Патент ссср 315328

 

..1

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

315328

Се1еэ Соеетоких

Социалиотнчеоких

Реопу0лин

Зависимый от патента №

Заявлено 13.VIII.1969 (№ 1355555/30-15)

Приоритет IО.IX.1968, № 758874, США

МПК А 61k 9/04

Комитет по делам иэобретений и открытий при Совете Миниотрае

СССР

Опубликовано 21.IX.1971. Бюллетень № 28

УДК 615.49.615(088.8) Дата опубликования описания 19.XI.1971

Авторы изобретения Иностранцы

Питер Малкольм Грант, Бразелтон Фалкерсон и Джон Уоррен Минч (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Истман Кодак Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СОСТАВ ДЛЯ ЗАЩИТНОГО ПОКРЫТИЯ МЕДИКАМЕНТОВ

И ПИТАТЕЛЬНЪ|Х ВЕЩЕСТВ

Изобретение относится к составам для предохранения медикаментов от растворения в рубце жвачных животных.

Известные покрытия твердых лекарственных форм, принимаемых внутрь через рот, недостаточно устойчивы от разложения, происходящего в рубце.

Предлагаемый состав защитного покрытия предохраняет медикаменты от разложения средой, имеющейся в рубце жвачных животных и растворяется лишь в сычужной жидкости. Это достигается тем, что состав содержит азотсодержащее производное целлюлозы, получаемое при реакции непредельного сложного или простого эфира целлюлозы или смешанных простых и сложных эфиров целлюлозы с органическим основанием, содержащим одну группу Н вЂ” N. Применимы только определенные азотсодержащие производные целлюлозы. Специфические производные обладают не только стойкостью в отношении оче:-1реактивной среды микроорганизмов в рубце. но также в от1 ошении растворяющего действия жидкости, содержащейся в рубце и имеющей рН в пределах примерно от 5,5 до 6,5 и более.

Непредельные эфиры целлюлозы могут быть алифатическими (замещенными и незамещенными) или непредельными, одноядерными арильными и аралкильными сложными эфирами целлюлозы. Примерами их являются кротонат, олеат, циннамат, тиглат, линолеаг

5 или рицинолеат целлюлозы. К, непредельным эфирам целлюлозы относятся также такие непредельные алифатические эфиры, как алкил-, винил- или кротонилцеллюлоза; они могут быть и циклическими, как, например, стирил10 целлюлоза.

Но все замещающие группы молекулы целлюлозы обязательно должны быть непредельными. Так, например, кроме групп непредельных сложных или простых эфиров, молекулы

15 целлюлозы, при — îäíîé для данной цели, могут содержать группы предельных сложных или простых эфиров, например ацетил, формил, пропионил, оутирил, изобутирил, бензоил, метил, 3THJI, пропил, бензпл; Оксиалкильные

20 группы, например оксимстил, оксиэтил или оксипропил, и люоые смеси таких групп. В молекуле целлюлозы, которая реагирует с органическими основаниями, могут содержаться две или более групп непредельных сложных и

25 простых эфиров и (или) две или более групп предельных сложных или простых эфиров.

Можно применять также непредельные смешанные сложные и простые эфиры, при этом

315328 все или часть групп сложного или простогэ эфира (или обоих) может быть непредельной.

К органическим основаниям, с которыми реагируют непредельные производные целлю лозы, относятся те, у которых хотя бы один замещаемый атом водорода, присоединен непосредственно к атому азота. Они могут быть алифатическими, алкильными, ароматическими или алициклическими и содержать от 1 и примерно до 20 атомов углерода. Они могут представлять собой первичные или .вторичные амины, из которы.; предпочтительными являются вторичные. Предпочтительными являются также вторичные циклические амины, например пиперидин и морфолин. Примерами других пригодных органических оснований являются метиламин, этиламин, пропиламин, амиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2,2-дихлорэтиламин, циклогексиламин, бензиламин и метилбензиламин.

