Способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона



Владельцы патента RU 2792273:

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "МЕНДЕЛЕЕВСКИЙ ИНЖИНИРИНГОВЫЙ ЦЕНТР" (RU)

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона. Способ заключается в том, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол вводят во взаимодействие с фталимидом калия в растворе диметилформамида при 70-100°С, с последующим отделением целевого продукта добавлением воды. Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса в отсутствии катализатора и проведения выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона заключающийся во взаимодействии фталимидоспирта с гваяколом под действием трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (DEAD) в тетрагидрофуране при комнатной температуре (реакция Мицунобу). Выход 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона не превышает 40% [Carocci A. and other. Bioorganic and Medicinal Chemistry; vol. 18; nb. 17; (2010); p. 6498].

Недостатком способа является низкий выход продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, основанный на реакции Мицунобу, который заключается во взаимодействии гваякола с N-(2-гидроксиэтил)фталимидом и трифенилфосфином. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выход продукта не указан [Wu Zhaoyang and other. ACS Medicinal Chemistry Letters; vol. 7; nb. 12; (2016); p. 1131].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известны другие способы получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, основанные на реакции Мицунобу [Li Linhu and other. ACS Medicinal Chemistry Letters; vol. 9; nb. 7; (2018); p. 742]. [Chen, Min; and other. New Journal of Chemistry; vol. 45; nb. 12; (2021); p. 5623.]. Выходы продукта не указаны.

Недостатком способов является длительность процесса.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона заключающийся во взаимодействии 31 г 1-(2-хлорэтокси)-2-метоксибензола, 27,6 г фталимида калия в 100 г диметилформамида (ДМФА) при 170°С в течение 3 ч. По окончании реакции отгоняли 50 мл ДМФА при пониженном давлении, и добавляли 100 г метанола для диспергирования. Охлаждали и отфильтровывали осадок. Перекристаллизовывали из 95% этанола с получением 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 41,2 г (выход 86,4%). [патент CN № 109206328; 2019; (A)].

Недостатком способа является высокая температура процесса и длительная процедура выделения целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона включающий взаимодействие гидроксида калия с фталимидным производным 1-(2-хлорэтокси)-2-метоксибензола при 130°С и перемешивании в течение примерно 13 часов, с последующим экстрагированием дихлорметаном и дальнейшей очисткой [международная заявка WO 2009128088, С07С 209/62, 2009 г.].

Недостатком способа является высокая температура процесса и длительная процедура выделения целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (0.2 моль) в 200 мл диметилформамида с 0.2 моль фталимида калия при температуре 50°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 300 мл хлороформа и выливали в 500 мл воды. Водную фазу отделяли и экстрагировали двумя порциями по 100 мл хлороформа. Объединенный хлороформный экстракт промывали 200 мл 0,2 н. NaOH (для удаления непрореагировавшего фталимида) и 200 мл воды. После сушки (MgSO4) хлороформ отгоняли. Кристаллический остаток растирали с 40 мл эфира и отфильтровывали осадок. Получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион. Выход не указан [Liang, Jhy-Chong and other. Bioorganic and Medicinal Chemistry; vol. 10; nb. 3; (2002); p. 726].

Недостатком способа является длительная процедура выделения и очистки целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с фталимидом калия в присутствии иодида калия. Реакцию проводили в ДМФА при 50°С в течение 5 ч; затем добавляли воду и полученный осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион в виде кремообразного осадка. Выход продукта не указан [Drabczyk Anna K. and other. European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 227; (2022); Art.No: 113931].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (0,700 г, 3,03 ммоль), фталимида калия (0,597 г, 3,23 ммоль) и 18-краун-6 эфира (0,024 г, 0,09 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в течение 3 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь разбавляют водой (выливают в 25 мл воды) и перемешивают в течение часа. Получают 2-(2-(2-метоксифенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого твердого вещества с выходом 67% [Sniecikowska Joanna and other. Journal of Medicinal Chemistry; vol. 63; №. 19; (2020); p. 10949; Supporting Information, p. 30, 34].

Недостатком способа является длительность процесса и использование дорогостоящего катализатора.

Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (5 г; 0,0216 моль) с фталимидом калия (4,26 г; 0,023 моль) в присутствии катализатора 18-краун-6 эфира (0,15 г; 6,25×10-4 моль) в ДМФА (20 мл) в течение 5 ч при температуре 50°С, с последующем добавлением реакционной массы (РМ) к 170 мл воды (9-кратному избытку воды). Смесь перемешивают 2 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают N-[2-(2-метоксифенокси)этило]фталимид с выходом 88% (5.69 г). Т.пл. 102-108°С [Groszek Grazyna and other. European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 44; nb. 2; (2009); p. 815].

Недостатком способа является длительность процесса и использование дорогостоящего катализатора.

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса в отсутствии катализатора и проведения выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов.

Технический результат достигается тем, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола 1 вводят во взаимодействие с фталимидом калия 2 в растворе диметилформамида (ДМФА) при 70-100°С с последующим отделением целевого продукта добавлением воды (схема 1).

Схема 1

Исходные продукты 1 и 2 вводят во взаимодействие предпочтительно в соотношении: 1 молярный эквивалент 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с 1,0-1,2 молярным эквивалентом фталимида калия.

Добавление воды предпочтительно осуществляют в 7-12-кратном объемном избытке по отношению к ДМФА.

Добавление воды предпочтительно осуществляют постепенным ее введением в реакционную смесь для получения более мелких кристаллов.

Отличием предлагаемого способа от прототипа является проведение реакции при более высокой температуре (70-100°С вместо 50°С) и добавление воды к реакционной массе (РМ) в процессе выделения целевого продукта вместо добавления РМ к воде.

При заданной температуре продукт образуется с высоким выходом. При повышении температуры образуются побочные продукты, приводящие к уменьшению конверсии исходного продукта и выхода целевого продукта. В предлагаемых условиях выделения продукт выкристаллизовывается в виде рассыпчатых (не комкающихся), мелких кристаллов, в отличие от продуктов ближайших аналогов.

Процесс выделения более прост по сравнению с процессами выделения по способам некоторых ближайших аналогов и заключается в обработке водой и сушке.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 3 по способу прототипа [Groszek, Grazyna; Bednarski, Marek; Dybala, Malgorzata; Filipek, Barbara // European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 44; nb. 2; (2009); p. 815]

Смесь бромида 2 (5 г; 0,0216 моль), фталимида калия (4,26 г; 0,023 моль), 18-краун-6 эфира (0,15 г; 6,25×10-4 моль) в ДМФА (20 см3) нагревали в течение 5 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь выливали в 170 мл воды, перемешивали 2 ч, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Получали 5,69 г N-[2-(2-метоксифенокси)этило]фталимида крупных твердых агломератов частиц с выходом 88%, т.пл. 102-108°С.

Пример 2. Получение 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 3 предлагаемым способом

Раствор коммерчески доступного (https://www.molbase.com/name/1-(2-Bromoethoxy)-2-methoxybenzene.html Китай) 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола (10,0 г, 43,3 ммоль, 1 мол. экв.), фталимида калия (8,50 г, 1,06 мол. экв.) в 40 мл ДМФА нагревали при перемешивании до 80°C и выдерживали 45 минут. После этого в колбу добавляли 400 мл дистиллированной воды. Перемешивали в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали, промывали 2х50 мл дистиллированной водой и высушивали в токе воздуха в течение 0,5 ч, затем на роторно-пленочном испарителе (РПИ) при 6°C в течение 0,5 ч. Получали 11,79 г продукта 3 в виде мелкокристаллического белого осадка (кристаллы не комкаются, легко пересыпаются и тарируются), выход 91,6%, чистота 99,6 % по ГЖХ, т. пл. 107-10°С.

Аналогично получают продукт с использованием 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола и фталимида калия в соотношении 1:1 и 1:1,2.

Аналогично получают продукт (с несколько более мелкими кристаллами) при постепенном добавлении воды к реакционной смеси.

Аналогично получают продукт при добавлении воды в количестве 7 (280 мл) и 12 (480 мл) объемном избытке по отношению к ДМФА.

Спектры ЯМР 1H регистрировали на спектрометре «Varian 400 MHz». ЯМР 1H (CDCl3, 400 MHz): 7.86-7.69 (m, 4H), 6.96-6.83 (m, 4H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H, O-CH2), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H, N-CH2), 3.74 (s, -CH3).

