник 20 расположен у дна или в пределах дна мочевого пузыря и имеет границы с задней стороной шейки 22 мочевого пузыря. Шейка 22 мочевого пузыря находится внутри дна мочевого пузыря и соответствует области, в которой стенки мочевого пузыря сходятся и соединяются с мочеиспускательным каналом 24. В боковых точках, обозначенных как элементы 26, 28, треугольника 20 мочеточники опорожняются в полость мочевого пузыря через устья мочеточников. Мышца 30 детрузора представляет собой слой в стенке мочевого пузыря из гладких мышечных волокон.

[35] На ФИГ. 1 также показана схема инъекции предшествующего уровня техники для лечения гиперактивного мочевого пузыря и гиперактивности детрузора в виде схемы участков инъекции, представленных участками 32, 34 и 36. В данной схеме инъекции предшествующего уровня техники участки инъекции концентрируются в верхней части мочевого пузыря, а также над дном 16 мочевого пузыря. По отношению к средней линии мочевого пузыря, обозначенной на ФИГ. 1 пунктирной линией 40, участки инъекции на схеме инъекции предшествующего уровня техники находятся по существу на средней линии 40 мочевого пузыря или над ней. В схеме инъекции предшествующего уровня техники рекомендуется использовать от 20 до 30 участков инъекции, расположенных приблизительно на 1 см друг от друга (листок-вкладыш препарата BOTOX®). На схеме инъекции, показанной на ФИГ. 1, участки инъекции сконцентрированы на средней линии мочевого пузыря или над ней, т.е. более 70% или 80% участков инъекции находятся на средней линии мочевого пузыря или над ней.

[36] В способах настоящего изобретения лечение выполняют путем введения производного клостридиального нейротоксина в целевой участок ниже средней линии мочевого пузыря или под ней. На ФИГ. 2А показан тот же вид в поперечном сечении мочевого пузыря, который представлен на ФИГ. 1, но в данном случае целевой участок для введения находится на средней линии 40 мочевого пузыря или ниже нее. В варианте осуществления, показанном на ФИГ. 2А, целевой участок включает множество участков инъекции, представленных участками 42, 44, 46, которые формируют схему инъекции. В этом варианте осуществления 80% или более участков инъекции в множестве находятся на средней линии 40 мочевого пузыря или под ней. В другом варианте осуществления 90% или более участков инъекции в множестве находятся на средней линии 40 мочевого пузыря или под ней. В другом варианте осуществления каждый из участков инъекции в множестве находится на средней линии 40 мочевого пузыря или под ней. В другом варианте осуществления 80%, 90% или 100% участков инъекции в множестве участков инъекции находятся под средней линией мочевого пузыря. Например, 20 участков инъекции формируют рекомендованную схему инъекции. В соответствии с одним вариантом осуществления способа 16 из 20 участков инъекции (80% или более) находятся на средней линии мочевого пузыря или ниже нее. В соответствии с другим вариантом осуществления способа 16 из 20 участков инъекции (80% или более) находятся ниже средней линии мочевого пузыря.

[37] В другом варианте осуществления способа целевой участок для введения в мочевой пузырь представляет собой дно 16 мочевого пузыря, только шейку 22 мочевого пузыря, только треугольник 20 и/или заднюю и боковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии (40) мочевого пузыря, отмеченные на ФИГ. 2А в качестве областей 48, 50. Полоса ткани мочевого пузыря, охватывающая области, обозначенные как элементы 48, 50, в настоящем документе называется заднебоковой стенкой мочевого пузыря или задней и боковой стенкой мочевого пузыря.

[38] В одном варианте осуществления, как показано на ФИГ. 2А, дно 16 мочевого пузыря состоит из треугольника 20, шейки 22 мочевого пузыря и областей заднебоковой стенки мочевого пузыря, обозначенных как элементы 17 и 19, которые находятся за пределами боковых краев треугольника и ниже устьев мочеточника. В другом варианте осуществления целевой участок для введения представляет собой дно мочевого пузыря кроме треугольника. В другом варианте осуществления целевой участок для введения представляет собой дно мочевого пузыря кроме шейки мочевого пузыря. В одном варианте осуществления целевой участок включает дно мочевого пузыря кроме треугольника и шейки мочевого пузыря. В другом варианте осуществления целевой участок включает только треугольник. В других вариантах осуществления целевой участок представляет собой только шейку мочевого пузыря; в альтернативном варианте осуществления целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря кроме треугольника и заднебоковой стенки мочевого пузыря, обозначенной номерами 17 и 19. В одном варианте осуществления целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря и заднебоковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии мочевого пузыря.

