Всесоюзная па]1нш-у;?а;:^:^^' 5иблио -'г-^

 

О П И С А Н И Е 308579

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

МПЕ. С 07d 91/12

Заявлено 15Х111.1968 (№ 1266547/23-4)

Приоритет 16.VIII.1967, № F53242 IVd/12р, ФРГ

Опубликовано 01 т/11.1971. Бюллетень № 21

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДЕ 547.788.07(088.8) Дата опубликования описания 11.1.1972

Автор изобретения

Иностранец

Хорст Бесхаген (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ДИЗАМЕЩЕН НЬ1Х 3-AMH НО-1,2БЕНЗИЗОТИАЗОЛА, 1

٠— Я вЂ” 1

R3

Зт RR

1

Предложение относится к новому способу получения новых N-дизамещенных 3-амино1,2-бензизотиазола, обладающих биологической активностью, в частности проявляющих многостороннее действие против патогенных грибков.

B литературе известно получение основнозамещенных 1,2-бензизотиазолов общей формулы где R и R2 — метильная или этильная группа, морфолиногруппа, А — этиленовая или пропиленовая группа.

Способ заключается в том, что 3-галоген1,2-бензизотиазол подвергают взаимодействию с аминоэтанолом или аминопропанолом, полученный при этом 3-оксиэтиленаминоили З-оксипропиленамино-1,2 - бензизотиазол ,К, обрабатывают амином формулы HN

R, где R и Ке имеют указанные значения.

Процесс проводят в среде органического растворителя при температуре 120 †1 .

Продукты выделяют известным способом. Полученные соединения могут найти применение

5 в фармацевтической промышленности.

По известному способу можно применять только высококипящие основ но-алкплированные амины. Попытка перенести эту реакцшо на любые вторичные амины приводят к полу10 чению либо смеси соединений, содержащей диалкиламинобензизотиазол и 1-циано-2-дпалкилааминомеркаптофенил, либо в случае применения, например, морфол на — к нежелательному разрыву цепи. Поэтому неожи15 данной оказалась возможность взаимодействия соли З-хлор-1,2-бензизотиазола со вторичными аминами. При этом нельзя было предвидеть, что атом галогена (в данном случае атом хлора) в солях бензизотиазола более

20 реакционноспособен, чем в соответствующих свободных основаниях.

Предложен новый способ получения N-дпзамещенных З-амино-1,2-бензизотпазола общей формулы

308579 где R> и К могут иметь одинаковые пли ра личные значения — арил, содержащий до 1 атомов углерода, арил- низш.-алкил, алиф тический остаток, содержащий от 1 до 1 атомов углерода, причем алкилы вместе атомом азота могут образовывать 3 — 7-чле ньш гетероцикл, который может иметь в к честве гетероатома также атом азота, кисл род, серу;

Ra — водород, галоид, низший алкил, ни ший алкоксил, содержащие до 4 атомов угл рода, нитрогруппа.

Способ заключается в том, что амин о

R, щей формулы, NH, где R и R име

R2 указанные значения, подвергают взаимоде ствию с солью З-хлор-1,2-бензизотиазола о щей формулы

33

N R х

Cl где R> имеет указанные значения;

Х вЂ” анион сильной неорганической кислот

R4 — арил, содержащий до 10 атомов углрода, алифатический радикал, содержащ и до 12 атомов углерода, арил-низш.-алкил, оразующуюся при этом соль подвергают раложению в среде инертного растворителя и и температуре 120 — 190 С с последующим выдлением продуктов известным способом, 11pцесс желательно вести в присутствии избыка используемого амина.

Продукты выделяют известным способом.

Выход составляет 26 — 63 "/о.

П р им ер 1. Получение 3-Диэтиламино-1,2бензизотиазола. 46,8 г (0,2 л оль) N-этил-3хлор-1,2-бензизотиазолхлорида (мелкий порошок) суспендируют в 250 мл 1,2-дихлорбензола и, интенсивно размешивая, в течение 1,5—

2 час прикапывают 36,5 г (0,5 моль) диэтиламина. Внутренняя температура реакции повышается до 45 — 50 С. При этом N-этил-3-хлор1,2-бензизотиазолхлорид переходит в раствор, одновременно начинает выкристаллизовываться диэтиламиногидрохлорид. Затем реакционную смесь нагревают до кипения. 11риблизительно при 120"С при вспениванип происходит отщепление этиллхлорида, которое заканчивается приблизительно через 30 лин.

Образовавшийся прозрачный раствор немного охлаждают и в вакууме, образующемся с помощью водоструйного насоса, отгоняют растворитсль. Оставшуюся полутвердую массу растворяют в 500 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Полученное после сушки и выпаривания эфира масло фракционируют в высоком вакууме. Получают 24,8 г, т. е. 60 /о от теоретического количества, светло-желтого масла с т. кип. 110 С/0,3; и 1,6071.

Такие же результаты получают, если вместо бензизотиазолхлорида применяют бромид этого соединения или вместо N-алкилсоедине5

65 ний применяют циклогексильные или бензильные соединения.

Аналогично получают следующие соединения.

З-Диметиламино-1,2-бензизотиазол — желтоватое масло. Выход 42 /о от теоретического количества, т. кип. 76 С/0,01; и о l,6326

3-Дипропиламино-1,2-бепзизотпазол — желтое масло. Выход 53,5 от теоретического количества, т. кип. 108 Cj0,01; и,о 1,5852

3-Метилэтиламино - 1,2 - бензизотиазол желтоватое масло. Выход 56 " ц от теоретического количества, т. кип. 67 — 73 С/0,01; и р

1,6240

З-Этилбензиламино-1,2 - бензизотиазол светло-желтое масло. Выход 45 "/о от теоретического количества, т.. кип. 165" C/0,01, перхлорат с т, пл. 150 С.

