Препарат для ингибирования изомеризации гр.дяс- диэтилстильбэстрола в z/яс-изомер
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ г
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента ¹
3 а я ален о 25. V111.1970 (.№ 1475025/30-15) Приоритет 13Л .1970, № 37003, США
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 10.V111.1972. Бюллетень № 24
Дата опубликования описания 09.1.1973
Автор изобретения
11нострянсц
Нельсон Генри Л1одвиг (Соедннснныс Штаты Америки) Иностранная фирма
«Эли Лилли Энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИ БИ РОВАН ИЯ ИЗОМЕРИЗАЦИ И
ТРАНС-ДИЭТИЛСТИЛЬБЭСТРОЛА В ЦОС-ИЗОМЕР (НО!
R,„ (011),, -() с.
Hanoperctttte относlггся 1 .препаратам t,. t t инги бнро1вапии изомеризации биологически активных веьцеств, применяемык в качестве к о (3 . tt (lit) t t. t, 1 об я в о к .
Извсстт1ы нрапя1зят11 нат1ример, эстроген диэтил стил ьбэстрол а,а -диэтил — 4,4 — стильбэстрол в качестве добавки к кормаAt жвачных животных, в особен ности крузпного рогатого скота. Гранс-изомер диэтилстильбэстроля (ДЭС),представляет,собой биологически активную изомерную форму. Цис-изомер диэтнлстильбэстрола .имеет лишь только олпу д1тадцатуlо экстрогелной активности транснзомера и я1вляется менее стабильным изомером и имеет тенденцию к быстрой нзомсрнзации до устойчивого транс-ДЭС.
Цель, изобретения — создание, препарата для .ингибировяния изомеризации транс-ДЭС в ттис-изомер.
Для этой цели предлагается .препарат для ингибирования изомериза1ции, транс-диэтилстильбэстрола до т(ис-изомера, который содержит фенольный антиокислитель, выбранный из группы l-нафтола, 2-нафтола илп соеди1нения, описываемого формулой 25 гле и н тп — целые числя 1 — 3:
R — атом водорода, ялкнл С,— -С1, низ-!
Пя я ял ко1tспгр уния C t —.C t, алки. 1тиогр "ни 11
С, — С ь ялкяноильная группа С вЂ” С;,,кярбал коксп Гр tt tlit Се — -Св, форм и л, ка рбоксн-, карбокснямндогрунпа. гялоид, амнногруння ! t rt t t 3 t Oft t 0 3л к и, 1 я м н н о г р и и а C t С 1, Z — атом водорода илн заместитель общен формулы гле п и m — целыс числа 1 — 3:
R — 1смеет те же значения, что и R; р — 0 ttли 1, причем, когда р --- 1, то 1 представляет собой — S —. — S — S —, — Π—, 347977
20
U — N — или алкиленовую группу CI — С4 с тем ограничением, что если R и R являются другими группами, чем амитон.огру ппа, м.оноалкиламиногруппа С,— С„или формпл, то сумма и и п составляет по меньшей .мере 2, и основание или соль основа ния или азотсодержащее соединение, выбранное из группы мочевины, гидрата окиси аммония или амина, описьиваемого формулой
R.l
11 — R
B.y где RI, R2 и Кз могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, алкил CI — С12, оксиалкил С» — С;, или аминоалкил С2 — Сз.
Инги бирование осуществляют прибавлением к кормам эффективного количества комбинатiHH из фенольното антиокислителя и азотсодержащего соединения,или основания, или соли основания, .как о1писано выше. Основа ние или его соль могут быть эффективно выбраны из группы, состоя щей из гидратов окисей щелочных или щелочно-земельных металлов, а также бикарбонатов, карбонатов, боратов, силикатов, фосфатов и С2 — С„алкилкарбоксилатов щелочных или гцелоч но-земельных металлов.
Терм и и «фенольный антиокислитель», у|потребляемый в изобретении, включает, монооксилафталины, такие, как 1- нафтол II 2-ыафтол, моноциклические,фенолы, описываемые формулой
R где Z ïðåäñòàâëÿåò со|бой атом водорода, а R, п .и m .имеют значения, лри ведепные вы ше, 2,2 - и 4,4 -алкилен-бис-л оно- и многоатомные фенолы,,гидроксилированные биофенилы, гидроксилпрованные дифенильные простые эфиры, гидроксилированные дифенилсульф иды, гидроксилированные дифенилдисуль фиды и гидроксилированные дифениламины, которые все могут быть заме1це|ны группой нли группами, описываемыми символом К,„в приведенной выше общей формуле.