[39] Как описано в другом месте настоящего документа, указанную схему инъекции предполагается использовать для лечения дисфункции мочевого пузыря, включая гиперактивный мочевой пузырь или гиперактивность детрузора, связанную с неврологическим состоянием. Лечение в целевом участке выполняют путем введения производного клостридиального нейротоксина в мышцу 30 детрузора, как правило, путем инъекции. Это показано на ФИГ. 2В-2С, на которых игла 52, выполненная с возможностью доставки производного клостридиального нейротоксина, проходит через стенку 54 мочевого пузыря в мышцу 30 детрузора. Соответственно, в вариантах осуществления, в которых целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря, производное клостридиального нейротоксина в одном варианте осуществления вводят путем инъекции в мышцу детрузора. В вариантах осуществления, в которых целевой участок представляет собой шейку мочевого пузыря, производное клостридиального нейротоксина в одном варианте осуществления вводят путем инъекции в мышцу детрузора. В вариантах осуществления, в которых целевой участок представляет собой заднюю и боковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии мочевого пузыря, производное клостридиального нейротоксина в одном варианте осуществления вводят путем инъекции в мышцу детрузора.

[40] На ФИГ. 3А-3В представлены изображения мочевого пузыря 60 в поперечном сечении, сравнивающие схему инъекции предшествующего уровня техники (ФИГ. 3А) со схемой инъекции в соответствии с настоящим описанием (ФИГ. 3В). Мочевой пузырь 60 пересекает средняя линия, показанная пунктирной линией 62, которая разделяет мочевой пузырь на участок мочевого пузыря выше средней линии и участок мочевого пузыря ниже средней линии. В участке мочевого пузыря ниже средней линии 62 находится треугольник 64, который расположен в пределах области, называемой в данном документе дном мочевого пузыря, обозначенной на ФИГ. 3А-3В заштрихованной областью под номером 66. Схема инъекции предшествующего уровня техники, изображенная на ФИГ. 3А, включает множество участков инъекции, обозначенных точками (точки 68 и 70 являются репрезентативными), причем множество точек находятся по существу на средней линии мочевого пузыря или выше нее. Это значит, что участки инъекции на схеме инъекции предшествующего уровня техники главным образом находятся на средней линии мочевого пузыря или над ней, т.е. более 65%, 70% или 80% участков инъекции находятся на средней линии мочевого пузыря или над ней.

[41] Как видно на ФИГ. 3В, на схеме инъекции, описанной в настоящем документе, целевой участок для введения находится на средней линий мочевого пузыря или ниже нее и предпочтительно ниже средней линии мочевого пузыря. Участки 72, 74 инъекции, представляющие множество участков инъекции, расположены ниже средней линии мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более или 100% участков инъекции находятся ниже средней линии мочевого пузыря. В одном варианте осуществления каждый участок инъекции из множества находится за пределами треугольника 64. В альтернативном варианте осуществления треугольник не входит в целевой участок для введения, или треугольник не входит в схему инъекции, образованную участком(-ами) инъекции. В другом варианте осуществления целевой участок для введения представляет собой заднюю и боковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии мочевого пузыря и/или дно 66 мочевого пузыря, включая или исключая шейку 76 мочевого пузыря. В одном варианте осуществления целевой участок для введения представляет собой треугольник 64. В одном варианте осуществления производное клостридиального нейротоксина вводят путем инъекции в целевом участке (который во всех вариантах осуществления находится ниже средней линии мочевого пузыря) в мышцу 80 детрузора.

[42] В одном варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии или плоскости, расположенной приблизительно на 2-3 см выше треугольника. В одном варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии или плоскости, расположенной приблизительно на 2-3 см выше воображаемой линии 75, которая пересекает края треугольника выше устьев мочеточника (см. ФИГ. 3В). В другом варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии или плоскости, которая делит мочевой пузырь на две части по существу равного объема. В другом варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии или плоскости, которая делит мочевой пузырь на две части по существу равной площади поверхности. В другом варианте осуществления средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии или плоскости, которая делит мочевой пузырь на приблизительно две равные половины, т.е. на верхнюю половину и нижнюю половину, по мнению медицинского учреждения.

[43] Без ограничения теорией для объяснения эффективности настоящего описания может быть сформулирован физиологический механизм. Мочевой пузырь состоит из клеток многих типов. Недавно было установлено наличие интерстициальных клеток (ИК) мочевого пузыря, которые, по-видимому, имеют некоторые общие свойства с пейсмекерными ИК в кишечнике (Drake, M.J. et al., J Urol. 2003; 169:1573-6; McCloskey, K.D. et al., J Urol. 2002; 168:832-6; Hashitani, H. et al., J Physiol. 2004; 559:567-81). Считается, что ИК мочевого пузыря (как и их аналоги в кишечнике) играют роль в функционировании и дисфункции мочевого пузыря (Drake, M.J., Ann R Coll Surg Engl. 2007; 89(6):580-5). В кишечнике ИК способствуют регуляции перистальтики посредством: 1) сегментарных сокращений или 2) пропульсивных сокращений. При сегментарных сокращениях продавливание вперед и назад смешивает содержимое кишечника с пищеварительными ферментами (Id.). Сегментарные сокращения возникают в связи с тем, что стенка кишечника разделена на функциональные модули (Furness, J.B. and Costa, М. The enteric nervous system. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1987), которые представляют собой области, способные к независимому, локализованному сокращению. При пропульсивных сокращениях перистальтическая волна проходит вдоль стенки кишечника и проталкивает содержимое в следующую часть кишечника. В мочевом пузыре можно наблюдать спонтанные локализованные и распространяющиеся сокращения, в некоторой степени схожие с перистальтикой кишечника (Coolsaet, B.L. et al., Neurourol Urodyn. 1993; 12:463-71). В определенных обстоятельствах модули могут сокращаться независимо (сегментарные сокращения), или соседние модули могут сжиматься согласованным образом (распространяющаяся перистальтика) (Drake, M.J., Ann R Coll Surg Engl. 2007; 89(6):580-5). В обычных обстоятельствах эти модули функционируют согласованным образом, перистальтически сокращаясь и выделяя мочу из мочевого пузыря.

