Патент ссср 328571
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента ¹
Заявлено 03.VI1.19G8 (№ 1253524 23-4) „= q;,рслх4
Приоритет ОЗЛ"11.1967, ¹ 3422 67, Дани»
Комитет по валам изобретекий и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 02.II.1972. Гкнчлетснь ¹ 6
УДК 547.298.1(088,8) Дата опубгп1кованпя описания 28,111.1972
Авторы изобретения
Иностр анцы
Берг Алхед
БП 1Б (Дания) и Карл Нойхолд
ФМ !;з.: 1.1i * Г 1 (Австрия) Иностранная фирма
«А/С Геа»
j$ ю
,Я
Заявитель (Дания) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ N-ЗАМЕЩЕННОЙ
АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
/R1
И; .Кз 21
СО 2 "В
R7
20,Р;.
II î 1!
Изобретение относится к области получения новых соединений -- М-замещенных антргпшловых кислот, имеющтгх заместители в амидной группе, которые могут быть использованы в медицинской промышленности.
Хотя предлагаемый способ и основан íll известной реакции Х-замсщенного бензамtt,lç с амином, однако он позEoëÿñò получить новое соединение указаннci нитке формулы, которое Io сравнению с известнымп амидамп, применяемыми в этой области промышленности, являются более активными.
Предлагаемые соединения имеют общую формулу
11 1
С 1, uF, 1 ...
НН R4 н, где К4 — низшая алкильная группа с 1 — 5 углеродными атомами, ь част!!ости метильиаlя Гpyll113> или ВО"!Opoд; Ка — — пря;!1it» Il. i! i разветвленная алкиленова» цснь с 2--5 углеРОД1!ЫЪ!И аток!ЯХ!И> IIPO+IFO!ITIIT0;IF ИО ЭТИЛСИ или пропилеи; Кз и R4 — одинаковые пли разные, представляют собой метильную либо этильную группу; К5 и Ке — водород или алкильная группа с 1 — 5 углеродными атомами, галанд, в частности С1, Вг или СГз, находящиес» в о-либо гн-положешш к аминогруппе, или Галоидъ!етильпая Группа при условии, что одна из гру;ш К-, it R отлична от водорода и что полож:ние 4 в этом бензольном кольце не
-амещсно. В тех случаях, когда Ri, R;, или
RÄ i! R„.-, или К„представляют собой алкил, метltëüti;iÿ Гр, lli!, В ОО, Iьп1инстве сл lаcà OO-Iã0 эффек "нвна, 1! м другие алкилы.
11рЕдЛВГВЕМЫй С»ОООО СОСтОИт В ТОМ, ЧТО
Оензахшд, octtoF»оз;,мещснный в амидогруппе и им. ощий формулу где К,— К! It. ûOIOI Вышсуказа1шыс значения, а
Кт — галоген Ill реакционносиособная эфир1!а» tpytttt; подвергают взаимодейстьч!ю з» ме!!!В1111ым ам 11!10!>Снзолом (Pор м)лы где R; и R„- имеют названные выше значения.
Реакцию ведут в оргя!шческом растворителе, например диметилформамиде нли амиловом спирте, с добавлением связывающего кислоту вещества, например карбоиата калия, и при желании меди в качестве катализатора.
После выделения амида, например, отгонкой растворителя, проведя повторну!о перегонку псрекристаллизацпю, амид мо)кно перевести в аминовую соль известныл!и методами.
Пример 1. При комнатной температуре смешивают 30 г (0,125 лоль) N-(3-днмстилcIìèI!oïðoøIë) -î-«.70ðáoí32ìIIä2, 75 1! диметилформамида, 45 г (0,28 11оль) л-яминобе;1зотрифторида, 19 г безводного гранулированного карбоната калия и 1 г медной бронзы.
После этого смесь нагревают с обратным холодилышком в течение 8 час. После охляждени)1: !асс) Отфнльтровывяlот Il Отгоняlот диметилформамид пр;! давлении 12,1!.1! рт. cr.
