Способ получения производных 2,4-
3315 53
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскиа
Социалистическиз
Реслублин
Зависимый от патента №
Заявлено ОЗ.VII.1970 (№ 1453517/23-4)
Приоритет 04ЛгП.1969 (№ P 1934036.4, ФРГ) М. Кл. С 07d 51/48
Комитет IlO делам изобретений и открытий ори Совете Министров
СССР
Опубликовано 07.III.1972. Бюллетень № 9
УДК 547.856.1.07 (.088.8) Дата опубликования описания 20.IV.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Руди Байерле, Инге Штахель, Софи Штахель, Рольф-Эберхард Ниц, Клаус реааг, Экхара Шрааек (Федеративная Республика Германии) ) 1
Иностранная фирма
«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Германии) 1
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ 2,4-(IH, ЗН)-ХИНАЗОЛИНДИОНА (Н вЂ” CH-CH -R
С=0
Изобретение относится к области получения новых соединений, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность соединений такого рода.
Известен способ получения производных хиназолина путем действия фосгена на замещенный о-аминобензиламин. Описывается основанный на известной реакции способ получения производных 2,4- (1Н, ЗН) - хиназолинднона общей формулы где R — связанный через атом азота остаток вторичного алифатического, циклоалифатпческого, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода или остаток пяти-, шести-, семичленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы — азот, кислород, серу;
К1 — низшая алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, которая может находиться в 6, 2
7-, плп 6, 7, 8 — положениях хиназолинового ядра;
Кз — алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода;
5 m — целое число 1, 2 или 3; и — целое число 2 илп 3.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы
Ii т
С вЂ” WH- СН2- СН- СН2-8. нггл )
15 1Н
®г)П1
20 где R, Кь Кг, п и m имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с фосгеном или низшим алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.
Целевые продукты выделяют известными
25 приемами.
Пример. а). Получение 2 — нитро - 3,4,5 - триметокси - N - (у - дпэтиламино - P - гидроксипропил) - бензамида
331553
50
82,6 г (0,3 моль) 2-нитро-3, 4, 5 - триметоксибензоилхлорида растворяют в 200 лл безводного бензола и прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 43,8 г (0,3 моль) у - диэтиламино - P - гидроксипропиламипа и
30,3 г (0,3 моль) триэтиламина в 500 л л безводного бензола. После этого перемешивают в течение 3 час с обратным холодильником и после охлаждения сгущают фильтрат в вакууме. Для дальнейшей очистки растворяют сырой продукт в разбавленной соляной кислоте и доводят его до щелочной реакции водным раствором поташа после фильтрации. Растворяют выделяющееся в маслянистом виде основание для дальнейшей очистки в сложном уксусном эфире и промывают несколько раз водой. После сушки над поташом сгущают в вакууме и получают таким образом 2-нитро3,4, 5 - три метокси - N - (у - диэтиламинор-гидро ксипропил) — бензамид в форме желтого окрашенного масла.
Выход 91 г составляет 79% от теоретического. б). 2 — Нитро - 3,4,5 - триметокси - N - (удиэтиламино - P - (3,4,5 — триметоксибензокси) - пропил) - бензамид.
38,5 г (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5 - триметокси - N - (1 - диэтиламино - Р - гидроксипропил) - бензамида и 15,15 г (0,15 моль) триэтиламина растворяют в 200 лл безводного бензола и прибавляют при перемешивании раствор 34,5 г (0,15 моль) 3,4,5 - триметоксибензоилхлорида в 150 мл безводного бензола. После этого нагревают реакционную смесь до кипения и перемешивают в течение
6 час с обратным холодильником. После охлаждения перемешивают реакционную смесь с водой и слой бензола выделяют. После этого взбалтывают слой бензола разбавленной соляной кислотой. Водно-солянокислый раствор доводят до щелочной реакции водным раствором поташа и растворяют выделяющееся в маслянистом:виде основание в сложном уксусном эфире. Полученный таким образом раствор cJIQ?KHoro уксусного эфира промывают водой и концентрируют его над поташом в вакууме. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают сырой продукт из спирта. Получают таким образом 2-нитро-3, 4, 5 триметокси - N - (у - диэтиламино - P - (3, 4, 5триметоксибензокси) — пропил) - бензамид в форме слаоо желтовато окрашенных кристаллов с точкой плавления 107 .
Выход 46 г составляет 79% от теоретического. в). 2 - Амино - 3,4,5 - триметокси - N — (удиэтиламино - P - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил) — бензамид.
