Способ получения 4-аминобензтриазол ил пептидов

 

0eI03 Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт, свидетельства №

Заявлено 16.Ы1.1968 (№ 1258101/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 14.1Х.1970. Бюллетень ¹ 29

Дата опубликования описания 23.Х! I.1970

Кл. 12q, 6/01

МПК С 07с !03/52

УДК 54 7.964.4 07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

В. П. Чернецкий и Э. В. Ренгевич

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

4-АМ И НОБЕНЗТР ИАЗОЛ ИЛ П ЕПТИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных B литературе соединений, относящихся к классу бензтриазола.

Предложен способ, получения 4-аминобензтриазолилпептидов, заключающийся в том, что 4-аминобензтриазол обрабатывают N-замещенными аминокислотами и пептидами в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида, с последующим удалением -защитных групп известными способами.

В качестве N-защитных групп применяют, например, карбобензоксигруппу. Конденсацию проводят при комнатной температуре в органическом растворителе, например диоксане, в присутствии конденсирующих веществ, например дициклогексилкарбодиимида. Защитные группы в полученных 4-аминобензтриазолилпептидах удаляют обработкой кислотой ра створом бромистого водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре.

Синтезированные по .предлагаемому способу аминокислотные и пептидные производные

4-аминобензтриазола с карбамидным типом связи между аминокислотой и гетероциклическим основанием являются новым типом соединений в ряду бензтриазола и могут найти применение в качестве антиметаболитов нуклеинобелкового обмена, Отличительной чертой полученных соединений, по сравнению с аналогичными производными аденина, является сочетание в молекуле этих соединений пуринового и аминокислот5 ного антагонистов.

Пример. Карбобензокси-Р1 -лейцпл-4-амино бе из триазол. К суспензии

0,1 г (0,75 1l.поль) 4-аминобензтрпазола в 3 .птп

10 диоксана добавляют 0,197 г (О, /5 ллоль) карбобензокси-DL-лейцпна и 0,153 г (0,75 ллоль) дицпклогексилкароодиимпда. Смесь перемешивают до полного растворения компонентов и выдерживают сутки. Выпавшую дициклогск15 силмочевину отфильтровывают, фильтрат упаривают до сиропа, последний обрабатывают ацетоном, фильтруют и снова упаривают. Остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают последовательно ук20 сусной кислотой, водой, бикарбонатом натрия, снова водой и сушат над сульфатом натрия, Затем раствор упаривают до небольшого объема. Добавлением избытка петролсйного эфира высаживают продукт реакции. Полу25 чено 028 г (56%) продукта в виде кремовой пены, очищенной повторным переосаждением.

Аналогично получены кар бобензоксиглицилDL-валил-D-фенилаланил-, глицилглицилпроизводные 4-аминобензтриазола с выходами и

30 т. пл. соотьетственпо: 41,7%; т. пл. 175—

281477

Предмет изобретения

Составитель М. Мещерякова

Редактор Л. Г. Герасимова Техред Л. В. Куклина Корректоры: М. Коробова и А. Николаева

Заказ 3514ll Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4j5

Типография, пр. Сапунова, 2

177 С; 84% -,пена; 32%, т. пл. 70 — 73 С;

67 7 /о, т, пл. 189 — 192 С.

Ди бром гидр ат DL-лейцил-4-аминоб е н з т р и а з о л. К 0,45 г (1,2 м. моль) карбобензокси-DL-лейцил-4-аминобензтриазола добавляют 10 ил 30 -ното раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре

30 — 40 мин (контроль — растворение осадка и прекращение выделения СОа). Продукт в виде дибромгидрата высаживают добавлением к смеси избытка диэтилового эфира.

Осадок отфильтровывают, промывают хлороформом. Выход 0,31 г (66%) кремового порошка с т. пл, 170 — 172 С (с разложением).

Аналогично получены: бромгидрат глицил-4-аминобензтриазола; выход 94 ; т. пл. 320 — 323 С (с разложением); дибромгидрат Р1 -валил-4-аминобензтриазола; выход 90%, .т. пл. 156 — 158 С (с разложением); дибромгидрат D-фенилаланил-4-аминобензтриазола; выход 92о/о, .т. пл. 229 — 231 С (с разложением).; дибромгидрат глицилглицил-4-аминобензтриазола; выход 76%, т. пл. 264 — 266 С (с разложением).

Р1 -л е и ц и л-4-а м и н о б е н з т р .и а з о л. К

5 0,13 г (0,3 ммоль) дибромгидрата Р1 -лейцил4-аминобензтриазола добавляют 10 мл хлороформа, насыщенного аммиаком, и перемешивают при 0 С в течение 20 мин. Смесь упаривают на /з и выпавший осадок бромистого

10 аммония отфильтровывают. Из фильтрата диэтиловым эфиром высаживают продукт с количественным выходом (0,07 г) в виде белого порошка с т. пл. 68 — 71 С.

Способ получения 4-аминобензтриазолилпептидов, отличающийся тем, что 4-амино20 бензтриазол обрабатывают N-замещенными аминокислотами или пептидами в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбодиимида, с последующим удалением N-защитных групп известными спосо.

25 бами.