[44] Настоящий способ частично основан на перистальтической способности мочевого пузыря и нейрональной иннервации мочевого пузыря. Считается, что определенные места инъекции в пределах мочевого пузыря снижают риск задержки мочеиспускания. Например, большая часть иннервации мочевого пузыря находится вокруг нижней части мочевого пузыря, включая треугольник. Вместо того чтобы произвольно выполнять инъекцию в мышцу детрузора, приводящую к химической денервации слишком большого участка мочевого пузыря, участвующего в выделении мочи, настоящий способ сфокусирован на модуляции сокращений мочевого пузыря в его нижней части (ФИГ. 2А и ФИГ. 3В).

[45] Помимо других преимуществ настоящий способ по существу снижает риск задержки мочеиспускания и потенциальную потребность в CIC посредством по меньшей мере двух механизмов. Во-первых, снижение акцента на сократимости в своде и верхней части мочевого пузыря позволяет сохранить достаточную сократительную способность мочевого пузыря для поддержания функции мочеиспускания. Во-вторых, нормальное мочеиспускание требует наличия согласованной волны сокращения в мышце мочевого пузыря и расслабления внутреннего сфинктера (рядом с дном и шейкой мочевого пузыря) и наружного сфинктера.

[46] Посредством введения производного клостридиального нейротоксина в дно мочевого пузыря, только шейку мочевого пузыря, только треугольник и/или заднюю и боковую стенку мочевого пузыря настоящий способ позволяет обеспечить достаточное расслабление мышцы детрузора для снижения давления в мочевом пузыре, а также поддержания сниженных афферентных сенсорных импульсов, не нарушая сократимость верхней части мочевого пузыря (выше средней линии мочевого пузыря). Таким образом, настоящий способ сохраняет перистальтические сокращения мочевого пузыря, не вызывая чрезмерной слабости, которая может привести к задержке мочеиспускания. Введение производного клостридиального нейротоксина в шейку мочевого пузыря, среди прочего, расслабляет данный участок мочевого пузыря и облегчает свободное течение мочи через мочеиспускательный канал.

[47] В другом аспекте настоящего описания предложен способ снижения или предотвращения риска задержки мочеиспускания, связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина. Способ включает местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает дно мочевого пузыря, только шейку мочевого пузыря, дно мочевого пузыря кроме треугольника, только треугольник, заднюю и боковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии мочевого пузыря или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает только шейку мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает заднюю и боковую стенку мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря. В других вариантах осуществления целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря, исключая треугольник. В других вариантах осуществления целевой участок представляет собой дно мочевого пузыря, исключая треугольник и шейку мочевого пузыря. В других вариантах осуществления целевой участок представляет собой только шейку мочевого пузыря. В других вариантах осуществления целевой участок представляет собой заднюю и боковую стенку мочевого пузыря ниже средней линии мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает только треугольник. В некоторых вариантах осуществления целевой участок представляет собой треугольник. В некоторых вариантах осуществления целевой участок не включает треугольника. В некоторых вариантах осуществления помимо дна мочевого пузыря производное клостридиального нейротоксина также вводят выше средней линии мочевого пузыря.

[48] В некоторых вариантах осуществления дисфункция мочевого пузыря представляет собой гиперактивный мочевой пузырь. В альтернативных вариантах осуществления гиперактивность детрузора связана с неврологическим состоянием. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин типа А.

[49] В некоторых вариантах осуществления композицию вводят путем инъекций, включая внутримышечные инъекции или не внутримышечные инъекции. В альтернативных вариантах осуществления введение представляет собой местное нанесение.

[50] Ботулинические нейротоксины (BoNT), такие как, например, BoNT/A, BoNT/B и т.п., влияют на нервную систему путем блокировки высвобождения нейросекреторных веществ, таких как нейромедиаторы. Действие BoNT инициируется связыванием с молекулой рецептора на клеточной поверхности, а затем комплекс токсин-рецептор подвергается эндоцитозу. После попадания внутрь клетки BoNT расщепляет экзоцитотические специфические белки, ответственные за доставку и высвобождение из клетки нейромедиаторов, известные как белки SNARE (рецептор растворимого белка крепления N-этилмалеимид-чувствительного фактора). Полученная временная химическая денервация применяется в медицине для блокировки двигательной нейропередачи в нейромышечном соединении, что можно использовать в различных терапевтических целях.