3-Морфолино-1,2-бензизотиазол — желтоватое масло. Выход 40% от теоретического количества, т. кип. 105 С/0,01; и " 1,6297, т. пл.

65 С (из метанола)

3-Пиперидино-1,2 - бензизотиазол — желтоватое масло. Выход 40 /о от теоретического количества, т. кип. 140 †1 C/0,5; и о 1,6205

3-Этилциклогексиламино - 1,2 - бензизотиазол — светло-желтое масло. Выход 43 /о от теоретического количества, т. кип, 151 С/0,3; ро l 5998

З-Диизобутиламино-1,2 - бепзизотиазол светло-желтое масло. Выход 30 "/О от теоретического количества, т. кип. 108 †1 Cj0,01, и о 1 5707

3-Ди- (2-этилгексил) - амино-1,2-бензизотиазол — светло-желтое масло. Выход 63 /о, т. кип. 124 — 128 С/0,01

З-Дибутиламино-1,2-бензизотиазол — светло-желтое масло. Выход 32 /о, т. кип. 128 С/

0,01, и 1,5681

З-Гексаметиленимино-1,2 - бензизотиазол желтое масло. Выход 18 /о, .т. кип. 165 С/0,01

3-Диаллиламино-1,2-бензизотиазол — светло-желтое масло. Выход 26 /о, т. кип. 125 С/

0,01.

Применяемый как исходное соединение в примере 1 N-этил-3-хлор-1,2-бензизотиазолхлорид получен следующим образом. 36,0 г (0,1 моль) амида N-этилдитиосалициловой кислоты суспендируют в 200 мл абсолютного бензола и добавляют 62,4 г (0,3 моль) форфорпентахлорида. Затем смесь при перемешивании нагревают до 80 С. Сначала получают при HCl-образовании прозрачный раствор.

Приблизительно через 15 мин начинает выпадать продукт реакции. Для завершения осаждения нагревают еще в течение 15 мин, затем реакционную смесь охлаждают, осадок отсасывают, промывают и сушат. Получают

21 г (45 /о теоретического количества) сырого продукта. После перекристализации из

0-дихлорбензола соединение образует бесцветные грубые призмы с т. пл. 194 С (разложение) .

308579

14 — Rq

Ф

Х

С1

Пр едм ет изобретения

Составитель С. Поликова

Редактор Н. Белявская

Корректоры: Л. Царькова и Н. Шевченко

Тсхрсд Е. Борисова

Заказ 3464/4 Изд. № 1460 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прн Совете Министров СССР

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4j5

Тппографня, пр. Сапунова, 2

Аналогично получают другие исходные продукты, применяемые в данном способе.

Сравнительный опыг с 2-меркаптоморфолинобензонитрилом.

5,0 г (29,6 смоль) З-хлор-1,2-бензизотиазола пода|от в 20 мл морфолина, смесь нагревают до 140"С в течение 4 час. Исходную смесь добавляют в 300 .ил воды и путем введения соляной кислоты устанавливают рН 5 — б.

Сироп приливают в хлороформ, затем сушат, выпаривают и остаток перегоняют под вакуумом.

T. кип. 124 — 216 С/0,01, выход 4,0 г (61,5% ) .

Дистиллят кристаллизуется, после перекристаллизации из метанола образует бесцветные призмы с т. пл. 96 С.

Вычислено, %: С 59,96; Н 5,50; N 12,72.

СПН вЬ4О8 (220,3) .

Найдено, %: С 59,79; Н 5,55; N 12,74.

Инфракрасный спектр (КВг): 2850 (V)

2200 (1); 1580 (P); 1450 (S); 1250 (М);

1110 (V5); 925 (Ю); 905 (и,); 756 (VS) (указаны длины волн самых сильных полос поглощения) .

Отмечается эффективное многостороннее действие против патогенных грибков.

Новые соединения, особенно 3-пиперидино1,2-бензизотиазол при применении в 1%-ной тинктуре (например, D SO: глицерин/1;4) или в пасте, оказывают эффективное действие при экспериментальном дерматомикозе морских свинок. Применение — в форме основ или солей, например, нитратов, 1,5-нафтаминдисульфонатов. Кроме того, соединения дают картину крови и могут быть в эффективной форме выделены из животных организмов.

1. Способ получения N-p>isa»euret traix 3амино-1,2-бензизотиазол а общей формулы где R, Кз могут иметь одинаковые плп различные значения — арпл, содержащий до 10

10 атомов углерода, арнл-низш.-алкпл, алифатпческий остаток, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, причем алкплы вместе с атомом азота могут образовывать 3 — 7-членный гетероцикл, который может иметь в качестве

15 гетероатома также азот, кислород, серу;

Кз — водород, галопд, низший алкил, низший алкокспл, содержащие до 4 атомов углерода, нптрогруппа, отличающийся тем, что амин общей формулы

R, НМ

Rl где R<, R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью З-хлор-1,2бензизотиазола общей формулы где R3 имеет указанные значения;

Х вЂ” анион сильной неорганической кислоты;

R4 — арил, содержащий до 10 атомов угле35 рода, алифатическпй радикал, содержащий до 12 атомов углерода, арил-низш.-алкал, образующуюся прп этом соль подвергают разложению в среде инертного растворителя прп температуре 120 — 190 С с последующим вы40 делением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии избытка используемого амина.