58 г (0,1 моль) 2 - нитро - 3, 4, 5 — триметокси — N - (у - диэтиламино - P — (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил) - бензамида ра творяют в 250 лл метанола и после прибавления никеля Ренея гидрируют при 30 — 40 С при давлении водорода в 70 атм. Отсасывают от катализатора и сгущают фильтрат досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в сложном уксусном эфире и осаждают прибавлением эфирной соляной кислоты дигидрохлорид 2 - амино - 3,4,5 — триметокси - N(у - диэтиламино - P - (3,4,5 — триметоксибензокси) - пропил) - бензамида в форме бесцветных игол с точкой разложения 75 С.
Выход 49 г составляет 78,7% от теоретичеmoro, г). 3 - (у - диэтиламино - P - (3,4,5 - трпметоксибензокси) - пропил) - 6, 7, 8 - триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолидион.
54,9 г (0,1 моль) 2 - амино-3,4,5 - триметокси - N - (у - диэтиламино - P — (3, 4, 5триметоксибензокси) - пропил) - бензамида и
11 г соды суспендируют в 300 л л хлорбензола и после этого прибавляют по каплям при 40—
50 С 12 г (0,11 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого перемешивают реакционную смесь в течение
10 час при 100 С. Отсасывают в горячем состоянии неорганические соли и сгущают фильтрат в,вакууме. Оставшийся сырой продукт растворяют для дальнейшей очистки в разбавленной соляной кислоте, взбалтывают несколько раз эфиром и после этого доводят водный солянокислый раствор до щелочной реакции водным раствором поташа.
Выделяющийся в маслянистом состоянии реакционный продукт растворяют в сложном уксусном эфире и осаждают после сушки над поташом, введением сухого хлороводорода в раствор сложного уксусного эфира гидрохлорид 3 - (у - диэтиламино - P — (3,4,5 - триметоксибензокси) - пропил) - 6, 7, 8 - триметокси - 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолидиона в форме бесцветных игол с точкой плавления 191—
192 С.
Выход 38 г составляет 62% от теоретического.
Тот же самый продукт получают, если
2 - амино - 3,4,5 — триметокси — N - (у - диэтиламино - P - 3,4,5 - триметоксибензоксипропил) - бензамид общеизвестным образом подвергают взаимодействию с фосгеном.
Аналогично описанному в .примере получают соединения, приведенные в таблице.
331553
Таблица
Точка плавления (гидрохлорид), С (Ri)n (Ra)m
6,7,8 — (ОСНз)з
3,4,5 — (ОСНз)з
150 †1
6,7,8 — (ОС11з)з
3, 4, 5 — (О СНз) з
140 †1
ОСНЗ вЂ” И М СН2СНГО СО ОСН3
ОСН3
6,7,8 — (ОСНз)з
3,4,5 — (ОСНз)з
155
154 †1 (д тидрохлорид) 6,7,8 (ОСНз)з
Зз4>5 — (ОСНз)з — К) — 1 1-СНЗ вЂ” И 9
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
158
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
175 (дигидрохлорид) 3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
80 разложение
СНз
1Я (НзСНзСНз — Π— СНз
3,4,5 — (ОСНз)з
122 — 125
6,7,8 — (ОСНз)з
СН, !
N СНз — С,Нз
90 разложение
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
СНз
N CH CH=CH
120 разложение
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
СНЗ
-3(HP
116 †1
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
СНЗ
-М- СН2-- -.- СН2 1 1
90 разложение (дигидрохлорид) 3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
182 — 184
N (С4Нв)з
ы (C,ís), 3,4,5 — (ОСНз)з
3,4,5 — (ОСНз)з
6,7,8 — (ОСНз)з
6,7 (ОСНз)з
90 разложение
СН 2 СН-СН2-К
C=0
Н
®2 т
Предмет изобретения
Способ получения производных 2,4 - (1Н, ЗН) - хиназолиндиона общей формулы
5 где R †связанн через атом азота остаток вторичного алифагпческого, циклоалпфатического, аралифатического амина, содержащий от 2 до 10 атомов углерода илп остаток пяти-, шести-, семпчленного азотсодержащего гетероцикла, который может содержать другие гетероатомы — азот, кислород, серу;
Ri — низшая алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, которая может находиться в
6, 7- или 6, 7, 8-положении хпназолинового ядра;
Кз — алкоксигруппа с 1 — 4 атомамп углерода;
m — целое число 1, 2, 3; п — целое число 2 пли 3, 331553 тем, что соединение общей отличающийся формулы, () Составитель Л. Пеияева
Редактор А. Купрякова Техред Л. Богданова Корректор Л. Бадылама
Заказ 910)9 Изд. Хо 334 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совсте Министров СССР
Москва, K-35, Раушская наб., д. 4(5
Типография. пр. Сапунова, 2
О
Ib / С вЂ” NH — СН вЂ” Сн — СНо — R (Ri)all Н2
C=0 где R, Кт, R, и и m имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с фосгеном или низшим алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