[51] В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина включает нативный, рекомбинантный клостридиальный токсин, рекомбинантный модифицированный токсин, его фрагменты, ТЕМ или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин. В некоторых вариантах осуществления ботулотоксин может представлять собой ботулотоксин типа А, типа В, типа C₁, типа D, типа Е, типа F или типа G или любую их комбинацию. Ботулинический нейротоксин может представлять собой рекомбинантные ботулинические нейротоксины, такие как ботулотоксины, продуцированные Е. coli. В альтернативных вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ТЕМ.

[52] В некоторых вариантах осуществления ботулинический нейротоксин может представлять собой модифицированный нейротоксин, который представляет собой ботулинический нейротоксин, в котором, по сравнению с нативным токсином, по меньшей мере одна из аминокислот удалена, модифицирована или заменена, или модифицированный ботулинический нейротоксин может представлять собой рекомбинантный ботулинический нейротоксин или его производное или фрагмент. В определенных вариантах осуществления модифицированный токсин имеет измененную способность к нацеливанию на нейроны или другие интересующие клетки. Такое изменение способности достигается за счет замены нацеливающего домена ботулотоксина природного происхождения нацеливающим доменом, демонстрирующим селективную связывающую активность к рецептору неботулинического токсина, присутствующего в клетке-мишени неботулинического токсина. Такие модификации в нацеливающем домене приводят к образованию модифицированного токсина, который способен селективно связываться с рецептором неботулинического токсина (рецептор-мишень), находящимся на клетке-мишени неботулинического токсина (перенацеленный токсин). Модифицированный ботулотоксин с нацеливающей активностью к клетке-мишени неботулинического токсина способен связываться с рецептором, присутствующим на клетке-мишени неботулинического токсина, перемещаться в цитоплазму и оказывать протеолитическое воздействие на комплекс SNARE клетки-мишени. По сути легкая цепь ботулотоксина, содержащая ферментный домен, внутриклеточно доставляется к любой нужной клетке посредством выбора подходящего нацеливающего домена.

[53] Производное клостридиального нейротоксина, такое как ботулотоксин, для применения в соответствии с настоящими способами может храниться в лиофилизированной, высушенной под вакуумом форме в контейнерах под вакуумметрическим давлением или в виде стабильных жидкостей. Перед лиофилизацией ботулотоксин может быть объединен с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, стабилизаторами и/или носителями, такими как, например, альбумин или т.п. В вариантах осуществления, содержащих альбумин, альбумин может представлять собой, например, человеческий сывороточный альбумин или т.п. Лиофилизированный материал может быть разведен подходящей жидкостью, такой как, например, солевой раствор, вода или т.п., с образованием раствора или композиции, содержащей ботулотоксин для введения пациенту.

[54] В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представлено в системе с контролируемым высвобождением, содержащей полимерную матрицу, инкапсулирующую производное клостридиального нейротоксина, причем небольшое количество производного клостридиального нейротоксина высвобождается из полимерной матрицы в течение длительного периода времени контролируемым образом. Системы с контролируемым высвобождением нейротоксина описаны, например, в патентах США №6,585,993; 6,585,993; 6,306,423 и 6,312,708, содержание каждого из которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

[55] В альтернативных вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представлено в виде мази, геля, крема или эмульсии, подходящей для местного нанесения.

[56] Терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, например ботулотоксина, вводимое в соответствии с настоящим способом, может варьироваться в зависимости от активности токсина и конкретных характеристик боли, лечение которой осуществляется, включая ее выраженность, и других различных параметров пациента, включая рост, вес, возраст и реакцию на терапию. Активность токсина выражается в виде числа, кратного значению LD₅₀ мыши, причем одна единица (Ед) токсина определяется как эквивалент количеству токсина, которое убивает 50% группы из 18-20 самок швейцарских мышей Вебстер массой около 20 граммов каждая.

[57] Терапевтически эффективное количество ботулотоксина может варьироваться в зависимости от активности конкретного ботулотоксина, так как присутствующие на рынке составы ботулотоксина не имеют эквивалентных единиц активности. Сообщается, что одна единица ботулотоксина BOTOX® (онаботулотоксин А), который представляет собой ботулотоксин типа А от компании Allergan, Inc., обладает активностью, приблизительно равной 3-5 единицам ботулотоксина DYSPORT® (абоботулотоксин А), который также представляет собой ботулотоксин типа А от компании Ipsen Pharmaceuticals. Сообщается, что активность единицы ботулотоксина MYOBLOC®, который представляет собой ботулотоксин типа В от компании Elan, гораздо меньше по сравнению с активностью ботулотоксина BOTOX®. В некоторых вариантах осуществления ботулинический нейротоксин может представлять собой чистый токсин, не содержащий комплексообразующих белков, такой как XEOMIN® (инкоботулотоксин А). Сообщается, что активность одной единицы инкоботулотоксина А приблизительно равна одной единице онаботулотоксина А. Таким образом, количество вводимого токсина и частота его введения будут выбираться на усмотрение лечащего врача с учетом безопасности и эффектов, производимых конкретным составом токсина.