Термин «алкил С1 — С 2» относится к разветвлен ным и неразветвленным алкильным за местителям, таким, как метил, этил, и- пропил„ изо пропил, н-бутил, втор-,бутил, изо-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, изо-октил, н-децил, н-додецил, ундецил и т.,п. Термин
« низшая алкоксигруппа CI — С » относится к метокси-, этокси-н-пропокси-, изо-,пропоксп, и-бутоксигруппам и т. п. Термин «CI — С1 алкилтиогруппа» относится к низшим алкилтиогру п пам, таким, как метилтио-, этилтио-, изолропилтио-, и-тубилтиогру ппам и т. п. «С1 — C;, алкалоил» относится к ацетилу, и-пропионилу, н- бутирилу, изо-бутирилу и т.,п. «CI — C;
65 карбалкокси» относится к производным алкильных эфиро в CI — С1 с прямой или разветвленной цепью с карбоксизаместителями, такими, как карбометокси, карбоэтокси, кар бо п1зогнОкси, ка1)бобут01«си, к а1тоо-трет. oi хокси и т. п. Термин <«моноалкиламино С1 — Cl» относится к низшим алкиламинозаместителям, таким, как метиламино-, этиламино-, н-,llpotHHJIBMHiHo, изо-пропиламино, и-бутиламино, втор-бутиламино и т. п. Атом галоида является фтором, хлором, бромом и йодом.
Термин «С1 — С алкиленовая группа» относится к двухвалентным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, таким, как
СН2, СН2 СН2 СН2 СН СН !
СНз С СН СН2СН2СН2СН, СН2
1 — сн — сн !
СНз и к другим подобным алкиленовым группам.
Примерами фенольпых и замешенных фенольны Y соединений, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изо брете нием, являются нафтолы, 1-нафтол и
2-нафтoJI; нолиоксибелзолы, такие, как катехин, резорцин, гидрохинон, пирогаллол, флороглюцип и 1,2,4-трилксибензол; полиоксибензойные кислоты, такие, как 3,4-диоксибензойная кислота, 2,3-диоксибензойная кислота, гентизиновая кислота и а, р и у-резорциловая кислота, .галловая кислота и 2,3,4-триоксибелзойная кислота; метило вый, этиловый, н-пропиловый, изо-нролиловый, н-бутиловый, втор-бутиловый и трет-бутиловый эфиры приведенных выше лолиокси|бензойных кислот; асяидные произ водные указанных выше полиоксибензойных кислот, такие, как 3,4-диоксибензамнд, 3,4,5-триоксибензамид и т. п.; оксибензальдегиды, такие, как протокатеховый альдегид, п-оксибелзальдегид, 2,4-диоксибензальдегид, ванилин, о-оксибензальдегид, 4-ибутокси-2-оксибензальдегид, 3-этокси-4-оксибензальдегид и т. п.; галоидированные полиоксибензолы, такие, как 4-хлоррезорцин, 4-бромрезорцин, 4-хлоркатехин и т. п.: алкплполиоксибензолы, такие, как opllHIII, 4-изопропилкатехин, толугHgpo HiIIQII, трет-бутилпидрохинон, 4-н-бутилрезорцин, 4-н-лексилрезоруин, 4-н-децилкатехин, и-бутилгидрохинон и т. л.; низшие алканоил полиокси бе нзолы, такие, как ацеторезорцин, хинацетофенон, 4-ацетилкатехин, 2,4,5-триоксипропиофенон, 2,4,5-триоксибутирофенон, галлацетофенон, 2,3,4-триоксибутирофенон и т. п.; аминофенолы, такие, как t2-аминофенол, о-ами нофенол, З-метил-4-аминофелол, 4-метиламинофенол, 4-н-лропиламинофелол, 2-нубутиламинофенол, 2-метокси-4-аминофенол; гидроксилирова нные бифснолы, такис, как 2,2,4,4 -тетраксибифенил, 2,2 -диоксибифснил, 4,4 -диоксибифенил, 2,3,4-триоксибифепил, 3,3, 4,4 -тетраоксибифенил н т. л.; гидроксилирова нные дифенилэфиры, такие, как 3,4,4 -триоксидифе ниловый
347977
К! ! 2
B.q эфи.р и т. п.; гилроксилированн».!е лифенилс) „7üôèäû такие, как 2,2, 4,4 -тетраоксилифенилсульфид, 3,3,5,5 -тетра трет- бутил-4,4 диоксидифсиилсульфид, 2,2 -лиокcI!.7,»I)Ic! f! Iлсульфид, 2,2 -диокси-4,4 -лижет»»ллифец!!лсуг!!фид и тидроксилированные дифенилсульфилы, такие, как 2,2,4,4 -тетраоксилифенилл»»сульфид, 2,4-диоксилифениллисульфил, 2,2 4,4 триоксиди фе»!Иллисульфид и т. п.; алкиленбис-гидроксилиро!ванные фецолы, такие, как
4,4 -диметилен - бис -2,6-ди. - трет — бутилфенол, нордигилрогвайяретовая кислота, 4,4 -этилеибис-(резорциц), 4,4 -изопроиилилеи-бис-(резорцин), 2,2 - метилен — бис- (гидрокинон) и т. п., гидроксилированные лифени7ail!III! I, такие, как 2,2,4,4 -тетраоксидифениламиц, 2,2 лиоксилифенилами н, 3,3,4,4 -тетраоксилифенил амин, 4,4 -лиоксилифециламин, 2,2 -диметил-4,4 -диоксилифениламин и т..п.
Термин «азотсолержащие соединения» включает, как сказано выше, мочевину, гидрат окиси аммония и амины обшей формулы где R<, Ег H Кз — одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, алкил
C> — C», оксиалкил С вЂ” С; или аминоалкил
С,— Св.