К наиболее ценным составам относятся такие, в которых медикамент или питательное вещество покрыто пропионат 3-морфолинбутиратом целлюлозы с определенным отношением разных заместителей у целлюлозного «скелета». Особенно предпочтительными пропионат3-морфолинбутиратами этой группы являются производные целлюлозы, содер>кащие 12—

30 вес. / пропионила, 0 — 4 вес. /д гидроксила и 22 — 50 вес. / морфолинбутирила.

Состав можно применять, когда он содержит в основном только защищаемый материал, покрытый очень тонкой непрерывной пленкой по крайней мере одного из азотсодержащих целлюлозных материалов. Вес покрытия составляет примерно только 1 / от общего веса состава.

Желательно, чтобы состав представлял собой смесь; а) одного или более медикаментов или питательных веществ и б) одного или более эффективных целлюлозных материалов.

Вообще в таких смесях целлюлозный материал составляет по крайней мере около 10 вес. всего медикаментозного состава. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы медикаменг или питательное вещество находилось в твердом состоянии при температуре примерно ниже 40 С.

Примерами медикаментов, которые практически можно использовать, являются антибиотики (хлортетрациклин, хлорамфеникол, бацитрацинцинк, эритромицин и окиситетрациклин), вещества, задерживающие действие вирусов, бактерицидные вещества, стимуляторы роста, сульфамиды, противоглистные средства, кокцидиостаты, гормоны, вакцины, эстрогены, андрогены, стер оиды, успокаивающие средства и обезболивающие вещества, а также продукты, которые обычно считают питательными, например углеводороды, протеины, аминокислоты, витамины и другие.

Для осуществления данного изобретения целлюлозный материал, применяемый для покрытия медикаментов, можно растворить в та5 и

65 ком органическом растворителе, как например ацетон, хлористый метилен, этилацетат, спирт или смесь спиртов, и полученным раствором покрыть частицы защищаемых медикаментов.

Для этой цели пригодны прессованные в виде таблеток или другой формы дозированные препараты с полной дозой или частью дозы, которые применяются по несколько штук на один прием.

Неожиданно высокая степень защиты медикаментов от воздействия рубцовой среды достигается при предварительном смешении их с одним или более азотсодержащих целлюлозных материалов. При одном из способов приготовления таких смесей компоненты можно перемещать в смесителе из нержавеющей стали предпочтительно с небольшим количеством растворителя целлюлозного материала. Ино,да желательно легко нагревать смесь материалов в смесителе при перемешивании. Ilocле перемещивания в течение нескольких минут полученную смесь можно удалить из смесителя, охладить, при необходимости до отвердевания, и измельчить до получения частиц желательных размеров.

Азотсодержащие целлюлозные материалы, применяемые в соответствии с данным изобретением, непрерывно деградируют в атмосфере воздуха или при небольшом нагревании (выше примерно 3/ С), или при хранении в обычных условиях в течение длительного периода.

В результате такой деградации достигается предельная степень нерастворимости в среде.

Однако срок хранения их можно увеличить, если они содержат эффективное количество органических антиокислителей.

К типичным пригодным для указанной цели органическим антиокислителям относятся, например, бутилированный окситолуол, и-метоксифенол, п-трет.-бутилфенол, трет.-бутилгидрохинон, гидрохиноп, тимол, 2,5-бис- (1,1-диметилпропил) гидрохинон и их смеси. Предпочтительными являются бутилированный окситолуол и и-метоксифенол. Фактическое количество органического антиокислителя, необходимое для стабилизации, определенного азотсодержащего производного целлюлозы, изменяется в зависимости от требуемой степени стабилизации, вида антиокислителя (или смеси антиокислителей) и типа примененного азогсодержащего производного целлюлозы. Применяется 0,5 — 5 вес. /д антиокислителя в пересчете на вес стабилизируемого материала.