[58] Дозы, используемые при терапевтическом применении у людей, неточно пропорциональны массе ткани, в которую осуществляется инъекция. Как правило, вводимая пациенту доза производного клостридиального нейротоксина может составлять от около 0,01 единицы до около 1,000 единицы, например до около 500 единиц, и предпочтительно в диапазоне от около 80 единиц до около 460 единиц на одного пациента на одну процедуру лечения, хотя в некоторых случаях можно вводить меньшие или большие дозы.

[59] В некоторых вариантах осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 10-500 единиц ботулотоксина типа А, такого как BOTOX®, в целевой участок. В некоторых вариантах осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 25-300 единиц ботулотоксина BOTOX®, в целевой участок. В одном конкретном варианте осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 100-200 единиц ботулотоксина BOTOX®, в целевой участок. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в целевой участок мочевого пузыря или его близлежащих областей, например детрузора. В определенных вариантах осуществления доза может варьироваться от около 10 единиц до около 200 единиц на одну процедуру лечения. В некоторых вариантах осуществления доза на одну процедуру лечения составляет 20 единиц, 30 единиц, 40 единиц, 50 единиц, 60 единиц, 70 единиц, 80 единиц, 90 единиц, 100 единиц, 110 единиц, 120 единиц, 130 единиц, 140 единиц, 150 единиц, 160 единиц, 170 единиц, 180 единиц, 190 единиц или 200 единиц ботулотоксина типа А, такого как онаботулотоксин А. В альтернативных вариантах осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 75-1500 единиц абоботулотоксина А, в целевой участок. В одном конкретном варианте осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 300-1000 единиц абоботулотоксина А, в целевой участок. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в целевой участок мочевого пузыря или его близлежащих областей, например детрузора. В определенных вариантах осуществления доза может варьироваться от около 30 единиц до около 1000 единиц на одну процедуру лечения. В других альтернативных вариантах осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 25-300 единиц инкоботулотоксина А, в целевой участок. В одном конкретном варианте осуществления настоящий способ включает введение композиции, содержащей около 100-200 единиц инкоботулотоксина А, в целевой участок. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в целевой участок мочевого пузыря или его близлежащих областей, например детрузора. В определенных вариантах осуществления доза может варьироваться от около 10 единиц до около 200 единиц инкоботулотоксина А на одну процедуру лечения. В некоторых вариантах осуществления, если нейротоксин представляет собой ботулотоксин типа В, доза приблизительно в 50 раз больше функционально эквивалентной дозы ботулотоксина типа А.

[60] Способ включает введение композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее. В одном варианте осуществления целевой участок представляет собой единичный участок введения ниже средней линии мочевого пузыря. В других вариантах осуществления целевой участок включает множество участков введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят в множество целевых участков или в множество целевых участков в диапазоне от 2 участков или 3 участков до около 50 участков, или от 2 участков или 3 участков до 40 участков, или от 2 участков или 3 участков до 30 участков, или от 2 участков или 3 участков до 20 участков. В других вариантах осуществления способ включает введение в целевой участок, причем целевой участок содержит 1-50, 1-40, 1-30 или 1-20 участков. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят в 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 или 50 участков. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в 20 участков. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят в 10 участков. В некоторых вариантах осуществления все целевые участки расположены ниже средней линии мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевые участки расположены ниже средней линии мочевого пузыря и/или выше средней линии мочевого пузыря.

[61] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в множестве объемов в диапазоне от 0,05 мл до 2 мл. В некоторых вариантах осуществления объем вводимой фармацевтической композиции составляет 0,5 мл/участок инъекции. В альтернативных вариантах осуществления объем вводимой фармацевтической композиции составляет 0,1 мл, 0,2 мл, 0,25 мл, 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,7 мл, 0,8 мл, 0,9 мл, 1,0 мл, 1,1 мл, 1,2 мл, 1,3 мл, 1,4 мл, 1,5 мл, 1,6 мл, 1,7 мл, 1,8 мл, 1,9 мл или 2,0 мл на один участок инъекции.

[62] В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции в 20 участков в объеме 0,5 мл на один участок. В некоторых вариантах осуществления 20 целевых участков расположены на линии мочевого пузыря или ниже нее. В некоторых вариантах осуществления 20 участков расположены в нижней части задней стенки мочевого пузыря, которая охватывает область ниже линии мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 20 участков не включают треугольника, свода или их комбинации. В одном варианте осуществления 20 участков не включают треугольника. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции в 10 участков в объеме 0,5 мл на один участок инъекции. В некоторых вариантах осуществления 10 участков расположены в нижней части задней стенки мочевого пузыря, которая охватывает область ниже средней линии мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 10 участков включают восемь участков в нижней части задней стенки и 2 участка в треугольнике. В некоторых вариантах осуществления 10 участков не включают треугольника. В некоторых вариантах осуществления в один участок инъекции вводят 0,1 мл. В другом варианте осуществления в один участок инъекции вводят 0,25 мл.