Алкил С1 — С! отиосится к алкильным заместителям с прямой или раз ветвле!»Иой цепью, таким, как метил, этил, пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил., амил, втор-а»IIЛ, гексил, октил, изооктил, HOнил, де!цил, лолсцил и т. Tl.
Оксиалкил Сг — С.- относится к замещеннь!м гидроксильной группой алкильным заместителям, таким, как оксиэтил, З-оксипропил, 2-оксипропил, З-оксибутил, 4-оксибути l и т. п.
Аминоалкил С вЂ” С относится к замещеиным аминогруппой алкильным заместителям, таким, как аминоэтил, З-аминопропил, 2-аминопропил, З-аминопропил, 4-аминобутил, 4-аминопентил, 5-ямицопенти.ч, 6-аминогексил и т. и.
Примерами азотсолержа»цик соединении»»Й. которые могут быть использованы в изобретении, я вляются мочевина, аммиак, гидрат окиси аммония,,первичные ами!»ы, такие, как метиламин, этиламин,,пропил амин, изопропиламин и-бутилямин, 2-аминобутан, амиламин, втор-амиламин, гептиламин, октиламин, изооктилам IIH,,лециламин, лодециламиц и т. п., вторичные алкиламины, такие, как лиметиламин, лиэтиламин, метилэтиламин, диизопропиламин, либутиламин, лиоктиламин, этилбутиламин, дигептиламиц и лилодециламин и т. и., и третичные алкиламииы, такие, как триэтилами н, трипропиламин, три5
65 ям1!73миц, лиэти 10утилямин, тригексилямин, трилецил а мин, л»и»сцил мстил я мин, трилолеци 73 IIII» и т.:!л первичцые, вторичные и т р е т и ч и ы е 0!i c l i 3,7! I I, я .с! и и ы, т я . и е, к 3 и 2- я 11»ноэтацол., З-ямицопропано.7, 4-амииобутянол, 2-аминопропанол, 3-амииобутанол, лиэтаиоламин, триэтацоламин. липрспяноламин, л»:.гтаио13мин, Tрипропа!»Олямин, трибутацол3 31 f!ill и . If.; алки »ли гl 1!И f û тя! и е. к 3 эти ленлиамин, 1.З-пропандиамиц, 1,4-6утаилиамин, 1,3-бутацлиамин, 1,5-пентянлиямин, 1,6-гексанлиамии и т. п., оксиалкилировя:17»!.!с иервичиые и вторичные алкиламины, такие как»Х- (2-оксиэтил) -метиламш», N,Õ-ли- (2оксиэт .7)-метиламин N-(3-оксипропил)-этилап н, Х-(4-оксибутил)-лиэтиламин, Х,Х-ли(2-оксиэти 7) -0 :,ти.чампи, N- (3-о :,сип170пил)— либутиламин, Х- (2-оксиэтил) -лилоцеламин, N,N-ли-(3-оксипропил) -гептиламин, Х,N-(2оксиэтил)-лециламии и т. п.
Термин «основание !»ли соль основания» отцос. !тся и гилратам окисей»целочцы.; IBTà l70B или щелочно-земельныx металлов, или . соля»1. тяк»»м, 1 31 нятриевяя, кялиеB351, кальциевая Il магниевая соль слабы неоргяничсски : и 013гяии 1сски ; кислот. Такие соли
;включают соли щелочны.; и щелочно-земельны.;. металлов и алки,ч-моно- и поликарбоновых 1 «c70ò Сг — С.-„такие, как яцетят натрия, ацетат калия, Яцетат кальция, пропиоцат калия. ц!»Трат натрия, оксалат натрия, ликалийсукцицат, бутират магния и т. п., карбонаты п»елоч!»ык металлов, бикарбонаты щелочиы.! металлов. бораты »целочиык метал,7оВ, силикаты и фосфаты ше 70HII! Ix метялтякие, кяк бикя1>бонят натрия. .Ярбонаты ;калия, борят натрия, силикат натрия. пикя чиllфосфгlт и т. и. и Гилрат Окисей щелочIIblx и щелочно-земельными мета 7лов, такие, как гилрат окиси натрия, п»лрат окиси калия и п!лрат окиси кальция.
Комби!»Яция из фенольного аитиокисг!!г!.ел!! и язотсолержа!пего соелицеция или основация или соли основания »цечоч»!ы: металлов или щелочцо-земельны.; металлов ингибирует изомеризацт!ю транс-Д3С при изготовлении препа!7атов,на основе ДЭС. например, в !виде жилкой предварительно приготов,7e!»»OI смеси, или когла он поглощается или смешивается с Tâåðäûì носителем. например в виде тверлой, прелварительно приготовленной смеси.
Изoмеризация тра!.»с-ËÝÑ эффективно »гнгибируется при употреблении фе!»Ольиого компонента стабилизирующего ирена рата при концентрации инг»битора примерно от 2,5 ло 100% от веса ДЗС в препарaòå., в котором,присутствует также язотсолержащее с0слине .!ие или основание. или соль ос»»овация при ингибиру!ошей концентрации примерно от 5 ло 200% от веса ДЭС. Можно примснять концентрации фенольцого компонента или азотсолержащего соединения, основания или соли основания в десять ра!3 больше, чем приведенные выше, ио это не обязательно
347977
1О
65 для достижения эффективного иигибироваиия изомеризацпп.