Остаток представляет собой темное масло, которое повторно перегоняют и собиргнот фракции прн 195 — 200"C/0,2 л)! рт. Cò. Эти фракции состоят из свободного амида в количестве око7о 15 г, который растворяют в 200 лл эфира н в раствор пропускают су«ой хлорнстый водород. При этом выпадает масло, которое растворяют в 100 !!л ацетона. При добавлении к этому p20TBop) Оснзння выпядсlет масло, которос снова растворяют в 100 !!л хлороформа. Добавив к последнему раствору 800 1!.1 эфира, выделяют вязкую массу, которая ири стоянии кристаллизуется. Ес высушивают пр11
70"С. Получают 9,5 г гидрохлорида (3-димеIII;l2iiIII!0lip0iiII;i) амида . - (3-тр;!фторметилфсш!л) антраш!ловой кислоты с т. Ил. 132 — 135 C.
П р н м с р 2. Прн комнатной температуре смешивают 28,-1 г (0,125 11оль) х- (2-7!uicTIIë 15lIIIIo3TI) -0 «лорбе из;I 5III 72, 75 llI I 2 i)I II Jioiiof шшрта, 29,96 г (0,28 люль) о-толунднна, 19 г (1,4 Ilo.l ь) OС320.11101 0 р <И!ус!пров!1И но! 0 к!11100Il (1TIl кя ii!!1 н 1 2 i)10,!1011 Îp0113LI. Смс b II Ilгревяют с обратным «олодильн!!ком 8 час, 0«ляждшот и ф,IëbTpóiOT, Л«п!ловый спирт отго"
11гиот нри давлсн! и 12 1!.1! рт. ст, Ост;!ток нредстявг!!!ет собой тем!!ос масло, которое нсрсгоняют и отбирают фракцшо, кипящую ирн
184 — 195=С и давлении 0,2 101! рт. сТ. Эта фрякц IH cocToIIT из 6 г 11мид11, которы!! Псрскрнсталлнзовыншот из эфира с нолуче1шсм белого порошка в количестве 3,5 г и T. Ил.
111 †1 С.
Свободный ямнд растворяют в 400 1!.I эф.lp а и пропускают через этот р яствор су«01!
«лор истый водород. Б результате выи;I;I,;Icт
ЖЕЛТ251 Ъ111С;1и!1НСТс1Я МIIСС!1, КОТОРЯ!! IIP!1 СTОIIнии кр11ст11,7лиз ется с 00ря30вянисм ирод \ кт!! твердого, как стекло. Его дробят и сушат ири
80 С. 1«ристал,7ичсский порошок представляет
oo0oiI i II, po«70pII 7, (2-,71! мст1!л ми!103T!1 i) -2 wl:1да N- (2-метилфсннл) антраш1ловой кислоты с т. ил. 144 — 146"-С и выходом 3,4 г.
Пример 3. Прн ком!ватной температуре л1ешивя!От 56,8 г N- (2-диметнлямнноэтнл)о-«лорбснзамнда, 150 ил днметплформямидя, 60 б5
200 — 210 С/0,22,1! 1! рт. ст., т. пл. цитрата
55 — 60- С; (3-диметилэтнламинопропил) амид N- (3-трифторметилфенил) антряниловой кислоты с т. кнп. 185 †2 С/0,1 — 0,4 мл рт. ст., цитрат иесколько гигроскопичен, т. пл. его 40 — 44 С;
70 г (0,28 лоль) З-хлор-2-метиламииа, 35 г (1,4 1!оль) безводного гранулированного карбоната калия, 1 г медной бронзы и 1 г хлористой меди. Эту смесь нагревают с обратным
5 холодильником 8 час, охлаждают, отфильтровывают н отгоняют диметилформамид при давлении 12 лл! рт. ст. Остаток представляет собой темное масло, которое перегоняют и отбирают фракцию, кипящуlo при 200—
10 210 С/0,1 — 0,2 11,11 рт. ст. Эта фракция состоит нз амида в количестве 8 г, который растворяют в 200 1!л эфира и в раствор пропускают сухой «t!Opècòb!é водород. При этом выпадает маслянистая масса. Ее выделяют и раствори15 ют в 50 1!л ацетона, после чего к раствору добавляют 2 г эфира до выпадения масла, которос выделяют н растворяют в 50 11л ацетона. После введения в этот раствор около 2 л эфира получают молочнообразную смесь, и3
20 ко" îðîé послЕ стояния в течение суток выпадает желтоватое вещество. Оно представляет собой гндрохлорид (2-диметиламиноэтил) амида N- (2-метил-3-хлорфеиил) -антраниловой кислоты. Гидро«лорнд выделяют, сушат при 60 С
25 н получают 5 г вещества с т. пл. 144 — 147 C.