[63] В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 100 единиц ботулотоксина типа А, в 20 участков в объеме 0,5 мл на один участок. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 100 единиц онаботулотоксина А, в 20 участков в объеме 0,5 мл на один участок. В некоторых вариантах осуществления 20 целевых участков расположены ниже средней линии мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления 20 участков расположены в нижней части задней стенки мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 20 участков не включают треугольника, свода или их комбинации. В другом варианте осуществления 20 участков расположены в задней стенке мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 20 участков не включают треугольника. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 100 единиц ботулотоксина типа А, в 10 участков в объеме 0,5 мл на один участок инъекции. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 100 единиц онаботулотоксина А, в 10 участков в объеме 0,5 мл на один участок. В некоторых вариантах осуществления 10 участков расположены в нижней части задней стенки мочевого пузыря. В одном варианте осуществления 10 участков включают восемь участков в нижней части задней стенки и 2 участка в треугольнике. В некоторых вариантах осуществления 10 участков не включают треугольника. В некоторых вариантах осуществления в один участок инъекции вводят 0,1 мл. В другом варианте осуществления в один участок инъекции вводят 0,25 мл.

[64] В одном варианте осуществления способ включает введение композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина, в множество целевых участков, причем множество целевых участков состоит из 10 участков. В одном варианте осуществления введение в 10 целевых участков включает введение композиции в 8 целевых участков в задней стенке ниже средней линии мочевого пузыря и в 2 целевых участка в треугольнике. В одном варианте осуществления введение осуществляется путем инъекции. В одном варианте осуществления в каждый целевой участок из множества вводят 0,5 мл композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина, причем общая доза производного клостридиального нейротоксина составляет 100 единиц.

[65] В другом варианте осуществления способ включает введение композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина, в множество целевых участков, причем множество целевых участков состоит из около 5-30 участков или 10-20 участков. В одном варианте осуществления введение в множество целевых участков включает введение в первую часть из множества целевых участков в задней стенке ниже средней линии мочевого пузыря и вторую часть из множества целевых участков в треугольнике. В одном варианте первая часть из множества целевых участков превосходит по количеству вторую часть из множества целевых участков (или больше нее). В одном варианте осуществления введение осуществляется путем инъекции. В одном варианте осуществления в каждый целевой участок в множестве вводят 0,2 мл, 0,3 мл, 0,4 мл, 0,5 мл, 0,6 мл, 0,7 мл или 0,8 мл композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина. В другом варианте осуществления в каждый целевой участок в множестве целевых участков вводят около 0,1-1,0 мл композиции, содержащей производное клостридиального нейротоксина, или около 0,2-1,0 мл, или около 0,2-0,9 мл, 0,2-0,8 мл, 0,3-0,8 мл, 0,3-0,7 мл, 0,4-0,8 мл, или 0,4-0,7 мл. В другом варианте осуществления общая доза производного клостридиального нейротоксина составляет около 50-200 единиц, 50-150 единиц, 75-150 единиц, 75-125 единиц, 80-120 единиц или 90-110 единиц.

[66] Терапевтические эффекты производного клостридиального нейротоксина могут сохраняться от около 1 месяца до 5 лет. При необходимости введение можно повторять. Как правило, согласно наблюдениям, ботулотоксин типа А, вводимый в мышечную ткань или вблизи ее, вызывает атрофический паралич в мышцах целевого участка на период от около 3 до 6 месяцев. Однако при введении токсина в соответствии с описанным способом с интервалами около 3 месяцев ожидается увеличение эффективности лечения с использованием ботулотоксина типа А.

[67] В другом аспекте настоящего описания предложен способ уменьшения потребности в асептической периодической катетеризации (CIC), связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина. Способ включает местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в целевой участок под средней линией мочевого пузыря или ниже нее. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает дно мочевого пузыря, только шейку мочевого пузыря, только треугольник, заднюю и боковую стенку мочевого пузыря или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает только шейку мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает заднюю и боковую стенку мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления целевой участок включает треугольник. В альтернативном варианте осуществления целевой участок не включает треугольника. В некоторых вариантах осуществления дисфункция мочевого пузыря представляет собой гиперактивный мочевой пузырь. В альтернативных вариантах осуществления гиперактивность детрузора связана с неврологическим состоянием. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин. В некоторых вариантах осуществления производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин типа А.