Рс,коз)силуелые в изобретении кочби)иа)ции содержат:
2,4,5-Триоксибутирофсиоп (TIIBP) и 2-аминобутал.
2,4,5-ТI IВР и мочевину, 2,4,5-Т11ВР Ii э) Илеп If! 3 )f HI!, и-Про)))и>пг3ллат и эти ICHëHBxtèkt, н-Пропил галл ат, 2-ам ив ооутаи, гиз(рохииои и этаиоламип, 2,4.5-Т11БР и гилрат Окиси кальция, 2,4,5-T!1ВР и карбоиат натрия.
Особо рекомендуемой комбинацией является 2,4,5-TI-IBP с 2-амипобутаиом илп мочевиной.
1<омби)паци)1 из фслольпого антиокислителя с азотсолержащим соединением или основанпеч или солью основапия, описанной выше, и предпочтительно олиа ifn рекомеилусмых
»i itive комбинаций, ведет себя в качестве стабилизатора лля транс-ДЭС.
В»ч) !у того, что (13C нахолит ))агпболее шипокое причс)lpf)Hc в качестве стимулятора роста >I Препараты лля ввслеиия в корма >кивотных, лрпменяемыс в,изобретении, представляют собой об»)ч и!)е корма, вводи м ые и ряМ Ъ| 1 ИЛ П К 0 С)З С H H I>l З 0 O P 3:f 0 (I ЛЛ и П l И 1;) и И ) животl!Ых, и солер?1< 3 жи:!1 ие, и ре, f 3 3 ðèòp, Ihno смецза(ии!!е, п)реп)ар()т!), твердые, ирелва,рите>дыло смешанные, lf f 1) c) )Bj) BTI I, !Оба тки к кормам, готовые .пищевые продукты лля >киво,rkibix и т. и. 5К)злкие, предваритсл).ио смешанные, лрспараты готовят с .ис)пользованием съедобных жидких носителей, таких, как этанол, пропилеиглико7b, соевое масло, кукурузное масло, полиэтиле)нгликоль и другие сходные жидкие иосители. Тверлые или сухие, предварительно сх!ешап!ные пре)пярать! готовят с .использованием целого ряла съедобных тверлы.< носителей, таких, как альфальфа, соевая мука, рисовая шел!x3 и други:< тверлыпх носителей. KBI H j)Яви,10, ?i< f1 II Рекомcif tóc÷BH предварительно полученная смесь с транс- 1)3C> содержит около 10% этого )вещетсва, около 1% 2,4,5- ГриоксиÎ> тиpo+etfoHB и около !о)(1 2-амииобутяпа в полиэтилепгликоле с мол. вес. Ирпмерш) от 200 ло 600. Другая рекомендуемая >ки;!кяя It!)e7варительно .приготовленная смесь (одержит около !0% транс-ДЭС, около !% 2,4,5-три. оксибутирофеиола и около 5% мо !евипы и полиэтип!ен гликоле с тем же,чол. вес. Еовцеп!тряции транс-ДЭС и кооппоиеитов ко>) бинапи 1 li3 ф )i;)льпого анп окислител ) и а мина ил: .10>)гftl .,Itû могут варьироваться в ловольио широком интервале. Так, например,,полходяп!ая жидкая предварительно приготопз,7енпая счесь в пол иэтилеигликоле может годер>кать п)римерно от О,! ло 15% трансДЭС, примерно от 0,01 ло 15% фепольного антиокислителя и примерно от 0,02 ло 20% амииового или мочепзии пого t ОсfloHB)IIHH или соли осшиа!)Ий, солержа(цие щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, чогу7 уп)0) реблят).с)! в ))<0)flip)ITpBциях, сходных с концентрациями амина или мочевпны. При уп)отреблеп)ии гилратов окисей щелочных и щелочно-земельных четал;)0H в >tpC3)lPj1 f1) х кОЛИч(,ствах могVT B(?3HH) КОМ)ПОПЕПта МИ в С м Еся х. Сод ЕР>к а щи. < тРансДЭС, таких, как альфальфа и лругис лобавки к кормам. При употреблении л)обого >келател»иого фепо BbHnf 0 аптпокислителя в сочетании с желательным азотсолер>ка!цих! соелииеиием или основанием It,7H солью основания возxIo>«tif>f зп)а>)итсльиые отклопепия i<0lfueHTp3ции. Так, например, ifO>H!)0 употреблять количества о боих коз!Иоцеитопз, значительно превосхоля)цие эффекти!зпу)о и))гибирующуl<1 ко)пцептрац)ло, причем BTit количества за)зисят 0Т физических ограпичеии(й, таких, как растворимость и совместимость с лаппым,пре)п а р а т)о м ДЭ С. Реi<оз)е!!лусмь!с жидкие предварительио ,приготовле)и)ыс смеси, готовят растворением 2,-1,5-гриоксибутирофеп она в полиэтилелгликоле (мол. вес около 200) с п)осе!ег!у)о!цич нагреванием раствора до температуры около 50 C. После этого прибавляют 2-амипобутаи или мочевину, и после образования прозрачного раствора )приб авляют транс-ДЭС. Смесь в)):!