ЛИ!!логично можно получить следующие соеднне!и!я: (3-д11«!Стиламинопропил) амид N- (2,3-ксилил) антраниловой кислоты с т. кип. 210—
30 212 С, 0,1 лл рт. ст., т. Ил. гндрохлорнда 188—
191 С; (3-диметиляминопропил) амид Х- (3-трнфторметилфснил) антраш!ловой кислоты с т. кнп. 195 — 200 С/0,2 1!.1! рт. ст., т. Ил. гидро35 «лорнд» 132 — 135=С; (3- ill «IOTII I2)i!i нон170пн. I) я !i!I! д N" (3-)IeTII 71рснил) антряинлоьой кислоты с т. кнп. 204—
210"С, 0,1 лл рт. ст., т. Ил. 1ндрохлорнда 123—
126"С;
40 (2-димстиламнноэтнл) амид N- (3-трнфторметнлфеннл) янтряннловой кислоты с т. кнп.
190--198 С,О,2 л1,11 рт. ст., гидро«лорнд гнгроOlio!I!«le!I, т. пл. его ниже 50"С; (2-днмстнлямииоэтнл) ямнд N- (2-метил-345 «ëîðôåíiitl) антря!шловой кислоты с т, кип.
200 — 210 С/0,1 — 0,2 л1)1! рт. ст., т. пл. гидрохлорида 144 — 1 17 С; (2-7II)! c TII.72;III 1103TIIл) -амид N- (2,3-ксилил) янтряш1ловой кислоты с т. кнп. 187 — 200 С/
0 О,1 1!л! рт. ст., т. Ил. п1дро. лорнда 138 — 140 С; (2-диметиламнноэ Ил) амид Х- (3-метилфеи!л) IIITp;IIIIiловой кислоты с т. кпи. 194—
200 C/0,2 11,1! рт. ст., т. пл. цнтрата 50 — 53 С; (2-,:1мс!!!7ямииоэтил) амид Х-(2-метилфс55 ннл) 1н!тр!!нилово!! кислоты с т. кип. 184—
195"C/0,1 — 0,2 1!л рт. ст., т. Ил. гндрохлорнда
144 †1 С; (3-ди ыет!!.7а)п!Иопропн.!!) я мнд N- (2-метил-3«лорфснил) янтряниловой кислоты, т. кип.
328571 (3-диметиламицопропил) амид N- (2,3-ксплил) антрациловой кислоты с т, кпп. 205—
213 С/0,2 — 0,4 мм рт. ст., т. пл. цитрата 80—
85 С; (3-диметиламинопропил) амид N- (3-метилфенил) антраниловой кислоты с т. кип. 210—
224 C/0,2 — 0,5 мм рт. ст., т. пл. цитрата 78—
85" С; (2-диметиламицоэтил) амид М- (2-метилфенил) -антраниловой кислоты с т. пл. 184—
195 С/0,1 — 0,2 мм рт. ст., т. пл. эфира 111—
113 С, т. пл. гидрохлорпда 144 — 146 С; (3-диэтиламинопропил) амид N- (2-метплфснил) антранпловой кислоты с т. кцп. 212—
218 С/0,2 мм рт. ст., т. пл. цитрата 145 C (разл.); (2-диметиламипопропил) амид N- (2-метилфенил) аитраниловой кислоты с т. кпп. 193—
198 С/0,5 мм рт. ст., т. пл. гпдрохлорида
164 †1 С; (3-диметиламииопроппл) амид N- (2-метилфецил) антраниловой кислоты с т. кпп. 200—
207 С/0,2 мм рт. ст., т. пл. гидрохлорида
136 †1 С; (2-диметиламинопроппл) амид М- (3-метилфенил) антраниловой кислоты с т. кип. 204—
210 Cj0,1 мм рт. ст., т. пл. гидрохлорпда
123 †1 С; (2-диметиламиноэтил) амид N-(2-хлорфепил) антраниловой кислоты с т. кип. 210—
215 C/0,2 мм рт. ст., т. пл. гидрохлорида
149 †1 С; (3-диметиламицоэтил) амид Х- (2-хлорфе ил) антраниловой кислоты с т. кип. 212—
217 C/0,2 мм рт. ст., т. пл. гпдрохлорпда