[68] В примере 1 описано лечение группы пациентов в соответствии со способом, описанным в настоящем документе. Пациентов, страдающих от дисфункции мочевого пузыря, лечили ботулотоксином типа А, который вводили в один или более целевых участков ниже средней линии мочевого пузыря. После лечения только 1,5% пациентов нуждались в CIC, что представляет собой значимое снижение по сравнению с предшествующими исследованиями, в которых в CIC нуждались 6,5% пациентов. Таким образом, в одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем документе, приводят к тому, что менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3%, менее около 2% или менее около 1,5% пациентов, получавших лечение в соответствии с данным способом, нуждаются в CIC. В описанных ниже примерах 2-5 приведены дополнительные положительные результаты у пациентов, получавших лечение в соответствии с описанным в настоящем документе способом.

[69] Способ, входящий в объем настоящего описания, может обеспечивать улучшение функционирования пациента. «Улучшение функционирования пациента» можно определить как улучшение, установленное на основании таких факторов, как уменьшение боли, увеличение способности передвигаться, более здоровое настроение, более разнообразный образ жизни и/или излечение, связанное с нормальным тонусом и работой мышц. Улучшение функционирования пациента может быть установлено в случае улучшения качества жизни (QOL) или качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL). Количество баллов можно сравнить с опубликованными значениями, доступными для общей совокупности населения и различных категорий пациентов.

[70] Следующие не имеющие ограничительного характера примеры предлагают средним специалистам в данной области конкретные предпочтительные способы лечения урологических дисфункций, таких как гиперактивный мочевой пузырь или гиперактивность детрузора, входящих в объем настоящего описания, и не ограничивают объем изобретения. В следующих примерах могут быть реализованы различные варианты несистемного введения ботулинического нейротоксина. Например, путем внутримышечной инъекции, не внутримышечной инъекции или путем вживления имплантата с контролируемым высвобождением.

ПРИМЕРЫ

[71] Следующие не имеющие ограничительного характера примеры предлагают средним специалистам в данной области конкретные предпочтительные способы лечения состояний, входящих в объем вариантов осуществления настоящего изобретения, и не ограничивают объем изобретения.

[72] Пример 1

[73] Шесть медицинских работников, специализирующихся в лечении идиопатического гиперактивного мочевого пузыря, лечили 325 пациентов путем введения ботулотоксина типа A (Botox®) в мышцу детрузора. Эти шесть врачей выполняли инъекции только в участки инъекции ниже средней линии мочевого пузыря, а именно в дно мочевого пузыря, заднюю и боковую стенку или и то и другое. Из 325 пациентов только у 5 пациентов сохранялся остаточный объем мочи, который требовал выполнения самостоятельной катетеризации. Таким образом, частота задержки мочеиспускания составляет 1,5%, что указывает на уменьшение задержки мочеиспускания на 77% по сравнению с частотой задержки мочеиспускания 6,5%, ранее наблюдавшейся в клиническом исследовании фазы III.

[74] Пример 2

[75] Пациентка женского пола в возрасте 46 лет направлена в урологическую клинику для лечения симптомов не нейрогенного гиперактивного мочевого пузыря. Многие пероральные антихолинергические препараты, которые данная пациентка принимала для лечения недержания, оказались для нее неэффективными и/или непереносимыми. К сожалению, у нее наблюдается выраженная сухость во рту, запор, а антихолинергические лекарственные средства имеют ограниченную эффективность. Уролог, к которому она была направлена, рекомендует использовать ботулотоксин типа A (Botox®) для лечения симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Раствор, содержащий ботулотоксин типа А, разводят в соответствии с инструкциями изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и 100 единиц вводят в 20 участков (10 участков в дне мочевого пузыря, включая 2 в треугольнике, и 10 участков в заднебоковой стенке на средней линии мочевого пузыря). У пациентки отсутствует задержка мочеиспускания, а уменьшение симптомов гиперактивного мочевого пузыря развивается в течение недели и сохраняется в течение 6 месяцев.

[76] Пример 3

[77] Пациентка женского пола в возрасте 55 лет направлена в урологическую клинику для лечения симптомов нейрогенного гиперактивного мочевого пузыря. Уролог, к которому она была направлена, рекомендует использовать ботулотоксин типа A (Botox®) для лечения ее симптомов. Раствор, содержащий ботулотоксин типа А, разводят в соответствии с инструкциями изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и 200 единиц вводят в 30 участков согласно одобренной схеме инъекции. Пациентка возвращается через две недели, у нее обнаруживается остаточный объем после мочеиспускания 350 мл, и ей необходимо выполнять CIC в течение 3 месяцев. Через десять месяцев после лечения она снова обращается к своему урологу за повторным лечением, но боится, что у нее снова может развиться задержка мочеиспускания. Для второй процедуры лечения уролог разводит ботулотоксин типа А согласно инструкциям изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и вводит 200 единиц в 30 участков в соответствии с предложенной схемой (15 участков в дне мочевого пузыря (включая 2 в треугольнике) и 15 участков на средней линии мочевого пузыря и ниже нее в заднебоковой стенке). В этот раз у пациентки отсутствует задержка мочеиспускания, а также существенно улучшается качество жизни.