ер>кива)oт при тем)пературе около 50 С ло получения прозрачного раствора. Рекомендуемая твердая предварительно .приготовленная .смесь, содержит около 2 г транс-ДЭС, около 0,2 г 2,4,5-триокси бутиро$ekI0k1B и около 0,2 г 2-амииобута на на 453 г гранул альфальфы. Другая рскомеилуечая прел!зарительио лриготоf). !Pt!HBkt смесь солер>кит около 10 г транс-ДЭС около 1 г 2,4,5-триоксиоутирофеHоня и около 5 г мочевипы иа 453 г грапул альфа.льфы. Рекомеплуемый метол,приготовления тверлых предварительно приготовленных смесей состоит в первую очередь из получс)(ия pet<07tetftye7toi жилкой I)pc,zt)apt tòåëüèî и риготовле)ии)й счсгll, с HOc÷å.!ующим смешением ее со съедобным твсрлыч,носителем, .предпочтительно с .гралулами альфальфы. В другом пзариаи! е фено Ib)I»IH аитиокислитель и азотсолер>капцее соелипеиие, осно)ва)!ие или соль осиовапия могут быть )Hj)HoBBëåíû к корму лля животных, содержащему трансДЭС в,количествах, лостаточных для и!Олучеиия >келатс,7bHott ко)шентрации, эффективно ингиоирующей изомериза цию транс-ДЭС. 347977 Т;)блица 2 Транс-ЛЭС (в „) за время, недели Стаоилизиру(ощая комбинаи,ия 1 2 (3! Амин или Еоли2,4,5-Триоксибутирофенон, при температуре, .С чест37 52 37 мочевина "157 99 99 99 2 99 99 Этилеидliамин М 0 ч е н и н 11 2-Аминобутан («н,он 98 95 97 99 99 99 94 5 97 5 99 99 99 99 99 85 92 78 87 83 95 78 89 99 25 Таблица 3 Транс-ДЭС (в,,) при температуре 75".С Стабилизирукицая комбинация Таблица ! 3а время, час 40 2,4,5-Триоксибутирофенон, Амин или мочевина Количество,, 16 40 80 100 Время, мин 80 97 96 96 96 96 97 97 94 5 5 5 Мочевина То >ке 45 2 0,5 0,25 0,25 0,5 0,1 91 91 89 91 91 76 24 19 23 2 7 120 99 2-Аминобутаи То >ке 97 96 94,5 93 94 93 91 98 98 97 98 97 97 96 99 99 98 98 98 98 97 2 1 0,5 0,5 0,25 0,25 2 2 5 60 стастас Рекомендуемые жидкие и сухие 1прелварительно !приготовленные смеси смешивают с другими пропаратами корчов, такими, «11( добавки,к кормам или сали корма, Определение содержания г!ис- и транс-ДЭС В ОПИСаННЫХ ВЫШЕ Раэ i!In»»l« iiPeнаРатаг«ОСУществляется методом газо->кичкостной «роматографии произволны«бис-три«!етилсилилэфира. Пробу, содержащую смесь изочерoB, в водят IB реакцшо с бис-триметилсилилацетамидом, которая а)рололжается примерно 20 вин, и полу !енпое бис-эфирное IlpoIIBB01ное растворя!от в «eiîðîôîðìå. Хлороформсиный раствор вводят tn колонку F и М-402 лля газо-жидкостной «роматографии, солержащую 5% ХЕ60 (силиконовый !нитрил) и хроматографируют при тем1пературе около 185 C. Соотношение между цис- и транс-изомерам;! определяют вычислением площади соответствующих пиков на регистрируемой вы«ол!1ой кривой. В случае жидких !препаратов капли пробы в!вол>!т B реакцию,с 0,5 1(л бис-тричстилсилилацетамн,!а, и реакцию велут 20 11(гн. Реакционный раствор разбавля!ог «лорофорМОЧ ЛО 5 Л(Л, И раэбаВГ!ЕНПЫй раетВОр ВСаирЫСкивают в колонку дт!я газо-жидкостной хроматографииии. В случае твердых >и реп ар атоса 1 г препарата вводят в реакцию с избытком бис-триметилсилилацетамила и бис-триметилсилилэфиры соответствующих изомеров лнэтилстильбэстрола эк1страгируют «ciîpoôîðмом для подачи. IB колонку лля 1газо-жидкостной хроматографии. В та(бл. 1 при1велепы !проценты цис-изомера, образующегося в то время, когда раствор транс-ДЭС в лропилснгликоле вылер>кивают при повыше иной температуре. Igttc-изомер (в ";,) при температуре, С Приведенные ланные показывают, что в этих условиях времени и те«!1пературы, трансДЗС подвергается интенсивной изомеризации ло иис-ДЭС. !!ри темзнервтуре 100 С процент образующегося г(ис-изомера достигает постоя иной ве.1ичины, что сл1 >K!IT указ&и>1е на получение равновесной смеси иис- и трансизомеров. В табл. 2 >показан трияс-ДЭС (в %), при,сутствующий в жи (ких (прецварительно приготовленны«смесях в жидком полиэтиленгликоле-200, солержащих 10% транс-ДЗС и стабилизирующие комбинации. Смесь приготавли1вают прибавлением фенольного антиокислителя к 100 лгл полиэтиленгликоля-200 с последу!