Состав не обязательно применять в чистом виде. Например, он может содержат (кроме медикаментов и питательных веществ) значительное количество других продуктов, если не нарушаются основные защитные свойства производных целлюлозы. К таким продуктам относятся красители, пигменты, пластификаторы (например диэтилфталат, триацетин, трифенилфосфат и полиэтиленгликоль), количество которых в некоторых случаях может до. стигать 5 вес. / . Когда стабильные в рубцовой среде целлюлозные материалы использу315328

Стабильность в живом рубце, а первоначального веса после нспытання растворимость в сычуж ной жидкости

Номера прнмеров

Полимеры

Пропионат - 3* морфолинбутират целлюлозы

Ацетат целлюлозы

Ацетатбутират целлюлозы

Этилцеллюлоза

Сополимер 25% диметиламинометилметакрилата, 67% метилметакрилата и 8% этилакрилата

Сополи мер 15% диметиламиноэтилметакрилата, 67% метилметакрилата и 18% этилакрилата

Поли (1-метиламид - 4диметиламинобензол)

Ацетат N,N - диметиламиноацетат целлюлозы

Деацетилированный хитин

97

100

Ла

Нет

97

100

Нет

Нет

Частично

Нет

Нет

Да

Нет

Ются в ви)1е защитных покрытий на защищаемом материале, желательно к слоям покрытия добавлять один или более пластификаторов для придания им большей эластичности.

Использование предложенного состава иллюстрируется следующими примерами.

11р и м е р 1. В обычную мельницу из нержаыеющеи стали с сигмообразной мешалкой загружают 75000 ч. хлортетрациклина (активность 8 %), 25000 ч. смеси пропионат-3-морфолиноутирата целлюлозы, содержащей 2% гидроксила, 19% пропионила и 43% 3-морфолинбутирила и имеющей молекулярный вес около 54000, 125 ч. бутилированного оксифенола (антиокислитель) и 125000 ч. хлористого метилена. Эти ингредиенты перемешивают в течение 20 мин. 11олученную густую вязкую массу высушивают на воздухе для удаления хлористого метилена, в результате чего масса затвердевает. Ее измельчают до прохождения через сито с отверстиями 1,19 мм.

Состав для защитного покрытия медикаментов должен быть стойким в рубцовой среде и легко растворяться в кислой сычужной жидкости.

Данные о стабильности полимеров в рубце приведены в таблице.

Деацетилиров анны и хитин, состоит из цепей остатков глюкозамина, соединенных 1,4-Pглюкозидными связями. Поэтому он похож на целлюлозу, состоящую из цепей остатков глюкозы, соединенных 1,4 Р-глюкозидными связями.

Пример 2. 1500 ч. пропионат-3-морфолинбутирата целлюлозы, имевшего 1,75 пропионильных групп и 1,25 морфолинбутирильных групп на одно звено ангидроглюкозы и стаби5

ЗО

60,6 лизированного 0,7 вес. % бутилированного окситолуола и 375 ч. диэтилфталата (пластификатор), растворяют в 10000 ч. смеси ацетона, хлористого метилена и этанола в весовом отношении 35: 60 . 5 соответственно. Этот раствор делят на 10 равных порций, каждую из которых выливают постепенно на 5000 ч. выгнутых на 8,7 мм таблеток из спрессованного дикальцийортофосфата при медленном перемешивании. Затем испаряют растворитель при непрерывном перемешивании таблеток в струе холодного сухого воздуха. Полученные покрытые таблетки имеют гладкую поверхность. Они не растворяются и не разрушаются в воде при комнатной температуре, однако легко растворяются (в менее чем в течение 2 мин) в свежей сычужной жидкости овцы и искусственном желудочном соке.