[78] Пример 4

[79] Пациентка женского пола в возрасте 40 лет направлена в урологическую клинику для лечения симптомов нейрогенного гиперактивного мочевого пузыря. Уролог, к которому она была направлена, рекомендует использовать ботулотоксин типа A (Botox®) для лечения ее симптомов. Раствор, содержащий ботулотоксин типа А, разводят в соответствии с инструкциями изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и 200 единиц вводят в 30 участков согласно схеме инъекции предшествующего уровня техники. Пациентка возвращается через две недели, у нее обнаруживается остаточный объем после мочеиспускания 450 мл, и ей необходимо выполнять CIC в течение 3 месяцев. Через десять месяцев после лечения она снова обращается к своему урологу за повторным лечением, но боится, что у нее снова может развиться задержка мочеиспускания. Для второй процедуры лечения уролог разводит ботулотоксин типа А согласно инструкциям изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и вводит 100 единиц в 20 участков инъекции, причем каждый участок находится в целевом участке ниже средней линии мочевого пузыря. В этот раз у пациентки отсутствует задержка мочеиспускания, а также существенно улучшается качество жизни.

[80] Пример 5

[81] Пациентка женского пола в возрасте 35 лет направлена в урологическую клинику для лечения симптомов нейрогенного гиперактивного мочевого пузыря. Уролог, к которому она была направлена, рекомендует использовать ботулотоксин типа A (Botox®) для лечения ее симптомов. Раствор, содержащий ботулотоксин типа А, разводят в соответствии с инструкциями изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и 200 единиц вводят в 30 участков согласно схеме инъекции предшествующего уровня техники. Пациентка возвращается через две недели, у нее обнаруживается остаточный объем после мочеиспускания 450 мл, и ей необходимо выполнять CIC в течение 3 месяцев. Через десять месяцев после лечения она снова обращается к своему урологу за повторным лечением, но боится, что у нее снова может развиться задержка мочеиспускания. Для второй процедуры лечения уролог разводит ботулотоксин типа А согласно инструкциям изготовителя (Botox®, Allergan, Inc.) и вводит 100 единиц в 10 участков инъекции, причем каждый участок инъекции находится в целевом участке ниже средней линии мочевого пузыря, при этом 8 участков находятся в нижней части задней стенки мочевого пузыря, а 2 участка в треугольнике. В этот раз у пациентки отсутствует задержка мочеиспускания, а также существенно улучшается качество жизни.

[82] Средние специалисты в данной области могут выполнить множество изменений и модификаций без отклонения от сущности и объема описания. Таким образом, следует понимать, что описанные варианты осуществления были изложены только в качестве примеров и что варианты осуществления не следует рассматривать как ограничивающие объем описанных ниже пунктов формулы изобретения. Таким образом, следующие пункты формулы изобретения следует истолковывать как включающие не только комбинацию элементов, которые буквально изложены, но также все эквивалентные элементы для выполнения по существу аналогичной функции по существу аналогичным образом для получения по существу аналогичного результата. Следовательно, следует понимать, что пункты формулы изобретения включают то, что описано выше, то, что является концептуально эквивалентным, и то, что содержит идеи настоящего описания.

1. Применение способа введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в по меньшей мере один целевой участок под средней линией мочевого пузыря для снижения или предотвращения риска задержки мочеиспускания, связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора у пациента производным клостридиального нейротоксина.

2. Применение способа введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество производного клостридиального нейротоксина, в по меньшей мере один целевой участок под средней линией мочевого пузыря для уменьшения потребности пациента в асептической периодической катетеризации (CIC), связанной с лечением гиперактивного мочевого пузыря или нейрогенной гиперактивности детрузора производным клостридиального нейротоксина.

3. Применение по п. 1 или 2, где пациент получает лечение гиперактивного мочевого пузыря.

4. Применение по п. 1 или 2, причем гиперактивность детрузора связана с неврологическим состоянием.

5. Применение по любому из пп. 1-4, причем целевой участок включает дно мочевого пузыря, заднюю и боковую стенки мочевого пузыря ниже средней линии или и то, и другое.

6. Применение по любому из пп. 1-5, причем терапевтически эффективное количество вводят во множество целевых участков.

7. Применение по любому из пп. 1-6, причем производное клостридиального нейротоксина представляет собой ботулотоксин.

8. Применение по п. 7, причем ботулотоксин выбран из группы, состоящей из ботулотоксина типов A, B, C, D, E, F и G.

9. Применение по п. 7 или 8, причем ботулинический нейротоксин представляет собой ботулотоксин типа А.

10. Применение по любому из пп. 1-7, причем терапевтически эффективное количество составляет от 10 до 500 единиц.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем средняя линия мочевого пузыря соответствует воображаемой линии, расположенной приблизительно на 2-3 см выше воображаемой линии, пересекающей треугольник над устьями мочеточника.

12. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем введение осуществляют путем инъекции.

13. Применение по п. 12, причем введение осуществляют путем инъекции в мышцу детрузора.