ощич нагреванием растворителя ло температуры около 50 С. Затем прибавляют азотсолер>кащсe соелинсние и после 1получе:1ия прозрачного раствора вводят 10 г трансДЭС. C»ecb о«лажлают и аликвотнь!е порции и Il(), l I>. 3»loT л,! я ollp(. лс 1с!! пя стао11л ь!1()стll при указанной выше температуре. Процент присутствующего транс-ДЭС в различные моменты 1вре»ени опрслеляют описанныз! выше аналитическим чстолоз!. 5 а "8"„-ного раствора гидра(а окиси а)1>)ония. В )ào1. 3 показан стабилизированный ! ранс-ДЗС при повышенной температуре. В тао,1. 4 !1ок IBBII8 cxlecb с транс-ДЗС, билизировагкная пропиогаллатом. В табл. 5 показа на смесь с транс-ДЗС, 65 билизпрова!п|ая гидро«пионом. 347977 Таблица 4 Транс-КЭС (в,„ ) за время, недели Стабилизирующая комбинация 1 ) 2 (4 > I4> >« + ° » о >о а, с: к Табзнца 6 >» >.> 4> э э. Ос, М»> Амин или мочевина прн температуре, С Тринс-ЛЭС (в О,) за время, недели 52 37 25 37 52 1 (2 3 Антнокнслнтсль прн температуре, С 97 92 97 90 98 94 98 95 93 92 96 2 2 94 97 99 99 99 Этаноламин То же 37 52 37 52 ЭтилендиаМ>>Н Д Н„ОН4: Ь!очевина! 96, 96 99 98 99, 99 94 > 94 78 96 98 99 94 96 89 рс:о ц 15 1,атскцн (1нрога.l, л 1-(I all> гол 2 1(а>1>гое> 2,6-,>(нг>ксн»сн.н>йll;I >I кн> лота 20 Зц(-Дио>гсибснзо(>ная >л>слота 99 99 94 97 99 94 92 81 79 96 89 91 83 2 Контроль 94 87 79 81 79 78 96 96 97 98 94 Таб Iitlfa 6 Стабнлизирущая комбинация Транс-г(ЭС (в %) за время, недели 1 2 4 4 >>> » -a I> о с> Ь» > Амин или о ье >4 3» Б = o Ж при температуре, С мочевнна 37 37 25 2 99 99 2 99 99 99 98 1 99 99 5 94 97 97 98 88 91 91 94 98 97 5 96 5 99 89 96 99 99 Контроль 84 81 Таблица 7 Фенольнь3й окислитель, Этаиоламин (1 О, ) (г((Он (100) 95 89 89 89 87 99 93 99 96 77 87 79 92 " 1(ошгснтрац>3я та экс, ITo в табл. 2. 2-А ми ноэт а— нол То же Этилендиамин Этплендиамин l >OIICI3ltI1fI ix H4o1 (Триэтаноламин Триэтнламин Изопроцаноламин п-Амннофенол !-0ксибензальдегн..1 (,4 - >(етн1ен>-бис-2,6-дн-треf-буTIIIIфс:>ол P,I -Д>33>ет>>л сс,1-бис-3,4- >иокснфснил(бутан) норднгн; рогваярстовая кислота В а >3>3,1 >3 н 2,2 - (цокснбнфсннл бис-2,-1 Д>>оксифсн>>г>-су,ll фн1 2,2,4,4 -Тстрао>4с>>б>нфсниг> 4, 1 -Тно,цнрсзорцин Контроль В табл. 6 перечислены допо IHHòåëьные эффективные фенольные алтнокислители в когмби>нации с этаноламином, В табл. 7 показан транс-ДЭС (в %), присутствующий в я1редварительно,приготовлен25 н о и с и е с и Б,I I 1э о>п и.1 с гег л> и к оп е, с од е р эк а гц с Й 5% транс-ДЗС, стабилизиров>а((ной >привечснНЫгип фЕНОЛЬIIb11»I аптНОКИСЛНтЕЛяМИ В КОМбина>цни с амином илн гидратом окиси аммония. Предварительно приготовленные смеси получают при>бавле>ниегм 0,5 г каждого из фенольнык соединений и 50 мл пропиленгликоля. Раствор или сус3пензию нагревают до температуры около 60 — 65 С и к теплому раствору прнбавляют 2,5 г транс-ДЭС. Растворы >после этого выдерживают,при температуре около 68 С в течение 16 «ас, причем в течение этого времени растворы подвергают действн(о света и воздуха. 40 В табл. 8 показано инги ба>рующсе влияние на изогиеризацик3 транс-ДЗС (с концентрацией 5сг- ) при использо>вании комби((ации из ос(новация илп соли ос((ования с 2,4,5-TIIBP (концентраци>я 1% ) . Транс-ЛЭС (в "., ) при 68 С за 16 час 347977 Таблица 8 Транс-ЯЭС (в "„) после выдержки в течение 16 (г(с при 68 С Голь основания 97 97 99 99 99 92 ": Неполное растворение. А((етат натрия Фосфат натрия Бикарбонат натрия " Карбонат ((атрня " Гидрат окиси кальция " Карбопат кальпия (в сугпенаин) KoIITpoëI, с триоксибутирфеноно(( бе» соли ПредварительHo,пригото(влеицые cìåси получают прибавлением 0,5 г каждого Н3 указяццых Оснований плц солей щелочного, или щелочно-земельного металла и 2,4,5-ТВНР к 50 лгл. Про(пилеиглцколя. Получецц! !!! раствор или суспецзию г!