В таблице 1 приведены данные конверсии 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола 1 при изменении температуры с течением времени, где ГЖХ - газожидкостная хроматография на хроматографе GC - 2010 с пламенно-ионизационным детектором (Shimadzu, Япония).

Таблица 1
№ эксп. Загрузка 1, г Температура, °C Время Конверсия 1 по ГЖХ %
1 1,0 50 5 ч 99+
2 1,0 60 2,5 ч 99+
3 1,0 70 1,5 ч 99+
4 1,0 80 45 мин 99+
5 1,0 90 30 мин 98
6 1,0 100 25 мин 96

Как видно, при температуре взаимодействия реагентов 70-100°С и при добавлении воды к РМ время реакции при достаточном выходе целевого продукта (конверсии исходного продукта) по сравнению с прототипом сокращается и составляет порядка часа вместо 5 часов. Кристаллы получаются мелкими, не комкаются и легко пересыпаются в отличие от крупных твердых агломератов частиц, получаемых по способу прототипа.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион в течение порядка 0,45-1,5 (а не 5 часов как в прототипе) при использовании 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола и фталимида калия в отсутствии катализаторов и проведении выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов (в отличие от способа прототипа и ближайших аналогов).

1. Способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, характеризующийся тем, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола вводят во взаимодействие с фталимидом калия в растворе диметилформамида при 70-100°С с последующим отделением целевого продукта добавлением воды.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что исходные продукты вводят во взаимодействие в соотношении: 1 молярный эквивалент 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с 1,0-1,2 молярным эквивалентом фталимида калия.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что добавление воды осуществляют в 7-12-кратном объёмном избытке по отношению к диметилформамиду.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что добавление воды осуществляют постепенным её введением в реакционную смесь.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области органической химии и включает 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I, способ его получения и анальгезирующее средство. Способ получения осуществляют путем взаимодействия N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты.

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой II, которое может найти применение в способе получения эффективного ингибитора тирозинкиназы и его промежуточных соединений. Способ включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора.

Изобретение относится к 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтической приемлемой соли, стереоизомеру или изотопному соединению, где атом углерода, помеченный звездочкой *, представляет собой центр асимметрии; R1 и R2 независимо представляют собой H, R6-S(O)2- или R6-C(O)-; R6 представляет собой незамещенный (C3)циклоалкил; или (C1-C6)алкил, который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; X1, X2, X3, X4, X5 и X6 независимо представляют собой CH, CR7 или N; R7 представляет собой галоген или циано; R3 и R4 независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; R5 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил; R10, R11 и R12 независимо представляют собой H или D; заместитель в замещенном (C1-C6)алкиле представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из: D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители являются одинаковыми или отличными друг от друга; при условии, что: один из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 представляет собой N, которе может регулировать генерацию и/или активность PDE4 и/или TNF–α.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы: или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза. В указанных структурных формулах А выбирают из: частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, C1-6алкил, амино, гидроксил или галоген; C1-6алкоксиламина; C1-6алкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил или галоген; С0-6алкил-карбоновой кислоты; C1-6алкилгидроксила; насыщенного или ненасыщенного C0-6алкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и насыщенного или ненасыщенного C1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо.

Изобретение относится к стабильной кристаллической форме II апремиласта, не содержащей сольваты, способу ее приготовления, фармацевтической композиции и фармацевтическому применению. При угле отражения 2θ±0,2 кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта имеет сдедующие характерные пики поглощения: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7, 16,2, 17,9, 18,7, 20,2, 20,7, 27,0; термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает один пик поглощения при температуре 150±3ºC.

Изобретение относится к в основном прозрачным композициям, которые содержат соединения, применяемые для связывания кислорода, а также к применению этих композиций для изготовления изделий, упаковочных чувствительных к кислороду материалов, к стенке упаковки, контейнеру, способу получения их и к самим этим соединениям, применимым для связывания кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к способу получения 5-нитро-6-(2-оксо-2R-этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионов общей формулы, где R=С6Н5, или 4-СН3С6Н4, или 4-ОСН3С6Н4, или 2-тиенил, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, для синтеза гексазоцикланов. Способ заключается в обработке замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов полифосфорной кислотой.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-07-01 2023-03-21T09:20:25
Наверх