11р и мер 3. 200 ч. пропионат-3-морфолинбутирата целлюлозы (имевшей 1,55 пропионильных групп, 1,05 морфолпнбутирильных групп и 0,4 гидроксильных групп на одно звено ангидроглю козы и стабилизированной

0,5 вес. % n-трет.-бутилфенолом) и 30 ч. диэтилфталата (пластификатор) растворяют в

350 ч. хлористого метилена. 11олученным раствором опрыскивают постепенно 6700 ч. таблеток дикальцийфосфата в обычном сосуде для покрытия таблеток. После сушки таблетки имеют гладкую твердую блестящую поверхность, вполне пригодную с фармацевтической точки зрения. Эти таблетки не разрушаются и не растворяются в воде при комнатной температуре, даже при контакте с водой в течение одной недели. Однако они растворяются в синтетическом желудочном соке в течение одной минуты.

Пример 4. 6 ч. пропионат-3-морфолинбу тирата целлюлозы, примененного в примере 3, растворяют в 50 ч. хлористого метилена.

Этот раствор смешивают с 1 ч. порошкообразного хлор истоводородного хлортетрациклина.

Полученную суспензию высушивают при комнатной температуре и получают твердую лепешку. Последнюю измельчают до образования частиц, проходящих через сито с отверстиями 1,68 смм и задерживающихся на сите с отверстиями 0,59 мм. Из таких таблеток выделяется только 2% медикамента при нахождении их в воде в течение 24 час. Полностью они растворяются в ситетическом желудочном соке в течение 2 мик.

Предлагаемый состав стабилен в рубцовой жидкости и растворяется в водных кислых растворах с рН менее 5. Состав пригоден не только для жвачных животных, он хорошо сохраняется в течение длительного периода при относительно высокой температуре и большой относительной влажности.

Предмет изобретения

1. Состав для защитного покрытия медикаментов и питательных веществ, стабильный в рубце и растворимый в сычужной жидкости, 315328

Составитель Р, Махииок

Техред 3. Н. Тараненкд

Редактор P. А. Киселева

Заказ 3252/4 Изд. № 1324 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности в рубце, он содержит по крайней мере одно азотсодержащее производное целлюлозы, получаемое при реакции непредельного сложного или простого эфира целлюлозы или смешанных простых и сложных эфиров целлюлозы с органическим основанием, содержащим по крайней мере одну группу Н вЂ” N.

2, Состав по п. 1, отличающийся тем, что органическим основанием является вторичный амин.

3. Состав по п, 2, отличающийся тем, что органическим основанием является циклический вторичный амин.

4. Состав по п. 3, отличающийся тем, что органическим основанием является морфолин.

5. Состав по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что указанным по крайней мере одним производным целлюлозы является один пропионаг3-морфолинбутират целлюлозы.

6. Состав по п. 5, отличающийся тем, что указанный пропионат-3-морфолинбутират целлюлозы содержит 12 — 30 вес, /о пропионила, 22 — 50 вес. /в морфолинбутирила и0 — 4вес. /в гидроксила.

7. Состав по пп. 1 — 6, отличающийся тем, что он содержит не менее 10 вес. /о по крайней мере одного указанного производного целлюлозы в пересчете на общий вес медикаментов или питательных веществ и азотсодержащего производного целлюлозы, и в котором медикаменты или питательные вещества н азотсодержащее производное целлюлозы р в номерно распределены.

8. Состав по пп. 1--7, отличающийся тем, что указанное по крайней мере одно производ10 ное целлюлозы содержится в качестве нару кного покрытия на медикаментах или питательных веществах в количестве, равном по крайней мере 0 5 вес. /в.

9. Состав по пп. 1 — 8, отличающийся тем, 15 что содержит в покрытии один пластификатор.

10. Состав по пп. 1 — 9, отличающийся тем, что указанный пластификатор содержится в количестве до 5 вес. .

11. Состав п пп. 1 — 10, отличающийся тем, 20 что он содержит антиокислитель в количестве, эффективном для предотвращения самопроизвольной деградации указанного по крайней мере одного производного целлюлозы.

12. Состав по пп. 1 — 11, отличающийся тем, 25 что антиокислитель содержится в количестве

0,05 — 5 вес. % в пересчете на вес указанного по крайней мере одного производного целлю лозы,