а гревают до температуры около 60 — 65 С и к те(плоьму раствору илн суопецзиц прибавля!от 2,5 г трпнс-ДЭС. Раствор выдержцва)от,при температуре о -оло 68 С в течение 16 (гас. При использовании других, употребляемых в комбинациях амт!Пов и фенологов, кроме приведенных выше, может быть достигнуто ицгибиро(вание изомеризации транс-ДЭС. Комбнцаци)! из фецольцыx яцтиокислите Icé и азотсодержащцх соединений, оснований цли солей оснований, ведут себя как ингибиторы изомеризации транс-ДЗС в целом ряде препяpято(В, иопольз c(lых 7ля кормлcllия животных и отличающихся от ком(позиций, рекомендуемых в изооретеции. Так, например, съедобцыс жидкие п твердые носители, отличающиеся от рекорде)1дуемых, могут быть совМЕСтИМЫМИ CO СтябИЛИЗурЮщИМИ КО)!бццяг ция ми. Пример 1. /Кндкая,предвар)!Тельг)о полученная с)1ссь с трсгнс-ДЭС, стабилизированным TI-! ВР-2-амциобутацом. 1 г 2,4,5-ТНВР прибавляют прц температуре около 50 С к 100 )гл полиэтнлецгликоля со средним мо7. вес. 200. К теплому раствору прибавляют 1 г 2-аьмииобутаца н через пример (o 20 лги)г получают,llpo3pачный раствор. Затем прибавляют 10 г транс-ДЭС и после его полного растворения жидкой предварительно приготовленной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Жидкие предварительно полученные смеси с более низкой концентрацией транс-ДЭС получают рязбавлецием 10%-.иой жидкой гтредварительцо полученной смеси требуемым количеством полиэтиленгликоля. Пример 2. Жидкая предварительно приготовленная смесь с транс-ДЭС, стабилиз)1рова(вцым TIIBP-мочеви)гой. При у(потреблеции мочевицы цри готав7идают аналогичным способом жидкую пред(ва5 65 рительцо приготовлсицуlо смесь, co:гержащу)о 10ог )7)алгг- ЛЗ(1ît 2,4 5-ТНВР и 5% мочсвицы. II р и м с р 3, Стабилизированная твердая прсдварительио приготовлециая смесь с транс-ДЗС. 100 1!.г стабилизированной жидкой предварительно приготовленной смеси, содержа!цей ! 0,, ) транс-ДЗС в полиэтилеигликоле, 1% 2,4,5-ТНВР и 1% 2-3мицобутяиа, получение которой было описяио в примере 1,,ирибавл)иот к 453 г альфальфы в форме,гранул и смесь тщательно перемешивают в смесителе. Затем в!)сушивяют для получеиия твердой црсдварительцо приготовленной смеси, содержащей примерно 10 я тр(гнг-ДЭС ия 453 г грянул àlьф31ьфы. Аналоги шым образом готовят c) хую предварительно получс!шую смесь, содержащую 2 г стябилизирг(ванили транс-ДЭС ия 453 г яльфальфы ири употреблении жидкой (предваритсльио приготовленной смеси, содержащей 2% cT3îèëèçèpoâ Ill!in! о транс-ДЭС, Tai; жс получя)от сухую предварительно пригo; т(,влециую смесь из 3льфальфы, содержащую 10 3 стябил;!зировя)ного транс-ДЭС ца 453 3 ! 1 7 I())3.1 ьфь!, и )Ри((е i! Попо 7b3) Iот cT;10111изируloIILvIo комбинацию из 2,4,5-ТНВР ll мочевины, получсццуlо таким же образом с применением стабил,!зировяицой предварительно приготовлеииои 3.1Iдкой смеси, как описано в Il p il)IC pC 1. Пример 4. Отов(!1! корм,,содержащий транс-ДЭС. 453 г сухой предварительно приготовленной я л ь g);1,1 ь ф ь1, с О д с р ж я и 1 с и 2 3 T p (7 x cДЭС, около 0,2 г 2,4,5-ТНВР и около 0,2 г амииобутаца 113 453 г носителя 3льфяльфы ти13T(лни 0 с)1еип! вя ют с 1 т ко!) )I я для .\О)131!)IICI С) .ОТ3 В С (ICCIITC,7hIIOII I(3)I CPC Д1Я получения кормя, содержащего (примерно 2 е )7 и и с- ДЗС 113 1 T кормя. П р и м с р 5. Стабилизированная,предварительно иригот(и)лепная смесь транс-ДЭС, содержащая ТНВР и бикярбоцят натрия. I;; 50 .1!.г П01 иэТП I CII I .Ii I! I:07)1 (с р(. ди ц !! )10 1. вес, 200) прибявл!1!