147 †1 С; (3-диэтпламицопропил) амид N- (2-хлорфе1шл)ацтраниловой кислоты с т. кпп. 225—
235.С/0,2-0,4»tAI рт. ст., т. пл. цитрата 117—
120 С; (2-димстила мпцоэтпл) амид N- (3-хлорфепил) ацтрапиловой кислоты с т. кип. 206—
210 С/0,1 лм рт. OT., гидрохлорид пи роскоппчев; (3-диметпламицопроппл) амид Х- (3-хлорфснил) антраниловой кислоты с т. кип. 220—
228 С/0,4 — 0,6 мм рт. ст., т. пл. гпдрохлорпда
155 †1 С; (3-диметилампвопропил) амид N- (3-хлорфе ил) антранпловой кислоты с т. кпп. 223—
232 С/0,2 — 0,5 мм рт. ст., т. пл. цитрата 140=С (разл.); (2-дп метила ми опроппл) амид N- (3-хлорфенил) антраниловой кислоты с т. кпп. 215—
220 С/0,2 A!At рт. ст., т. пл. гидрохлорпда 132—
135 С; (2-диметилампцопропил) амид N- (2,3-ксплил) антраниловой кислоты с т. кип. 202—
206 С/0,2 мл рт. ст., т. пл. гидрохлорпда
182 †1 С; (3-диметиламицопропил) амид N-(2-метил-3хлорфенил)ацтраниловой кислоты с т. кип.
210 — 220 С/0,2 — 0,4 мм рт. ст., т. пл. гидрохлорида 146 — 150 С; (2-дпметплампнопроппл) амид N- (2-хлор-3метплфе) ацтра1шловой кислоты с т. кип.
204 — 208 С, т. пл. гпдрохлорида 173 — 176 С.
Полученные для сравнения тем же способом (2-диметиламинопропил) амид N-(4-хлорфенил) антранпловой кислоты с т. кпп. 206—
209 C/0,2,IIAt рг. ст. и т. пл. гпдрохлорпда
75 — 82 С (гпгроскоппчен) и другие подобные соедпцеш1я, замеще1шыс в tt-положе!!пи в фе10 ппльцой группе плп незамещенные в этой группе, обладают только слабым болеутоляющим действием илп вовсе пм е обладают.
Это относится и к сосдпцепилм, в которых К и К.! — этпльные группы, К, — водород, а
15 Rz — Cz1 1 II. I II С31 16.
Предмет изобретения
Способ получения ампдов Х-замещенной
20 ацтраш! IQBQII кислоты общей формулы сюя
В.1 г з г °
R5 я-б
25 где R> — алкпльпая группа с 1 — 5 углеродными атомами плп водород; Rz — прямая или разветвленная алкпленовая цепь с 2 — 5 углеродвыми атомами; Rz и R4 — одинаковые или разные, представляют собой метильную или этпльную группу; R6 и Rc„ водород или алкпльная группа с 1 — 5 углеродными атомами, галопд и III TpII I ;Iëo11äìÐòè;iûlýÿ гp) ïïII при уC;IOBII II, ч! о Одп!! пз гp 1111 Я6 ll R61 Отлпчпа OT водорода и что положсппе 4 в этом бензольном кольце не замещено, от1ачаюи1а!вся тем, 40 !то замещенпый Оспзамид ОопIей формулы
50 где R,— Rt имеют вышеуказанные значеш1я, а
R; — галоген илп рсакцпонноспособная эфирная группа, подвергают взапмодсйствшо с замещепным ампнобепзолом формулы
60 где К: и R, имеют вышеуказанные значения, в присутствии opi aIIII IecI oi o растворителя с последующим выделением целевого продукта известны;1 приемом,