От 0,5 я 2,4, )-Т11ВР и 0,5 г бик ар бои я та II 3T pin. C(!eel»i arpel)aioT до тс)!иератур!1 около 50 С, добавляют 5 3 )7)ал(с-ДЗС и перемешивают при 50 С до растворения транс- 33С Дают смеси охладиться Io комиатиой температуры, Iic1)acTI)opIIBIIlyloся часть бикарбоцята натрия отфильтровывя!от и получают,приемлемую i)pe;133plire7i IIo приготовленную жидку)о смесь. В другом варианте цспрофильтроваццую смесь .Прибавляют к грацулям 3льфальфы для получеция твердой Il(pe733p»Tc1i приготовлсциои смеси, содержащей 2 а транс-ДЗС ца 453 3 смеси. Пример 6. Стабилизированная предварцтельцо приготовленная смесь с транс-ДЭС, содержащая TI-!ВР и гидрат Окиси кальция. К 50 и!.г иолиэтилецгликоля (средний мол. вес 200) прибавляют 0,5 г 2,4,5-ТНВР ц 0,5 г 347977 К! 1 2 ! Предмет изобретения CI го к„ 3111! )и 2 и ! В.; М--1;2! Он !и — IY i р с ";»,»,р.м Техред 3. Тараиенко Редактор Д. Пинчук Корректор Л. Царькова Заказ 4! !1/11 и 3,() го 722 Тираж 406 Подписное Ц!!И11П11 Коьиитета ио делам изобретений и открытии ири Совете Министров СССР и!оскв(Ь Ж-35, Р I) I(le(<ая иаб., д. 4/5 Типография, ир. Сапунова, 2 Г!(дратв Окиси кальци!1. Смесь нагрева!От до температуры около 50 С и при перемешивапии вводят 5 г транс-ДЭС, После растворения т/)аяс-ДЗС при 50 С смесь окля)кдают 1O ( Б другом варианте пенрофильтровяниую смесь смешивают с гряиулами альфяльфы для получения твердой предварительно приг() гово(сп!(О((смеси, со/(ержащеи 2 г траисДЭС «я 453 г смеси. l. Прсларат для ипги бировяп!и пзомсризяцип т/)а((с-диэтилстильбэстрола в иис-.из<омер, отли гающийся тем, что 011 содержит ())спол!пый яптиокислптель, «! (бран и! (й ил гру(п и! 1-пафтоля, 2-пяфтола плн сосдпие(ипя общей формулы где и и m — целыс числа — 3; R — ятОу! Водорода, алкил С(— С(г, низшая алкоксигруппя С(— С, C! — Сь я.(н<аиоил С вЂ” C,;, карбалкоксигруп па Сг — -Сьь фор мил, карбоксигруппа, карбоксия)(идогру(ппя, галоид, амппогруппа или моноялкилампиогрунпа С! — С4! 7. — - атом водорода пли заместитель общей формулы где п и m — целые числа I — 3; R — имеет те же значения, что и R; р — 0 или 1, !причем, когда р — 1, то Y представляет собой — S —, — S — S —, — Π—, — N — или алкилсповую гру п!пу С(— С.(с тем огряиичсииеу(, что если Р и R являются иными гру)ппами, чем амлиогруппы, мопоялкплями иогруппы Ст — С(или формил, то:сумма и и и равняется по мень(пей мере 2, и основание или соль основания .либо азотсодср)кащее сосдииспис, «ы бранное ((з,грувпп! (, которая состоит пз мочевпа!ы, гидрата окиси аммония или я)!!!!!а общей формулы где R(, Кг и R3 могут быть одинаковыми илп различпыьми и представляют собой атом водорода, алкил С(--С(2, оксиалкил С- — С.или амииоалкил Се†-С;. 2. Препарат 110 и. 1, Отличающийся тем, что ои содср)кит фенольный антиокислитель, выбранный из группы 1-нафто (а, 2-няфтола ИЛИ ПОЛИОКСИ)(Э((ОЦПКЛИ (ССКОГО a PI(;!pe!(OЛЯ оощей формулы где n — 2 или 3; R,(-- ятом водорода, пизший алкил С(— С4. 25 низший алканоил C(— C4, карбоксигруппа пли карбалкo( 35 где К(, 1< и R3 — атом водорода, ялкпл С(— -С(в, оксиалкил Са — С4 или аминоалкил C — Св, и по меньшей мере один из R(, R3 и Р3 представляет собой гру(ппу, отличную от 40 ятома водорода. 3. Препарат,по п. 1, отличающийся тем, что фепольиый антиокислитель (представляет собой 2,4,5-триоксибутирофаиои. 4. Препарат по пп. 1 и 3 отличающийся 45 тем, что азотсодержащее соединение представляет собой мочевииу или 2-аминобутан. 5. Пре!парят по пп. 1 и 3, отличающи((ся тем, ITQ соль основания предста(вляет собой бпкарбоиат илп карбоиат натрия. 50 6. Препарат (o и. 1, отличающийся тем, что фенольиый аитиокислитсль (представляет собой янп роп ил галл ат. 7. Препарат IIO п. 2, отличающийся тем, что фенольиый я(итиокислитсль представляет 55 собой 2,4,5-триоксибутиро феиои.
